La alteración de las histonas, unas proteínas que empaquetan y regulan el ADN y los genes, puede causar cáncer, según una investigación de un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

El estudio, que publica el último número de la revista 'Nature Genetics', ha evidenciado que las histonas sufren alteraciones de metilación y acetilación y que la elevada frecuencia de éstas en tumores humanos podrían convertirlas en un marcador para el diagnóstico del cáncer así como en 'diana terapéutica' para fármacos antitumorales.

Hasta ahora, las investigaciones sobre los mecanismos moleculares responsables de la aparición de cáncer se habían centrado en el estudio de las alteraciones genéticas, sin embargo, el grupo de investigación dirigido por Manel Esteller, del Programa de Patología Molecular, ha enfocado su trabajo hacia otros mecanismos alternativos conocidos como fenómenos epigenéticos. 

Alteraciones químicas en los genesLos científicos han constatado que muchos genes protectores de cáncer, como es el caso de BRCA1 y hMLH1, se inactivan en los tumores humanos por la presencia de una alteración química.

El estudio, según informa en una nota el CNIO, demuestra que las alteraciones halladas en el código de histonas ocurren en regiones específicas del genoma humano, concretamente en las regiones repetitivas del ADN.

La investigación permite una mejor comprensión de la enfermedad en tanto que se observa que en ciertas leucemias existen cambios cromosómicos que causan alteraciones de las histonas del ADN, por lo que pueden ser además causantes de una mayor inestabilidad cromosómica.

También refuerza el desarrollo de fármacos contra el cáncer que tienen como diana las histonas, como son los inhibidores de histona de acetilasas, ya que se ha comprobado que la alteración de estas proteínas puede ser reparada usando este tipo de fármacos. 

Las enfermedades genéticas, son aquellas que se originan por alteraciones en el ADN, es decir por algún problema en la cadena del genoma humano y pueden darse de forma espontánea y no necesariamente por herencia de alguno o ambos padres.

Uno de los problemas más complejos de la genética comprender el patrón de la herencia, que si bien la persona es propensa a desarrollar alguna de las enfermedades de sus padres o abuelos, como es la diabetes, el cáncer, el asma o algunas enfermedades mentales, no necesariamente quiere decir que los hijos las desarrollarán.

Sin embargo, las enfermedades hereditarias son un conjunto de enfermedades genéticas que se caracterizadas por transmitirse de generación en generación, es decir de padres a hijos, en la descendencia y que se pueden o no manifestarse en algún momento de sus vidas.

Es importante destacar la diferencia que existe entre lasenfermedades congénitas, que se adquieren y manifiestan desde el momento de nacer, y pueden ser producidas por algún trastorno, accidente, enfermedad de la madre u otro motivo durante el desarrollo embrionario o durante el parto.

Las células, de las que se formarán los tejidos y posteriormente los órganos del cuerpo, tienen normalmente 46 cromosomas humanos (22 pares de autosomas y 2 de cromosomas sexuales, entre los que se albergan casi 3.000 millones de pares de bases de ADN que contienen a su vez entre 30.000 a 40.000 genes que codifican proteínas y determinan las características propias de cada persona.

Las enfermedades genéticas se pueden originar por diversos motivos:- Por la mutación de uno o varios genes.- Por la ausencia total de un gen o varios genes.- Por la duplicación de cromosomas o de una parte de ellos.- Por la presencia de algún cromosoma extra, la falta de alguno o por alguna anormalidad en alguna región de un cromosoma, como puede ser la ausencia de uno de los extremos del brazo.- Por defecto de los genes heredado de los padres.

Genes y ADN

Muchas son las enfermedades genéticas y hereditarias existentes y pueden afectar a cualquier órgano. Entre las más comunes están.- Síndrome de Down.- Espina bífida.- Fenilcetonuria.- Hemofilia.- Fibrosis quística.- Síndrome de Angelman.- Enfermedad de Canavan.- Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.- Daltonismo.- Síndrome de Edwards.- Síndrome de Joubert.- Síndrome de Klinefelter.- Neurofibromatosis.- Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher.- Síndrome de Patau.- Síndrome de Prader-Willi.- Enfermedad de Tay-Sachs.- Síndrome de Turner.

Son pequeñas alteraciones de una base o más en la replicación del DNA o sea cuando las célula hace copias completas de su DNA. Pudieran ocurrir incluso delaciones grandes. Estos cambios repercutirían en la formación de las proteínas para las que codifican estos genes donde ocurrieron las mutaciones, por lo que se pudieran ver afectadas las funciones de éstas. Como por ejemplo que no funcionaran los receptores para ciertos mensajeros, o verse afectada la integridad de ciertos componentes de la célula, etc

las alteraciones que se dan en el ADN son generadas por mutaciones e la síntesis de las bases, ya sea por una modificación en un aminoácido, o en la estructura de los cordones de síntesis, que son los que indican que estructura de aminoácido sigue en la síntesis.

la modificación de un solo aminoácido podría hacer que una proteína no funcionara o que no cumpliera su función al 100%

Los resultados de su estudio, publicado en la revista Nature Biotechnology, son fruto del proyectoESTOOLS («Plataformas para el descubrimiento biomédico con CMEh»), al que se adjudicaron 12 millones de euros por medio del área temática «Ciencias de la vida, genómica y biotecnología aplicadas a la salud» del Sexto Programa Marco (6PM) de la UE. ESTOOLS tenía el objetivo de desarrollar competencias, herramientas y técnicas orientadas a aplicaciones de índole médica, farmacéutica y bioindustrial basadas en la investigación con CMEh y células madre pluripotentes inducidas (iPS).

