agentes micoticos sistemicos

Agentes antimicticos sistmicos profilcticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacerClerihew L, Austin N, McGuire WReproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2

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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................5 RESULTADOS.............................................................................................................................................................5 DISCUSIN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................8 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................8 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8 TABLAS......................................................................................................................................................................11 Characteristics of included studies.....................................................................................................................11 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................14 CARTULA................................................................................................................................................................14 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................16 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................16 01 Agente antimictico sistmico versus placebo o ningn frmaco..................................................................16 01 Muerte antes del alta hospitalaria..........................................................................................................16 02 Infeccin mictica invasiva.....................................................................................................................17 02 Agente antimictico sistmico versus profilaxis antimictica oral/tpica.......................................................17 01 Muerte antes del alta hospitalaria..........................................................................................................17 02 Infeccin mictica invasiva.....................................................................................................................17 03 Un agente antimictico sistmico versus otro agente o diferentes esquemas de dosis................................18 01 Muerte antes del alta hospitalaria..........................................................................................................18 02 Infeccin mictica invasiva.....................................................................................................................18

Agentes antimicticos sistmicos profilcticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer

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Copyright John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Agentes antimicticos sistmicos profilcticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacerClerihew L, Austin N, McGuire WEsta revisin debera citarse como: Clerihew L, Austin N, McGuire W. Agentes antimicticos sistmicos profilcticos para prevenir la mortalidad y morbilidad en neonatos de muy bajo peso al nacer (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 24 de julio de 2007

RESUMEN Antecedentes La micosis invasiva es una causa importante de mortalidad y morbilidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. El diagnstico precoz es difcil, y a menudo se retrasa el tratamiento. Los datos disponibles no son suficientes para concluir que la profilaxis tpica u oral (generalmente nistatina o miconazol) previene la micosis invasiva o la mortalidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Los agentes antimicticos sistmicos (generalmente los azoles) se usan cada vez ms como profilaxis contra la micosis invasiva. Objetivos Evaluar el efecto del tratamiento antimictico sistmico profilctico sobre la mortalidad y la morbilidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Estrategia de bsqueda Se utiliz la estrategia de bsqueda estndar del Grupo Cochrane de Neonatologa (Cochrane Neonatal Review Group). Esta estrategia incluy bsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (The Cochrane Library, Nmero 2, 2007), MEDLINE (1966 a mayo de 2007), EMBASE (1980 a mayo de 2007), en las actas de congresos y en las revisiones anteriores. Criterios de seleccin Los ensayos controlados aleatorios que compararon el efecto del tratamiento antimictico sistmico profilctico versus placebo o ningn frmaco, u otro agente antimictico o el esquema de dosis, en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Recopilacin y anlisis de datos Se extrajeron los datos con los mtodos estndar del Grupo Cochrane de Neonatologa (Cochrane Neonatal Review Group), y cada revisor evalu de forma independiente la calidad del ensayo y extrajo los datos y se realiz la sntesis de los datos con el riesgo relativo, la diferencia de riesgos y la diferencia de medias ponderada. Los resultados predefinidos fueron la muerte antes del alta hospitalaria, el desarrollo nervioso a largo plazo, la incidencia de micosis invasiva, la aparicin de resistencia antimictica y las reacciones adversas a los frmacos. Resultados principales Se identificaron siete ensayos elegibles con un total de 638 neonatos participantes. El metanlisis de los datos de cuatro ensayos que compararon el fluconazol profilctico versus placebo revel una disminucin estadsticamente significativa del riesgo de micosis invasiva en los neonatos que recibieron profilaxis (riesgo relativo tpico 0,23 [intervalo de confianza del 95%: 0,11; 0,46]; diferencia de riesgos tpica -0,11 [intervalo de confianza del 95%: -0,16; -0,06]; nmero necesario a tratar: 9 [intervalo de confianza del 95%: 6; 17]). No hubo diferencias estadsticamente significativas del riesgo de muerte antes del alta hospitalaria (riesgo relativo tpico 0,61 [intervalo de confianza del 95%: 0,37; 1,03]; diferencia de riesgos tpica -0,05 [intervalo de confianza del 95%: -0,11; -0,00]). Slo un ensayo inform los resultados del desarrollo nervioso a largo plazo. No hubo diferencias estadsticamente significativas de la incidencia del retraso del desarrollo o del deterioro neurolgico motriz o sensorial en los nios evaluada a una edad mediana de 16 meses. Un ensayo pequeo que compar la profilaxis sistmica versus la profilaxis oralPgina 1



o tpica no detect un efecto estadsticamente significativo sobre la micosis invasiva o la mortalidad. Dos ensayos compararon diferentes regmenes de dosificacin del fluconazol intravenoso profilctico. Estos ensayos no detectaron diferencias significativas de las tasas de infeccin o de mortalidad. Conclusiones de los autores El tratamiento antimictico sistmico profilctico disminuye la incidencia de micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Este resultado debe interpretarse cautelosamente. La incidencia de micosis invasiva fue muy alta en los grupos de control de algunos de los ensayos incluidos. Adems, los ensayos pueden haber sido afectados por el sesgo de evaluacin porque el uso del fluconazol profilctico puede disminuir la sensibilidad del cultivo microbiolgico para detectar hongos en la sangre, la orina, o el lquido cefalorraqudeo. El metanlisis no demuestra un efecto estadsticamente significativo sobre las tasas de mortalidad general, pero el intervalo de confianza del 95% alrededor de esta estimacin del efecto es amplio. Actualmente slo hay datos limitados de las consecuencias sobre el desarrollo nervioso a largo plazo de los neonatos expuestos a esta intervencin. Adems, es necesario obtener datos adicionales del efecto de la intervencin sobre la aparicin de microorganismos con resistencia antimictica.

