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TESIS DOCTORAL

TTULO:

Evidencias en Dermatologa: Ensayos clnicos, revisionessistemticas y guas de prctica clnica

Doctoranda: Gloria Sanclemente Mesa

Director de la Tesis: Dr. Xavier Bonfill

Co-Director de la Tesis: Dr. Pablo Alonso-Coello

Departament de Pediatria, dObstetricia i Ginecologia, i deMedicina Preventiva

Mayo 2016

2016

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G. Sanclemente 1

TESIS DOCTORAL

Evidencias en Dermatologa: Ensayos clnicos, revisiones sistemticas y guasde prctica clnica

Doctoranda:

Gloria Sanclemente Mesa

Director:

Xavier Bonfill Cosp

Co-Director:

Dr. Pablo Alonso-Coello

Barcelona, Mayo 2016

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G. Sanclemente 2

AGRADECIMIENTOS

De manera muy especial agradezco al Dr. Xavier Bonfill por su orientacin y acompaamientoen mi trabajo doctoral cuyos frutos permitieron lograr los objetivos propuestos.

A Pablo Alonso Coello y a Ivn Sola por sus valiosas opiniones y sugerencias que contribuyerona la publicacin de 3 de los 5 trabajos desarrollados.

A Hctor Pardo por su espritu incansable, su arduo trabajo y su disposicin para colaborar enel desarrollo y publicacin de los trabajos de bsqueda y evaluacin de ensayos clnicos en laliteratura dermatolgica Ibero-latinoamericana.

A todo el equipo editorial y administrativo del Cochrane Skin Group por su paciencia yacompaamiento en la ardua tarea de realizacin y publicacin de un protocolo y una revisinCochrane.

A todos aquellos que hicieron parte de mis Comisiones de Seguimiento Doctoral por susaportes y valiosas sugerencias.

Al Dr. Carlos Julio Montoya (Director del Instituto de Investigaciones Mdicas de laUniversidad de Antioquia) por su apoyo en los aspectos administrativos necesarios parafacilitar el proceso de mi formacin doctoral.

A todos mis co-investigadores de los proyectos y en especial a la enfermera Ana CristinaCardona y la coordinadora de investigacin Magdary Castao por su disposicin y valiosacolaboracin en el desarrollo del ensayo clnico.

A los pacientes por su confianza y su disposicin para participar en los estudios clnicosrealizados.

Debo manifestar mi ms sincero y profundo agradecimiento a todas las personas einstituciones (En especial a la IPS Universitaria de la Universidad de Antioquia) que enconjunto contribuyeron a facilitar este difcil proceso y que me acompaaron con su apoyo,paciencia y conocimiento para llevar a feliz trmino la presente tesis doctoral.

Por ltimo, agradezco y dedico esta tesis a toda mi familia y en especial a mi hijo Thomas porpermitir que yo utilizara mucha parte de su tiempo, pero a la vez por ser el mayor impulsopara terminar las metas que uno se propone. A mi esposo Fred, por su tiempo, por supaciencia y comprensin, y por su amor y acompaamiento en los momentos ms difciles.

A mi madre Myriam, a mi Padre Edgar y a mi hermano lvaro por ser mis referentes depersistencia y tenacidad y por su amor, comprensin, apoyo y acompaamiento durantetodos los aos de mi vida.

Gloria

3

G. Sanclemente 3

GLORIA SANCLEMENTE MESA

Dermatloga. Epidemiloga Clnica

Profesora Titular. Instituto de Investigaciones Mdicas. Facultad de Medicina

Universidad de Antioquia

Medelln, Colombia

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G. Sanclemente 4

Evidence-based dermatology is no longer a dirty word indermatology. Nowadays, all dermatologists are practicingevidence-based dermatology to some degree. Rather thanjust mutter the word evidence every now and again at

meetings, the real challenge is to improve the skills ofintegrating the best external evidence to clinical care of

individual patients.

Hywel Williams

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G. Sanclemente 5

NDICE

Nmero de pgina

1. Presentacin 62. Resumen 83. Abstract 134. Introduccin 17

Planteamiento del problema y estado del arte 17Justificacin del trabajo de Tesis Doctoral ltima parte introduccin 27Preguntas genricas del trabajo de Tesis Doctoral 30

7. Objetivos del trabajo de Tesis 328. Metodologa 35

-Generalidades 35-Metodologa del Trabajo 1 41-Metodologa del Trabajo 2 43-Metodologa del Trabajo 3 44-Metodologa del Trabajo 4 48-Metodologa del Trabajo 5 50

9. Resultados 54- Publicacin 1 57- Publicacin 2 67- Publicacin 3 81- Publicacin 4 95- Publicacin 5 140

10. Discusin 150Fortalezas 158Limitaciones 160

11. Conclusiones 165

12. Bibliografa 169

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G. Sanclemente 6

PRESENTACIN

En la prctica dermatolgica actual o futura es necesario incorporar no slola experiencia propia, sino el conocimiento derivado de una investigacinclnica vlida, confiable y reproducible, basada en la mayor evidenciacientfica disponible. Es as como cada diseo de investigacin, dependiendodel tipo que sea, aporta en s mismo mayor o menor conocimiento. Esta tesispretende mostrar evidencias en el campo de la Dermatologa partiendo de lomeramente descriptivo hasta lo analtico.

En los apartados siguientes se presenta el contexto del aporte de cada diseode investigacin como base para obtener evidencias cientficas enDermatologa, con el planteamiento de la respectiva pregunta deinvestigacin resuelta a partir de cada uno de estos diseos.

7

G. Sanclemente 7

RESUMEN

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G. Sanclemente 8

RESUMEN

ANTECEDENTES:

La enorme variabilidad que existe en Dermatologa respecto al manejo de algunas

enfermedades crnicas de la piel es una clara demostracin de la incertidumbre que

existe para seleccionar la mejor terapia. Es as como la Dermatologa Basada en la

Evidencia (DBE) representa la mejor manera de integrar y articular la investigacin clnica

con la prctica clnica dermatolgica. Entre las enfermedades dermatolgicas que ms

afectan a la imagen y la calidad de vida de cada uno se incluyen las relacionadas con zonas

visibles de la piel (la cara) como el acn vulgar y el fotodao, y aquellas que pueden

afectar a prcticamente toda la superficie cutnea y que, adems, van acompaadas de

sntomas como el prurito o el ardor, como es el caso de la psoriasis.

Para el tratamiento del dao actnico, existe limitada evidencia cientfica a favor del uso

preferencial de alguna de las terapias. Por otra parte, las formas moderadas a severas de

la psoriasis peditrica suelen ser ms difciles de manejar, debido a las limitaciones en la

aprobacin de terapias sistmicas en nios y a la incertidumbre reinante acerca del uso de

la terapia biolgica. Teniendo en cuenta que los dos diseos epidemiolgicos que

permitiran determinar, por una parte, el efecto real de la TFD en el fotodao y, por otra,

la eficacia y seguridad de los anti TNF en la psoriasis peditrica corresponderan a un

ensayo clnico controlado con asignacin aleatoria (ECA) y a una revisin sistemtica (RS),

respectivamente, es relevante plantear y desarrollar estudios de este tipo en estos temas

especficamente.

Con respecto a la terapia del acn vulgar (AV), su seleccin est determinada por la edad y

las preferencias del paciente, as como por su severidad. Existen algunas terapias para

cuyo uso en el AV hay evidencia cientfica a favor (ej.: la isotretinoina por va oral). No

obstante, la mayora de tratamientos de acn han sido incluidos en guas de prctica

clnica alrededor del mundo, sin que se haya realizado una evaluacin crtica de las

mismas hasta la fecha.

9

G. Sanclemente 9

OBJETIVOS DE ESTE TRABAJO DE TESIS:

Objetivo n. 1: Identificar y describir de manera exhaustiva y rigurosa los ensayos clnicos

controlados con asignacin aleatoria (ECAs) que hayan sido publicados en revistas de

Dermatologa en espaol.

Objetivo n. 2: Evaluar la calidad metodolgica de los ensayos clnicos controlados con

asignacin aleatoria (ECA) que hayan sido publicados en revistas de Dermatologa en

espaol.

Objetivo n. 3: Determinar la eficacia clnica del MAL + dos horas de luz solar en

comparacin con placebo + dos horas de luz solar en adultos con dao actnico facial.

Objetivo n. 4: Evaluar la eficacia y seguridad de los agentes anti-TNF en el tratamiento

de la psoriasis peditrica.

Objetivo n. 5: Evaluar la calidad de las guas de prctica clnica publicadas sobre el

tratamiento del acn vulgar.

METODOLOGA:

Este trabajo de tesis se ha desarrollado en la modalidad de compendio de publicaciones.

En el primer trabajo se realiz una revisin de la literatura que consider los elementos

clave de una revisin sistemtica la bsqueda exhaustiva de los ECA publicados,

mientras que en el segundo se realiz una revisin crtica de los ensayos clnicos

encontrados. En el tercer trabajo se dise y ejecut un experimento clnico controlado,

de fase II con asignacin aleatoria, de tipo explicativo y con evaluacin del efecto en

diseo doble ciego. En el cuarto trabajo se efectu una revisin sistemtica Cochrane. Por

ltimo, en el quinto se llev a cabo una revisin crtica de las GPC disponibles acerca de la

terapia del acn.

RESULTADOS

Trabajos 1 y 2: De las 28 revistas que reunieron los criterios de elegibilidad, se incluyeron

finalmente 21. Se identificaron un total de 144 ECAs desde el ao 1969. Adems, se

10

G. Sanclemente 10

identificaron 70 ECAs desde el ao 1997 (implementacin del CONSORT) hasta el 2012. El

73 % (51 ECAs) de estos fueron publicados en 16 revistas latinoamericanas, y el 27 % (19

ECAs) en cinco revistas espaolas. La mayora de los estudios se clasificaron en su

conjunto como de alto riesgo de sesgo porque no se report en ellos la informacin

necesaria para evaluar la calidad y el rigor metodolgico del estudio. Un total de 15

estudios reportaron sus fuentes de financiacin, y solo los autores de cinco estudios

describieron los conflictos de inters. De todas las revistas evaluadas, nicamente Actas

Dermo-Sifilogrficas se adhiere a la normativa CONSORT en sus instrucciones para autores

desde el ao 2008.

Trabajo 3: Entre los 84 pacientes seleccionados, 19 no cumplieron con los criterios de

elegibilidad y 5 se negaron a participar; por lo tanto, 60 pacientes fueron asignados al azar

a alguno de los dos grupos. Todos los pacientes se expusieron al sol durante 120 minutos.

