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Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales

Prof. M.Teresa García Silva Unidad Pediátrica de Enfermedades RarasEnfermedades Mitocondriales –Enfermedades Metabólicas Hereditarias Dpto. de Pediatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

• Enfermedades graves y progresivos

• Afectan severamente la calidad de vida

• Muerte prematura/enfermedad crónica

• Enfoque multidisciplinario

• Problema de salud pública

• Costes elevados para la familia y sistema de salud


• Objetivos : Mejorar el pronóstico y la calidad de vida

• Terapias existentes: dificultad en alcanzar eficientemente tejidos diana

• La complejidad de LSDs -> desarrollo de nuevas terapias.

• Registro cada vez mayor de fármacos y ensayos clínicos.

• LEGISLACION EN MEDICAMENTOS HUERFANOS


• Enzimas hidrolíticas activas a pH ácido: hidrolasas ácidas (proteasas, lipasas,

fosfatasas y nucleasas)

– Sintetizadas en el retículo endoplásmico

– Maduración en el Golgi: marcadas con manosa-6-fosfato.

– pH ácido del lisosoma: bombas de protones en la membrana.

– Las proteínas de la membrana de la vesícula altamente glicosiladas (evita

su degradación por las hidrolasas)



Acumulo intralisosomal de sustancias no degradadas -> anomalías en funciones celulares/ muerte

• Restauración de la actividad enzimática • Transplantes de células madre:

• precursores hematopoyéticos (TPH) • cordón umbilical (TCU)

• Tratamiento enzimático sustitutivo (TES) (más utilizado)• Terapia génica (TG) • Chaperonas farmacológicas (TCF) (pequeñas moléculas):

estabilizan las proteínas mal plegadas.• Pequeñas moléculas

• Terapia de reducción de sustrato (TRS) : inhiben una enzima específica para evitar la acumulación del sustrato patológico

• Reguladores de la proteostasis


• La mayoría de las enzimas lisosomales entra al lisosoma a través de receptores manosa 6-fosfato (M6P).

• Un aumento de la actividad enzimática (15-20%)-> mejoría clínica y detiene la progresión de la enfermedad

• Mecanismo de «corrección cruzada»: enzimas lisosomales secretados fuera de la célula pueden dirigirse a otros lisosomas de células distantes. Mediante el mismo mecanismo se puede capturar la enzima exógena y transportarse a los lisosomas


Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales: transplante células madre (TPH Y TCU)

• Repoblar con células sanas diversos

tejidos del paciente

• Secretar enzimas lisosomales normales al

espacio extracelular y sangre

• Células del donante -> migración SNC

• TTO precoz, presintomático

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales: transplante células madre

Hay menor cantidad de células

> toleranciaMenos EICHTCU

> mortalidadInfeccionesToxicidad inmunosupresión

> Complicaciones EICH, (HLA)>Mortalidad R procedimiento>donante apropiado

TPH


•TPH de elección en MPS IH < 2,5 años

•TPH considerar si hay un donante adecuado,

individualmente, en fenotipo intermedio (no datos)

•ERT beneficioso en todos los pacientes MPS I,

incluyendo los no trasplantados o ha fallado injerto

•ERT debe iniciarse al diagnóstico

•ERT valioso en pacientes esperando TPH

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales: transplante células madre

Limitado a algunas

• MPS IH; MPS VI,

• Krabbe presintomático/ infantil tardío

• LDM (formas atenuadas) presintomático/ infantil tardío

• α manosidosis 2, fucosidosis

• Gaucher tipo 3, Niemann Pick B

• Sopesar riesgo beneficio• No indicado si existe TES eficaz

Hurler Syndrome (MPS I) Hurler-Scheie Syndrome With Early NeurologicInvolvement and/or Sensitization to ERT Hunter Syndrome (MPS II) Sanfilippo Syndrome (MPS III) Krabbe Disease (Globoid Leukodystrophy) Metachromatic Leukodystrophy (MLD) Adrenoleukodystrophy (ALD and AMN) Sandhoff DiseaseTay Sachs DiseasePelizaeus Merzbacher (PMD) Niemann-Pick DiseaseAlpha-mannosidosis

MEJORAR ACONDICIONAMIENTOFARMACOLOGICO

MPS I, II, VIILDMFabry

A resolver•Manufactura de materiales biocompatibles y estables •Permanezcan largos periodos de tiempo en el paciente•Técnicas precisas y menos invasivas para implantar las capsulas•Suficiente cantidad de células encapsuladas o enzima recombinante

