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7as as JornadasJornadas

Curso auspiciado por:

Directores Científi cosDra. P. García AlfonsoProf. M. Martín Jiménez

Comité Organizador:Servicio de OncologíaHospital General UniversitarioGregorio Marañón, Madrid

Actividad (número de expediente 12-11688) acreditada por la Comisión de Formación

Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid (SNS) con 1,9 créditos”

Madrid, 15 y 16 de NoviembreHotel Wellington, C/ Velázquez, 828001 Madrid

20122012LOLOMEJORMEJORDEDE

77as as JornadasJornadas

Curso auspiciado por:

Directores Cientí cosDra. P. García AlfonsoProf. M. Martín Jiménez

Comité Organizador:Servicio de OncologíaHospital General UniversitarioGregorio Marañón, Madrid

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Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid (SNS) con 1,9 créditos”

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• Everolimus: Un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Mejorar y prolongar el benefi cio de la terapia hormonal. . . . . . . . . . . . . . . . . . 5• Segunda revolución en el tratamiento del cáncer de mama. HER2 positivo. . . . . . . . . . 8• Papel de los tratamientos hormonales en el manejo del cáncer de mama metastático hormonosensible . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11• Los retos en 1ª línea del cáncer de mama metastásico en pacientes de mal pronóstico HER2-negativo & Bevacizumab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14• Eribulina: La nueva opción en el Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico . . 16• Novedades en el tratamiento de mantenimiento del CPNM. Estudio Paramount 19• Actualización del tratamiento biológico en cáncer de pulmón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21• AFATINIB. Estudio Lux Lung 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24• Actualización en dolor irruptivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27• Nuevas estrategias en la prevención y tratamiento de la trombosis en cáncer . . . 29• Molecular biology in Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck (SCCHN) . . 32• Evolución en el paradigma de tratamiento del melanoma avanzado: inhibición de la mutación BRAF . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34• Experiencia con inmunoterapia en melanoma avanzado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36• Tratamiento del carcinoma basocelular avanzado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39• Innovación en oncología: Actualización de Nab-paclitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41• Optimizando el tratamiento de las pacientes con cáncer de ovario avanzado de alto riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44• Actualización en cáncer de próstata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47• Nuevo hito en el tratamiento del MCRC: prolongar la inhibició n de VEGF aumenta la supervivencia global de los pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51• Nuevos antiangiogénicos en cáncer colorrectal: Afl ibercept. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53• Reducción temprana del tumor (RTT): un nuevo concepto en el abordaje personalizado de los pacientes con CCRM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56• Terapia personalizada en cáncer colorrectal metastásico: Panitumumab . . . . . . . . . . . . . 57• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico politratado con Regorafenib . . . . 60• Actualización en tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado y

metastásico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63• Avance en el tratamiento de los TNE: nuevas dianas terapéuticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67• Avances terapéuticos en GIST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

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DRA. EVA CIRUELOS GIL. HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El cáncer de mama es la patología tumoral más frecuente en mujeres en nuestro medio, y una de las principales causas de muerte en mujeres. Aproxi-madamente 2 de cada 3 tumores de mama son de fenotipo luminal, es decir, presentan expresión del receptor estrogénico, y por tanto son candidatos a tratamiento hormonal en algún momento de su evolución, bien en enfermedad precoz o en avanzada.

El tratamiento endocrino suele ser la primera opción en el manejo del cáncer de mama metastático de fenotipo luminal. No obstante, a pesar de su utilidad durante un tiempo en la mayoría de casos, las resistencias al mismo aparecen y conducen a la progresión del tumor. Múltiples mecanismos implicados en el proceso de proliferación celular están implicados en la aparición de dichas resistencias, siendo la vía PI3K/Akt/mTOR uno de los puntos clave implicado en este proceso.

Everolimus es un análogo de la rapamicina que inhibe selectivamente la actividad del complejo mTORC1, actividad que justifi ca su actividad como inmunosu-presor en el tratamiento del transplante de órganos, así como su actividad antitumoral en distintas indicaciones previas. En el campo del cáncer de mama, existen datos de la combinación de everolimus con tratamientos hormonales, quimioterapia y trastuzumab.

En distintos estudios preclínicos (1,2) se ha visto la actividad de las combi-naciones de hormonoterapia con everolimus, lo que ha llevado al desarrollo de distintos ensayos clínicos en estos pacientes. En un estudio de fase II de tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de mama precoz (3), 270 pacientes postmenopaúsicas fueron aleatorizadas a recibir letrozol con eve-

Everolimus: Un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Mejorar y

prolongar el benefi cio de la terapia hormonal.

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DRA. EVA CIRUELOS GILHOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID

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rolimus o placebo. La respuesta clínica medida por ecografía fue mayor (58 vs 47%) en el brazo de la combinación, y la reducción media en la expresión de Ki 67 conseguida en la combinación fue también mayor (91 vs 75%; p 0-0002).