El promedio de iluminancia en cada sesin fue de 82.478, 70.419 y 72.528 lux (sesiones 1,

2 y 3, respectivamente). El promedio de irradiancia solar (Watts / m2) fue de 480, 430 y

435 (sesiones 1, 2 y 3, respectivamente). El riesgo de fracaso fue menor en el grupo MAL +

luz del da (RR: 0,18; IC95 %: 0,08-0,41; p = 0,00). En lo referente a la escala de calidad de

vida, solo los tems cinco y 14 del Skindex-29 del grupo MAL + luz solar mostraron

diferencias estadsticamente significativas (p

11

G. Sanclemente 11

tratar (NNT) para obtener un beneficio con etanercept fue de dos (CI95 %: 1,77-2,95).

Durante el estudio se reportaron tres eventos adversos graves, pero se resolvieron sin

secuelas. La muerte u otros eventos como tumores malignos, infecciones oportunistas,

tuberculosis o desmielinizacin, no se dieron durante el estudio.

Trabajo 5: Solo seis publicaciones cumplieron con los criterios de inclusin. El valor global

del coeficiente de correlacin intraclase fue muy bueno: 0,981 (IC95 %: 0,918- 0,997), y el

acuerdo entre los evaluadores fue muy alto. Los dominios mejor puntuados fueron el

dominio de alcance, finalidad y claridad en la presentacin e independencia editorial;

mientras que los peor puntuados correspondieron a los dominios de participacin de los

implicados, rigor en el desarrollo y aplicabilidad. Solo dos guas (la europea y la de

Malasia) se recomendaron sin modificaciones adicionales.

CONCLUSIONES:

- La investigacin clnica experimental en Dermatologa que se publica en Espaa y

Latinoamrica debe mejorar ostensiblemente tanto en su diseo como en su reporte de

resultados, para que la investigacin dermatolgica sea vlida, tica, coherente y til.

- El metil aminolevulinato + dos horas de luz solar, comparado con placebo + dos horas de

luz solar, fue eficaz y seguro en adultos con dao actnico facial, con un gran tamao del

efecto y un NNT muy cercano a uno.

- El etanercept parece ser eficaz y seguro a corto plazo para el tratamiento de la psoriasis

peditrica. No obstante, ya que un solo ensayo clnico no aporta evidencia suficiente para

recomendar una terapia, se requiere la inclusin futura de otros ensayos clnicos de

terapias anti-TNF que permitan confirmar, o no, la eficacia y seguridad de estos

tratamientos.

- Aunque se identificaron dos GPC de alta calidad de la terapia del acn, es evidente la

necesidad de mejorarla en cuanto al rigor en la elaboracin, participacin de los

interesados y aplicabilidad, as como de emplear el sistema GRADE (Grading of

Recommendations Assessment, Development and Evaluation) en dichas guas.

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G. Sanclemente 12

ABSTRACT

13

G. Sanclemente 13

ABSTRACT

BACKGROUND:

In Dermatology, the huge existing variability in the management of some chronic skindiseases is a clear proof of the uncertainty over the selection of the best therapy. Thus,Evidence-Based Dermatology (DBE) is the best way to integrate and coordinate clinicalresearch with clinical dermatological practice. Among the skin diseases that affect bothself-image and quality of life are those damaging visible areas of the skin (face), such asacne vulgaris and photodamage, and those that can virtually affect the entire skin surfaceand that are associated with symptoms (e.g. itching or burning), such as psoriasis.

For the treatment of facial actinic damage there is limited evidence that supports thepreferred usage of one of the available therapies. Moreover, moderate to severe forms ofpediatric psoriasis are often more difficult to handle due to limitations in the approval ofsystemic therapies in children, and the uncertainty about biological therapies. Consideringthat the two epidemiological designs that would allow to determine the real effect of PDTin photodamage and to evaluate the efficacy and safety of anti-TNF in pediatric psoriasisare systematic reviews and randomized clinical trials (RCTs), respectively, thedevelopment of such studies in these specific points is of great importance.

Selecting the treatment of acne vulgaris (AV) depends on the patients age andpreferences, as well as on the severity of the disorder. There is scientific evidence thatsupports certain therapies for AV (e.g. oral isotretinoin). However, most acne treatmentshave been included in clinical practice guidelines (CPGs) worldwide, but no criticalappraisal of said guidelines had ever been published until now.

OBJECTIVES OF THE THESIS WORK:

Objective No. 1: To identify and exhaustively and rigorously describe all randomizedcontrolled trials (RCTs) that have been published in dermatological journals in Spanish.

Objective No. 2: To assess the methodological quality of the RCTs published indermatological journals in Spanish.

Objective No. 3: To determine the clinical efficacy of MAL + two hours of daylightcompared to placebo + two hours of daylight in adults with facial photodamage.

Objective No. 4: To evaluate the efficacy and safety of anti-TNF agents in the treatment ofpediatric psoriasis.

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G. Sanclemente 14

Objective No. 5: To carry out a critical appraisal of the quality of published clinical practiceguidelines of the treatment of acne vulgaris.

METHODOLOGY:

The present thesis work has included five publications. In study 1, a thorough search ofpublished RCTs that considered the critical elements of a systematic review wasperformed. In Study 2, a critical review of all identified RCTs was carried out. In Study 3, acontrolled phase II randomized explanatory and double-blind clinical trial was designedand conducted. In Study 4, a Cochrane systematic review was undertaken. Finally, in Study5, a critical review of the available CPGs about acne treatments was performed.

RESULTS:

Study 1 and 2: Of the 28 journals that met the eligibility criteria, 21 were finally included.A total of 144 RCTs have been identified since 1969. Seventy RCTs were found between1997 (implementation of the CONSORT) and 2012, of which 73% (51 RCTs) were publishedin 16 Latin American journals, and 27% (19 RCTs) in five Spanish journals. Overall, most ofthe studies were considered as "high risk of bias", since the information needed for theevaluation of the quality and the methodological rigour of the study was not provided. Atotal of 15 studies reported their sources of funding, and only the authors of five studiesreported conflicts of interest. Among all the analysed journals only Actas Dermo-Sifilogrficas complies with the CONSORT standards since 2008 as to instructions toauthors.

Study 3: Of the 84 selected patients, 19 did not meet the eligibility criteria and fiverefused to participate; 60 patients were, therefore, randomized into one of the twogroups. All patients were exposed to daylight for 120 minutes. Mean illuminance persession was 82,478, 70,419 and 72,528 lux (sessions 1, 2 and 3, respectively). Meanirradiance (Watts / m2) was 480, 430 and 435 (sessions 1, 2 and 3, respectively). The riskof failure was lower in the group of MAL + daylight (RR: 0.18; CI95% 0.08 to 0.41; p =0.00). With regard to the quality of life, only the MAL + daylight group showed statisticallysignificant differences in items five and 14 of the Skindex-29 (p

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G. Sanclemente 15

perform a quantitative analysis of the results (meta-analysis). By week 12, PASI-75occurred in 57% of patients in the group of etanercept vs. 11% in the group of placebo(RR: 4.95; CI95%: 2.83 to 8.65). The absolute risk reduction was 45% (CI95% 33.95 to56.40), and the number needed to treat (NNT) to gain benefit with etanercept was two(CI95% 1.77 to 2.95). During the study, three serious adverse events were reported, butthey were resolved without sequelae. Death or other events such as malignancies,opportunistic infections, tuberculosis or demyelination did not occur during the trial.

Study 5: Only six publications met the inclusion criteria. The overall value of the intraclasscorrelation coefficient was very good: 0.981 (CI95%: 0.918 to 0.997; and inter-rateragreement was high. Domains that scored best were scope and purpose, clarity ofpresentation, and editorial independence. The domains with the lowest scores werestakeholder involvement, rigour in the development and applicability. Only two CPGs,namely the European and Malaysian, were recommended without further modifications.

CONCLUSIONS:

- Experimental clinical research in Dermatology published in Spain and Latin Americashould significantly improve both in design and publication patterns, in order to be valid,ethical, coherent and useful.

- Methyl aminolevulinate + two hours of daylight in adults with facial photodamage waseffective and safe, compared to placebo + two hours of daylight, with a large effect sizeand a NNT very close to one.

- Etanercept appears to be effective and safe at least in the short-term management ofpediatric psoriasis. However, since one single RCT does not provide an adequate body ofevidence to recommend a certain therapy, the future inclusion of further RCTs of anti-TNFagents will substantiate or not the efficacy and safety of such treatments.

- Although two high-quality CPGs of the treatment of acne were identified, the followingdomains still need to be enhanced: rigour of development, participation of stakeholdersand applicability. In addition, the GRADE (Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation) system is imperative.

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INTRODUCCION

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G. Sanclemente 17

INTRODUCCIN

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y ESTADO DEL ARTE

La importancia de la enfermedad dermatolgica a menudo se subestima por su carcter

crnico y baja mortalidad, pero su frecuencia es tan alta que se ha determinado que entre

el 21 % y 87 % de la poblacin puede padecer algn tipo de trastorno de la piel (1). De

hecho, constituyen la cuarta parte de las consultas en atencin primaria debido a la

importantes limitaciones fsicas y psicolgicas que comportan (1, 2), lo cual se deba

posiblemente a que la autoimagen es un elemento esencial de la personalidad que no solo

afecta a la salud mental, sino tambin a la actitud hacia el entorno (3, 4). Adems, se ha

descrito que la autoimagen es predictora de la satisfaccin general y, por lo tanto,

repercute de forma importante en la calidad de vida (5). Se ha reportado que una

autoimagen favorable se traduce en emociones positivas, mientras que una autoimagen

desfavorable da lugar a ansiedad, temor, ira, depresin y desadaptacin social (6).

Entre las enfermedades dermatolgicas que ms influyen sobre la autoimagen y la calidad

de vida se incluyen las relacionadas con las zonas visibles de la piel (la cara) como el acn

vulgar y el fotodao (7), y aquellas que pueden afectar a prcticamente toda la superficie

cutnea y que, adems, cursan con sntomas como el prurito o el ardor, como es el caso

de la psoriasis (7).

El fotodao facial

El envejecimiento de la piel puede ser intrnseco o extrnseco. El primero se refiere al

proceso natural de envejecimiento cronolgico que afecta a zonas de la piel tanto

expuestas como no expuestas. El segundo se define como el envejecimiento mediado por

factores ambientales, como el tabaquismo.

