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ACETATO DE ULIPRISTAL: nueva opción terapéutica para el
tratamiento de los miomas uterinos.
ESTHER LÓPEZ DEL CERRO
R3 OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA
HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO ALBACETE
MIOMAS UTERINOS
� Patología uterina benigna más frecuente.� Tumores benignos músculo liso.� Hormonodependientes.� 20-40% mujeres edad reproductiva.� Síntomas:
� Menorragia, hipermenorrea.� Anemia ferropénica.� Fatiga.� Dolor pélvico, dismenorrea.� Síntomas compresivos.� Infertilidad, problemas obstétricos.
� Importancia sanitaria.
FACTORES DE RIESGO
� EDAD > 40 años.� FACTORES HORMONALES:
� Menarquia temprana < 10 años.
� AF miomatosis uterina.� PESO: obesidad.� RAZA: negras americanas.� TABACO: reduce incidencia.� ACO: inconcluyente. Factor protector.� Nulíparas.
PATOGENIA
� Estrógenos. Progesterona.� � 2 isoformas receptor progesterona A y B.� Progesterona:
� Estimula producción factores crecimiento:� EGF.� TGFβ1.� TGFβ3.� PDGF.
� Inhibe apoptosis (TNFα).� Induce expresión proto-oncogen Bcl-2.
OPCIONES TERAPÉUTICAS� MÉDICAS
� Agonistas GnRH.� DIU LNG (Mirena). ACO. Gestágenos.� Esteroides androgénicos (Gestriona, danazol).� Moduladores selectivos receptores progesterona.
� Mifepristona, telapristona.� Asoprisnil.� Acetato de ulipristal.
� QUIRÚRGICAS� Histerectomía.� Miomectomía.� Resección histeroscópica.� Embolización arterias uterinas.� Ultrasonidos (RM).
ANÁLOGOS GnRH
� Hipogonadismo hipogonadotropo. ��� estradiol.
� Vías administración: nasal, SC, IM.� � reducción mioma 30-70%.� Efectos secundarios:
� Síntomas vasomotores.� Sudoración.� Cefalea.� Osteoporosis.
� Indicaciones:� Mujeres perimenopáusicas con miomas sintomáticos.� Administración previa al tratamiento quirúrgico.
USO A LARGO PLAZO
¿TRATAMIENTO IDEAL?
� No tratamiento quirúrgico ni radiológico.� Económico.
� Administración mensual, semanal o diario.� Efectivo.
�Bien tolerado.�Sin efectos secundarios.� Preservación fertilidad.
ACETATO DE ULIPRISTAL
� Modulador selectivo receptores progesterona (SPRM). Antiprogestágeno.
� Sin actividad antiglucocorticoidea.� Inhibe ovulación. Induce amenorrea.� No efecto estrogénico.� Estudios in vitro:
� Efecto antiproliferativo.� Efecto antifibrótico.� Efecto proapoptótico.
LOS SPRM ACTÚAN COMO AGONISTAS O ANTAGONISTAS DE LA PROGESTERONA , DEPENDIENDO DEL TEJIDO DIANA
RP, receptor de la progesterona; SPRM, modulador selectivo del receptor de la progesterona
Chabbert-Buffet et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307;Madauss et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–1081;
Spitz. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–890
SPRM
Aparatotranscriptor
basalActivación de
la transcripción(agonismo
Progestágeno)
Sin activación de la transcripción(antagonismoprogestágeno)
RP RP
RP RP
Co-activadores
Correpresores
Elemento de respuesta de la progesterona
EFECTO SPRM SOBRE HIPÓFISIS – MIOMA - ENDOMETRIO
● Bloquea selectivamente la actividad de la progesterona
● Reduce la secreción de LH y FSH manteniendo unos niveles medios de estrógenos foliculares
Hipotálamo
Hipófisis
Tejidoendometrial
y
uterino
Actua sobre la HF induciendo amenorrea.
Efecto directo sobre el mioma disminuyendo su tamaño.
Sobre el endometrio interrumpe el sangrado.
MECANISMO DE ACCIÓN
� Estudios in vitro: � SPRM efecto sobre células mioma pero no sobre
células miometrio normales.
� SPRM inhibe crecimiento células mioma: � � expresión VEGF:
� � neovascularización y proliferación celular.� � expresión caspasa 3 y � Bcl-2:
� Inhibe proliferación e induce apoptosis.� � MMP: � depósito colágeno.� Activa TNF: induce apoptosis.
