adrenérgicos ph.d. randolph alonso objetivos docentes - recordar la fisiología del sistema...

Adrenérgicos

Ph.D. Randolph Alonso

OBJETIVOS DOCENTES- Recordar la fisiología del sistema nervioso

autónomo.

- Lenguaje electroquímico de las neuronas, para comunicarse entre sí y con las células que inervan.

- Conocer las distintas etapas del proceso de neurotransmisión.

- Valorar la importancia de las etapas del proceso de neurotransmisión adrenérgica (catecolaminérgica), síntesis, almacenamiento, liberación, recaptación, inactivación y acciones a nivel de receptores de las catecolaminas.

OBJETIVOS DOCENTES

SÍNTESIS DE CATECOLAMINASTIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOSLOS RECEPTORES α se subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en

α1A,α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la superfamilia de

receptores con siete segmentos trasmembrana, acoplados a proteínas G,

a fosfolipasas y a canales de calcio activados

LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y β3. Pertenecen

también a la superfamilia de los receptores con siete segmentos

transmembrana acoplados a proteínas G.

Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de

calcio L.

OBJETIVOS DOCENTESFÁRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIÓN

ADRENÉRGICAA nivel central, por acción sedante (reserpina) o bien por estímulo de un

receptor alfaadrenérgico (alfa-metil-dopa, clonidina).Bloqueando la transmisión ganglionar (hexametonio, trimetafán,

clorisondamina).Inhibiendo la biosíntesis de noradrenalina (alfa-metil-para-tirosina).Provocando la depleción de los depósitos endógenos de

noradrenalina yadrenalina (reserpina).Bloqueando la liberación de noradrenalina (guanetidina).Bloqueando los receptores adrenérgicos, evitando así la acción de la

noradrenalina liberada (bloqueantes alfa: fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes beta:propranolol).

Estimulando los receptores α2 presinápticos e inhibiendo así la liberación de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinápticos α1 (fenilefrina, metoxamina) o β (isoproterenol, salbutamol).

Inhibidores de la MAO, enzima responsable de la inactivación metabólica de noradrenalina (pargilina, iproniazida).

Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).

Introducción

En el siglo XX Hormona Adrenalina (Epinefrina)

Adrenalina → Neurotransmisor SN Simpático

1940 → se identificó a la Norepinefrina en el SN Simpático

Introducción

Norepinefrina R = H

Epinefrina R = CH3

OH

OH

NHR

OH

Norepinefrina y Epinefrina → Catecolaminas

IntroducciónLa ACh es el neurotransmisor entre la fibra pre ganglionar

La fibra post ganglionar libera Norepinefrina → que actúa

uniéndose al receptor.

Adrenérgicos

↑ rata y fuerza de la contracción cardiovascular

SN Simpático ↑ presión Cardiovascular, dilatación de la pupilas ,

dilatación de los bronquios

↑ glucosa en la sangre

Adrenérgicos

Recantación y metabolismo de la Norepinefrina seguido de liberación.

Neuro-transmisión

Regulación pre-sináptica

Dianas

Recantación y metabolismo de la Norepinefrina

Biosíntesis

Receptores Adrenérgicos

Se clasifican en α1 (postsinápticos en el sistema simpático), α2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), β1 (en el corazón) y β2 (en otras estructuras inervadas por el simpático).

TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS

- LOS RECEPTORES α (en número de 6) se subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en α1A, α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios trasmembrana, acoplados a proteínas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados por voltaje.

- LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y β3. Pertenecen también a la superfamilia de los receptores con siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio.

Norepinefrina (NEP) actúa sobre los receptores y , Estos receptores y , están acoplados a la PG-GTPcadena polipeptídica tiene 7 dominios transmembrana TMD-1 –TMD-7

Loop TMD-5 y TMD-6 están asociados a la proteína G

Receptor Adrenérgico

Subtipos de receptores adrenérgicos

Epinefrina unida la receptor 2 adrenérgico


Mecanismo efector del receptor adrenérgico

Son proteínas que son capaces de trasladar el cambio de conformación que causa la activación de eventos químicos en la célula.