Por otra parte, la exposicin a la radiacin ultravioleta (RUV) causa alteraciones en la

estructura, funcin y apariencia de la piel, denominadas en su conjunto fotodao o dao

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G. Sanclemente 18

actnico (8). La gran mayora de estos efectos perjudiciales de la RUV se puede atribuir al

dao en el ADN. La radiacin ultravioleta B (UVB) suele ser directamente absorbida por el

ADN, y da lugar a la formacin de dmeros de pirimidina, los cuales, al no ser

adecuadamente reparados por los mecanismos homeostticos cutneos, inducen

mutaciones y/o muerte celular. Asimismo, aunque la radiacin UVA tambin provoca la

formacin de estos dmeros, se requieren dosis mucho ms altas para obtener los mismos

efectos que con la UVB (9, 10). Existen otros mecanismos por los cuales la exposicin a la

RUV causa dao cutneo, entre los cuales se incluyen la produccin de especies reactivas

de oxgeno. Estas pueden aparecer o bien de forma temprana inmediatamente tras la

exposicin, o como resultado de la respuesta inflamatoria inducida por dosis altas de RUV

que se traduce, a su vez, en la alteracin de las membranas y protenas celulares, en la

rotura de cadenas de ADN o en cambios mutagnicos de las purinas (11, 12). Por su parte,

este ambiente oxidativo origina la expresin del activador de la protena 1 (AP-1) que

interfiere con la expresin de genes para producir colgeno en fibroblastos y, al mismo

tiempo, inhibe la expresin de enzimas protectoras como la superxido dismutasa y la

catalasa (11-13).

Todos los cambios moleculares inducidos por la RUV que se han mencionado se

manifiestan clnicamente en la piel en forma de cambios en la textura, de arrugas finas y

gruesas, hiperpigmentacin moteada, color amarillento (cetrino) de la piel y/o

telangiectasias. Adems, y como consecuencia del carcter acumulativo y crnico de estas

las alteraciones moleculares y clnicas enumeradas, aparecen patologas cutneas

especficas como las queratosis actnicas y/o el cncer de piel (14). Por otra parte, entre

los cambios histopatolgicos inducidos por la RUV se incluyen: el depsito de material

elasttico (fibras elsticas fragmentadas) en el tejido conectivo de la dermis superficial y

media, la formacin de clulas epidrmicas atpicas, la atrofia cutnea, el aumento de la

melanognesis (incremento de la produccin del pigmento de la piel producido por los

melanocitos), el depsito de glicosaminoglucanos excesivo y la disminucin del

colgeno(15).

19

G. Sanclemente 19

Con el creciente conocimiento de los efectos y mecanismos por los cuales la RUV produce

dao cutneo, han surgido nuevos tratamientos para esta patologa que causan tanto

alteraciones clnicamente visibles en la piel como la disminucin en la transformacin

neoplsica del epitelio cutneo (16). Tal es el caso de la terapia fotodinmica (TFD), que

consiste en la combinacin de una fuente de luz que estimula un agente

fotosensibilizante, como las porfirinas, en un ambiente rico en oxgeno. Esta modalidad

teraputica destruye selectivamente las clulas y el tejido daados mediante la

generacin de oxgeno singlete muy txico despus de la activacin del agente

fotosensibilizante (porfirinas) ocasionada por la luz (17-19).

Ante la posibilidad del uso de estos fotosensibilizantes en el rea dermatolgica, en 1990

se abri un abanico de alternativas con la comercializacin de precursores tpicos de

porfirinas como el cido 5-aminolevulinico (ALA) o su metil ster (MAL). Ambas

formulaciones podan penetrar fcilmente la epidermis y producir fotosensibilizacin local

ms corta con una duracin de entre 48 a 72 horas, con la ventaja adicional de la ausencia

de fotosensibilidad cutnea generalizada. Tanto el 5-ALA como el MAL son precursores de

la va intracelular de la biosntesis del hemo, e inducen la formacin de porfirinas

fotoactivas conocidas como la protoporfirina IX (PpIX), que son fotosensibilizadores

eficientes que se acumulan en la piel fotodaada (20-25).

El 5-ALA es una molcula hidroflica que impide atravesar de forma adecuada las barreras

biolgicas como el estrato corneo de la piel. De esta manera, para alcanzar niveles

clnicamente relevantes de PpIX se deben aplicar dosis relativamente altas (al 20 %), y se

requiere ms tiempo (de 4 a 8 horas) para activar la PpIX y acumularla al mximo. Estas

limitaciones fueron las que llevaron a desarrollar un derivado, concretamente, un ster

metlico (el 5- metilo aminolevulinato [MAL]) que result ser mucho ms lipoflico con lo

que se consigui, por lo tanto, una mayor penetracin tisular con menores dosis. Adems,

20

G. Sanclemente 20

su eliminacin de la piel es ms rpida, lo que implica un menor riesgo de efectos

secundarios y una mejor tolerancia por parte de los pacientes, ya que produce menos

dolor durante la exposicin a la luz (23-25).

La TFD tpica fue aprobada en 1999 en Estados Unidos por la Federal Drug Administration

(FDA), y en el 2001 en Europa por la European Medicines Agency (EMEA) para el

tratamiento del carcinoma basocelular superficial, las queratosis actnicas y,

recientemente, tambin para la enfermedad de Bowen (carcinoma escamocelular in situ)

(22, 26). No obstante, su uso en el tratamiento del fotodao es ms nuevo, de manera que

se ha incluido como una indicacin no aprobada an, o lo que en ingls se denomina off-

label.

En general, los eritemas, edemas y el dolor durante la primera semana postratamiento se

encuentran entre los efectos secundarios ms frecuentes de la TFD tpica cutnea. El

dolor suele limitarse solo al rea iluminada, hecho que se atribuye a la estimulacin

nerviosa local dada por la activacin del cromforo, o por el dao del tejido inducido por

la formacin de especies reactivas de oxgeno (24, 27).

La TFD requiere una fuente de luz que idneamente debe ser especfica para el cromforo

que se utiliza. Se utilizan diferentes tipos de luz como la roja, azul, el lser de colorante

pulsado y la luz intensa pulsada (IPL por sus siglas en ingls) (28). La luz roja ha mostrado

tener un efecto profundo en la piel (4 mm) y tiene la ventaja de poder usarse tanto con el

5-ALA como con el MAL (16, 29). Si bien la luz azul es 50 veces ms efectiva en la

activacin de la protoporfirina IV que la luz roja, su profundidad de penetracin es ms

reducida (1-2 mm)(29). La IPL es uno de los tratamientos no ablativos ms empleados en

el fotorejuvenecimiento. Adems, en varios estudios se le ha aadido la TFD y se han

obtenido buenos resultados (30, 31).

21

G. Sanclemente 21

El mecanismo exacto por el cual la TFD mejora los signos del fotodao no est claro

todava, pero en estudios moleculares se ha observado un incremento del receptor del

factor de crecimiento tipo II, y un aumento del TGF que estimula la proliferacin de

fibroblastos que, a su vez, aumentan la sntesis de colgeno y pro-colgeno tipo I y III en la

dermis superior. En consecuencia, se produce una disminucin del material elstotico y de

las fibras elsticas, adems de una reduccin importante del infiltrado inflamatorio en la

dermis inducido por la RUV crnica (16, 32).

Para el tratamiento del dao actnico se dispone de mltiples procedimientos descritos que

incluyen el uso de la quimioexfoliacin, los retinoides tpicos, el lser, la IPL, los diodos

emisores de luz (LED) y la TFD (33-35). No obstante, y segn una revisin sistemtica del

ao 2009, existe limitada evidencia cientfica que apoye el uso preferencial de alguna de

estas terapias (35). De entre todos los procedimientos se destacan las ventajas de la

terapia fotodinmica como tratamiento de mltiples lesiones de forma simultnea; es

considerada una terapia menos invasiva y presenta buena tolerancia en general (16). Si se

tiene en cuenta que el mejor diseo epidemiolgico que permitira determinar el efecto

real de la TFD en el fotodao correspondera a un ECA, entonces es relevante plantear y

desarrollar un estudio de este tipo.

La psoriasis

La psoriasis es un trastorno crnico de la piel que puede desarrollarse a cualquier edad y

que se asocia a una gran carga tanto fsica como psicolgica. Se estima que este trastorno

tiene una prevalencia que oscila entre el 0,5 y 3,8 % en todo el mundo (36-40). Un estudio

realizado en el Reino Unido en adultos y nios describe una incidencia de 140 por 100.000

(41).

22

G. Sanclemente 22

Al igual que ocurre con otras dermatosis, la desfiguracin visible provocada por la

enfermedad puede desencadenar reacciones conductuales negativas que explican la mayor

parte de la carga psicolgica asociada. Asimismo, se ha observado que, de entre numerosas

enfermedades crnicas, la psoriasis es de las que inducen una mayor alteracin de la

calidad de vida por detrs de la depresin y la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

(42), debido muy posiblemente a los sntomas y signos asociados de prurito, dolor, ardor y

sangrado (43). Tal es su impacto que en el ao 2013 se consider como un problema de

salud mundial en la Asamblea de la Organizacin Mundial de la Salud (44). De forma

similar, la psoriasis en nios tiene un impacto significativo tanto en los pacientes como en

sus familias, principalmente a causa de los sntomas asociados de dolor en las

articulaciones, prurito y ardor (45).

Se han descrito seis tipos de psoriasis: la psoriasis en placas (tambin conocida como

psoriasis vulgaris); la guttata (gotitas); la inversa, tambin denominada intertriginosa; la

psoriasis pustulosa; psoriasis de las uas; y, por ltimo, la eritrodrmica, que es una

complicacin poco frecuente pero muy grave de la psoriasis (46).

Aproximadamente un tercio de las personas con psoriasis la desarrollan antes de los 20

aos de edad (38, 47); su manifestacin en la infancia no es inusual pero el impacto es

mayor debido a la menor disponibilidad de terapias. Al igual que en los adultos, la psoriasis

en placas crnica es el subtipo ms comn y representa entre el 30 y el 60 % de los tipos

descritos en la niez, donde el cuero cabelludo y la cara suelen ser las zonas ms daadas.

En comparacin con los adultos, la psoriasis guttata y la inversa, que por lo general afecta

al rea genital en la infancia, son ms frecuentes en los nios (48-50).

23

G. Sanclemente 23

La patognesis de la psoriasis an no se ha dilucidado, pero se piensa que se desarrolla en

individuos con predisposicin gentica, pues entre el 23,4 y 71 % de los nios tiene

antecedentes familiares de psoriasis (51). Por otra parte, se ha descubierto que la psoriasis

es una enfermedad mediada por clulas T en la que se han observado niveles elevados de

citoquinas pro-inflamatorias como la interleucina-17 (IL-17)(52, 53), el interfern- (IFN-)

(54, 55), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) (55), la IL-22 y la IL-23 (52, 54).