Los hallazgos de este estudio reciente serán de utilidad para la comunidad científica dedicada a averiguar el mejor método para prevenir alteraciones dañinas en las CMEh cultivadas in vitro, dado que facilitarán el logro de tratamientos regenerativos más fiables a base de células madre. Los autores consideran que sus hallazgos, además, simplificarán el examen del llamado proceso de adaptación del cultivo, por el cual las CMEh cultivadas imitan la acumulación de cambios genéticos típicos de la transformación maligna. De este modo podrían hallarse indicios de mecanismos genéticos causantes del desarrollo del cáncer.

«El cultivo prolongado de CMEh puede conducir a la adaptación y adquisición de anomalías cromosómicas, lo cual resalta la necesidad de un análisis genético riguroso de estas células», señalan los autores en el artículo.

Actualmente se está estudiando la utilización de las células madre embrionarias en terapias

regenerativas por sustitución celular, pues poseen la capacidad de renovarse y transformarse en diversas clases de células y tejidos más especializados, como glóbulos sanguíneos, neuronas y tejidos óseos o musculares.

No obstante, se sabe que algunas líneas de CMEh sufren cambios genéticos a medida que se multiplican en los cultivos de laboratorio, cambios que pueden ser similares a las anomalías del ADN (ácido desoxirribonucleico) observadas con frecuencia en células cancerosas. Por añadidura, cabe la posibilidad de que las CMEh sufran otra clase de cambios genéticos indetectables mediante los métodos habituales. Todo ello despierta serias reservas sobre su uso médico.

Los científicos realizaron un análisis de ADN de alta resolución para representar los cambios genéticos detectados en 17 líneas de CMEh cultivadas durante muchas generaciones y mantenidas en laboratorios distintos. El análisis reveló 843 variaciones en el número de copias (CNV). «De media, el 24% de los lugares con pérdida de heterocigosidad (LOH) y el 66% de las CNV sufrían alteraciones en el cultivo entre los subcultivos tempranos y tardíos de las mismas líneas», escriben los autores. Las CNV y la LOH son variaciones genéticas que podrían indicar una transformación tumoral. El estudio reveló que el 30% de los genes con puntos de CNV presentaban «una expresión alterada con respecto a los estados con número de copias normal, de los cuales más del 44% estaban relacionados funcionalmente con el cáncer».

«Cuando sepamos qué genes están implicados, será más fácil desechar las líneas de CMEh cuyos genes tengan más probabilidades de mutarse», explicó uno de los autores, el profesor Peter Andrews del Centro de Biología sobre Células Madre de la Universidad de Sheffield (Reino Unido), quien además dirige el consorcio de ESTOOLS. 

El equipo del proyecto está formado por veintiún socios (dieciocho institutos académicos de investigación y tres empresas) de la República Checa, Finlandia, Alemania, Italia, Israel, Países Bajos, España, Suecia, Suiza y Reino Unido. Los socios del proyecto aseguran que las actividades de formación y difusión servirán para multiplicar el impacto de su investigación y conformar una base sólida y competitiva en Europa para la investigación sobre las CMEh.

La evolución de los seres vivos se realiza debido a que el ADN puede cambiar de generación en generación. El ADN de la célula normalmente está protegido de manera tal que se transmite inalterado por el proceso de replicación, pero ocurren cambios de tal manera que las células hijas difieren de las progenitoras en la secuencia del ADN o cantidad. Estos cambios se denominan mutaciones.

Es cualquier cambio o alteración en el material cromosómico de las células. Si la alteración del ADN ocurre en los gametos, dicho cambio generará enfermedades hereditarias. Ejm.: Distrofia muscular de Duchenne y Neurofibromatosis. Si la alteración del ADN ocurre en células somáticas cusan enfermedades no hereditarias. Ejm: varios tipos de cáncer. 

Características: - Modifica la estructura del ADN. - Puede tener diferentes grados desde leve hasta letal, originando variedad de efectos. - Son ocasionadas por diferentes agentes mutagénicos. 

Agentes mutagénicos:- Radiaciones ionizantes ( rayos X, rayos beta, rayos UV ). - Partículas aceleradas ( neutrones rápidos, protones ). - Altas temperaturas. - Micoplasmas, virus. - Compuestos nitrogenados, sulfamidas, aldehido fórmico (Reaccionan químicamente con el ADN). - Espontaneas: accidentes químicos, radiaciones naturales.