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Los hongos como Candida (el organismo que causa el muguet) pueden causar infecciones graves en los neonatos de muy bajo peso al nacer (peso al nacer menor de 1,5 kilogramos). Estas infecciones suelen ser difciles de diagnosticar. Por lo tanto, puede ser apropiado intentar prevenir tales infecciones con la administracin a todos los neonatos de muy bajo peso al nacer de frmacos antimicticos como parte de la atencin habitual. Esta revisin evalu si existen pruebas de que tal prctica previene la micosis grave, la muerte y la discapacidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Hay pruebas de que administrar a los neonatos un frmaco antimictico (fluconazol) regularmente durante las primeras cuatro a seis semanas despus del nacimiento reduce el nmero de neonatos que contraen infeccin grave. No existen pruebas convincentes de que se afectaron las tasas de mortalidad o de discapacidad. Sin embargo, los resultados se basaron en slo unos pocos ensayos, y se necesitan ensayos adicionales.

ANTECEDENTES La micosis invasiva es una causa cada vez ms frecuente de morbilidad y mortalidad en los neonatos de muy bajo peso al nacer (Kossoff 1998; Benjamin 2006). La incidencia es entre alrededor de un 1% a un 5% (Saiman 2000; Makhoul 2002; Clerihew 2006). En los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer se ha informado una incidencia tan alta como de 10% (Karlowicz 2002). Los factores de riesgo especficos adicionales incluyen colonizacin mictica, enfermedad grave al nacer, uso de mltiples ciclos de antibiticos, uso de nutricin parenteral, la insercin permanente de un catter venoso central y el uso de antagonistas del receptor de histamina subtipo 2 (Huang 1998; Saiman 2000). Es probable que la variacin interunidad en la incidencia de la infeccin mictica invasiva se deba a todas o algunas de estas caractersticas de poblacin y prcticas clnicas. Las tasas de mortalidad de ms del 25% informadas son mayores que las atribuidas a la infeccin bacteriana invasiva nosocomial en los neonatos de muy bajo peso al nacer (Stoll 1996; Saiman 2000; Makhoul 2002; Stoll 2002). La micosis invasiva tambin se asocia con morbilidad a corto y a largo plazo, incluidos resultados adversos del desarrollo nervioso (Friedman 2000; Saiman 2000)). El cuadro clnico de las infecciones mictica y bacteriana invasivas es similar. El diagnstico puede retrasarse debido a la incapacidad para identificar sistemticamente el organismo en la sangre, el lquido cefalorraqudeo o la orina. Un ndice alto de sospecha y el uso de pruebas adicionales de laboratorio y clnicas, incluido el examen retiniano, la ecocardiografa y la ecografa renal, pueden ser necesarios para confirmar el diagnstico sospechado (Benjamin 2003)). Dada la dificultad para establecer un diagnstico temprano y el alto nivel de morbilidad y mortalidad asociada, es necesario evaluar el efecto de las estrategias para prevenir la micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Los agentes antimicticos profilcticos tpicos u orales no absorbidos (frecuentemente, nistatina o miconazol) pueden prevenir la colonizacin mictica. Sin embargo, los datos actualmente disponibles no son suficientes para concluir que la profilaxis tpica u oral reduce la incidencia de micosis invasiva o la mortalidad (Austin 2002). Durante los ltimos aos, el uso profilctico de agentes antimicticos sistmicos, del tipo de los azoles principalmente el fluconazol, se ha adoptado como prctica habitual en algunos centros de neonatologa (Burwell 2006). Esta revisin trat de determinar si existen pruebas de que esta prctica previene la micosis invasiva y disminuye la

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mortalidad y la morbilidad, en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Una importante consideracin adicional es la posibilidad de que la profilaxis antimicrobiana contribuya a la aparicin de resistencia a estos frmacos (Brion 2007)). OBJETIVOS Evaluar el efecto del tratamiento antimictico sistmico profilctico sobre la mortalidad y los resultados adversos del desarrollo nervioso en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Se examinaron los efectos de las siguientes intervenciones: 1. Profilaxis antimictica sistmica versus placebo o ningn frmaco 2. Agente antimictico sistmico versus profilaxis antimictica oral o tpica 3. Un agente antimictico sistmico versus otro agente o esquema de dosis Se predefinieron los siguientes anlisis de subgrupos: 1. Neonatos de peso al nacer extremadamente bajo (inferior a 1000 g) 2. Neonatos con colonizacin mictica al incorporarse al ensayo CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios 1. Ensayos controlados que asignaron a los pacientes de forma aleatoria o cuasialeatoria. 2. Ensayos aleatorios por conglomerados, donde la unidad de aleatorizacin es la sala de neonatologa. Tipos de participantes Neonatos con muy bajo peso al nacer (peso al nacer inferior a 1500 g), con o sin evidencia de colonizacin mictica, pero sin evidencia de infeccin mictica invasiva al ingreso del estudio, que recibieron atencin en un contexto hospitalario. Tipos de intervencin Los ensayos que compararon la profilaxis antimictica sistmica con placebo o ningn frmaco, o con profilaxis antimictica oral o tpica, o con otro agente antimictico sistmico o compararon diversos esquemas de dosis. El frmaco puede haber sido administrado por va intravenosa o enteral. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias: 1. Muerte antes del alta hospitalaria. 2. Resultados de neurodesarrollo durante la lactancia y perodos posteriores al usar las herramientas de evaluacin validadas: evaluaciones neurolgicas, las puntuaciones del desarrollo y clasificaciones de la discapacidad, incluida la discapacidad auditiva y visual. 3. Infeccin mictica invasiva confirmada segn lo determinado por:

a. cultivo del hongo de un sitio normalmente estril: lquido cefalorraqudeo, sangre, orina, hueso o articulacin, peritoneo, espacio pleural b. hallazgos en la revisin de autopsias compatibles con infeccin mictica invasiva c. hallazgos en la revisin oftalmolgica compatibles con oftalmitis o retinitis micticas d. hallazgos patognomnicos en la revisin de ecografa renal: "bolas micticas renales" Medidas de resultado secundarias: 1. Emergencia de microorganismos resistentes a los agentes antimicticos: detectada en los neonatos individuales reclutados en el estudio o en los estudios con asignacin al azar de grupos o en la vigilancia de otros neonatos en la misma unidad en el centro de estudio (incluidos los neonatos que ingresaron a la unidad despus del final del estudio). 2. Las reacciones adversas de los frmacos atribuibles al agente antimictico, como erupcin cutnea (incluidas las reacciones de Stevens-Johnson), trastornos del aparato digestivo, trastornos de la funcin heptica o renal, arritmias cardacas, tromboflebitis, crisis convulsivas y anafilaxia. ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Se utiliz la estrategia de bsqueda estndar del Grupo Cochrane de Neonatologa (Cochrane Neonatal Review Group). sta incluy bsquedas electrnicas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (The Cochrane Library, nmero 2, 2007), MEDLINE (1966 mayo 2007) y EMBASE (1980 - mayo 2007). La estrategia de bsqueda us las siguientes palabras de texto y ttulos de temas MeSH: Infant-Newborn, Infant-Low Birth Weight, Infant-Premature, infan$, neonat$, newborn, premature, low birth weight, LBW, fungi, fungemia, fungaemia, candidiasis, Candida albicans, anti fungal agents, fluconazole, azoles, amphotericin B, flucytosine. Se limitaron las bsquedas con el filtro pertinente para los ensayos clnicos. No se aplic ninguna restriccin de idioma. Se examinaron las referencias de los estudios identificados como potencialmente pertinentes. Se buscaron los resmenes de la Society for Pediatric Research y la European Society for Pediatric Research desde 1980 hasta 2007. En 2003 todos los fabricantes de agentes antimicticos que se presentan en la edicin de 2002 del British National Formulary (BNF 2002)): Se contact con Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited, Cambridge Laboratories, Elan Pharma Limited, Gilead Sciences Limited, ICN Pharmaceuticals Limited, Pfizer Limited. Ninguno proporcion ningn dato que no estuviera disponible en otras fuentes.

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MTODOS DE LA REVISIN 1. Los revisores realizaron el cribaje (screening) del ttulo y el resumen de todos los estudios identificados por la estrategia de bsqueda anterior, y el texto completo del informe de cada estudio identificado como de potencial relevancia. Estas evaluaciones independientes siguieron las normas de inclusin preespecificadas. La decisin de incluir o excluir un estudio especfico se tom por consenso de los revisores. 2. Se usaron los criterios y los mtodos estndar del Grupo Cochrane de Neonatologa para evaluar la calidad metodolgica de los ensayos incluidos. Se evalu la calidad de los ensayos en cuanto a la ocultacin de la asignacin, el cegamiento de los padres o los cuidadores y los evaluadores de la intervencin y la complecin de la evaluacin de todos los individuos asignados a azar. 3. Se utiliz un formulario de extraccin de datos para ayudar a obtener la informacin y los datos pertinentes de cada estudio incluido. Cada revisor extrajo los datos separadamente. Se compararon estos datos y las diferencias se resolvieron por consenso. 4. Se us el mtodo estndar del Grupo Cochrane de Neonatologa (Cochrane Neonatal Review Group) para analizar y sintetizar los datos. En los metanlisis se utiliz un modelo de efectos fijos. Los efectos se expresaron como riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% y diferencia de riesgo e intervalo de confianza del 95% para los datos categricos. 5. Se examin la heterogeneidad entre los resultados de los ensayos con la inspeccin de los diagramas de bosque (forest plots) y se cuantific la repercusin de la heterogeneidad en un metanlisis con una medida del grado de inconsistencia de los resultados de los estudios (estadstica I2). Si se detectaba heterogeneidad estadstica, los revisores exploraban las posibles causas (por ejemplo, diferencias de la calidad de los estudios, de los participantes, los regmenes de intervencin, o las evaluaciones de resultado) con anlisis post hoc de subgrupos. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Se identificaron siete estudios elegibles (Cabrera 2002; Kaufman 2001; Kaufman 2005; Kicklighter 2001; Manzoni 2007a; Manzoni 2007b; Violaris 1998; ver Tabla Caractersticas de los estudios incluidos). Dos de los estudios se informaron solamente como resmenes (Cabrera 2002; Violaris 1998)). 1. Cuatro ensayos compararon la profilaxis antimictica sistmica versus placebo o ningn frmaco (Cabrera 2002; Kaufman 2001; Kicklighter 2001; Manzoni 2007a)). 2. Un ensayo compar la profilaxis antimictica sistmica versus el tratamiento antimictico oral o tpico (Violaris 1998)). 3. Dos ensayos compararon diferentes regmenes de dosis de la profilaxis antimictica sistmica (Kaufman 2005; Manzoni 2007b)).