Precisamente el bloqueo de algunas de estas citoquinas con la terapia biolgica ha

demostrado ser til en la psoriasis moderada a grave (55, 56).

La psoriasis leve en los nios no suele presentar dificultades en su manejo. No obstante, las

formas moderadas a severas de la enfermedad son, con frecuencia, ms difciles de

manejar debido a las limitaciones en la aprobacin de terapias sistmicas en nios (50, 57).

Los tratamientos utilizados hasta el momento para la psoriasis peditrica incluyen la

ciclosporina, el metotrexate y el acitretin (50). Sin embargo, existe an incertidumbre

acerca del uso de la terapia biolgica, por lo que es necesario evaluar la evidencia cientfica

disponible para determinar su eficacia y seguridad en la poblacin peditrica.

El Acn Vulgar

El acn vulgar (AV) afecta a ms del 80 % de las personas en algn momento de su vida

(58). Especficamente en Inglaterra se realizan cerca de 3,5 millones de consultas al ao

por acn, cifra que puede explicarse por la alta morbilidad de esta enfermedad que causa

desfiguracin, alteracin de la calidad de vida, depresin e induce ideas suicidas (58).

El trastorno afecta principalmente a los adolescentes, de los que se ha estimado que hasta

el 30 % presentan un grado de severidad suficiente para requerir tratamiento mdico (59).

Sin embargo, cada vez es ms frecuente el inicio tardo de la enfermedad, como en

mujeres en la segunda dcada de su vida en particular.

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G. Sanclemente 24

El acn es el resultado de cambios patolgicos en el folculo pilosebceo, cuyo estrato

folicular engrosa y provoca la obstruccin y la acumulacin

de sebo, el cual se produce inevitablemente en grandes cantidades en la pubertad.

Asimismo, el Propionibacterium acns (bacteria comensal de la piel) contribuye a su

aparicin y severidad al proliferar en los folculos sebceos ricos en lpidos, y da lugar a la

acumulacin de metabolitos bacterianos, sebo y detritus celulares que emiten una

respuesta inmune inflamatoria. Aunque la predisposicin a sufrir acn est influida por

factores genticos, an no se ha establecido un patrn de herencia determinado (60, 61).

Por lo general, el AV se clasifica como leve, moderado o severo. El acn leve se define

como la presencia de pocas lesiones inflamatorias (ppulo-pustulosas) o no inflamatorias

(comedones), o ambas. El acn moderado se define como la presencia de lesiones

inflamatorias o ndulos ocasionales (o ambos simultneamente) y cicatrices leves. Por

ltimo, el acn severo se define como la manifestacin de lesiones generalizadas

inflamatorias, ndulos (o ambas de forma concomitante) y cicatrices; o como aquel acn

moderado que no mejora con seis meses de tratamiento; o acn de cualquier grado de

severidad que est ocasionando disfuncin psicolgica grave (62). No obstante, a esta

clasificacin se le aaden mltiples escalas que se han empleado, si bien solo en algunas

se ha determinado la fiabilidad interobservador (63-65). As, la ausencia de una escala

estndar que permita la evaluacin objetiva de la respuesta ha repercutido en la eficacia

de las intervenciones en esta enfermedad.

Aunque este trastorno es autolimitado, existen dos formas de presentacin (acn

persistente y acn de inicio tardo) que no suelen resolverse por s mismas y que

generalmente son resistentes a la terapia antibitica. A los costos inherentes a su terapia

(costos directos mayores de tres mil millones de dlares por ao) (66), se le aade el gran

efecto psicolgico que suele ser devastador, y que, en algunos casos, conduce a

alteraciones de la conducta (67, 68). Adems, su impacto social y emocional se ha

25

G. Sanclemente 25

comparado al de enfermedades crnicas incapacitantes como la artritis y epilepsia (69,

70).

Con respecto a la terapia, su seleccin est determinada por la edad y las preferencias del

paciente, as como por la severidad del trastorno. Entre los tratamientos disponibles se

encuentran las terapias tpicas y las sistmicas, algunas de las cuales estn apoyadas por

evidencia cientfica (ejemplo: isotretinoina oral). No obstante, la mayora de los

tratamientos para el acn han estado influidos por la industria farmacutica, la calidad

metodolgica de los estudios, los desenlaces o las variables de resultado que se

seleccionan para evaluar el efecto de las intervenciones, as como por la gran variabilidad

entre los dermatlogos para seleccionar la terapia. De esta manera, es necesario contar

con unos lineamientos teraputicos basados en la mejor evidencia cientfica disponible, tal

y como lo exige la elaboracin de guas de prctica clnica (GPC). Sin embargo, con el

aumento de las GPC publicadas ha surgido la preocupacin acerca de su calidad, pues

muchas carecen de rigor cientfico para su desarrollo, ejecucin e implementacin, hecho

que repercute de forma negativa en su credibilidad y puede traducirse en una prctica

clnica ms perjudicial que beneficiosa.

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G. Sanclemente 26

JUSTIFICACION DEL TRABAJO DETESIS DOCTORAL

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G. Sanclemente 27

JUSTIFICACIN DEL TRABAJO DE TESIS DOCTORAL

La enorme variabilidad que existe en Dermatologa respecto al manejo de algunas

enfermedades crnicas de la piel es una clara demostracin de la incertidumbre

que existe a la hora de seleccionar la mejor terapia. Un ejemplo de esto es el cido

fumrico que se ha utilizado durante dcadas en Alemania y los Pases Bajos dada

la evidencia cientfica de calidad que lo apoya, si bien este tratamiento

curiosamente no se usa en otras partes del mundo (71, 72). Por el contrario, a los

pacientes con verrugas vulgares se les contina tratando con crioterapia, a pesar

de que no existe evidencia suficiente que garantice que sea ms eficaz que el cido

saliclico administrado por el mismo paciente (71, 73). Sin ir ms lejos, y

considerando que los esteroides tpicos son los medicamentos ms recetados por

los dermatlogos, el valerato de betametasona suele prescribirse para un uso de

dos veces al da, aunque no existe evidencia cientfica de calidad que pruebe que

sea ms eficaz que la administracin una sola vez al da, lo cual aumentara la

adherencia del paciente al tratamiento y abaratara los costes (71, 74).

La Dermatologa Basada en la Evidencia (DBE) representa la mejor manera de

integrar y articular la investigacin clnica con la prctica clnica dermatolgica.

Dado que las preguntas clnicas son innumerables y los recursos limitados, las

prioridades de la investigacin en esta especialidad deben establecerse mediante

criterios explcitos y verificables (71). Por otra parte, los pacientes deben dejar de

considerarse convidados de piedra para que la aplicacin clnica de los resultados

de la investigacin se base en sus valores y preferencias (71). No obstante, la

realidad de la investigacin dermatolgica es otra, pues influyen otros aspectos

ajenos a los descritos como los intereses econmicos (o la falta de inters),

dependiendo de si se trata de una enfermedad cutnea rara o de si es ms

frecuente en pases subdesarrollados (71).

28

G. Sanclemente 28

El estudio de la Dermatologa difiere de otras especialidades de la Medicina en que

la disfuncin de un solo rgano (rin, hgado, etc.) puede causar alrededor de 50-

100 enfermedades asociadas, pero en la piel pueden presentarse hasta 2000 (71).

A esto se le aade que determinadas enfermedades cutneas cursan con sntomas

severos como el ardor, el prurito o el dolor que alteran las actividades diarias.

Adems, la necesidad de aplicar algn medicamento tpico durante el da o la

noche impide o perturba las actividades normales de un individuo, ya sea en el

mbito laboral o en el recreativo (3, 4). En consecuencia, ha habido un incremento

importante en la investigacin clnica en Dermatologa durante las ltimas

dcadas. No obstante, este auge investigativo no ha sido proporcional al

refinamiento metodolgico de los estudios, pues se ha observado que los ECAs

publicados en Dermatologa suelen estar muy por debajo de los estndares

aceptables (71, 75, 76).

Algunos de los muchos aspectos que han influido e influyen negativamente en el

diseo y desarrollo de la investigacin dermatolgica son: la automonitorizacin

de la enfermedad dermatolgica por parte del propio paciente, el gran efecto que

puede tener el placebo en estos pacientes, los mensajes engaosos y no

sustentados cientficamente que transmite la publicidad para mejorar la

apariencia, la cronicidad de la mayora de enfermedades cutneas que dificultan la

seleccin de desenlaces, la abundancia de ensayos clnicos en los que el propio

paciente es su control y el gran influjo de la industria farmacutica en el patrocinio

de los ECA en esta especialidad.

Por otra parte, existen alrededor de mil trastornos poco frecuentes en

Dermatologa de los que no se ha realizado un solo ensayo clnico con asignacin

aleatoria, por lo que su tratamiento se selecciona de acuerdo con la pericia del

Dermatlogo, o con los casos o series de casos reportados.

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G. Sanclemente 29

PREGUNTAS GENERICAS DELTRABAJO DE TESIS DOCTORAL

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G. Sanclemente 30

PREGUNTAS GENERICAS DEL TRABAJO DE TESIS DOCTORAL

Segn todo lo expuesto, las preguntas de investigacin que pretende responder estetrabajo de tesis son las siguientes:

Pregunta n. 1: Cuntos ensayos clnicos controlados con asignacin aleatoria y con qu

caractersticas se han publicado en revistas de Dermatologa en Iberoamrica?

Pregunta n. 2: Cul es la calidad metodolgica de los ensayos clnicos controlados con

asignacin aleatoria que se han publicado en revistas de Dermatologa en espaol?

Pregunta n. 3: Cul es la eficacia y seguridad de la terapia fotodinmica con MAL y luz

solar para el tratamiento de pacientes adultos con dao actnico facial?

Pregunta n. 4: Cul es la eficacia y seguridad de los agentes anti-TNF en el tratamiento

de la psoriasis peditrica?

Pregunta n. 5: Cul es la calidad de las Guas de Prctica Clnica (GPC) publicadas sobre

el tratamiento del acn vulgar?

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G. Sanclemente 31

OBJETIVOS DEL TRABAJO DE TESIS

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G. Sanclemente 32

OBJETIVOS DEL TRABAJO DE TESIS

Objetivo general n. 1: Identificar y describir de manera exhaustiva y rigurosa los ensayos

clnicos controlados aleatorizados (ECA) que han sido publicados en revistas de

Dermatologa en espaol.