Todos los receptores adrenérgico están acoplados a PG y activan a la Adenilato ciclasa y AMPc → fosforilación de proteínas

Receptores -adrenérgicos

1 receptor → PGi inhibe la adenilatociclasa

activa DAG → PKc

Activa fosfolipasa C la catálisis de PIP2 IP3 ↑Ca contracción músculo liso

Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR)

noradrenalina es rápidamente metabolizada


Amina alifática 1ria y 2ria cadena con 2 átomos de carbono

R1= H, CH3 afinidad por = receptor

R1= CH(CH3)2 afinidad por receptor afinidad por receptor

R1= (CH2)3CH3 Butil bloqueante 1 receptor

R1= t-Butil receptor selectivo

R1= isopropil 1 y 2 receptor no selectivo


R2= metabolismo mas lento por parte de la MAO

R2= etil- afinidad receptor afinidad receptor

R2= 1R, 2S-CH3 afinidad 2 receptor 1 receptor -metildopa antihipertensivo


R3= Monocatecol MAO resistente

OH 3’-5’ 2 receptor selectivo

OMe 2’-5’ -agonista, -bloqueante

Clasificación según su actividad

Agonista Adrenérgico Antagonista Adrenérgico

Agonistas selectivos 1

la resistencia vascular periférica y PA

Fenilefrina

Descongestionante nasal y midriático.

48 especialidades

Metoxamina.

IV, IM. 1 especialidad

Tratamiento Hipotensión y en algunas taquicardias supraventriculares

Mefentermina, Metaraminol, Midodrina


Estimula el músculo liso vascular, mantenimiento de la presión arterial

Agonista Adrenérgico

-Adrenérgico

1-Agonista-Adrenérgico-selectivo arilimidazoles vasoconstrictor oximetazolina y nafaxolina

Otros agonistas adrenérgicos Congestión nasal alivio sintomático

(agonistas y ).

Efedrina (30 espec.)

Fenilefrina (48 espec.)

Pseudoefedrina (50 espec.)

Nafazolina (24 espec)

Oximetazolina (32 espec.)

Xilometazolina (8 espec.)

Tramazolina (1 espec.) / Pemolina (1 espec.)

Agonistas selectivos a1

Agonistas selectivos 2CLONIDINA. (Catapresan),

Efecto agonista 2 (receptor Imidazolina) en centros de controlCV en el SNC, que suprime la activación simpática del tronco delencéfalo.

Vía oral: biodisp100%; T1/2 12h (6-24 h)

Tratamiento del Glaucoma en colirio

Formación humor acuoso (efecto vasoconstrictor)

Otros usos: tratamiento de dependencia

Narcóticos, alcohol, tabaco,…Boca seca y sedación, disfunción sexual. S. Abstinencia Otros:

Guanfazina (Estulic), Tizanidina (relajante muscular), Brimonidina (glaucoma)

Agonista Adrenérgico

2-Agonista-Adrenérgico (imidazolina)

Clonidina afinidad 1 receptor (vasoconstricción)

afinidad 2 receptor (Hipotensor)

Síntesis Clonidina

NH

Cl

Cl

N

NH

N

NH

S CH3

NH2

Cl

Cl

+

N

Cl

Cl

NH

NH

N

NH

SHNH2

NH2

+S

S

dithioxomethane

2-aminoethylamine

4,5-dihydro-1H-imidazole-2-thiol

2-Agonista-AdrenérgicoGuanfacina Anillo imidazol abierto (antihipertensivo)

2-Agonista-Adrenérgico

L--Metildopa (antihipertensivo) sintetizado para Parkinson

Otros agonistas adrenérgicos

Anfetamina

(Efectos y y estimulante SNC y del centro respiratorio bulbar)

Activación cortical y del S. Reticular Activador A.

Liberan aminas simpáticas de sus vesículas pre-sinápticas

Liberación de NA: Alerta, anorexia, parte de la activación locomotora

Liberación de DA (neoestriado): Activación locomotora y mov. Estereotipados. Cambios de comportamiento.

