Agentes orales para Agentes orales para tratamiento de la diabetes. tratamiento de la diabetes.

Evidencias y uso clínicoEvidencias y uso clínico

Dr. Luis de LoredoJefe de Servicio de Diabetología y Nutrición Director de Carrera de post-grado en DiabetologíaHospital Privado de Córdoba

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas.

Permitir una buena calidad de vida

Mantener glucemias “normales”. Evitar complicaciones crónicas.

Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.).

Mejorando el control de HbA1C se reduce el riesgo de complicaciones diabéticas

ComplicacionesDiabéticas por 1000

pacientes-año

HbA1C media siguiendo tratamiento

0

20

40

60

80

100

120

140

5 6 7 8 9 10 11

35.9

48.7

65.574.5

103.2

124.9

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

ADA 1

IDF (Europa) 2

FPG mg/dl

120*

110*

HbA1C %

< 7

< 6.5

*mg/dl

Objetivos del control gucémico

1 Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114. 2 Diabetic Medicine 1999; 16: 716-30.

0

10

20

30

40

50

60

Pacientes que lograron objetivo gucémico

a UK study. Diabetologia 2000; 43: 836-43 b IRIS study. German Diabetes Meeting 2001

18

32

48

61

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<6.5% <7.0% <7.5% <8.0%

An

nu

al

% o

f P

ati

en

ts A

ch

iev

ing

Ta

rge

t

Cu

mu

lati

ve

% o

f P

ati

en

ts

< 7.0% < 9.0%

n=4575n=6544

Pre-UKPDS a

UK Salford Study 1993-8Post UKPDS b

German IRIS Study 2000

HbA1C HbA1C

DROGASHIPOGLUCEMIANTES

TRATAMIENTO

DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO

CONTROL

EVOLUCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2

NORMAL

I II III IV V

Hiperinsulinemia, luego falla en cel

Glucemia

en ayunasTolerancia de la glucosa

Sensibilidad a la insulina

Secreción de insulina

Hiperglucemia

Tolerancia a la Glucosa disminuída

Sensibilidad a la insulina disminuída

TOLERANCIA ALTERADA A LA

GLUCOSA

DIABETES TIPO 2

ETAPAS DE LA DM2 EN RELACIÓN AL ETAPAS DE LA DM2 EN RELACIÓN AL FUNCIONAMIENTO DE LAS CÉLULAS-FUNCIONAMIENTO DE LAS CÉLULAS-

BETABETA

100

75

50

25

0

-10 -6 -2 20 6 10

14

-12

Años de diagnóstico

IGT Post-prandialhiper-

glucemia

Diabetes tipo 2fase I

Diabetes tipo 2fase II

Diabetes tipo 2fase III

Fu

nció

ncélu

la-b

eta

(%

)

UKPDSUKPDS

LA INCAPACIDAD DE LA CÉLULA BETA LA INCAPACIDAD DE LA CÉLULA BETA PARA COMPENSAR LA RESISTENCIA A LA PARA COMPENSAR LA RESISTENCIA A LA INSULINA DETERMINA LA APARICIÓN DE INSULINA DETERMINA LA APARICIÓN DE

LA DM TIPO 2 LA DM TIPO 2

INFLUENCIAS GENÉTICASINFLUENCIAS GENÉTICAS

NORMOGLUCEMIANORMOGLUCEMIA

HIPERINSULINEMIAHIPERINSULINEMIA

INTOLERANCIAINTOLERANCIAA LA GLUCOSAA LA GLUCOSA

HIPERINSULINEMIAHIPERINSULINEMIAMÁXIMAMÁXIMA

DM T2DM T2INFLUENCIAS AMBIENTALESINFLUENCIAS AMBIENTALES

RESISTENCIA RESISTENCIA TISULARTISULAR

A LA INSULINAA LA INSULINAHIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA CÉLUL

ABETA

FALLAFALLAPANCREÁTICAPANCREÁTICA

Hiperglucemia

Función de célula alfa

Lipólisis

Del efecto incretina

Reabsorción de glucosa

Disfunción de neuro -

transmisores

La compleja fisiopatología de la DM2

de la secreción de insulina

de la secreción de insulina

Producción hepática de glucosa

Captación de glucosa

DeFronzo RA – Conferencia BANTING – ADA 2008

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

MEDICACIÓN Drogas que estimulan la secreción de insulina: a- Sulfonilureas ( Glimepirida, Glibenclamida,

Gliclazida, Glipizida) b- Meglitinidas (repaglinida, nateglinida)

Drogas que incrementan el GLP1: a- Exenatide b- LAF 237

Drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina: a- Biguanidas (Metformina) b- Tiozolidindionas ( Rosiglitazona, Pioglitazona)

Drogas que disminuyen la absorción de los glúcidos: a- Acarbose

Insulinas y análogos

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESFÁRMACOS ORALES

Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos

AcarbosaAcarbosaMiglitoMiglito

ll

Reduce HiperglucemiaReduce Hiperglucemia

Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la periférica a la

insulinainsulina

GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonaGlitazonass

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

SULFONILUREAS

Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.

Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.

Pueden provocar hipoglucemias severas.

Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA

SULFONILUREASSULFONILUREAS despolarizacióndespolarización

GLUCOSAGLUCOSA

AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS

cierracierra

(ATP)(ATP)

(ADP)(ADP)

CaCa++++

(Ca(Ca++++ ) )

PROINSULINAPROINSULINA

META

BO

LIS

MO

META

BO

LIS

MO

KK++

KK++

INSULINA & PEPTIDO - CINSULINA & PEPTIDO - C

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASCARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDE LAS SUDE LAS SU

GlimepiridaGlimepirida

3030

RENAL 60%RENAL 60%

BILIAR 40%BILIAR 40%22

Dosis Dosis media media

equivalente equivalente (mg)(mg)

Dosis diaria Dosis diaria máxima máxima

(mg)(mg)

Vida media Vida media (h)(h)

Duración de Duración de la acciónla acción

Vía de Vía de eliminacióneliminación

RENAL 50%RENAL 50%

BILIAR 50% BILIAR 50%

RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

RENAL 20% RENAL 20%

BILIAR 80%BILIAR 80%

MedicamentoMedicamento

RenalRenal

RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

ClorpropamidaClorpropamida

GlibenclamidaGlibenclamida

Gliclazida Gliclazida

GlicazidaGlicazida

GlipizidaGlipizida

250250

55

8080

55

120120

88

500500

2020

320320

4040

2020

99

3636

1010

6-126-12

2-42-4

2424

24 24

6060

18-2418-24

16-2416-24

16-2416-24

UKPDS: Resultados cínicos con glibenclamida

Todas las complicaciones Relacionadas

Muerte por diabetes

Infarto de miocardio

Angina

Eventos microvasculares

P‘fotocoagulación

riesgo1

18%

8%

22%

16%2

34%

37%

valor p

0.018

0.59

0.056

0.43

0.017

0.008

riesgo1

13%

10%

13%

20%

30%

33%

valor p

0.064

0.44

0.24

0.31

0.015

0.008

Terapia Glibenclamida n=615

Terapia c/insulinan=911

EndpointsClínicos

1 Compared with conventional diet based therapy (normal and overweight patients)2 Statistical difference between therapies p=0.034

UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

MEGLITINIDAS

Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.

Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.

Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.

MEGLITINIDASMEGLITINIDAS

Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de

Insulina

ClasificaciónClasificación

Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción

DefiniciónDefinición

MetabolismoMetabolismo

Vía de EliminaciónVía de Eliminación

Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU

RepaglinidaRepaglinida: Derivado del Ácido Benzoico: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinidaNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina : Derivado de la D-Fenilalanina

80 % renal80 % renal

Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta

DOSIS Y CARACTERÍSTICAS DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDASFARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDAS

• Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3 - 4 h

• Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h

• MedicamentoDosis Media Equivalente

Dosis Diaria Dosis Diaria Mx (mg)Mx (mg)

Dosis Diaria Dosis Diaria recomendadrecomendad

a en a en c/comidac/comida

Duración de Duración de la Acciónla Acción

SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)

• Mejores candidatos en• Duración de la enfermedad < 5

años

• No recomendados en • Insuficiencia renal y hepática

• Dosis inicial

• Glimepirida: 1-2 mg QD

• Gliclazida: 40-80 mg QD o BID

• Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID

• Nateglinida: 60 mg TID

• Repaglinida 1 mg TID

• Ajuste de dosis • Semanal, si es necesario

• Método de monitorización

• Automonitorización glucémico

CONTRAINDICACIONES A LAS SU CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDASY LAS MEGLITINIDAS

Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

METFORMINA

Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.

Util en diabéticos obesos.

Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.

Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

METFORMINAMETFORMINA

• Mejores candidatos• Todos los pacientes con

hiperglucemia leve

• No recomendada en

• Creatinina seriada elevada

1,5 mg/dl (hombres)

1,4 mg/dl (mujeres)

• ICC

• Enfermedad hepática

• Dosis inicial • 500 mg 2/ día

• Ajuste de la dosis• Semanal, si es necesaria y

tolerada

• Método de monitorización

• Automonitorización glucémico

BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA

• Mecanismo de acción

• Disminuye la producción de glucosa hepática

• Dependiente de • Presencia de insulina

• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%

• Dosis • 1 a 3 grs/día

• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea

• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)

• Contra-indicaciones

• Falla renal, hepática, hipoxia

Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

UKPDS: resultados clínicos con metformina

Todas las complicaciones relacionadas

Muertes por diabetes

Infarto de miocardio

ACV

Complicaciones microvasculares

Fotocoagulación retinal

risk1

32%

42%

39%

41%

29%

31%

valor p

0.002

0.017

0.01

0.13

0.19

0.17

Terapia con MetforminaResultados Clínicos

1 Compared with conventional diet based therapy (overweight patients)

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65

UKPDS: sub-estudio para Su (+) Metformina: Resultados sobre morbilidad y mortalidad

Todas las complicaciones relacionadas Muertes relacionadas a DBT

Infarto de miocardio(fatal / no-fatal)

Sulfonilureasola

(n=269)