Participantes: Todos los ensayos se realizaron en centros terciarios de perinatologa en Norteamrica o Europa en los ltimos diez aos. En total, participaron 638 neonatos. Los participantes eran neonatos de muy bajo peso al nacer (Kicklighter 2001; Cabrera 2002; Manzoni 2007a; Manzoni 2007b; Violaris 1998), o neonatos de peso al nacer extremadamente bajo (Kaufman 2001; Kaufman 2005). La colonizacin mictica confirmada fue un criterio de entrada en Cabrera 2002, pero no fue un criterio de entrada en los otros ensayos. Intervenciones: 1. Cuatro ensayos compararon la profilaxis antimictica intravenosa (fluconazol en todos los casos) con placebo. En total participaron 536 neonatos. Se reclutaron los neonatos en los primeros das despus del nacimiento. Kicklighter 2001 asign al tratamiento durante 28 das. El frmaco o el placebo se administr por va intravenosa hasta que el neonato toler la va enteral y entonces se administr a travs de un tubo orogstrico. Kaufman 2001 asign el tratamiento durante seis semanas pero interrumpi la administracin cuando el acceso intravenoso no estaba disponible. Cabrera 2002 administr el frmaco por va intravenosa inicialmente, despus por va enteral cuando el acceso intravenoso no estaba disponible. Manzoni 2007a asign los neonatos al fluconazol o al placebo desde el nacimiento hasta 30 das despus del nacimiento, o 45 das despus del nacimiento en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer. 2. Un ensayo pequeo (N = 21) compar la profilaxis antimictica sistmica (fluconazol) con la profilaxis antimictica oral o tpica (nistatina) (Violaris 1998)). 3. Dos ensayos compararon diferentes regmenes de dosis. Kaufman 2005 compar dos regmenes de profilaxis con fluconazol (rgimen A: 3 mg/kg de peso corporal, cada tercer da durante las dos primeras semanas, luego cada segundo da durante la tercera y cuarta semana, luego a diario durante la quinta y sexta semana; rgimen B: 3 mg/kg de peso corporal dos veces a la semana durante seis semanas). Se asignaron los neonatos a la intervencin durante seis semanas, o hasta que se retir el acceso intravenoso. Manzoni 2007a asign al azar los neonatos del grupo con fluconazol a 3 mg/kg durante 48 horas (rgimen A) o 6 mg/kg durante 48 horas (rgimen B) durante 30 das despus del nacimiento (o 45 das en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer). Medidas de resultado: Las medidas de resultado primarias de los ensayos fueron la colonizacin mictica y la micosis invasiva. En seis de los ensayos se proporcionaron datos sobre las muertes antes del alta hospitalaria (Kaufman 2001; Kicklighter 2001; Kaufman 2005; Manzoni 2007a; Manzoni 2007b; Violaris 1998). Tres de los estudios monitorizaron la funcin heptica con evaluaciones semanales de las concentraciones en plasma de la aspartato amino transferasa, la alanina aminotransferasa, la fosfatasa alcalina o la bilirrubina total (Kaufman 2001;