Liberación de 5HT y DA (mesolímbico) a dosis altas: comportamiento psicótico También tiene efecto directo sobre 5HT

NH2

CH3

Otros agonistas adrenérgicos

Anfetamina (El isómero d+ es 3-4 más potente que el l-)

Estado de vigilia, alerta, disminución sensación de fatiga, Aumento de iniciativa y autoconfianza, capacidad de concentración, euforia, aumento actividad motora y lenguaje.

Seguido de depresión y fatiga (cefalea, palpitaciones, mareos, agitación, confusión, disforia, delirio o fatiga. Comportamientos estereotipados). Con dosis altas comportamiento psicótico

Depresión del apetito y de la sensación de hambre

Dependencia y Tolerancia

Continuamos

Agonistas -adrenérgicos (inespecíficos)

Isoproterenol

agonista , no selectivo, con muy baja afinidad Efectos cardiovasculares

Disminuye la resistencia vascular periférica

Disminuye la presión diastólica

Gasto cardíaco Aumenta (Inotropo y Cronotropo +)

Relajación de músculo liso (Bronquial)

Agonistas -adrenérgicos (inespecíficos)

Dobutamina

Agonista y . (no libera adrenalina y actúa en receptores dopaminérgicos). Parecía 1…

Racémica.

L ó – es agonista 1 (presor)

D ó + es antagonista 1. Es 10 veces más potente como agonista que la forma (L,-)

Cardiovascular

Desarrolla tolerancia. T1/2 es de 2 minutos

-Adrenérgico

-Adrenérgico

1-Agonista Adrenérgico

Dopamina (catecolamina) estimula 1 cardiacos y estimula los receptores Dopaminergicos dilatación de los vasos renales

OH

OH

NH2

Dopamina

Agonistas 2 selectivos: ASMA

Salbutamol (Salbutamol, Ventolin, Airomir, Aldobronquial, Respiroma,

Aerosoma, Butoasma, Butosol, Ventadur, Emican, Dipulmin, Asmasal)

Terbutalina (Terbasmin, Tedipulmo)

Orciprenalina(Alupent)

Fenoterol (4-6 horas)(Berotec)

Formoterol (hasta 12 horas)(Oxis, Neblik, Broncoral, Foradil)

Salmeterol (hasta 12 horas)(Betamican, Beglan, Inaspir, Serevent)

Vía inhalatoria

Espaciadores o cámaras

Moteluca

Agonistas 2 selectivos UTERORitodrina

RELAJANTE UTERINO (PRE PAR) Se absorbe rápida pero incompletamente (30%) y el 90% es

eliminada en la orina como conjugados inactivos. Alrededor del 50% se elimina sin modificación. Su cinética no se conoce todavía completamente.

Se utiliza para cortar las contracciones de parto prematuras. Primero por vía IV y luego por vía oral

Aunque retrasan el parto, no se ha comprobado que tengan un efecto claro en la mortalidad perinatal y algunos datos indican un posible aumento en la mortalidad materna. (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 1993).

2 Agonista Adrenérgico

2 Agonista Adrenérgico

Albuterol (No catecol) LogP 0.66 = 4 horas

Salmeterol LogP 3.88 = 12 horas

Antagonistas Adrenérgicos

Antagonistas Antagonistas 1 (prazosin)

Antagonistas 1A (tamsulosina)Antagonismo irreversible (fenoxibenzamina)

Alcaloides cornezuelo del centeno (ergotamina)

Otros antagonistas (Urapidilo)

Antagonistas 2 (yohimbina)Antagonistas

Antagonistasno selectivos

Antagonistas 1

Aplicaciones terapéuticas

Inhibición irreversible

Fenoxibenzamina

Bloqueo irreversible 1 y 2

Relacionados con las mostazas nitrogenadas

Disminución progresiva de RP y GC (reflejo)

taquicardia por la liberación NA (bloqueo 2)

Vasodilatación por adrenalina

Hipotensión ortostática

Uso limitado a investigación.