FARMACOCINÉTICA. METABOLISMO. FARMACODINÁMICA.
� Farmacocinética:� Absorción intestinal rápida.� Niveles séricos máximos 60-90 min.� Vida media 32.4 ± 6.3 horas.� No se une SHBG ni CBG.� Lipofilia (VLDL, LDL, HDL).� Metabolización hepática (CYP3A4).� Excreción heces.
� Contraindicaciones: � Enfermedades hepáticas graves.� Insuficiencia renal.� Asma grave.
EFICACIA CLÍNICA ACETATO DE ULIPRISTAL TRATAMIENTO MIOMAS UTERINOS
� � tamaño mioma, � Controla sangrado, � Mejora calidad vida, � Mejora niveles Hb y Hcto, � Sin efectos estrógenos y cortisol.
Levens et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008.
Chabbert-Buffet et al. effects of the progesterone receptor modulator VA2914on the hypothalamic-pituitary ovarian axis. J Clin Endocrinol Metab 2007.
Nieman LK et al. efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for syntomatic uterine fibroids: a randomized double-blind, placebo controlled, phase IIb study. Fertil Steril 2011.
Población de estudio� ECA doble ciego, controlado con placebo.� Octubre’08 a Agosto’10 en 38 hospitales (6 países).� Criterios de inclusión:
� Sangrado uterino excesivo (PBAC > 100 = 80mL sangre).� Anemia (Hb < 10.2 g/dL).� Útero miomatoso < 16 semanas gestación.� Mioma > 3cm.� No mioma > 10cm.� IMC 18-40.� CI.� Elegibles tto qx.
� Criterios de exclusión:� Cirugía uterina, ablación endometrial, embolización arterias
uterinas, cáncer ginecológico, hiperplasia endometrial, quistes ováricos.
Aleatorización. Intervención.
� Aleatorización estratificada (2:2:1):
� Variable primaria: � Reducción sangrado (PBAC <75).� Reducción volumen miomas (RMN).
� Variables secundarias:� Patrón sangrado.� Amenorrea.� Cambios Hb, Hcto y ferritina.� Dolor (escala visual analógica).� Calidad vida.� Grosor endometrial.
Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg
PEARL I. CONTROL DEL SANGRADO EN EL 91,5% DE LAS PACIENTES CON 5 MG DE AUP (VARIABLE PRIMARIA)
Pacientes con un
PBAC<75al finalizar tratamiento
(semana 13)
*p<0,001 vs. placebo
92,5%
18,8%
Resultados Semana 13
PEARL I. TIEMPO HASTA EL CONTROL DEL SANGRADO (PBAC<75)
AUP 5mg
AUP10mg
Placebo
7 días
El sangrado se pudo controlar durante el primer ciclo menstrual (7 días desde el inicio del tratamiento):en el 75,9% de las pacientes del grupo AUP 5 mg y el 82,7% de las pacientes del grupo AUP
10 mg.
PEARL I. TIEMPO HASTA LA AMENORREA PERSISTENTE
7 días
El 50% de las pacientes en el grupo de AUP 5 mg y el 70% del grupo de AUP 10 mgresultaron amenorreicas tras 7 días del inicio de tratamiento.
PEARL I. EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DEL MIOMA (DETERMINADO
MEDIANTE UNA INTERPRETACIÓN ENMASCARADA DE LA RMN)
Semana 13
MedianaReducción(
%)
Placebo 3,0%
AUP 5mg
-21,22% ∆-22,61%
AUP 10mg
-12,31% ∆-18,19%
Diferencia en la reducción mediana del volumen total del mioma vs. placebo
● Los resultados incluyen la reducción de volumen de todos los miomas visualizados en la RM
*p<0
,006
*p=0
,002
Cam
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Sel
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asta
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eman
a 13
Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg
Antes de terapia
EFECTO DEL TRATAMIENTO EN EL TAMAÑO DEL MIOMA (RMN)
Después de terapia
RESULTADOS
� Hb y hcto.� Reducción dolor (EVA). Mejoría calidad vida.� Cambios endometriales (PAEC):
� 62% Acetato Ulipristal 5mg� 57% Acetato Ulipristal 10mg Reversible 100%� 6% Placebo.
� Buen perfil de seguridad.� Efectos adversos: no diferencias.� No diferencias en glucosa, estradiol, prolactina,
cortisol.