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Kicklighter 2001; Kaufman 2005). Estos estudios tambin monitorizaron las concentraciones inhibitorias mnimas de fluconazol de los hongos (obtenidos en la colonizacin de superficies y en la infeccin invasiva) durante el perodo de vigilancia. En Kaufman 2001 y Kaufman 2005, se recogieron cultivos de vigilancia semanales durante el perodo de profilaxis. En Kicklighter 2001, la vigilancia empez con el comienzo de la profilaxis, y continu durante cuatro semanas despus de completar la profilaxis. Cabrera 2002 recolect los cultivos de vigilancia desde el sptimo da con intervalos semanales hasta seis semanas y empez la profilaxis cuando los cultivos de vigilancia fueron positivos. Slo un ensayo evalu las medidas de resultado de desarrollo (Kaufman 2001)). Estos datos se han publicado slo en forma de resumen. Estudios excluidos: Seis estudios fueron excluidos (ver Tabla, Caractersticas de los estudios excluidos). Estos estudios excluidos eran estudios observacionales retrospectivos realizados en un solo centro que compararon los resultados de cohortes de muy bajo peso al nacer o de extremadamente bajo peso al nacer atendidos inmediatamente antes de la introduccin de la profilaxis antimictica intravenosa (fluconazol en todos los estudios) versus los neonatos atendidos despus de esta intervencin (Aghai 2006; Bertini 2005; Dutta 2005; Healy 2005; Manzoni 2006; Uko 2006). Todos estos estudios informaron disminuciones estadsticamente significativas de la incidencia de micosis invasiva asociada con el uso de la profilaxis con fluconazol. Slo un estudio encontr una diferencia estadsticamente significativa de las tasas de mortalidad (Aghai 2006). Aunque Aghai 2006 inform una tasa inferior de mortalidad por todas las causas en los neonatos que recibieron profilaxis con fluconazol, estos neonatos tambin tenan tasas estadsticamente mayores de exposicin a los corticosteroides prenatales y de tratamiento con surfactante exgeno. CALIDAD METODOLGICA Las evaluaciones de la calidad se incluyen en la tabla "Caractersticas de los estudios incluidos". Los ensayos incluidos fueron en general de buena calidad metodolgica. En la mayora de los estudios la asignacin se ocult con la separacin del proceso de asignacin al azar del reclutamiento y la inclusin. Los cuidadores, los investigadores y los evaluadores estaban cegados a la intervencin. El seguimiento parece estar completo para los resultados informados. RESULTADOS AGENTE ANTIMICTICO SISTMICO VERSUS PLACEBO O NINGN FRMACO (COMPARACIN 01): En este anlisis se incluyeron cuatro ensayos (Cabrera 2002; Kaufman 2001; Kicklighter 2001;Manzoni 2007a):

Medidas de resultado primarias: Muerte antes del alta hospitalaria (Resultado 01.01): Los tres ensayos mayores informaron los datos (Kaufman 2001; Kicklighter 2001; Manzoni 2007a)). No hubo diferencias estadsticamente significativas de la incidencia de muerte antes del alta hospitalaria en cualquiera de los ensayos individuales, o en los datos del metanlisis (riesgo relativo tpico 0,61 [intervalo de confianza del 95%: 0,37; 1,03]; diferencia de riesgos tpica -0,05 [intervalo de confianza del 95%: -0,11; -0,00]). No hubo heterogeneidad estadstica en este metanlisis. Resultados del desarrollo neurolgico: Los resultados del desarrollo neurolgico se informaron en un slo ensayo. Kaufman 2001 no inform diferencias significativas de la incidencia de retraso del desarrollo neurolgico motriz o sensorial (prueba de Gesell modificada) en los neonatos evaluados con una mediana de la edad de 16 meses. Estos resultados se informaron slo en forma de resumen. Cuando se proporcionen datos adicionales se incluirn en una actualizacin de esta revisin. Micosis invasiva confirmada (Resultado 01.02): Kaufman 2001 y Manzoni 2007a informaron la incidencia estadsticamente significativa menor de micosis invasiva en el grupo con fluconazol. Kicklighter 2001 y Cabrera 2002 no encontraron diferencias estadsticamente significativas. El metanlisis de los datos de los cuatro ensayos encontr una incidencia menor estadsticamente significativa de micosis invasiva en el grupo con fluconazol (riesgo relativo tpico 0,23 [intervalo de confianza del 95%: 0,11; 0,46]; diferencia de riesgos tpica -0,11 [intervalo de confianza del 95%: -0,16; -0,06]; nmero necesario a tratar 9 [intervalo de confianza del 95%: 6; 17]). No hubo heterogeneidad estadstica en este metanlisis. Medidas de resultado secundarias: Emergencia de microorganismos resistentes a los agentes antimicticos: Kaufman 2001 no encontr cambios estadsticamente significativos de la concentracin inhibitoria mnima del fluconazol en los hongos aislados durante el perodo de 30 meses del estudio. Los datos no se presentaron por separado para los aislados obtenidos de neonatos en los grupos fluconazol y placebo. Kicklighter 2001 no encontr diferencias estadsticamente significativas de la concentracin inhibitoria mnima de fluconazol en los hongos aislados (slo se evaluaron cultivos de Candida albicans) entre los grupos con fluconazol y con placebo durante el perodo de tratamiento o durante cuatro semanas despus de la interrupcin del frmaco de estudio. Manzoni 2007a declar que los "patrones de sensibilidad al fluconazol permanecieron iguales". Este estudio se public slo en forma de resumen. Si se proporcionan datos adicionales, se incluirn en una actualizacin de esta revisin. Reacciones adversas a los frmacos atribuibles al agente antimictico:

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No hubo reacciones adversas clnicamente significativas atribuidas al fluconazol en los estudios incluidos. Ningn lactante se retir de los ensayos debido a efectos adversos del fluconazol. Anlisis por subgrupos Neonatos con peso al nacer inferior a 1000 gramos: Kaufman 2001 y Kaufman 2005 incluyeron slo neonatos con peso al nacer menor de 1000 g. Manzoni 2007a declar que hubo una incidencia menor estadsticamente significativa de micosis invasiva en el subgrupo de neonatos con peso al nacer menor de 1000 g. Este resultado se inform slo en forma de resumen y no se presentaron datos numricos. El resumen no formul ninguna observacin sobre las tasas de mortalidad en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer. Cuando se proporcionen estos datos se incluirn en una actualizacin de esta revisin. Kicklighter 2001 incluy neonatos con peso al nacer menor de 1500 g. No fue posible realizar un anlisis de subgrupos de los neonatos con extremadamente bajo peso al nacer. Neonatos con colonizacin mictica al ingreso del estudio: Slo el ensayo ms pequeo restringi la participacin a los neonatos con colonizacin mictica (Cabrera 2002)). El anlisis de subgrupos de los neonatos con colonizacin mictica no fue posible con los datos publicados en los otros ensayos. AGENTE ANTIMICTICO SISTMICO VERSUS TRATAMIENTO ANTIMICTICO ORAL O TPICO (COMPARACIN 02): Se incluy un ensayo en este anlisis Violaris 1998) Medidas de resultado primarias: Muerte antes del alta hospitalaria (Resultado 02.01): Violaris 1998 no encontr diferencias significativas de la muerte antes del alta hospitalaria (riesgo relativo 0,17 [intervalo de confianza del 95%: 0,01; 2,84]; diferencia de riesgos -0,31 [intervalo de confianza del 95%: -0,62; 0,01]). Micosis invasiva confirmada (Resultado 02.02): Violaris 1998 no encontr diferencias significativas de la micosis invasiva confirmada (riesgo relativo 0,17 [intervalo de confianza del 95%: 0,01; 2,84]; diferencia de riesgos -0,31 [intervalo de confianza del 95%: -0,62; 0,01]). Ningn otro resultado se inform por Violaris 1998. Si se proporcionan datos adicionales se incluirn en una actualizacin de esta revisin. Anlisis por subgrupos Neonatos con peso al nacer inferior a 1000 gramos: Este anlisis no fue posible. Neonatos con colonizacin mictica al ingreso del estudio: Este anlisis no fue posible. UN AGENTE ANTIMICTICO SISTMICO VERSUS OTRO AGENTE O UN RGIMEN DE DOSIS DIFERENTE (Comparacin 03):

Se incluyeron dos ensayos en este anlisis (Kaufman 2005; Manzoni 2007a): Medidas de resultado primarias: Muerte antes del alta hospitalaria (Resultado 03.01): Kaufman 2005 no encontr diferencias estadsticamente significativas entre los dos regmenes de dosis (riesgo relativo 0,98 [intervalo de confianza del 95%: 0,34; 2,77]; diferencia de riesgos tpica 0,00 [intervalo de confianza del 95%: -0,16; 0,15]). Manzoni 2007a no encontr diferencias estadsticamente significativas entre los dos regmenes de dosis (riesgo relativo 1,08 [intervalo de confianza del 95%: 0,44; 2,61]; diferencia de riesgos tpica 0,01 [intervalo de confianza del 95%: -0,07; 0,08]). Resultados del desarrollo neurolgico: No informado en el ensayo. Micosis invasiva confirmada (Resultado 03.02): Kaufman 2005 no encontr diferencias estadsticamente significativas de la micosis invasiva confirmada (riesgo relativo 1,95 [intervalo de confianza del 95%: 0,18; 20,68]; diferencia de riesgos 0,02 [intervalo de confianza del 95%: -0,06; 0,11]) Manzoni 2007a: no encontr diferencias estadsticamente significativas (riesgo relativo 1,44 [intervalo de confianza del 95%: 0,33; 6,26]; diferencia de riesgos 0,01 [intervalo de confianza del 95%: -0,04; 0,11]). Medidas de resultado secundarias: Emergencia de microorganismos resistentes a los agentes antimicticos: Kaufman 2005 no encontr diferencias estadsticamente significativas de la media de la concentracin inhibitoria mnima del fluconazol en los hongos aislados de los cultivos de vigilancia en los neonatos durante los 12 primeros meses versus los segundos 12 meses del estudio. Manzoni 2007a declar que los "patrones de sensibilidad al fluconazol permanecieron iguales". Este estudio se public slo en forma de resumen. Si se proporcionan datos adicionales, se incluirn en una actualizacin de esta revisin. Reacciones adversas a los frmacos atribuibles al agente antimictico: No hubo reacciones adversas clnicamente significativas atribuibles al fluconazol, y ningn neonato se retir de cualquiera de los estudios. Anlisis por subgrupos Neonatos con peso al nacer inferior a 1000 gramos: Todos los participantes en Kaufman 2005 tenan menos de 1000 g de peso al nacer. Manzoni 2007a: Con los datos actualmente informados no fue posible hacer anlisis de subgrupos de los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer. Cuando se proporcionen datos adicionales se incluirn en una actualizacin de esta revisin.