Los expertos pertenecen al centro de investigación Cic Biogune (en el País Vasco, norte de España), al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York y a la Universidad de esa ciudad. Ellos descubrieron un mecanismo que explica cómo el humo del tabaco perjudica el ADN. Según informaron ayer en un artículo los expertos del laboratorio vasco, cuando una célula se divide, debe replicar su genoma, un proceso que es realizado por unas proteínas denominadas polimerasas.

En ocasiones, agentes externos -como puede ser la exposición a contaminantes como el humo de tabaco- dañan el ADN y lo modifican químicamente. Entonces, las polimerasas lo "leen" de manera incorrecta después, al momento de elaborar su versión mutada.

Para prevenir estas modificaciones, las células cuentan con las polimerasas de la familia Y. Este grupo de proteínas es capaz de evitar las mutaciones ya que, en el proceso del duplicado, detecta las

bases modificadas en la secuencia genética. Hasta ahora se conocía muy poco la forma de actuar de este grupo de polimerasas y su reacción ante lesiones genéticas causadas por agentes cancerígenos.

El grupo de investigación descubrió los detalles del procedimiento por el cual las polimerasas de la familia Y son capaces de evitar la duplicación de la mayoría de las mutaciones producidas por agentes cancerígenos, pero también cómo, muchas veces, no logran identificar las malformaciones. Ello puede ayudar, según estos científicos, "en el estudio de cómo algunos agentes pueden colaborar a evitar el cáncer en el momento de su gestación".

Las polimerasas de la familia Y -cuya función es leer la base dañada del ADN de una forma correcta- "cuando realizan este proceso, interactúan con la base dañada y esta interacción puede provocar en algunos casos una mutación a su alrededor", dijo la investigadora de Cic Biogune Lucy Malinina.

El descubrimiento, publicado en la revista Nature Structural and Molecular Biology, explica por qué los defectos en el ADN a menudo aparecen no en el mismo punto dañado, sino en sus inmediaciones.

Esta investigación supone "un nuevo avance" para comprender mejor cómo algunos agentes que intervienen en la duplicación de la información genética del ser humano pueden provocar el desarrollo del cáncer , indicó Cic Biogune.

Una de las fuentes de variabilidad genética que han hecho posible la evolución es la mutación o cualquier cambio heredable en la secuencia de nucleótidos del material genético (ADN) de un organismo. Las mutaciones suponen la alteración del genotipo, o constitución genética del individuo, y en ocasiones también del fenotipo que son las características externas del individuo.Las mutaciones ocurren al azar, esto se descubrió en un experimento en el que se hicieron 10 cultivos de 10 (8) células cada uno. A cada cultivo se le añadió el fago T1, las células eran de E. coli. Si las mutaciones no ocurren al azar cabría esperar que el número de colonias resistentes fuera más o menos igual en cada cultivo, si la mutación es al azar se espera gran variabilidad en el número de colonias resistentes en cada tubo. Así, se comprobó, que la mutación era al azar.Las mutaciones pueden afectar a uno (puntuales), unos pocos (pseudopuntuales) o a un gran número de nucleótidos de una secuencia de ADN (cromosómicas).TIPOS DE MUTACIONESPuntuales y pseudopuntuales* cambios de base

transiciones: Purina por purina y pirimidina por pirimidina transversiones: Purina por pirimidina y pirimidina por purina* desfases (cambio en el número)