Población de estudio
� ECA doble ciego, controlado con leuprorelina, no inferioridad.
� Criterios de inclusión:� Sangrado uterino excesivo (PBAC > 100 = 80mL sangre).� Anemia (Hb < 10.2 g/dL).� Útero miomatoso < 16 semanas gestación.� Mioma ≥ 3cm.� No mioma > 10cm.� 18-50 años.
� IMC 18-40.� CI.� Elegibles tratamiento quirúrgico.
� Criterios de exclusión (appendix 1 NEJM.org).
PEARL II. ENSAYO EN FASE III, ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO DE ACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. AGONISTA GNRH
3 meses
AUP 5 mg por vía oral una vez al día
AUP 10 mg por vía oral una vez al día
Leuprorelina intramuscular 3,75 mguna vez al día durante 4 semanas
Nº de identificación de ClinicalTrials.gov: NCT00740831
Pacientes con miomas uterinos sintomáticos
6 meses
Periodo deseguimiento
GnRHa, agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas
Intervención.� Variable primaria:
� Demostrar eficacia no inferior de AUP frente a aGnRH en la reducción del sangrado uterino excesivo causado por miomas antes de la cirugía.
� Demostrar una seguridad y tolerabilidad superiores de AUP frente a un aGnRH en relación a los sofocos y los niveles de estradiol.
� Variables secundarias:� Patrón sangrado.� Amenorrea.� Cambios volumen miomas y volumen uterino.� Cambios Hb, Hcto y ferritina.� Pruebas laboratorio (E2, progesterona, PRL, TRH, ACTH,
recambio óseo).� Dolor (escala visual analógica).� Calidad vida.� Grosor endometrial y valoración anexial.� Efectos secundarios.
EL AUP ES TAN EFECTIVO COMO UN AGONISTA GNRH
PARA EL CONTROL DEL SANGRADO
Variable primaria de eficacia
(no inferioridad)Semana 13
% d
e pa
cien
tes
con
PB
AC
< 7
5
100
Lupron0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
AUP 5 mg AUP 10 mg
90,3%
97,9%
89,1%
P = 0.03
Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)
PBAC<75
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Time (days)
Per
cent
age
of s
ubje
cts
Lupron 3.75 mgUPA 5 mgUPA 10 mg
7 days
Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate (ESMYA)
PEARL II. EL SANGRADO SE NORMALIZÓ MÁS RÁPIDAMENTE
CON AUP QUE CON GNRHA (7 DÍAS VS. 30 DÍAS )
Tiempo hasta alcanzar el control del sangrado (PBAC<75)
PEARL II. AUP FRENA EL SANGRADO INTENSO DE FORMA
MÁS RÁPIDA Y CONSTANTE QUE LOS GNRHATras la primera
menstruación, la mayor parte de pacientes con
AUP presentan amenorrea, mientras
que muchas pacientes tratadas con aGnRH
siguen sangrando durante las 3 semanas
siguientes
Agonista GnRH
AUP 5 mg
AUP 10 mg
P < 0.001
P < 0.001
PEARL II. EFECTO SOBRE LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DE MIOMAS
% m
edia
no d
e re
ducc
ión
del v
olum
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e lo
s m
iom
as m
ayor
es
Semana 13
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60LupronAUP 5
mgAUP 10
mg
-53,45
-42,05
-35,55
Cambio desde Basal hasta la
Semana 13 (%)Población PP
Sin diferencias estadísticas entre los agonistas GnRH y AUP
● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs. Lupron -
p< 0,05
3mo 6mo
EOTSeguimiento
3mo 6mo
EOTSeguimiento
Cam
bio
med
iano
des
de
la s
e lec
ción
(%
)
LupronUPA 5 mg
FDTSeguimiento
-45.5
-50.0
- 44.8
-55.7
- 16.5
-43.3
-62.5
-56.7 - 54.8
UPA 10 mg
3 m 6 m
3 m 6 m 3 m 6 m
PEARL II. REDUCCIÓN DEL VOLUMEN PORCENTUAL DE LOS 3 MIOMAS MAYORES EN LAS SEMANAS 13, 26 Y 38
● AUP mostró un perfil de seguridad superior al de los agonistas GnRH
● AUP no induce síntomas de menopausiaP
acie
ntes
con
sof
ocos
mod
erad
os o
inte
nsos
(%
)
45
Lupron0
40
35
30
25
20
15
10
5
AUP 5 mg
AUP 10 mg
Estradiol: Semana 13 Sofocos: semana 13
70
0
60
50
40
30
20
10
Med
iana
de
estr
adio
lsér
ico
(pg/
ml)
LupronAUP 5 mg
AUP 10 mg
Variables de seguridad
coprimarias(superioridad)
PEARL II. AUP CONFIRMA POSEER UN PERFIL DE SEGURIDAD SUPERIOR
AL DE LOS AGONISTAS GNRH AL NO INDUCIR SÍNTOMAS DE MENOPAUSIA
11% 10%
40%
P < 0,001
64,060,5
25
P < 0,001
RESULTADOS
� No diferencias efectos adversos.� Cefalea.� Dolor abdominal.� Tensión mamaria.