82

14

31

Sulfonilurea+ metformina

(n=268)

81

26

33

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-865

GLITAZONASGLITAZONAS

Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricosnivel de los tejidos periféricos (músculo, (músculo, tejido adiposo)tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de Disminuyen la producción hepática de glucosaglucosa y n y normalizan la secreción de insulina ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspor el páncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina. sulfonilureas e insulina.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS

• Mecanismo de acción

• Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)

• Depende de• Presencia de insulina y resistencia

a su acción

• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%

• Dosis • 1 vez al día

• Efectos adversos• Edema, aumento de peso, anemia,

ICC

• Riesgo principal • Falla hepática??(anteced de troglit)

GLITAZONAS

• Mejores candidatos • Obesidad, resistencia a la insulina

• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)• Si ICC presente

• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día

pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos

• Ajuste de dosis• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas

• Método de monitorización

• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses

• Automonitorización glucémica

• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal

Son agentes con capacidad agonista sobre PPAR´s / . No pertenecen a la clase química de las TZD. Denominados genéricamente como Glitazars (Farglitazar, Ragaglitazar, Tesaglitazar, Muraglitazar).

PPARs DUALES

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIALEFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa

Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileón

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

AlimentaciónPlaceboAcarbosa

* P<.05

Glu

cem

ia

pla

sm

áti

ca

(mg

/dl)

Esquema HbA1c Glucemia de ayuno

Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl

Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl

Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl

Insulina No definido No definido

Esquema HbA1c Glucemia de ayuno

Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl

Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl

Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl

Insulina No definido No definido

TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL

CONTROL GLUCÉMICO

TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL

CONTROL GLUCÉMICO

RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)

• Señales• Glucemia de ayuno > 140 mg/dl

• HbA1c > 8%

• Causas

• Disminución de la función de la célula beta

• No adhesión al tratamiento

• Obesidad

• Ejercicio insuficiente

• Enfermedad intercurrente

• Incidencia • 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

GLP-1 y GIP son las dos incretinas principales

GLP-1 GIP

• Secretada por células L en el intestino distal (íleon y colon)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa

• Secretada por células K en el intestino proximal (duodeno)

• Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa

• Suprime la liberación hepática de glucosa inhibiendo la secreción de glucagon de forma dependiente de la glucosa

• Estimula la proliferación y sobrevida de células beta en modelos animales e islotes humanos aislados

• Estimula la proliferación y sobrevida de células beta en líneas celulares de islotes

GLP-1=Péptido simil glucagon 1; GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosaAdaptado de Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la Glucosa Oral vs la Glucosa

IV

Media ± SE; N = 6; *P ,05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Glu

co

sa

pla

sm

áti

ca

ve

no

sa

(m

mo

l/L

)

Tiempo (min)

pé

pti

do

C (

nm

ol/

L)

11

5,5

001 60 120 180 01 60 120 180

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Tiempo (min)02

02

Efecto Incretina

Glucosa Oral Glucosa IV

**

*

*

**

*

El Efecto Incretina Está Reducido en Pacientes con Diabetes Tipo 2

0

20

40

60

80

Ins

uli

na

(m

U/L

)

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

** *

** **

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Tiempo (min)

**

*

*P ≤,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control

Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral

Las Incretinas Tienen Funciones Fisiológicas

Importantes• Las incretinas son hormonas segregadas por las células

endócrinas del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes

• Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de acciones múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión del glucagón postprandial, y el enlentecimiento del vaciamiento gástrico

• Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa– Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto

incretina” – El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de

insulina luego de una comidaDrucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Incretinas: Actividad que se superpone en la homeostasis de la

glucosa

Nauck MA,

Ante la ingesta de alimentos

a

Células betaMejora la secreción

de insulina dependiente de

glucosa

Células betaPreservación y expansión de la masa b-celular

a

GIP GLP-1

Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del Rol Glucorregulatorio de las Incretinas

Promueve la saciedad y reduce el apetito

Células beta:Mejora la secreción de

insulina dependiente de glucosa

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Hígado: ↓ glucagón, reducción de la

producción hepática de glucosa

Células alfa:↓ Secreción

postprandial de glucagón

Estómago: Ayuda a regular el

vaciamiento gástrico

GLP-1 segregado ante la ingesta de alimentos

Respuesta célula Beta

Carga deTrabajo

célula Beta

El Potencial terapéutico de GLP-1 está limitado por su rápida

inactivación

Rápida inactivación (DPP-IV),Vida media de eliminación corta (~1-2

min)

El péptido GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión)

Poco práctico para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2

Drucker DJ, et al.

Miméticos del GLP-1

Inhibidores de la DPP-4

““Ambos, pacientes y médicos, Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el necesitamos reconocer que el

tratamiento de la diabetes tipo 2 es tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que como un largo viaje. Un viaje que

generalmente comienza con generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con bien sea sola o en combinación con

fármacos orales”fármacos orales”

Charles M. Clark, Jr.,MD.Charles M. Clark, Jr.,MD.

““TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA MEDICAMENTOS ORALES EN LA

DIABETES TIPO 2”DIABETES TIPO 2”

Diabetes Care, 1999Diabetes Care, 1999