Objetivos especficos:

1.1 Identificar todas las revistas de Dermatologa publicadas en espaol en Latinoamrica

y Espaa.

1.2 Identificar todos los ECA publicados en revistas de Dermatologa en espaol en

Iberoamrica.

1.2. Describir las caractersticas generales de los ECA encontrados.

Objetivo general n. 2: Evaluar la calidad metodolgica de los ensayos clnicos

controlados con asignacin aleatoria (ECA) que se han publicado en revistas de

Dermatologa en espaol.

Objetivos especficos:

2.1. Identificar todos los ECA publicados.

2.2. Evaluar la calidad metodolgica de todos los ensayos publicados que reunieron los

criterios de un ECA.

Objetivo general n. 3: Determinar la eficacia clnica del MAL + dos horas de luz solar

comparado con placebo + dos horas de luz solar en adultos con dao actnico facial.

Objetivos especficos:

3.1. Identificar los patrones clnicos basales de dao actnico de la piel y postratamiento

con MAL + luz solar comparado con placebo + luz solar.

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G. Sanclemente 33

3.2. Cuantificar el dolor que experimentan los pacientes con cada una de las terapias

inmediatamente despus de la sesin de TFD.

3.3. Determinar los cambios en la escala de fotodao facial global y especfico presentados

en ambos grupos de tratamiento un mes despus de la tercera sesin.

3.4. Cuantificar la irradiancia y la luminancia durante las dos horas de cada sesin.

3.5. Estimar los efectos adversos durante el desarrollo del estudio y la tolerancia de cada

una de las terapias una semana despus de cada sesin.

3.6. Cuantificar el impacto que tiene el dao actnico en la calidad de vida de los pacientes

mediante la escala validada Skindex-29 en condiciones basales y postratamiento.

Objetivo general n. 4: Evaluar la eficacia y seguridad de los agentes anti-TNF en el

tratamiento de la psoriasis peditrica.

Objetivos especficos:

4.1. Revisar sistemticamente la evidencia disponible proveniente de ensayos clnicos

aleatorizados que evalen el efecto de los agentes anti-TNF en los pacientes con psoriasis

peditrica.

Objetivo general n. 5: Evaluar la calidad de las Guas de Prctica Clnica publicadas sobre

el tratamiento del acn vulgar.

Objetivos especficos:

5.1. Identificar las GPC sobre el tratamiento del acn vulgar por medio de una bsqueda

sistemtica de informacin.

5.2. Valorar sistemticamente la calidad de las GPC disponibles.

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G. Sanclemente 34

METODOLOGIA

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G. Sanclemente 35

METODOLOGA

Generalidades

Una vez descrito el escenario, este trabajo de tesis doctoral busca generar conocimiento

til que contribuya a un mejor control y tratamiento del fotodao, la psoriasis peditrica y

el acn vulgar. Para dar fundamento cientfico a lo anterior, se ha adoptado el enfoque de

la Dermatologa Basada en la Evidencia, una herramienta fundamental para el ejercicio de

la prctica dermatolgica partiendo desde lo meramente descriptivo hasta lo analtico.

Los ensayos clnicos controlados aleatorizados (ECA) realizados de forma rigurosa

representan el estndar de referencia para determinar la eficacia y seguridad de una

intervencin. Debido a que los ECA individuales a menudo tienen un tamao de

muestra pequeo que limita su uso inferencial, o estimaciones precisas de la utilidad

de un tratamiento, su compilacin, ya sea de forma cualitativa o cuantitativa, es la

esencia de las revisiones sistemticas/los metanlisis que se consideran como el tipo

de diseo epidemiolgico ms til para guiar la investigacin y la prctica clnica (77).

En la preparacin de las revisiones sistemticas/metanlisis se describen dos etapas:

- La identificacin de las fuentes de informacin (base de datos).

- La bsqueda en dichas fuentes de informacin para recuperar los estudios

relevantes.

Con todo, entre las dificultades inherentes a estas etapas se encuentra la falta de

indexacin de un nmero importante de revistas (en Medline o EMBASE) (78), o la

falta de indexacin de revistas publicadas en idiomas diferentes al ingls. A lo anterior

se le suma que muchos ECA figuran mal indexados en Medline, que se incluyen en los

libros o CD de resmenes de congresos que no aparecen en ninguna base de datos y

que tan solo la mitad de estos se publican, particularmente los que muestran

resultados positivos para el uso de una terapia (79-82). Lo preocupante es que estas

36

G. Sanclemente 36

carencias a menudo se traducen en sesgos de seleccin y de publicacin. Inspirados

en tal problemtica, a comienzos de los aos 90 surge una iniciativa mundial, la

Colaboracin Cochrane (The Cochrane Collaboration), con objeto de no solo preparar,

mantener y diseminar revisiones sistemticas actualizadas concernientes a los efectos

de una intervencin en la salud humana (83-85), sino de promover tambin la

bsqueda manual de la literatura cientfica para, as, superar los sesgos potenciales de

confiar nicamente en la identificacin de los ECA en MEDLINE y otras bases de datos

electrnicas.

La Colaboracin Cochrane se ha propuesto identificar ensayos clnicos desde el ao

1948, una tarea que se ha visto entorpecida en todas las reas de la Medicina

(incluyendo la Dermatologa), debido a la falta de descripcin del diseo del estudio

en el ttulo (75). Por este motivo, una de las labores ms importantes que ha

desarrollado la Colaboracin es la bsqueda manual de ensayos clnicos,

especialmente en ingls. La necesidad de bsquedas manuales en este idioma cada

vez disminuye ms, pues ya se han evaluado la gran mayora de volmenes antiguos

de las revistas. No obstante, se precisa cada vez ms contar con bsquedas manuales

en idiomas diferentes al ingls (71). De esta manera, y para lograr la identificacin de

los ECAs de las distintas especialidades mdicas en revistas publicadas en espaol, el

Centro Cochrane Iberoamericano (CCIb) inici el proyecto de bsqueda manual de

ensayos clnicos. Este programa consiste en la identificacin de los ECA en los

nmeros de cada volumen de una revista determinada a travs de la lectura de todo

el contenido, lo que garantiza detectar ms ensayos clnicos aleatorizados publicados.

Este tipo de trabajo se ha realizado con las revistas de Dermatologa publicadas en

espaol, con el fin de aportar a la Colaboracin Cochrane la evidencia experimental

reportada en espaol en esta especialidad.

37

G. Sanclemente 37

La calidad en un ECA es un concepto o constructo multidimensional cuyo diseo,

desarrollo, anlisis, reporte y relevancia clnica definen su pertinencia (71, 86-88). Por

otra parte, la validez implica el grado en que los resultados del estudio se acercan a la

realidad o verdad (71): puede ser externa (en qu grado se pueden aplicar mis

resultados a mis pacientes?), o interna (son ciertos mis resultados?), la cual es un

prerrequisito sine qua non de la validez externa (71). Adems de la conocida escala de

Jadad, en la actualidad existen numerosas ms que evalan la calidad de los ensayos

clnicos (87, 89). Durante los primeros aos de la dcada del 2000, la Colaboracin

Cochrane utilizaba algunas de estas que consistan fundamentalmente en listas de

comprobacin (90). Sin embargo, a partir del ao 2005 la Colaboracin comenz a

involucrarse en una nueva estrategia para evaluar la calidad de los estudios, la cual se

concret con el diseo de una herramienta, The Cochrane Collaborations tool for

assessing risk of bias in randomised trials (91), para determinar la presencia de sesgos

en los estudios, y que incluye los siguientes dominios:

- Generacin de la secuencia (evala el sesgo de seleccin).

- Ocultamiento de la asignacin (evala el sesgo de seleccin).

- Cegamiento de los participantes, el personal (evala el sesgo de performance o

de evaluacin) y/o los evaluadores de los desenlaces (evala el sesgo de

deteccin).

- Presencia de datos incompletos (evala el sesgo de desercin [retiradas o

abandonos]).

- Reporte selectivo de resultados (evala el sesgo de reporte).

- Otras posibles fuentes de sesgo (evala cualquier otro tipo de sesgo).

Hemos empleado esta herramienta en la evaluacin de la calidad metodolgica de los

estudios encontrados, con el objetivo de contribuir al esfuerzo de la Colaboracin

Cochrane y del CCIb, y de hacer un diagnstico de la calidad metodolgica encontrada

38

G. Sanclemente 38

en la evidencia experimental publicada en la literatura iberoamericana de

Dermatologa.

Los ensayos clnicos son estudios experimentales en los que el investigador deja de

ser un mero observador y se convierte en quien manipula o asigna una exposicin o

intervencin a los individuos del estudio. Este tipo de diseo es siempre de carcter

prospectivo en el que se compara el efecto y/o beneficio de una intervencin con

respecto a otra o a un control (92).

Un ensayo clnico controlado con asignacin aleatoria (ECA) que sea pertinente,

viable, y que est bien diseado y correctamente ejecutado proporciona la mejor

evidencia cientfica para determinar el efecto de una intervencin en salud (93). En

este sentido, los tres tems que ms se relacionan con alterar la estimacin del efecto

en un ensayo clnico son (71, 88): 1- el mtodo con el cual se gener la secuencia

aleatoria y su enmascaramiento; 2- el cegamiento de los pacientes y de los

evaluadores de desenlaces y 3- el anlisis por intencin de tratar (ITT). No obstante,

otras caractersticas especialmente importantes que permiten determinar la calidad

de estos estudios en cualquier mbito, pero en el dermatolgico en particular, son

(71): una clara y precisa definicin de la enfermedad; grupos equilibrados con

respecto a variables predictoras de los desenlaces; la descripcin anticipada (a priori)

de los desenlaces a evaluar; la pertinencia de los desenlaces tanto para los pacientes

como para los investigadores clnicos; el uso de pruebas estadsticas adecuadas para

el anlisis y la comparacin de los elementos; el anlisis de subgrupos definido a priori

(94); el no confundir entre la falta de evidencia acerca de un efecto con la evidencia

de una falta de efecto; la evaluacin completa de los pacientes de ambos grupos y la

medicin por igual de los desenlaces; la descripcin de las fuentes de financiacin del

estudio y la deteccin de la posible injerencia del patrocinador en los resultados del

estudio; y por ltimo, si el ECA fue adecuadamente difundido segn la normativa

CONSORT.