En un segundo estudio clínico en enfermedad avanzada (estudio TAMRAD) (4), 111 pacientes previamente tratados con inhibidores de aromatasa (IA) fueron tratados con tamoxifeno con o sin everolimus. La tasa de benefi cio clínico fue mayor para la combinación (61 vs 42%) en el global de pacientes, así como lo fue el tiempo a la progresión (8,6 vs 4,5 meses), con una reducción del riesgo de progresión del 46% a favor de tamoxifeno más everolimus, y en supervivencia global (reducción de riesgo del 45%). En un subanálisis del estudio (5), se observó que el benefi cio de esta combinación se encontraba fundamentalmente en pacientes con sensibilidad previa a tratamiento hormo-nal, no observándose en pacientes con resistencia primaria (recaída en los 6 primeros meses tras fi nalizar IA adyuvante, o sin respuesta durante al menos 6 meses de tratamiento con IA previo) al tratamiento hormonal.

Pero sin duda, el mayor avance de los últimos meses en el tratamiento del cáncer de mama luminal procede del estudio Bolero 2 (6), en el que más de 700 pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado progresado a un IA previo fueron aleatorizadas a recibir exemestano con o sin everolimus. Este estudio hubo de ser cerrado prematuramente dados los datos de efi cacia a favor de el tratamiento con everolimus en el análisis intermedio. La mediana de tiempo a la progresión fue de 10,6 frente a 4,1 meses (HR 0.36; p<0.001); estos datos han llevado a una opinión positiva por parte de las agencias reguladoras (FDA y EMA) a favor de la comercialización de este fármaco en combinación con exemestano.

Respecto a la combinación de everolimus con trastuzumab, con o sin qui-mioterapia, en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+, también hay diversos estudios publicados. Se han comunicado tasas de benefi cio clínico del 75% en pacientes pretratados con trastuzumab (7,8), lo que ha llevado a la puesta en marcha de estudios randomizados en primera línea en combina-ción con paclitaxel y trastuzumab (estudio Bolero 1) o en líneas avanzadas en combinación con vinorelbina y trastuzumab (estudio Bolero 3).

Los datos de seguridad del tratamiento con everolimus proceden fundamental-mente de la experiencia en otros tumores (carcinoma renal, fundamentalmente). Se han reportado tasas de estomatitis grado 3 en alrededor del 8% de pacientes tratados, astenia (grado 3 en 5%), neumonitis (3%), anemia y neutropenia (en esquemas en combinación con quimioterapia).

En resumen, everolimus en combinación con exemestano se ha convertido en el nuevo estándar de tratamiento en pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama luminal que han progresado previamente a un inhibidor de aroma-tasa. Este fármaco aportará más información en nuevas combinaciones con tratamientos de quimioterapia y con fármacos antiHER2 en lo próximos años.

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Referencias.

1. deGraffenried LA, Friedrichs WE, Russell DH, Donzis EJ, Middleton AK, Silva JM, et al. Inhibition of mTOR activity restores tamoxifen response in breast cancer cells with aberrant Akt Activity. Clin Cancer Res. 2004 Dec 1;10(23):8059-67.

2. Rudolf J, Boulay A, Zumstein-Mecker S, Evans D, O´Reilly T, Lane H. The mTOR pathway in estrogen response: a potential for combining the rapa-mycin derivative RAD001 with de aromatase inhibitor letrozole in breast carcinomas. Proc Am Assoc Cancer Res 2004;45:A5619.

3. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A, Bellet M, Mayordomo J, et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Jun 1;27(16):2630-7.

4. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, Ray-Coquard I, Ferrero JM, Freyer G, et al. Randomized Phase II Trial of Everolimus in Combination With Tamoxifen in Patients With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer With Prior Expo-sure to Aromatase Inhibitors: A GINECO Study. J Clin Oncol. 2012 Aug 1;30(22):2718-24.

5. Bourgier C, Ray-Coquard, Provencal, Cropet, Bourcier, Delecroix, et al. Exploratory subgroup analysis of the TAMRAD phase 2 GINECO trial comparing tamoxifen (TAM) plus everolimus (RAD) with TAM alone in patients with hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) with prior exposure to aromatase inhibitors (AIs): implication for research strategies. In: ECCO/ESMO, editor. Stockholm, Sweden.; 2011.

6. Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9.

7. Andre F, Campone M, O’Regan R, Manlius C, Massacesi C, Sahmoud T, et al. Phase I study of everolimus plus weekly paclitaxel and trastuzumab in patients with metastatic breast cancer pretreated with trastuzumab. J Clin Oncol. 2010 Dec 1;28(34):5110-5.

8. Dalenc F, Campone M, Hupperets P, O’Regan R, Manlius C, Vittori L, et al. Everolimus in combination with weekly paclitaxel and trastuzumab in patients (pts) with HER2-overexpressing metastatic breast cancer (MBC) with prior resistance to trastuzumab and taxanes: A multicenter phase II clinical trial. ASCO Meeting Abstracts. 2010 June 14;28(15_suppl):1013.

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DR. JOSÉ ÁNGEL GARCÍA SÁENZ. HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

La sobrexpresión de HER2 es un factor pronóstico y predictivo del cáncer de mama. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une específi camente al dominio extracelular de este receptor, con lo que se inhibe la proliferación celular. Trastuzumab combinado con quimioterapia ha representado el tratamiento estándar del cáncer de mama HER2+.