deleción inserciónCromosómicas

deleciones duplicaciones

inversiones translocacionesLas mutaciones pueden ser espontáneas mediante varios mecanismos diferentes, incluyendo errores de replicación del DNA y lesiones fortuitas de éste; o mediante mutágenos. Los mutágenos son agentes que aumentan la frecuencia de mutagénesis, generalmente alterando el DNA y en este caso son inducidas.MUTACIONES ESPONTÁNEASErrores en la replicación del DNADurante la síntesis del DNA puede producirse un error en la replicación porque se forme un emparejamiento ilegítimo de nucleótidos como A-C que da lugar a la sustitución de una base por otra.Cada una de las bases aparece en el DNA en una de varias formas llamadas tautómeros que son isómeros que se diferencian en las posiciones de sus átomos y en los puentes que se forman entre ellos. Esas formas están en equilibrio. La forma ceto es la que se encuentra normalmente en el DNA mientras que las formas imino o enol son menos frecuentes. La capacidad del tautómero menos frecuente de una base de emparejarse erróneamente y producir mutaciones durante la replicación del DNA fue puesta de manifiesto por primera vez por Watson y Crick. A estos emparejamientos erróneos se les llama cambios tautoméricos.También pueden ocurrir emparejamientos erróneos cuando una de las bases se ioniza, esto sucede con más frecuencia que los cambios tautoméricos.TransicionesTodos los emparejamientos erróneos anteriores producen mutaciones por transición, en las que una purina es sustituida por otra purina y una pirimidina es sustituida por otra pirimidina.TransversionesNo pueden realizarse por emparejamientos erróneos como los debidos a cambios tautoméricos.Pero sí pueden realizarse si una base sufre un cambio tautomérico mientras que la otra base rota sobre su enlace glucosídico y quedan enfrentadas sus cargas.DesaminaciónEs una de las más frecuentes debido a la inestabilidad química, afectando gravemente a la replicación del ADN provocando transiciones. En este caso la base se modifica antes de la replicación debido a los radicales que provoca el metabolismo.La desaminación de citosina produce uracilo, así los resíduos de uracilo que no sean reparados se emparejarán con adenina durante la replicación produciendo la conversión de un par GC en uno AT, se produce una transición.Cambios de faseEstas mutaciones pueden ser inserciones o deleciones.Las inserciones se producen por un deslizamiento o "resbalón" de la cadena sintetizada con lo que se forma un lazo de varios pares de bases. En la siguiente ronda de replicación se añadirán tantas bases como comprenda el lazo ya que cuando se produce el "resbalón" sigue replicándose por donde se quedó antes del "resbalón".Las deleciones se producen por un deslizamiento o "resbalón" de la cadena molde, como las que hay que copiar no se pueden no se añaden a la caden hija.DespurinizaciónEl ADN pierde de alguna manera alguna de sus bases y si hay un hueco la reparación introduce una base.La frecuencia de las mutaciones espontáneas es generalmente baja.EFECTOS DE LOS CAMBIOSSe expresan cuando el gen pasa a su proteína correspondiente. Los efectos de los cambios pueden ser:

Cambios de sentido: se cambia un aminoácido por otro Sin sentido: la mutación se produce porque se transforma en  un cordón de

terminación. Desfases: si hay una deleción de la base, la pauta de lectura cambia y se

produce un gran cambio en la proteína y es muy grave.

Mutaciones silenciosas: son mutaciones sin efecto: UUU (Phe)---> UUC (Phe) El aminoácido que cambia es muy parecido y la proteína sigue funcionando.En eucariotas tienen un efecto muy grave ya que pueden provocar enfermedades, se dan sobre todo, cuando hay una deleción de 5.000 pb (pares de bases) que afecta a dos genes y producen la enfermedad como problemas respiratorios de inteligencia.MUTACIONES INDUCIDASExisten puntos de un gen donde la mutación es más frecuente se llaman PUNTOS CALIENTES. Al genotipo silvestre o salvaje se le utiliza como patrón y en el que se produce la variación se le llama mutante.Una estirpe mutante puede cambiar a otra y luego volver a la inicial, a esto se le llama regresión. Los mutantes se inducen con mutágenos que son de varios tipos y cada uno induce una mutación distinta, aunque suele ser al azar.Los mutágenos son de varios tipos:Mutágenos QuímicosAnálogos de bases:Algunos compuestos químicos son suficientemente parecidos a las bases nitrogenadas normales del DNA para, ocasionalmente, incorporarse a éste en lugar de las bases normales, tales compuestos se llaman análogos de bases. Una vez en su sitio tienen propiedades de emparejamiento distintas de aquellas a las que han sustituido, de este modo, causan mutaciones al provocar que, durante la replicación, se inserten frente a ellas nucleótidos incorrectos. El análogo de base original sólo están en una cadena sencilla pero puede provocar el cambio de un par de nucleótidos que se replica en todas las copias de ADN descendientes de la cadena original. Ejemplos son: 5-bromurouracilo, 2-aminopurina.

Modificadores de bases: ácido nitroso: provoca una desaminación que modifica las bases C-->U, G---

>X, con lo que se produce un apareamiento erróneo. Hidroxilamina: provoca una transición de G-->A y se da principalmente en

bacterias. Agentes alquilantes: introducen grupos alquilo a las cuatro bases en muchas

posiciones, produciendo transiciones, etilmetanosulfonato y la nitrosoguanidina. Agentes intercalantes: son moléculas planas que imitan pares de bases y

son capaces deddeslizarse entre las bases nitrogenadas apiladas en el núcleo de la doble hélice, mediante un proceso de intercalación. En esta posición el agente puede producir deleciones o deleciones de un par de nucleótidos. Algunos agentes intercalantes son: proflavina, naranja de acridina y ICRs.

Pérdida del emparejamiento específico:Un gran número de mutágenos dañan una o más bases, haciendo imposible el posterior emparejamiento específico. El resultado es un bloqueo en la repliación, puesto que la síntesis del DNA no sigue más allá de una base que no puede especificar una complementaria mediante puentes de hidrógeno. Este fallo es replicado por el mecanismo SOS.RadiacionesUV que producen dímeros de timina, rayos X y las radiaciones gamma que rompen el DNA.TEST DE AMESEs un test para detectar la carcinogenicidad. Utiliza dos mutaciones de auxotrofía para histidina que revierten por diferentes mecanismos moleculares. Llevan una mutación que inactiva el sistema de reparación por escisión, y otra que elimina la cubierta protectora.SUPRESIÓN Y REVERSIÓNSi tenemos una mutante de E. coli que no crece en un medio sin histidina, es his- y es auxótrofo.El silvestre se llama his+.