39

G. Sanclemente 39

Ante la incertidumbre reinante acerca del uso de la terapia fotodinmica en el

fotodao facial, es preciso dar respuesta a preguntas no resueltas mediante el diseo

y la ejecucin de un ECA que siga los lineamientos y el rigor cientfico caractersticos

de estos estudios.

Un ensayo clnico en este campo se basa en el hecho de que, aunque la terapia

fotodinmica con MAL ya haya sido aprobada en Europa y Estados Unidos para el

tratamiento del carcinoma basocelular superficial y de las queratosis actnicas, hay que

evaluar su efecto en una indicacin diferente.

Una revisin sistemtica (RS) es una herramienta cientfica utilizada para evaluar,

resumir y comunicar los resultados e implicaciones de la investigacin clnica. Son de

gran utilidad para los prestadores y proveedores de servicios sanitarios y para los

tomadores de decisiones en la valoracin de tecnologas existentes o innovadoras.

Dichas revisiones sistemticas pueden o no incluir una sntesis estadstica de la

evidencia encontrada (metanlisis), dependiendo de si existe un nmero suficiente de

estudios y de si son lo suficientemente homogneos como para permitir una

combinacin de los resultados. Debido al impacto que tiene la psoriasis en un

individuo (mxime si se trata de un nio), a la escasez de la evidencia publicada y a la

necesidad de conocer alternativas eficaces y seguras para el manejo de la psoriasis

peditrica, sera muy til llevar a cabo una revisin sistemtica que pudiera llenar este

vaco en el conocimiento. Lo idneo sera una RS basada en y guiada por los principios

metodolgicos de la Colaboracin Cochrane mundial y, especficamente, por el Grupo

Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group [CSG]), que publica las RS de mayor calidad e

impacto en la prctica dermatolgica a nivel mundial.

Las GPC estn basadas en la mejor evidencia disponible. Se desarrollan de forma

rigurosa y sistemtica y les sirven de ayuda a los prestadores de servicios sanitarios y

40

G. Sanclemente 40

a los pacientes en la toma de decisiones ante circunstancias y escenarios clnicos

especficos (95).

Las GPC han surgido a raz de la gran variabilidad existente en la prctica clnica entre

los prestadores y/o las entidades proveedoras de servicios sanitarios locales o de

diferentes reas geogrficas que conducen a una inequidad en la utilizacin de los

recursos o en la seleccin inadecuada de tratamientos (96) (97) o mtodos

diagnsticos. Dichas guas permiten justificar la seleccin de una terapia con base en

sus beneficios, daos y costes y en las preferencias de los pacientes (98).

Segn lo anterior, la elaboracin de una GPG de novo constituye una ardua y costosa

tarea, lo que explica la escasez de GPC publicadas en Dermatologa. Las pocas que

existen en algunos pases como Espaa han sido elaboradas por personal de Atencin

Primaria (99).

Tal dificultad en la elaboracin de una GPC supone que en ocasiones sea ms costo-

efectivo adaptar una de alta calidad que haya sido elaborada y desarrollada en otro

pas. De ah surge la GIN (Guidelines International Network) como una iniciativa global

que busca aunar esfuerzos para evitar duplicaciones, y establece, as, criterios

especficos protocolizados y estandarizados para la elaboracin de guas (100). De

hecho, incluso entre las mismas guas sobre un tema especfico tambin puede haber

variabilidad con respecto al mtodo de diseo y desarrollo, lo cual sirvi de motivo en

los aos noventa para la creacin de una herramienta para le evaluacin de GPC

denominada el instrumento AGREE (101), cuyo objetivo primordial es la valoracin de

la validez, reproducibilidad y fiabilidad de las GPC (96, 102). Desde sus inicios y hasta la

fecha, el instrumento AGREE se ha perfeccionado para obtener una versin mejorada,

el AGREE II (103).

41

G. Sanclemente 41

Si tenemos en cuenta que, segn lo analizado, no existe ninguna publicacin que

revise de manera crtica las GPC de acn vulgar, es patente la necesidad de identificar

las guas de mejor calidad para una enfermedad dermatolgica de gran impacto y altos

costes de tratamiento, con el fin de determinar qu guas pudieran ser susceptibles de

una posterior adaptacin en entornos especficos.

A continuacin se presenta un resumen de la metodologa utilizada en cada trabajo para

responder la respectiva pregunta formulada y para cumplir los objetivos de cada

investigacin. En cada una de las publicaciones (ver apartado de Resultados) se aportan

ms detalles.

METODOLOGA DEL TRABAJO N. 1

Ttulo: Bsqueda e identificacin de ensayos clnicos en revistas de Dermatologa

publicadas en espaol entre 1969 y 2012.

Diseo: Revisin de la literatura que consider los elementos crticos de una revisin

sistemtica: bsqueda exhaustiva de los ECAs publicados.

Identificacin de las revistas

La identificacin de las revistas se realiz en el marco del proyecto liderado por el Centro

Cochrane Iberoamericano (CCIb) (Barcelona, Espaa), a travs del cual se identifican

revistas biomdicas de pases de lengua espaola.

Estas bsquedas se complementaron con bases de datos como el ndice Bibliogrfico

Espaol en Ciencias de la Salud (IBECS), EMBASE e IMBIOMED, MEDLINE, y con la

bsqueda en internet de las diferentes asociaciones de Dermatologa de cada pas

latinoamericano hispanohablante. Asimismo, se contact con los comits editoriales y

especialistas en Dermatologa y, como ltimo recurso, se realiz una bsqueda libre a

travs de Google.

42

G. Sanclemente 42

Las revistas deban publicar artculos originales y se deba disponer del texto completo

(impreso o digital). Se excluyeron las revistas de Dermatologa peditrica, las ya incluidas

en las bsquedas de otras especialidades, aquellas que no publicaran ECA y, por ltimo,

aquellas de las que no se pudo obtener el texto completo.

La revisin de cada revista se hizo de forma retrospectiva desde el ao 2012 hasta el inicio

del periodo de publicacin de la revista, o hasta donde fuera posible recuperar el texto

completo. Si en cinco aos consecutivos no se encontraban ECA, la bsqueda manual para

la respectiva revista se detena. En las publicaciones en las que haba acceso a ms

nmeros, la bsqueda se extendi hasta terminar lo que se tena disponible.

Adems, se determin qu revistas incluan la herramienta CONSORT (CONsolidated

Standards Of Reporting Trials) dentro de su normativa de publicacin, y la indexacin en

MEDLINE o EMBASE.

Bsqueda manual de ensayos clnicos:

Los revisores recibieron informacin en cuanto al Protocolo de Bsqueda Manual de

Ensayos Clnicos del CCIb (disponible en http://www.cochrane.es/~cochrane/?q=es/node/140).

Bsqueda electrnica de ensayos clnicos:

Para determinar las diferencias con el nmero de estudios identificados por bsqueda

manual, se realiz una bsqueda electrnica en MEDLINE (a travs de PubMed), EMBASE,

LILACS e IBECS.

Criterios de inclusin para la identificacin de los ensayos clnicos

Para ser considerados como un ECA, los artculos deban cumplir los siguientes criterios: 1-

comparar tratamientos en seres humanos; 2- ser prospectivo; 3- comparar dos o ms

intervenciones entre s; 4- el mtodo de asignacin a los tratamientos deba ser aleatorio,

43

G. Sanclemente 43

cuasi-aleatorio y/o enmascarado (simple/doble ciego). Las unidades de aleatorizacin

podan ser individuos, grupos (hospitales, comunidades) o partes del cuerpo humano (ej.:

hemicaras, extremidades, etc.).

Evaluacin de la informacin e identificacin de los ECA

Durante la lectura de las revistas cada revisor registraba la cantidad de artculos

encontrados. Posteriormente, dos evaluadores con formacin en epidemiologa clnica

seleccionaron los ECA tras la lectura del texto completo del artculo.

Plan de anlisis

Se realiz un anlisis descriptivo de la informacin. Las variables continuas se presentaron

con las medidas de resumen apropiadas; y las cualitativas se expresaron con frecuencias

absolutas y relativas, y en porcentajes. Para el almacenamiento de la informacin se

utiliz una base de datos de Excel (Microsoft Office, versin 2010, Redmond, WA,

Estados Unidos). Para los anlisis estadsticos se emple el programa IBM SPSS

Statistics versin 19 (New York, NY, Estados Unidos).

METODOLOGA DEL TRABAJO N. 2

Ttulo: Evaluacin de la calidad de los ensayos clnicos publicados en revistas deDermatologa publicadas en espaol entre 1997 y 2012.

Diseo: Se realiz una revisin crtica de los ensayos clnicos encontrados.

Identificacin de las revistas. Bsqueda manual y electrnica

Los mtodos utilizados para la deteccin de ECA en revistas de Dermatologa publicadas

en espaol ya han sido descritos en la metodologa del trabajo 1.

44

G. Sanclemente 44

Extraccin de datos

Se cre una base de datos para registrar los ECA identificados y para seguir el progreso de

bsqueda manual de cada revista.

Evaluacin de la calidad y riesgos de sesgo

Para la evaluacin del rigor cientfico y la calidad metodolgica se incluyeron solo los ECAs

identificados entre el ao 1997 (implementacin del CONSORT) y 2012. Esta evaluacin se

realiz por duplicado y un tercer evaluador resolvi las discrepancias. Para la evaluacin

del riesgo de sesgo se utiliz la herramienta proporcionada por la Colaboracin Cochrane.

Tanto la evaluacin como las puntuaciones de ambos aspectos se registraron en el

programa Review Manager versin 5.2 (Copenhagen, The Nordic Cochrane Centre, The

Cochrane Collaboration, 2012). Por ltimo, se determin la fuente de financiacin de los

estudios y el reporte de conflictos de inters de los autores.

Anlisis estadstico

Se realiz un anlisis descriptivo de la informacin recogida evaluando las frecuencias

mediante el anlisis univariado de las variables. En las variables continuas se calcularon las

medidas de resumen apropiadas; en las cualitativas se determinaron las frecuencias

absolutas y relativas, y los respectivos porcentajes. Para el almacenamiento de la

informacin, aparte de Review Manager, se utiliz una base de datos de Excel (Microsoft

Office, versin 2010, Redmond, WA, Estados Unidos). Para los anlisis estadsticos se us

el programa IBM SPSS Statistics versin 19 (New York, NY, Estados Unidos).

METODOLOGA DEL TRABAJO N. 3

Ttulo: Ensayo clnico controlado con asignacin aleatoria de la eficacia del metil

aminolevulinato (MAL) + luz solar frente a placebo luz solar en la mejora del dao

actnico facial.