Antagonista -AdrenérgicoAntagonista -Adrenérgico

Compuestos -Agonistas vasoconstricción

presión arterial

Fenoxibenzamida (ión aziridinium) bloquea al receptor (Tumor la medula adrenal)

Antagonista -Adrenérgico

Tolazolina Antihipertensivo; liberación Histamina secreción gástrica H+

Antagonista 1 selectivo

Prazosina (Minipres)

Afinidad 1.000 veces mayor por 1 que 2 y similar para 1A, 1B y 1D.

Es también inhibidor de la fosfodiesterasa

Disminución marcada de la RP por vasodilatación arterial y venosa: retorno venoso, sin aumento de FC.

Disminuye el tono simpático central y los baroceptores.

Síncopes e Hipotensión ortostática (cefalea, mareos y astenia)

Gran unión a proteínas plasmáticas (5% libre)


Prazosin Antagonista 1-Adrenérgico (Hiperplasia Prostática Benigna)


Yohimbina alcaloide indólico Antagonista 2- Adrenérgico 1-Adrenérgico

Antagonista de la serotonina 5HT.

Otros bloqueantes

Urapidilo (Elgadil) HPA

Estructura diferente a Prazosina

Labetalol

Se estudia como bloqueante , pero también es 1

Bunazosina

Tipos de bloqueantes

Propranolol

Afinidad relativa 1 – 2

Actividad simpático-mimética intrínseca

Capacidad de bloqueo Diferencias en liposolubilidad

Capacidad de inducir vasodilatación

Propiedades farmacocinéticas

Tipos de bloqueantes

Selectividad (Agonista 1 >>2)

Metoprolol, Atenolol

Actividad Intrínseca (Agonista parcial)

Pindolol, Acebutolol

Bloqueo yLabetalol, Carvedilol

Otros efectos de Bloqueantes

Pulmonar

Bronco-constricción, potencialmente grave en asmáticos o EPOC

Los selectivos 1 menos riesgo, pero…

Antagonistas 1y agonismo 2 parcial (celiprolol)

Metabólicos

Ojo en pacientes diabéticos. Usar 1 selectivos.

Enmascaran la taquicardia de la hipoglucemia

Bloquean el temblor inducido por catecolaminas

Bloqueantes NO selectivos

Propranolol (sumial).

Muy lipofílico y muy buena absorción oral.

Primer paso hepático!. Biodisponibilidad 25% (Variabilidad interindiv).

90% unión a Prot Plasm y entra en SNC.

Vida media corta (4h) pero efecto 12h!

Bloqueantes NO selectivosNadolol

Vida media larga. BD 35%. Menos liposolubilidad Pindolol

Con AI (Actividad Intrínseca). Menos bradicardiaLabetalol

Antagonista 1 y . Agonista parcial Muchas más potente antagonista(5-10) queCuatro isómeros con propiedades distintas. BD 20%

CarvedilolAntagonista 1 y .

TimololMás usado en colirio para el tratamiento del Glaucoma



Propranolol LogP 20.4 S- antagonista

R- inespecífico

Ansiolítico, la frecuencia cardiaca

Síntesis Propranolol

O

NHOH

CH3

CH3

OH O

O

O

ClNH2

CH3 CH3

1-naphthol

2-(chloromethyl)oxirane

isopropylamine

1-(isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol

Bloqueantes selectivos Metoprolol

Sin AI. BP 40% (Primer paso hep.)

Atenolol

Sin AI. Muy poco lipofílico y no entra en SNC

Mala absorción, pero poco metabolismo hepático

Esmolol

Sin AI. Acción muy breve (Sólo IV) (entre 6 y 20’)

Acebutolol

Con AI. Metabolito activo (diacetolol)

Alcaloides del Cornezuelo del centeno

Conocidos desde 1906. Agonistas parciales , 5HT y DA.