Sometemos el mutante a mutágenos y puede pasar a his+, y es una reversión. En este mutante puede ocurrir una reversión verdadera o una reversión equivalente.Se produce una supresión cuando la segunda mutación se produce en otro sitio pero sí se convierte en his+. Es una complementación intergénica.La supresión intergénica consiste en una mutación en otro gen distinto de donde ocurrió la primera.La supresión intragénica consiste en una mutación supresora en el mismo gen que ocurrió la supresión inicial.La complementación intragénica se produce sobre todo en proteínas polímero.MECANISMOS DE REPLICACIÓNReparación directaSon sistemas que eliminan directamente el daño del UV en el DNA, como es el caso de los dímeros de timina. La luz visible activa la fotoliasa que rompe los dímeros de timina.Otro ejemplo son las alquiltransferasas y su actividad consiste en eliminar los grupos alquilo, también se repara la despurinización gracias a las glicosidasas del ADN.Dependiente de replicaciónTodas las células contienen endonucleasas que atacan los sitios que quedan tras la pérdida espontánea de resíduos de purina o pirimidina. Por comodidad, los sitios sin purina o sin pirimidina se denominan sitios AP. Las endonucleasas AP son vitales para la célula porque, como se apuntó con anterioridad, la despurinización espontánea es un hecho relativamente frecuente. Estas enzimas introducen hendiduras en la cadena mediante la rotura de enlaces fosfodiésteres en los sitios AP. Esto promueve un proceso de reparación por escisión medidado por otras tres enzimas: una exonucleasa, la polimerasa de DNA I y la ligasa de DNA.EscisiónEsta vía de reparación está determinada por tres genes denominados uvrA, uvrB y uvrC. Este sistema reconoce cualquier lesión que cree una distorsión importante en la doble hélice de DNA. Una endonucleasa denominada nucleasa uvrABC realiza una incisión alejada varios pares de bases a cualquier lado de la base dañada, eliminándose a continuación un fragmente de DNA de cadena sencilla. El pequeño hueco se rellena entonces mediante síntesis de reparación y queda sellado por la ligassa de DNA.Sistema GODos glucosilasas actúan conjuntamente para eliminar las mutaciones causadas por las lesiones que produce en el DNA el 8-oxodG. Las glucosilasas junto al producto del gen mutT forman el sistema GO.Cuando se originan lesiones GO en el DNA, por daño oxidativo espontáneo, una glucosilasa cifrada en el gen mutM elimina la lesión. Aún así persisten algunas lesiones GO que emparejan erróneamente con adenina. Una segunda glucosilasa producto del gen mutY elimina la adenina de este emparejamiento erróneo específico, llevando al restablecimiento de la citosina correcta por síntesis de reparación.Sistema SOSEn E. coli depende de los genes recA, umuC y umuD. Cuando se encuentra un tramo sin cifrar actúa el sistema SOS.Se activa la proteína recA que induce la presencia de las proteínas SulA y SulB que interaccionan con la DNA pol III. Ésta hace que pierda afinidad y prosiga la síntesis de ADN y dejando el hueco y sin que la célula muera.Reparación postreplicativaAlgunas vías de reparación reconocen errores incluso después de que haya tenido lugar la replicación. Uno de estos sistemas, denominado sistema de reparación de emparejamientos erróneos.Para averiguar cual de las dos bases es la errónea debe diferenciar entre la cadena progenitora y la cadena hija. Lo diferencia porque la enzima metiladora metilasa de la adenina tarda varios minutos en metilar la cadena hija.Las proteínas mut S y mut L interaccionan con el sitio mal emparejado y una proteína mutH rompe la cadena recién sintetizada. Alrededor del emparejamiento

erróneo, las cadenas de DNA se separan con ayuda de una proteína denominada MutU y se estabilizan con SSB. Y las polimerasas copian el segmento de DNA.

se llaman mutaciones y pueden ser neutrales, positivos o negativos. En este apartado explicaremos un poco cómo son estos cambios y qué consecuencias pueden ocasionar.

Cuando las células se dividen, duplican su material genético. En general, este proceso está muy controlado y no ocurren errores, pero el mecanismo no es 100% efectivo. Por este motivo “cada tanto” se produce un error (en promedio, uno cada 109 nucleótidos). Estos errores son cambios permanentes en la secuencia del ADN y se denominan mutaciones.

En general, las mutaciones son espontáneas pero hay ciertos agentes que aumentan la probabilidad de que estas ocurran. No todas provocan enfermedades, sólo ocurrirá si el gen afectado origina una proteína modificada. La mayoría de las mutaciones afectan secuencias no codificantes o no provocan cambios en aminoácidos de la proteína o el cambio no afecta una región clave del polipéptido. Se dice, entonces que son silenciosas.