45

G. Sanclemente 45

Diseo: Experimento clnico controlado, de fase II, con asignacin aleatoria, de tipo

explicativo y con evaluacin del efecto en doble-ciego.

Poblacin: Adultos entre 35 y 75 aos de edad con dao actnico facial global crnico tipo 2

a 4 segn la clasificacin de Dover y cols. (33), que acudieron a la consulta dermatolgica

de la IPS universitaria de la Universidad de Antioquia en Medelln, Colombia.

Unidad de Anlisis: Cada cara.

Criterios de inclusin: Adultos sin distincin de sexo entre 35 y 75 aos de edad; adultos

con simetra bilateral facial en el grado de dao solar; adultos con dao actnico facial entre

2 y 4 segn la escala de Dover y cols. (33); adultos que quisieron participar y que firmaron

un consentimiento informado antes del inicio del estudio.

Criterios de exclusin: Mujeres embarazadas o lactando; patologas fotodependientes;

pacientes con enfermedades infecciosas activas en la piel de la regin a tratar;

antecedentes de herpes simple en la zona en cuestin; tratamientos para el

fotoenvejecimiento en los seis meses anteriores; tratamiento sistmico con isotretinoina

por va oral un ao antes; tratamiento tpico con derivados de la vitamina A 15 das antes

del inicio del estudio; presencia de alguna enfermedad u otro trastorno dermatolgico que

hubiese requerido de tratamiento tpico o sistmico que interfiriera con los medicamentos

a estudio; hipersensibilidad a los medicamentos o a alguno de los componentes de las

frmulas; probabilidad de exposicin solar intensa durante las primeras 48 horas despus

del tratamiento; sospecha clnica de enfermedad maligna sistmica, premaligna o maligna

local.

Asignacin del tratamiento: Un estadstico independiente de la Universidad de Antioquia

gener la secuencia de asignacin aleatoria, para la cual se utiliz el Software Estadstico R

versin 2 o 3 (AT&T, Estados Unidos).

La distribucin de la asignacin aleatoria de las caras y la rotulacin de los tubos se llevaron

a cabo por la Qumica Farmacutica del centro (IPS Universitaria), segn lo estipulado en la

46

G. Sanclemente 46

secuencia previamente obtenida. Una enfermera capacitada por los dermatlogos aplic la

terapia y evalu nicamente la escala de dolor al trmino de cada sesin.

Antes de aplicar las cremas en la cara se practic la asepsia, el lijado de la piel y se aplic un

protector solar. Posteriormente, se les administr 1 gramo de Metvixia/placebo y se

expusieron a la luz solar durante dos horas. Se sigui el mismo procedimiento en la

segunda y tercera sesin entre dos y cuatro semanas despus de la primera.

Todos las pacientes fueron evaluados por los dermatlogos, quienes desconocan

completamente la asignacin de las terapias.

Plan de recoleccin, manejo y almacenamiento de datos

Formato de recoleccin de la informacin: Se realiz mediante un cuestionario que

incluy informacin demogrfica, las caractersticas basales y todas las escalas de dao

actnico antes y despus de la terapia, as como la cuantificacin de la escala de dolor tras

cada sesin y los efectos adversos segn el formato establecido por el Invima (ente de

control colombiano). Esta informacin se almacen en una base de datos de Access

(Microsoft Office XP 2010, Estados Unidos).

Desenlace primario

Mejora del dao actnico global con el uso de MAL y dos horas de exposicin a la luz solar

frente a placebo y dos horas de exposicin a la luz solar. La falta de mejora se defini

como la permanencia en la misma escala tras la terapia. La mejora se estableci en el

paso a la siguiente escala de mejora, y el xito total se fij en llegar a la escala 0 despus

del tratamiento, o en mejorar dos escalas. La evaluacin del desenlace principal se realiz

un mes despus de la tercera sesin de TFD.

Desenlaces secundarios

Dolor experimentado por el paciente: Se evalu con la escala visual anloga de dolor

inmediatamente despus de cada sesin.

47

G. Sanclemente 47

Mejora/falta de mejora del fotodao especfico para arrugas finas, pigmentacin

moteada, color amarillento de la piel, textura, arrugas gruesas y eritema facial un mes

despus de la tercera sesin.

Cuantificacin de la dosis de luz solar: La luminancia y la irradiancia se midieron cada 15

minutos con un instrumento multifuncin con sensores para radiacin ultravioleta

(DeltaOHM, Padova, Italia).

Evaluacin de efectos adversos/secundarios: Se evaluaron de acuerdo con el formato de

efectos adversos del Invima. El manejo del dolor se realiz con 500 mg de acetaminofn

cada seis horas.

Evaluacin de la tolerancia: Se evalu a la semana despus de cada sesin.

Estimacin de la calidad de vida: Se evalu mediante la versin colombiana validada del

Skindex-29, antes del tratamiento y un mes despus de la tercera sesin.

Consideraciones bioestadsticas

Tamao de muestra: El objetivo era probar una mejora del dao actnico facial segn la

escala de Dover y cols., con Metvix+ luz solar de 70 % frente a 30 % con el placebo un

mes despus de la tercera sesin, lo cual arroj un n corregido de 58 pacientes (error alfa

de 0,05; poder 80 % para cada grupo [placebo/intervencin activa]). (Epidat, programa

para anlisis de datos tabulados, versin 3.1, Organizacin Panamericana de la Salud).

Dicho clculo se bas en los resultados obtenidos en un ensayo clnico realizado

localmente con la misma intervencin como fotosensibilizante pero con luz roja.

Plan de anlisis estadstico: Se realiz un anlisis univariado de las variables para conocer

sus frecuencias. Las variables continuas se presentaron con las medidas de resumen

apropiadas. Las variables ordinales y categricas se presentaron con frecuencias absolutas

y relativas, y en porcentajes. La distribucin normal de las variables cuantitativas se evalu

con la prueba de Kolmogorov Smirnov. Las diferencias entre las proporciones obtenidas

en la escala de fotodao global y de tolerancia en ambos grupos al mes de la tercera

48

G. Sanclemente 48

sesin se determinaron con la prueba de Chi2 o de Fisher. Para estimar las diferencias en

la escala de dolor entre todas las sesiones se utiliz la prueba U de Mann Whitney. Para

medir la eficacia clnica del MAL con luz solar frente al placebo con luz solar en el dao

actnico facial global se calcul el riesgo relativo (RR) y su respectivo IC95 %. La

significacin se defini como un

49

G. Sanclemente 49

Tipos de medidas de resultado

Desenlaces primarios: 1- mejora de la psoriasis evaluada por el investigador como la

proporcin de participantes que alcanz PASI 75; 2- mejora en la calidad de vida evaluada

por medio de un instrumento dermatolgico reconocido (genrico o especfico); 3-

proporcin de participantes con efectos adversos menores o mayores.

Desenlaces secundarios: 1- proporcin de participantes que alcanzaron el PASI 50, PASI 90

o ambos. 2- evaluacin global del mdico (Physician Global Assessment); 3- superficie de

rea corporal afectada (Body Surface Area [BSA]); 4- evaluacin global del paciente

(Patient Global Assessment). Adems, se consideraron la remisin, la recurrencia y los

costos del tratamiento de la psoriasis, en caso de estar disponibles o de haberse incluido

en los estudios.

Mtodos de bsqueda para la identificacin de estudios: Se identificaron todos los ECA

relevantes, independientemente del estado de publicacin (publicado, no publicado, en

prensa o en curso).

Bsquedas electrnicas: Se realizaron bsquedas en el registro especializado del Grupo

Cochrane de Piel; el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) 2013,

nmero 8; MEDLINE va OVID (desde 1946); EMBASE va OVID (desde 1974); y LILACS (a

partir de 1982).

Bsqueda de otros recursos: Se efectuaron bsquedas en los registros de ensayos clnicos

mundiales para identificar estudios relevantes. Se revisaron las referencias bibliogrficas

de los estudios incluidos. Se buscaron tambin artculos de revisin y se evaluaron sus

referencias.

Literatura no publicada: Tratamos de obtener informacin sobre los ensayos no

publicados o en curso a travs de la correspondencia con los autores del ensayo y con las

siguientes compaas farmacuticas: Abbott, Amgen Inc, Wyeth, Pfizer, UCB Inc y Janssen-

Cilag.

50

G. Sanclemente 50

Eventos adversos: Se consultaron los informes de la FDA y del EMA para obtener

informacin acerca de la seguridad de los medicamentos. Tambin se tuvieron en cuenta

los efectos adversos reportados tanto en los estudios incluidos como en los excluidos.

Recopilacin y anlisis de datos

Seleccin de los estudios: Dos autores verificaron los ttulos y los resmenes, y una tercera

autora resolvi las diferencias.

Extraccin de los datos: Dos autores recopilaron los datos y un revisor introdujo los datos

finales en Review Manager (RevMan). Los dominios relevantes se evaluaron de acuerdo

con la herramienta de evaluacin de sesgos de este programa.

Medidas del efecto del tratamiento: El xito del tratamiento se defini segn la

proporcin de participantes que alcanzaron PASI 75. Los resultados se expresaron en

riesgos relativos (RR) con sus respectivos intervalos de confianza del 95 % (IC) para los

resultados dicotmicos, y se estim el nmero necesario a tratar. Para las variables

cuantitativas se calcul la diferencia de medias.

Anlisis de datos: Los resultados se reportaron de manera descriptiva y cualitativa. No fue

posible combinar los resultados de manera cuantitativa por haber encontrado solo un

estudio publicado.

METODOLOGA DEL TRABAJO N. 5

Ttulo: Guas de prctica clnica para el tratamiento del acne vulgaris: evaluacin crtica

con el instrumento AGREE II.

Diseo: Se realiz una revisin crtica de las GPC disponibles acerca de la terapia para elacn.

Bsqueda

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G. Sanclemente 51

Se realiz una bsqueda de GPC sobre el tratamiento del acn vulgar publicadas entre

julio de 2002 y julio de 2012. Se complet la bsqueda en MEDLINE (a travs de PubMed),

y tambin se examinaron las referencias bibliogrficas de los artculos incluidos. Dicha

bsqueda se limit al ingls, francs, alemn y espaol.

Criterios de elegibilidad

Criterios de inclusin: Se consideraron las guas desarrolladas sistemticamente. Los

criterios para la inclusin fueron los siguientes: (1) un documento explcito identificado

como una ''gua''; (2) un documento producido a nivel nacional o internacional de

asociaciones mdicas u organismos gubernamentales; (3) documentos con

recomendaciones relacionadas con el acne vulgaris y su terapia; y (4) los documentos que

incluyeran una revisin sistemtica de la evidencia en el tratamiento del acne vulgaris.