Derivados de la ergotamina/ergotoxina:

Ergocornina, ergocristina y ergocriptina

Ergotamina (Cafergot, Hemicraneal),

dihidroergotamina: vasoconstricción cerebral y coronaria

Dihidroergotoxina: contracción espástica intestinal

PA por vasoconstricción periférica

USOS

Estimulo contracción del útero (tras el parto)

metil-ergometrina o ergonovina (METHERGIN)

Jaqueca o migraña

Alcaloides de la Ergotamina

Alcaloides indólico Clavices purpurea

Agonista Periferia

Antagonista Central

Ejemplo Metilsergide (Migraña)

LSD (dietilamina-ácido lisérgico alucinógeno)

Horas de estudio independiente para este tema

10 horas

FÁRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

- Los fármacos que disminuyen o bloquean la neurotransmisión adrenérgica lo hacen a través de los siguientes mecanismos:

A nivel central, por acción sedante (reserpina) o bien por estímulo de un receptor α adrenérgico (α -metil-dopa, clonidina).

Bloqueando la transmisión ganglionar (hexametonio, trimetafán, clorisondamina).

Inhibiendo la biosíntesis de noradrenalina (α -metil-para-tirosina).

Provocando la depleción de los depósitos endógenos de noradrenalina y adrenalina (reserpina).

Bloqueando la liberación de noradrenalina (guanetidina).

Bloqueando los receptores adrenérgicos, evitando así la acción de la noradrenalina liberada (bloqueantes α: fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes β: propranolol).

Estimulando los receptores α2 presinápticos e inhibiendo así la liberación de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinápticos α1 (fenilefrina, metoxamina) o β (isoproterenol, salbutamol).

Inhibiendo la MAO, enzima responsable de la inactivación metabólica de noradrenalina (pargilina, iproniazida).

Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).Simpatectomía química con 6-OH-dopamina

TIPOS DE α -BLOQUEANTES

Los más clásicos son los bloqueantes naturales derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina)

Existen bloqueantes sintéticos no selectivos, reversibles (fentolamina) e irreversibles (la betahaloalquilamina fenoxibenzamina)

Los bloqueantes selectivos de los receptores α1 están representados por el prazosín, terazosín, doxazosín y trimazosín, y los α2 por la yohimbina

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS α -BLOQUEANTES

Bloqueo competitivo de receptores α adrenérgicos

Bloqueo no competitivo de receptores α adrenérgicos: el caso de la fenoxibenzamina

ACCIONES CARDIOVASCULARES DE LOS ALFA-ANTAGONISTAS

Dependen del tono simpático basal

Inhibición de las respuestas presoras inducidas por aminas simpaticomimética selectivas y no selectivas: el fenómeno de reversión de la respuesta presora a la adrenalina (Henry Dale)

El problema de la vasodilatación, la hipotensión y la taquicardia refleja (baroreceptores) con:

- Bloqueantes α no selectivos

- Bloqueante α1 selectivos

El tema de los receptores presinápticos α2 (clonidina, yohimbina)

ACCIONES NO CARDIOVASCULARES DE LOS α ANTAGONISTAS

Relajación de los músculos del trígono y esfinter vesicales, con disminución de la resistencia al flujo urinario (hipertrofia benigna de próstata).

Inyección intracavernosa de fentolamina (y administración oral) para la disfunción eréctil.

Efectos metabólicos escasos. Seguridad a largo plazo de los α1-bloqueantes.

β-BLOQUEANTES

- No selectivos (propranolol, alprenolol, pindolol, sotalol)

- Cardioselectivos β1 (atenolol, metoprolol)

- Bloqueantes α y β : labetalol

- ASI (actividad simpatimomimética intrínseca: acebutolol, oxprenolol)

- β -bloqueantes vasodilatadores (carvedilol)

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS β-BLOQUEANTES

Bloqueo competitivo de los receptores β-adrenérgicos (gran selectividad).

Norepinefrina R = H

Epinefrina R = CH3

OH

OH

NHR

OH

adrenérgicos ph.d. randolph alonso objetivos docentes - recordar la fisiología del sistema...

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