Las mutaciones pueden ser de diversos tipos, según el tamaño de los cambios en el genoma. Aquellas que implican sólo un par de nucleótidos son denominadas mutaciones puntuales y pueden originarse por el cambio de un nucleótido por otro, la inserción o deleción de uno o más de un nucleótido. Estas últimas provocan efectos más drásticos porque afectan el marco de lectura.

No todas las mutaciones tienen efectos visibles. Cuando se cambia una base por otra la mutación puede ser silenciosa debido a la degeneración del código genético. Si una mutación en el ADN provoca la aparición de un codón UAC en lugar de UAU en el ARNm, no habrá algún efecto notorio porque ambos codones codifican el mismo aminoácido, tirosina, o porque afecta zonas del ADN no codificantes. Si el cambio se da en el primer nucleótido de alguno de los codones (por ejemplo en el ARNm, UAC cambia por AAC), el aminoácido codificado será tirosina en vez de asparagina.

Asimismo, existen otros tipos de mutaciones no puntuales en los que se pierden grandes segmentos de ADN o “saltan” segmentos de genoma a otros lugares y se introducen en secuencias codificantes, en el peor de los casos.

Recordemos que el proceso por el cual las proteínas son formadas, la traducción, está basado

en la "leída" del ARNm que fue producido por medio del proceso de la transcripción. Cualquier

cambio en elADN que codifica un gen producirá una alteración del ARNm que es producido.

Desde luego, el ARNm alterado puede conllevar a la producción de una proteína que ya no

funciona como debe ser. El cambio de un solo nucleótido en el ADN de un gen puede producir

una proteína que no funciona para nada.

Las alteraciones genéticas se pueden clasificar en dos categorías. La primera categoría está

compuesta de cambios que alteran solamente uno o algunos nucleótidos en la cadena del

ADN. Estos tipos de cambios se llaman mutaciones puntuales.

Los codones de tres letras leídos por los ribosomas pueden ser cambiados por mutaciones en

una de las tres maneras:

Mutaciones sin sentido: El codón nuevo causa que la proteína sea truncadaprematuramente, produciendo una proteína que es más corta que la normal y que normalmente no tiene función alguna.

Mutaciones de sentido equivocado: El codón nuevo causa que un aminoácido incorrecto sea incorporado en la proteína. Los efectos en la función de la proteína dependen de lo que haya sido incorporado mal en lugar del aminoácido original.

Mutaciones por construcción corrida: La pérdida o la ganancia de 1 o 2 nucleótidos causa que el codón afectado y todos los codones que siguen a continuación sean leídos incorrectamente. Esto produce una proteína muy diferente y en muchos casos sin función

alguna.

Una segunda categoría de mutaciones involucra alteraciones mayores en el ADN, normalmente

en el nivel cromosomal.

Translocaciones- Estos cambios se tratan del rompimiento y el movimiento de fragmentos

cromosomales. A menudo, los rompimientos en dos cromosomas diferentes permite la

formación de dos cromosomas "nuevas," con combinaciones nuevas de genes.

Mientras esto parezca no causar serios problemas, ya que todos los genes todavía están

presentes, este proceso puede llevar al crecimiento celular descontrolado en varias maneras.

Puede ser que los genes no sean transcritos o traducidos correctamente en su lugar nuevo. El

movimiento de un gen puede causar un aumento o una disminución en su nivel de

transcripción. El rompimiento y la reunión también puede ocurrir en medio de un

gen, resultando en su inactivación. Las translocaciones son comunes en leucemias y linfomas,

y han sido menos identificados en cánceres de tumores sólidos.

Para ciertos tipos de cáncer, ciertas translocaciones en particular son muy comunes y se usan

para el diagnóstico de la enfermedad. Un ejemplo sería un intercambio entre los cromosomas 9

y 22 vistos en más que el 90% de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC). Este

intercambio causa la formación de una forma de la cromosoma 22 acortada llamada la

cromosoma Filadelfia (por el lugar donde fue descubierto). Esta translocación lleva a la

formación de un oncogen del protooncogen abl.

Otros tipos de cáncer que han sido varias veces (si no siempre) asociados con translocaciones

específicas incluyen el linfoma de Burkitt, linfoma de células B, y varios tipos de leucemias

Amplificación génica- En esto proceso poco común, el proceso normal de la replicación

del ADNtiene errores muy serios. El resultado es que en vez de hacer una sola copia de

una región en elcromosoma, varias copias son producidas. Esto lleva a la producción de varias

copias de los genesque se encuentran en esa región del cromosoma. A veces existen tantas

copias de la región amplificada que éstas pueden formar sus propios pseudocromosomas

pequeñas llamadas dobles diminutos.