Criterios de exclusin: Se excluyeron los documentos de consenso, los que no se basaran

en una revisin sistemtica de la evidencia, las guas relacionadas con el acn hormonal y

de tratamientos con un solo medicamento.

La seleccin de guas de prctica clnica: Dos revisores examinaron los ttulos y los

resmenes; los desacuerdos se resolvieron mediante discusin con un tercer revisor.

Evaluacin de la calidad metodolgica de las guas de prctica clnica seleccionadas:

Para la evaluacin de la calidad de las GPC se utiliz el instrumento AGREE II (104, 105). La

gua se clasificaba en alguna de las siguientes tres categoras: no recomendada,

recomendada con modificaciones o fuertemente recomendada.

Inicialmente se realiz una prueba piloto de la evaluacin de GPC con los tres revisores

(un dermatlogo, un pediatra y un mdico de Medicina General con formacin en

epidemiologia clnica).

52

G. Sanclemente 52

Para determinar la calidad de cada GPC se calcul el puntaje estandarizado expresado en

porcentaje:

(Puntuacin obtenida puntuacin mnima posible) x 100. (Puntuacin mxima posible

puntuacin mnima posible).

Posteriormente, se realiz la estandarizacin de la siguiente manera:

Las puntuaciones obtenidas fueron validadas por cada evaluador a travs del link de

evaluacin de las guas de prctica (Disponible en: http://www.agreetrust.org/resource-

centre/).

Se seleccion un umbral de puntuacin del 60 %.

El anlisis estadstico

Se realiz un anlisis estadstico descriptivo para cada dominio. Los valores descriptivos

incluyeron la media, la desviacin estndar, el mnimo y el mximo. Las variables

categricas se calcularon con el nmero de casos y los porcentajes correspondientes. El

acuerdo entre los tres revisores se determin mediante el coeficiente de correlacin

intraclase (CCI) con su respectivo IC95 %. Asimismo, se calcul un puntaje estandarizado

por separado para cada uno de los seis dominios. El grado de acuerdo se clasific de la

siguiente manera conforme a la escala de Landis y Koch: pobre (\ 0,00), ligero (entre 0,00

y 0,20), justo (desde 0,21 hasta 0,40), moderado (desde 0,41 hasta 0,60), sustancial (0,61-

0,80) y muy bueno o casi perfecto (0,81-1,00) (106). Todos los anlisis se realizaron con la

versin 19 del paquete estadstico SPSS (paquete estadstico para las ciencias sociales,

Chicago, IL, EE.UU.).

53

G. Sanclemente 53

RESULTADOS

54

G. Sanclemente 54

RESULTADOS

A continuacin se presentan brevemente los resultados de cada uno de los cinco trabajos

y su respectiva publicacin.

Publicacin 1: Bsqueda e identificacin de ensayos clnicos en revistas de Dermatologa

publicadas en espaol entre 1969 y 2012 (Sanclemente, G; Pardo, H; Snchez, S; Bonfill, X.

Identifying randomized clinical trials in Spanish-language dermatology journals. Actas

Dermosifiliogr. 2015 Jun; 106(5):415-22)

(Source Normalized Impact per Paper (SNIP): 0.836; SCImago Journal Rank (SJR): 0.388).

De todas las revistas de Dermatologa evaluadas la nica actualmente indexada en

MEDLINE y EMBASE es Actas Dermo-Sifiliogrficas, y cuatro lo estn solo en EMBASE.

Revistas incluidas y excluidas

De las 28 revistas que reunieron criterios de elegibilidad finalmente se incluyeron 21. Solo

Actas Dermo-Sifiliogrficas requiere y promueve el uso de la normativa CONSORT.

Deteccin de ensayos clnicos

Desde el ao 1969 se identificaron un total de 144 ECA: el 54 % (78) en 16 revistas

latinoamericanas, y el 46 % (66) en cinco revistas espaolas.

Entre las enfermedades cutneas estudiadas entre las revistas espaolas predominaron la

psoriasis (11 ECA), las micosis (9 ECA) y el acn vulgar (8 ECA); y en las latinoamericanas

las verrugas vulgares (9 ECA), las micosis (8 ECA), el acn vulgar (7 ECA) y las lceras de

miembros inferiores (6 ECA).

En la bsqueda electrnica en MEDLINE se encontraron 3997 registros, de los cuales 669

correspondieron a Actas Dermo-Sifilogrficas. Dos de estas referencias no eran ECA, pero

cuatro s e incluan en el ttulo el trmino randomized. Todas estas referencias se hallaron

mediante bsqueda manual.

55

G. Sanclemente 55

En EMBASE se detectaron inicialmente 9584 registros, entre los cuales se identificaron 16

referencias a ECAs. De estas 16 referencias, ocho correspondieron a seis ECAs ya

previamente identificados y a dos de la Revista Dermatologa Mexicana que no se haban

encontrado en la bsqueda manual porque en, un principio, no se dispona de la tabla de

contenidos, ni del formato impreso o electrnico de los volmenes 46 y 48 (nmeros 6 y

2, respectivamente). En la bsqueda electrnica a travs portal de la BVS se detectaron

inicialmente un total de 5140 registros. En comparacin con la bsqueda manual se

identificaron solo 28 ECA de los 144 (19,5 %) hallados con anterioridad.

Las siguientes revistas que no se lograron evaluar de forma completa debido a la

imposibilidad de obtener la totalidad de los volmenes y nmeros: Dermatologa Revista

Mexicana, Dermatologa Venezolana, Revista Argentina de Dermatologa, Archivos

Argentinos de Dermatologa, las dos revistas ecuatorianas, la dominicana y la Revista

Fontilles.

56

G. Sanclemente 56

PUBLICACIN 1

Actas Dermosifiliogr. 2015;106(5):415---422

ORIGINAL ARTICLE

Identifying Randomized Clinical Trials in

Spanish-Language Dermatology Journals

G. Sanclemente,a, H. Pardo,b S. Snchez,a X. Bonfillc

a Grupo de Investigacin Dermatolgica (GRID), Universidad de Antioqua, Medelln, Colombiab Centro Cochrane Iberoamericano, Institut dInvestigaci Biomdica Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona, Spainc Centro Cochrane Iberoamericano, InstitutdInvestigaciBiomdicaSant Pau (IIB Sant Pau), CIBER Epidemiologa y Salud Pblica

(CIBERESP), Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Spain

Received 8 August 2014; accepted 25 January 2015Available online 8 May 2015

KEYWORDSRandomized clinicaltrial;Manual literaturesearch;Dermatology journals

Abstract

Background: The necessary foundation for good clinical practice lies in knowledge derived fromclinical research. Evidence from randomized clinical trials (RCTs) is the pillar on which decisionsabout therapy are based.Objective: To search exhaustively and rigorously to identify RCTs in dermatology journals pub-lished in Spanish.Methods: We located dermatology journals through the following search engines and indexes:PubMed, LILACS, SciELO, Peridica, Latindex, ndice Mdico Espanol, C-17, IBECS, EMBASE, andIMBIOMED. We also sought information through dermatology associations and dermatologists incountries where Spanish was the usual language of publication, and we searched the Internet(Google). Afterwards we searched the journals electronically and manually to identify RCTs inall available volumes and issues, checking from the year publication started through 2012.Results: Of 28 journals identified, we included 21 in the search. We found a total of 144 RCTspublished since 1969; 78 (54%) were in Latin American journals and 66 (46%) were in Span-ish journals. The most frequent disease contexts for RCTs in Spanish journals were psoriasis,mycoses, and acne vulgaris. In Latin American journals, the most frequent disease contexts werecommon warts, mycoses, acne vulgaris, and skin ulcers on the lower limbs. Manual searchesidentified more RCTs than electronic searches.

Please cite this article as: Sanclemente G, Pardo H, Snchez S, Bonfill X. Identificacin de ensayos clnicos en revistas dermatolgicaspublicadas en espanol. Actas Dermosifiliogr. 2015;106:415---422.

Corresponding author.E-mail address: sanclementegloria@gmail.com (G. Sanclemente).

1578-2190/ 2014 Elsevier Espaa, S.L.U. and AEDV. All rights reserved.

Document downloaded from http://www.actasdermo.org day 10/08/2015. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.

416 G. Sanclemente et al.

Conclusions: Manual searches found a larger number of RCTs. Relatively fewer RCTs are pub-lished in Spanish and Latin American journals than in English-language journals. Internetfacilitated access to full texts published by many journals; however, free open access to thesetexts is still unavailable and a large number of journal issues are still not posted online. 2014 Elsevier Espaa, S.L.U. and AEDV. All rights reserved.

PALABRAS CLAVEEnsayo clnicoaleatorizado;Bsqueda manual;Revistasdermatolgicas

Identificacin de ensayos clnicos en revistas dermatolgicas publicadas en espanol

Resumen

Introduccin: Para asegurar una prctica adecuada se hace necesario incorporar elconocimiento derivado de la investigacin clnica, en la que los ensayos clnicos con asignacinaleatoria (ECA) son el pilar fundamental para la decisin de una terapia.Objetivo: Buscar e identificar de manera exhaustiva y rigurosa los ECA publicados en revistasdermatolgicas en espanol.Mtodos: Se detectaron las revistas dermatolgicas mediante bsquedas en PubMed, LILACS,SciELO, Peridica; Latindex; ndice Mdico Espanol; el C-17; el IBECS, EMBASE e IMBIOMED; y/opor el contacto con las asociaciones de dermatologa/especialistas de cada pas y la bsquedalibre por Google. Posteriormente se realiz tanto una bsqueda manual como electrnica delos ECA en los volmenes y nmeros disponibles. La revisin de cada revista se realiz en cadavolumen y nmero desde su publicacin hasta el ano 2012.Resultados: De las 28 revistas encontradas se incluyeron 21. Desde 1969 se identificaron 144ECA, 54% (78) en las revistas latinoamericanas y 46% (66) en las espanolas. Entre las enfer-medades estudiadas predomina la psoriasis, las micosis y el acn vulgar entre las revistasespanolas, mientras que entre las latinoamericanas prevalecen las verrugas vulgares, las mico-sis, el acn vulgar y las lceras de los miembros inferiores. La bsqueda manual identific msECA de los detectados por bsqueda electrnica.Conclusiones: La bsqueda manual permiti una alta deteccin de ECA. El nmero de ECA iden-tificados en revistas dermatolgicas iberolatinoamericanas es bajo comparado con las revistaspub