Infusiones periódicas iv• Distribuyen hacia los tejidos,• Internalizan a la célula (receptores Man6Ph)• Internalizan al lisosoma (endocitosis)

E Gaucher• > 20 años, • Éxito terapéutico documentado• Cientos de pacientes

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomalesTratamiento enzimático sustitutivo: enzimas recombinantes (TES)

TTos establecidos: Resultados beneficiosos

E Gaucher : Hematológico y visceral

E Fabry: Cardiaco y renal

E Pompe: Cardiaco y muscular

MPS I (Hurler): calidad de vida, osteoarticular, marcha

MPS II (Hunter) calidad de vida, osteoarticular, marcha

MPS VI (Maroteaux-Lamy): calidad de vida, osteoarticular, marcha

Enfermedades Lisosomales Tratamiento enzimático sustitutivo (TES)


Ensayos• Lipasa ácida• MPS IV (Morquio) • MPS VII (Sly)• MPS III A (Sanfilippo A)• LDM• Tratamiento intratecal MPS I y II

Beneficios

• Mejoría de la calidad de vida

• Regresión/mejoría de sintomatología en algunos órganos


Dificultades

• Coste elevado

• No atraviesa BHE (SNC)

• Inmunogénicas

• MPS no llega al hueso, cartílago, corazón


Necesidad de mejorar estrategias

• Aumentar la vida media de los fármacos (MPS VII)

• Transporte en BHE: endocitosis mediada por receptores-trasferrina->

moléculas con Man-6Ph con mayor afinidad por receptores (Pompe)

• Enzima unido a péptidos que se dirigen a receptores Man-6Ph (IGF-II)

• Producción y manufacturación -> reducir costes

• Cribados poblacionales para estas enfermedades

• Mutaciones sin sentido->proteínas mal plegadas

->pérdida de función

• Proteínas anómalas: reconocidas por los

sistemas de control de calidad del RE y

degradadas.

• chaperonas farmacológicas : Ligandos de

moléculas pequeñas, interactúan con la proteína

mutada

– favorecen la correcta conformación

– mejoran la estabilidad.

• Rescata parcialmente la actividad enzimática

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales.

Terapia farmacológica con chaperonas

• Difusión libre en membranas celulares -> órganos diana

• Utilización v.o

• No son inmunogénicas

• La mayoría de chaperonas identificados son moléculas activas

dirigidas “de sitio” y potenciales inhibidores competitivos de

las enzimas diana

• Identificar la nueva generación de chaperones: Exámenes de

alto rendimiento de bibliotecas químicas

Terapia farmacológica con chaperonas farmacológicas TCF:

Ligandos de moléculas pequeñas

• Fabry (α-gal A, 1-deoxygalactonojirimycin (DGJ) (migalastat: Amigal)

Fase II / III ensayo clínico

• Gaucher: IFG o isofagomina (plicerca) Fase I / II ensayos clínico.

• Pompe (nueva generación): combinación de la caracterización bioquímica

y un análisis computerizado de la interacción de estos fármacos con la

enzima. Fase I / II de ensayos clínicos

• GM1 (N-octyl 4-epi-β-valienamine (NOEV) ratones

• GM2 pirimetamina


Terapia con chaperonas


Terapia farmacológica con chaperonas + TES

• Pompe y Fabry: Experimental en células y modelos animales.

• Mejora el trafico lisosomal, maduración y actividad intracelular del

enzima recombinante.

• Efecto sinérgico

• Efecto terapéutico es independiente de la mutación

• Pueden ser usados en cualquier paciente en TES

Proteostasis: es una red compleja de mecanismos celulares que controlan la

síntesis de proteínas, plegamiento, tráfico, agregación y degradación.

• Son moléculas pequeñas

– potencial de restablecer el equilibrio normal entre el plegamiento de

proteínas, el tráfico y la degradación.

• Enfermedad de Gaucher y gangliosidosis GM2

• chaperona farmacológica + regulador de proteostasis mostró sinergia

Terapia con fármacos reguladores de la proteostasis

(homeostasis de proteínas)

Mu TW, Ong DS, Wang YJ, Balch WE, Yates JR III, Segatori L and Kelly JW: Chemical and biological

approaches synergize to ameliorate protein-folding diseases. Cell 134: 769-781, 2008.

• Células modificadas genéticamente para

sobreexpresar y secretar enzimas ->

“corrección cruzada”

• E. monogénicas

• Un aumento 10% es suficiente

• Expresión a largo plazo

• Enfermedades sin TES u otras alternativas

• Modelos animales

• Legislación “Terapias avanzadas”

Terapia génica en enfermedades lisosomales

• Introducción de genes

mediante vectores

– Virus Adeno-asociados

– Lentivirus

– otros



Cuestiones por resolver

• Posibilidad de carcinogénesis (retrovirus).