Los genes en cada una de las copias de las cromosomas pueden ser transcritos y traducidos

llevando a una sobreproducción del ARNm y la proteína correspondientes a los genes

amplificados, tal como se encuentra ilustrado debajo. Las líneas onduladas representan el

ARNm que está siendo producido por medio de la transcripción de cada copia del gen.

Mientras este proceso no es visto en las células normales, éste ocurre varias veces en las

células cancerosas. Si un oncogen está incluído en la región amplificada, la

sobreexpresión resultante de ese gen puede llevar al crecimiento celular descontrolado.

Ejemplos de este caso incluyen la amplificación del oncogen myc en una gran variedad de

tumores y la amplificación del oncogen ErbB-2 o HER-2/neuen los cánceres de la mama y de

los ovarios. En el caso del oncogen HER-2/neu, tratamientos clínicoshan sido diseñados para

combatir solamente las células que sobreexpresan esta proteína.

La amplificación génica también contribuye a uno de los problemas más grandes en el

tratamiento del cancer: la   resistencia  a los fármacos. Los tumores resistentes a los fármacos

pueden continuar creciendo y también propagarse en la presencia de medicamentos

quimoterapeúticos. Un gen comúnmente involucrado es el MDR por multiresistencia a las

drogas en inglés. El producto proteínico de este gen actúa como una bomba localizada en

la membrana de las células. Éste es capaz de sacar selectivamente a moléculas que se

encuentran dentro de las células, incluyendo los fármacos quimoterapeúticos. Esta eliminación

hace que los medicamentos sean inefectivos.

Lo anterior va a ser discutido de nuevo bajo Tratamientos para el cáncer. La amplificación de diferentes genes pueden dejar otras drogas quimoterapeúticas inefectivas.

Inversiones- En estas alteraciones, segmentos del ADN son sueltos del cromosoma y

luego reinsertados en la orientación opuesta. Como en los ejemplos previos,

estos reestructuramientos pueden llevar a la expresión génica anormal, ya sea activando

un oncogen o desactivando un gensupresor de tumor.

Duplicaciones/Deleciones- Por medio de errores durante la replicación, un gen o un grupo de

genes pueden ser copiados más de una vez dentro del cromosoma. Esto es diferente a la

amplificación génica en que los genes no son replicados fuera de las cromosomas y que éstos

sólo son copiados una vez extra, no cientos o miles de veces más. Los genes también pueden

ser perdidos a causa del fallo del proceso de replicación o por otro daño genético.

Aneuploidia- Un cambio genético que involucra la pérdida o la adición de cromosomas

enteras. Por problemas en el proceso de la división celular, los cromosomas  replicados pueden

no separarse correctamente en las células hijas. Esto puede resultar en células que tengan

demasiadas cromosomas o muy pocas cromosomas. Un ejemplo bastante común que no

está relacionado con el cáncer es el síndrome de Down, en donde existe una copia extra del

cromosoma 21 en todas las células del individuo afectado. 

Las células cancerosas son varias veces células con   aneuploidia . Los humanos normalmente

tenemos 46 cromosomas en cada una de las células, pero las células cancerosas a menudo

tienen muchos más, a veces más que 100. La presencia de estas cromosomas extras hacen

que las células sean inestables y trastornan severamente los controles sobre la división celular.

En el presente existe un debate sobre si todas las células cancerosas tienen aneuploidia.

Cualquier sea el caso, está claro que la aneuploidia es una característica común de las células

cancerosas.

Además de las alteraciones a la secuencia del ADN, la expresión genética puede ser alterada

por cambios al ADN y la cromatina que no cambian la secuencia en sí. Ya que estos genes no

alteran la secuencia del ADN, ellos son conocidos como cambios epigenéticos. Dos tipos de

cambios epigenéticos están descritos a continuación.

Metilación: en esta alteración, algunos nucleótidos de ADN son modificados por la adición de un grupo metilo (-CH3) a la base. La metilación del ADN es asociada con lainactivación de una región en particular del ADN. Configuraciones anormales de metilación del ADN han sido observadas en las células cancerosas. Como los cambios descritos, la metilación altera la expresión de los genes afectados.

Acetilación: en este cambio epigenético, las proteínas histonas alrededor de los cuales se enrolla el ADN son modificados con la adición de grupos acetilos (-CH3CHO). Esta alteración afloja la interacción entre el ADN y la histona y es asociada con mayor expresión genética. La modificación de estos procesos de acetilación es un área activo de investigación.

Tipos de mutación:

Tipos de mutaciones genéticas.

Mutaciones moleculares o puntuales: Son la mutaciones que ocurren al alterar la

secuencia de nucleótidos del ADN. Entre las mutaciones puntuales podemos distinguir:

1. Mutación por sustitución de bases: Se producen al cambiar la posición de

un nucleótido por otro, por ejemplo, donde debería haber un nucleótido

de citosina, se inserta uno de timina.

2. Mutación por pérdida de nucleótidos o delección: En la secuencia de

nucleótidos se pierde uno y no se sustituye por nada.

3. Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del

ADN se introducen nucleótidos que no deberían estar.

4. Mutación por inversión de nucleótidos: Se producen giros de 180 grados,

es decir dos segmentos de nucleótidos de hebras complementarias se

invierten y se intercambian.

5. Mutación por traslocación de pares de nucleótidos complementarios.

Mutaciones cromosómicas: Son las mutaciones que afectan a la secuencia de los

hipotéticos fragmentos en que podría subdividirse transversalmente un cromosoma.

Muchas de ellas son apreciables al microscopio gracias a la “técnica de bandas” con

la que se confecciona el cariotipo. Sobre las mutaciones cromosómicas encontramos:

1. Mutación por inversión de un fragmento cromosómico.

2. Mutación por delección o pérdida de un fragmento cromosómico.

3. Mutación por duplicación de un fragmento cromosómico. Suelen estar

asociadas casi siempre con delecciones en otro cromosoma.

4. Mutación por translocación de un fragmento cromosómico, es decir por

un cambio en la posición de un fragmento cromosómico. La translocación

puede ocurrir en un solo cromosoma, entre cromosomas homólogos o entre

cromosomas diferentes.

Mutaciones genómicas: Son las mutaciones que afectan al número de

cromosomas o todo el genoma.

1. Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de

“juegos de cromosomas” . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si

todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden

de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes.

2. Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número

de juegos de cromosomas.

3. Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de

ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego

completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías,

etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es

lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos

encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden

ser:

1. Trisomía 21 o Síndrome de Down o mongolismo que tienen 47 cromosomas.

2. Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas.

3. Monosomía X0 o Síndrome de Turner.

4. Trisomía sexual XXX.

5. Trisomía sexual XXY o síndrome de Klinefelter.

6. Trisomía sexual XYY.

[escribe]Causa de las mutaciones:

Mutaciones naturales o espontáneas: Son las que se producen en

condiciones normales de crecimiento y del ambiente. Representan la base

de la evolución biológica.

Mutaciones inducidas: Son las mutaciones provocadas artificialmente por

algún agente exógeno generalmente conocido llamado agente mutágeno.

Entre los agentes mutágenos encontramos:

1. Agentes físicos:

1. Radiaciones ionizantes : Como los rayos ultravioleta, los rayos X, partículas

alfa, beta y gamma de fuentes radiactivas como elradio, uranio, cobalto, rayos

cósmicos que aumentan con la disminución de la capa de ozono.

2. Choque térmico.

3. Ultrasonidos de altísima energía.

4. Centrifugación masiva.

1. Agentes químicos: Análogos de bases de ácidos nucleicos como la 5-

bromouracilo, alcaloides como la cafeína, agentes que atacan al ADN

(formalina), ácido nitroso, agentes alquilantes como el gas mostaza,

colorantes de acridina (proflavina, acridina), carcinógenos (benzopireno),

sulfato de cobre, ácido bórico, ácido fórmico, colchicina, uretano, drogas

como el LSD, nicotina, edulcorantes como el ciclamato, peróxidos como

el agua oxigenada y otros muchos más.

2. Agentes biológicos: Virus, bacterias.

[escribe]Efectos de las mutaciones:

Ninguno de los agentes mutágenos produce mutaciones específicas.

Entre los efectos de las mutaciones encontramos:

Efectos Nocivos: Son especialmente peligrosas en

los gametos, cigotos o células de un embrión del que pueden surgir

individuos u órganos anómalos. Si afecta a células en continua

división puede surgir un cáncer, al alterar los oncogenes o los genes

supresores. La mayoría de las mutaciones son letales, pero también

pueden producir numerosas enfermedades hereditarias, congénitas y

enfermedades crónicas en el adulto. Muchos de

los contaminantes ambientales son agentes mutagénicos que no sólo

afectan al ser humano sino también a los componentes biológicos de

los ecosistemas, provocando en muchos casos severos

desequilibrios y daños permanentes.

Beneficiosos: Las mutaciones pueden inducir cambios que adaptan

los seres vivos al medio ambiente. Una sustitución de un nucleótido

en la secuencia del ADN puede pasar desapercibida, pero también

puede producir alteraciones importantes en la función biológica de

unaproteína. Las mutaciones nuevas tienen mayor probabilidad de

ser perjudiciales que beneficiosas en los organismos, y esto se debe

a que son eventos aleatorios con respecto a la adaptación, es decir,

el que ocurra o no una mutación particular es independiente de las

consecuencias que puedan tener en sus portadores.

Las tasas de mutación han sido medidas en una gran variedad de

organismos. En humanos y en organismos pluricelulares, una mutación

ocurre entre 1 de cada 100.000 gametos o 1 de cada 1.000.000. A pesar

de que la incidencia de las mutaciones es relativamente grande en

relación con el número de organismos de cada especie, la evolución no

depende ni mucho menos de las mutaciones que surgen en cada

generación, sino de la acumulación de toda la variabilidad durante

la evolución de las especies.