� Mejoría dolor, calidad de vida y niveles Hb en 3 grupos.
� 1-CTX (marc reabsorción ósea) + LeuprorelinaP<0.001
� No diferencias pruebas laboratorio, PA y FC.� Grosor endometrial
� 9.4mm Acetato Ulipristal 5mg � 10.7mm Acetato Ulipristal 10mg P<0.001
¡¡REVERSIBLE!!5.1mm Acetato Leuprolide
SEGURIDAD. EFECTOS SPRM SOBRE ENDOMETRIO.
� PAEC: Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Changes.
� No lesiones malignas, premalignas ni hiperplasia.� Epitelio inactivo y débilmente proliferativo.
� Asimetría crecimiento estromal y epitelial.
� Glándulas prominentes y dilatación quística.
1) Baja actividad mitótica en glándulas y estroma
2) Vacuolas subnucleares abortivas
3) Apoptosis
4) Ausencia de interrupción del estroma y colección glandular
5) Glándulas dilatadas revestidas por un epitelio aplanado sin pseudoestratificación nuclear
� No datos disponibles tolerabilidad a largo plazo.
PEARL II. GROSOR ENDOMETRIAL >16 MMP
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16m
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ULIPRISTAL ACETATE CLINICAL DEVELOPMENTFOR THE TREATMENT OF UTERINE FIBROIDS
PEARL: PGL4001's (UPA’s) Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Pre-operativetreatment (3 months)
Long-term repeatedintermittent treatment
Phase IIa
Phase IIb
PEARL I
PEARL II
PEARL III / PEARL III Extension
PEARL IV
CONCLUSIONES� Esmya® 5mg (Gedeon Richter).
� Aprobado Agencia Europea Medicamento 16 Diciembre 2011.
� Tratamiento preoperatorio miomas uterinos sintomáticos de mujeres adultas.
� Control sangrado excesivo en el 90% pacientes.� 80% pacientes presentan amenorrea en 7 días.
� Reducción volumen miomas 35%.� Dicha reducción se mantuvo tras 6 meses de tto.
� Restaura calidad de vida.
� Reanudan menstruación y ovulación tras suspensión AUP.
� Perfil de seguridad superior aGnRH.
BIBLIOGRAFÍA� A. González et al. Tratamiento hormonal del mioma. Actualización obstetricia y
ginecología 2011.� Bouchard P et al. Selective progesterone receptor modulators in reproductive
medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril 2011; vol 96, 5.� Chabbert-Buffet et al. effects of the progesterone receptor modulator VA2914 on the
hypothalamic-pituitary ovarian axis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3582-9.� Croxtall JD. Ulipristal acetate in uterine fibroids. Drugs 2012; 72 (8): 1075-85.� Donnez J et al. PEARL I. Ulipristal Acetate versus placebo for fibroid treatment before
surgery. N Engl J Med 2012; 366:409-20.� Donnez j et al. PEARL II. Ulipristal Acetate versus leuprolide acetate for uterine
fibroids. N Engl J Med 2012;366:421-32.� G. B. Melis et al. Pharmacokinetic evaluation of ulipristal acetate for uterine
leiomyoma treatment. Expert Opin. Drug Metab Toxicol (2012) 8(7): 901-908.� Levens et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled
trial. Obstet Gynecol 2008; 111:1129-36.� Nieman LK et al. efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for syntomatic uterine
fibroids: a randomized double-blind, placebo controlled, phase Iib study. Fertil Steril2011; 95:767-72.
� V. S. Talaulikar et al. Ulipristal Acetate: a novel option for the medical management of syntomatic uterine fibroids. Adv Ther (2012) 29(8):655-663.
MUCHAS GRACIAS