• Vectores AAV no son patógenas, en general no se integran en el

genoma huésped (más seguros)

• Expresan niveles de la enzima supra-fisiológicas (seguridad).

• Dosis de vectores

• Elección del vectores según tejido

• Posibilidad de respuesta inmune hacia la enzima salvaje.


• Ex vivo: transplanta células modificadas con vector viral (precursores hematopoyéticos autólogos)

• In vivo: inyección vector de transferencia génica en tejido/circulación

– I. venoso

– infusión intraparenquimatosa de vectores virales recombinantes

– SNC

– músculo

• Niveles terapéuticos en el SNC dependen

de la distribución del gen viral mediada

por vectores


FÁRMACOS READ-THROUGH: sustancias que eliminan una mutación de parada actuando a nivel del mRNA, añadiendo un aminoácido en el codon prematuro de parada (PTC)

MUTACIONES PTC (Premature codon termination)


Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales: tto reducción de sustrato

• Inhibición de pasos específicos de la biosíntesis de los sustratos -

� reducir su flujo hacia los lisosomas y ayudar a restaurar el

equilibrio entre su síntesis y el catabolismo

• Moléculas pequeñas

• Bioavalilabilidad en tejidos y SNC


Miglustat (N-butyldeoxynojirimycin), eliglustat tartrate ( fase III)

• E Gaucher: Visceral: hematológico y óseo

• Niemann Pick C : Movimientos oculares, deglución


• GM2 Sandhoff disease (desfavorable)

• Fabry

• Pompe

• Manipulación de la autofagia : Pompe

• En mutaciones sin sentido : RNA (NCF def palmitoil-tiioesterasa)

• Regulación biogénesis lisosomal: factor de transcripción EB (TFEB)

• TFEB también regula la exocitosis lisosomal

– in vitro Pompe

– in vivo Déficit múltiple sulfatasas (modelos animales)

– MPS IIIA

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales:

TTOs experimentales

Encapsulando a Niemann-Pick•Por Scientia el 21 mayo, 2012

•Biología Medicina Química

•40 Comentarios

Tras poner en contacto la yema de huevocon una disolución que contengaciclodextrinas, y mediante la combinación de diversastécnicas físico-químicas,

el colesterol presente en la yema quedaatrapado en la cavidad interna del agenteencapsulante.

yema de huevo con bajo contenido de colesterol -> producto dietético

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales:

HIDROXI-PROPIL-BETA- CICLODEXTRINA



•40 Comentarios

hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD)

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales:Las ciclodextrinas

Actualización en el tratamiento de las enfermedades lisosomales:Las ciclodextrinas



•40 Comentarios

hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD)

En Enero de 2009, la Dra. Caroline Hastings solicitó a la FDA el uso de hidroxipropilbeta- ciclodextrina para el tratamiento de Addison y Cassidy,

Tratamiento sintomático

Anticiparse a complicaciones de cada órgano implicado


Tratamiento sintomático

Anticiparse a complicaciones de cada órgano implicado

Intervenciones quirúrgicas y riesgo anestésico de las MPS. Protocolos anestesia. VIA AEREA, COLUMNA CERVICAL, DESINTUBACIÖN

Síndrome del túnel del carpo en MPS: más frecuente de o esperado

Afectación articular . Apoyo fisioterapia, logopedia, educación adaptada


Pentosan Polysulfate (PPS ): A Novel Therapy for the

Mucopolysaccharidoses

• Polisulfato pentosano (PPS) esta aprobado por la FDA, una medicación

oral con propiedades anti-inflamatorias y pro-condrogénica.

• en modelos animales las mucopolisacaridosis (MPS)


Enfermedades lisosomalesDG prenatal/ DG preimplantacional/DG preconcepcional

• Debate de la bioética, ingeniería genética y el poder de decisión de la

medicina o los padres en última instancia.

Gattaca (1997) privacidad de los datos genéticos,

determinismo genético,

discriminación por motivos genéticos,

eugenesia

y los hijos a la carta

Cribado neonatal y diagnóstico precoz

Combinar diferentes enfoques con el fin de obtener la máxima eficacia terapéutica

Personalizar protocolos de tratamiento para cada trastorno y para cada paciente individualmente


Conclusiones

actualización en el tratamiento de las enfermedades ... - a-n … · • costes elevados para la...

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