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Neonatos con colonizacin mictica al ingreso del estudio: Este anlisis no fue posible. DISCUSIN Los datos disponibles indican que el tratamiento antimictico sistmico profilctico disminuye la incidencia de micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer. Las estimaciones agrupadas del tamao del efecto indicaron que el tratamiento profilctico de nueve neonatos con fluconazol puede prevenir un caso extra de micosis invasiva. Los ensayos incluidos eran en general de buena calidad metodolgica y la ausencia de heterogeneidad estadstica en el metanlisis indica que la estimacin es consistente. Sin embargo, este resultado debe interpretarse y aplicarse con cuidado por varias razones. En los ensayos que contribuyeron con mayor peso a la estimacin agrupada del tamao del efecto (Kaufman 2001; Manzoni 2007a), la incidencia informada de micosis invasiva en los grupos con placebo fue mucho mayor que en otros grandes estudios de cohortes (Karlowicz 2002; Kossoff 1998; Clerihew 2006)). La aplicacin de este resultado a las unidades con menor incidencia de micosis invasiva requiere el tratamiento de un nmero mucho mayor de neonatos para prevenir un solo caso extra de micosis invasiva. En segundo lugar, la sensibilidad diagnstica del cultivo microbiolgico en la micosis invasiva es inferior en los neonatos que reciben tratamiento antimictico sistmico (Schelonka 2003). Este hecho puede causar un subdiagnstico selectivo en el grupo con tratamiento y una sobrestimacin del tamao del efecto. Por ese motivo, la mortalidad se incluy como una medida de resultado primaria en esta revisin, ya que la evaluacin de este resultado probablemente no est afectada por el sesgo. Adems, se especific la mortalidad por todas las causas en lugar de la muerte atribuida a la micosis porque a menudo es difcil definir precisamente la causa de muerte en los neonatos de muy bajo peso al nacer y porque la micosis invasiva no siempre se diagnostica. La revisin no encontr un efecto estadsticamente significativo del tratamiento antimictico sistmico profilctico sobre la mortalidad por todas las causas. Las tasas de mortalidad en las cohortes con placebo fueron similares a las tasas en los estudios de cohorte amplios de neonatos de muy bajo peso al nacer atendidos en contextos similares (Horbar 2002)). Sin embargo, el intervalo de confianza del 95% en torno a esta estimacin del efecto es amplio (63% de reduccin de riesgo a 3% de aumento de riesgo). Cuando se publiquen datos de ensayos adicionales se incluirn en este metanlisis para proporcionar una estimacin ms precisa del efecto sobre la mortalidad. Al considerar los efectos adversos potenciales del fluconazol profilctico, no se informaron en estos ensayos eventos adversos clnicamente significativos relacionados con los frmacos, y ningn participante fue retirado de algn estudio debido a reacciones adversas inaceptables. Hasta la fecha, el fluconazol

parece ser un tratamiento seguro para los neonatos con micosis invasiva. Slo se ha descrito como un efecto secundario frecuente la elevacin leve y transitoria de las concentraciones en plasma de las enzimas hepticas (Huttova 1998). Sin embargo, hay efectos secundarios raros pero importantes como la necrlisis epidrmica txica y el sndrome de Stevens-Johnson informado en otras poblaciones de pacientes. Si la exposicin al fluconazol se generaliza ms debido a su uso profilctico, estos efectos secundarios podrn observarse en los neonatos. Adems, el uso generalizado del fluconazol como profilctico puede aumentar el riesgo de interacciones medicamentosas potenciales con frmacos que son prescritos a los neonatos de muy bajo peso al nacer, como la teofilina y los diurticos del tipo de las tiazidas (Neely 2001)). Es preocupante que el uso generalizado de la profilaxis antimictica sistmica pueda causar resistencia antimictica. Un metanlisis de los ensayos de profilaxis con fluconazol en adultos con inmunosupresin hall pruebas de un mayor riesgo de colonizacin, pero no de infeccin invasiva, y hongos parcialmente o completamente resistentes al fluconazol (Brion 2007)). Aunque los datos disponibles de los ensayos identificados en esta revisin son tranquilizadores en cuanto a la aparicin de resistencia al fluconazol, los perodos de seguimiento de los ensayos son probablemente insuficientes para detectar cambios clnicamente significativos del perfil de resistencia de los hongos aislados. Es necesario continuar la vigilancia micolgica en las unidades neonatales donde se usa sistemticamente la profilaxis antimictica. La profilaxis limitada a los neonatos en riesgo ms alto puede ayudar a retrasar la aparicin de resistencia a los antimicticos. Ya que la micosis invasiva es cerca de dos veces ms frecuente en los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer que en los de muy bajo peso al nacer, dirigir la profilaxis a esta poblacin reducir el nmero de neonatos que necesiten estar expuestos al fluconazol. Se planific un anlisis de subgrupos de los neonatos de extremadamente bajo peso al nacer, pero no hubo datos en los informes publicados de los dos ensayos mayores (Kicklighter 2001; Manzoni 2006). Cuando se publiquen estos datos se incluirn en una actualizacin futura de la revisin. Aun en la poblacin de extremadamente bajo peso al nacer, la carga de la micosis invasiva se limita a los neonatos ms pequeos y ms inmaduros (Clerihew 2006). La micosis invasiva es tres veces ms frecuente en los neonatos nacidos antes de las 26 semanas de edad gestacional, o con peso al nacer menor de 750 g, que en los de peso al nacer de 750 g a menos de 1000 g. Existen pruebas de que los mdicos que usan la profilaxis antimictica sistmica actualmente, la dirigen a los neonatos ms pequeos y menos maduros con factores de riesgo adicionales para la micosis invasiva (Burwell 2006)). Puede ser apropiado dirigir los esfuerzos de las investigaciones futuras hacia esta poblacin de alto riesgo. De igual manera, no fue posible realizar un anlisis planificado de subgrupos de los resultados de los neonatos que estaban infectados con hongos al incorporarse al ensayo. La

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colonizacin, especialmente la colonizacin gastrointestinal significativa, ha sido sugerida como factor de riesgo de la infeccin invasiva por algunos (PappuKatikaneni 1990), pero no por otros (Huang 1998; Saiman 2000) estudios observacionales. No hubo datos del subgrupo con slo neonatos colonizados al incorporarse al ensayo en los informes publicados de los estudios mayores (Kaufman 2005; Kicklighter 2001; Manzoni 2007a)). Como slo cerca del 10% de todos los neonatos participantes estaban infectados al inicio, no es probable que el anlisis de este pequeo nmero proporcione resultados clnicamente tiles. Finalmente, es verosmil que limitar la exposicin de los neonatos a la profilaxis antimictica sistmica con el uso de regmenes menos intensivos puede ayudar a limitar la aparicin de resistencia antimictica. Dos ensayos compararon los regmenes "estndar" de dosificacin con regmenes menos intensivos o con dosis menores (Kaufman 2005; Manzoni 2007b)). Ninguno encontr diferencias estadsticamente significativas de la mortalidad antes del alta hospitalaria o de la incidencia de micosis invasiva. Sin embargo, los intervalos de confianza del 95% fueron amplios y se necesitan ensayos adicionales para identificar el rgimen de dosificacin ms apropiado para esta intervencin. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Hay algunas pruebas de que los agentes antimicticos sistmicos profilcticos reducen la micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer, pero los datos actualmente disponibles no encuentran un efecto estadsticamente significativo de la mortalidad, y hay slo datos limitados sobre los resultados del desarrollo neurolgico a largo plazo. Los regmenes con dosis menores parecen ser tan efectivos para la prevencin de la micosis invasiva como la profilaxis con una administracin ms frecuente, pero los intervalos de confianza del 95% de estas estimaciones son amplios. Implicaciones para la investigacin Se necesitan ensayos controlados aleatorios adicionales de profilaxis antimictica sistmica que proporcionen estimaciones ms precisas del tamao del efecto. Como la mayora de los neonatlogos que actualmente usan profilaxis antimictica sistmica la dirigen a los neonatos que estn en mayor riesgo,

principalmente los de extremadamente bajo peso al nacer o los extremadamente prematuros con factores de riesgo adicionales, puede ser apropiado y deseable realizar un ensayo restringido a esta poblacin, o quizs a los neonatos ms pequeos o con menor edad gestacional (Burwell 2006)). La profilaxis antimictica sistmica puede compararse con placebo, o con profilaxis tpica u oral. Cualquier ensayo debe procurar evaluar los resultados a largo plazo, particularmente la supervivencia libre de discapacidad, as como el efecto sobre la micosis invasiva. Finalmente, aunque los ensayos controlados aleatorios pueden intentar medir el efecto de la profilaxis sobre la resistencia a los antimicticos, hay tambin necesidad de vigilancia continua local y nacional para detectar la aparicin de organismos resistentes, en particular si el uso profilctico del fluconazol se generaliza ms. AGRADECIMIENTOS Se agradece al Dr. David Kaufman y el Dr. Stephen Kicklighter por aclarar algunos aspectos de sus estudios. Se dan las gracias a Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited, Laboratorios de Cambridge, Elan Pharma Limited, Gilead Sciences Limited, ICN Pharmaceuticals Limited y Pfizer Limited por efectuar bsquedas en sus bases de datos respectivas en busca de datos no publicados. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS William McGuire fue el investigador principal en un estudio de vigilancia prospectiva nacional de micosis invasiva en los neonatos de muy bajo peso al nacer realizado en el Reino Unido. Este estudio fue financiado en parte por Pfizer, el fabricante del fluconazol. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos No se suministraron las fuentes de financiacin Recursos internos Wishaw General Hospital UK Christchurch Womens Hospital NEW ZEALAND ANU Medical School AUSTRALIA

REFERENCIASReferencias de los estudios incluidos en esta revisin Cabrera 2002 {published data only} Cabrera C, Frank M, Carter D, Bhatia J. Fluconazole prophylaxis against systemic candidiasis after colonization: a randomized, double-blinded study. Journal of Perinatology. 2002; Vol. 22:604. Pgina 8 Kaufman 2001 {published data only} *Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, Patrie JT, Robinson M, Donowitz LG. Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. New England Journal of Medicine 2001;345:1660-6. Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, Robinson M, Donowitz LG. Effectiveness of fluconazole prophylaxis in the prevention of colonization and invasive infection in preterm infants. Pediatric Research 2001;50:309A.



Kaufman D, Boyle R, Robinson M, Grossman LB. Long-term safety of intravenous prophylactic fluconazole use in preterm infants less than 1000 grams. Pediatric Academic Societies. PAS2003:53:2735. Kaufman 2005 {published data only} Kaufman D, Boyle R, Hazen K, Patrie J, Robinson M, Grossman LB. Twice weekly fluconazole for prophylaxis for prevention of invasive fungal infection in high-risk infants of

agentes micoticos sistemicos

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