A pesar de la efi cacia de trastuzumab, la mayoría de las pacientes con enfermedad metastásica presentarán progresión tumoral durante el primer año de tratamiento. El conocimiento de los mecanismos de resistencia a trastuzumab ha identifi cado nuevas líneas de investigación para mejorar el pronóstico de estas pacientes, lo que supone una segunda revolución en el tratamiento del cáncer de mama HER2+. En este sentido, se están desarrollando anticuerpos monoclonales novedosos frente a HER2, nuevos inhibidores de la actividad tirosiquinasa de la familia ErbB, terapias antian-giogénicas, inhibidores de hsp90, moduladores de la ruta de señalización PI3K/akt/mTOR e inhibidores de IGF-1R.

Pertuzumab, el primer inhibidor de la dimerización de HER2, se une a la porción extracelular de HER2 actuando mediante un mecanismo di-ferente y complementario a trastuzumab. Pertuzumab ha demostrado, en primera línea, incrementar la efi cacia del tratamiento hasta ahora estándar (docetaxel-trastuzumab) con un perfi l de seguridad aceptable. ( )

Trastuzumab-DM1 (TDM1) representa una nueva clase de fármaco: trastuzumab se conjuga con un agente-microtubulo (emtasina). Su acción terapéutica es doble; por un lado el receptor HER2 se interioriza y se degrada, por otro lado DM1 tiene acción antimicrotúbulo en el interior

Segunda revolución en el tratamiento del cáncer de mama

HER2 positivo.

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de la célula tumoral. Hay 3 ensayos clínicos fase III en marcha, que están evaluando el papel de TDM1 en primera línea, en segunda línea (Emilia) y en tercera/sucesivas líneas del cáncer de mama metastásico HER2+. Emilia es el primer Fase III con TDM1 cuyos resultados se han dado a conocer:( ) TDM1 en segunda línea tras progresión a taxanos-trastuzumab, es superior en lo que se refi ere a supervivencia libre de progresión y tasa de respuestas, a capecitabina-lapatinib, por lo que representará una opción terapéutica relevante para esta población.

Lapatinib es un inhibidor dual reversible de EGFR-HER2, que hasta hoy, tiene indicación junto a capecitabina como segunda línea del cáncer de mama HER2+ tras progresión a trastuzumab. Hay evidencia de que lapatinib no es tan activo como trastuzumab, probablemente porque se desarrollan resistencias secundarias rápidamente ( ). Es probable que la opción más prometedora para lapatinib sea la combinación con trastuzumab, es decir, de nuevo un bloqueo dual. ( , ) Por otro lado, hay dos inhibidores irreversibles de EGFR-HER2-HER4, tanto neratinib como afatinib, que en estudios tempranos están demostrando una actividad muy prometedora en cáncer de mama metastásico HER2+.

La expresión de VEGF está regulada positivamente por HER2. Con esta base racional se están investigando agentes antiangiogénicos en cáncer de mama HER2+: bevacizumab y diferentes inhibidores tirosina-quinasa de los receptores de VEGF (sunitinib o pazopanib). ( )

Dentro de los agentes que modulan la ruta de señalización PI3K-akt-mTOR, everolimus es el que tiene un desarrollo clínico más avanzado, con sendos ensayos clínicos Fase III tanto en primera como en segunda línea de cáncer de mama metastásico HER2+.

Referencias:

1. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012; 366:109-19.

2. Blackwell KL, Miles D, Gianni L, et al. Primary results from EMILIA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine (X) and lapatinib (L) in HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab (T) and a taxane. J Clin Oncol 2012; 30,(suppl; abstr LBA1)

3. Gelmon K, Boyle F, Kaufman B , et al. Open-label phase III randomized controlled trial comparing taxane-based chemotherapy (Tax) with lapatinib (L) or trastuzumab (T) as fi rst-line therapy for women with HER2+ metastatic breast cancer: Interim analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF 108919. J Clin Oncol 2012; 30,(suppl, abstr LBA671)

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4. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al. Overall survival benefi t with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: fi nal results from the EGF104900 Study. J Clin Oncol. 2012; 30: 2585-92

5. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.Lancet. 2012; 379: 633-40

6. Gianni L, Romieu G, Lichinitser M et al. AVEREL, a randomized phase III trial to evaluate bevacizumab in combination with trastuzumab + docetaxel as fi rst-line therapy for HER2-positive locally recurrent/ metastatic breast cancer. SABCS 2011.

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DR. ANTONIO LLOMBART CUSSAC. HOSPITAL SERVICIO ARNAU VILANOVA, VALENCIA

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

En los albores del siglo XXI el cáncer de mama ha experimentado un profundo cambio conceptual. La descripción de los fenotipos moleculares y fundamentalmente su utilidad clínica e implicaciones pronosticas hacen de ésta una forma de clasifi cación de rápida implantación. La expresión o no de genes relacionados con los receptores hormonales representa la primera diferenciación en esta clasifi cación fenotípica. De esta forma, la expresión de receptores hormonales (en cualquier grado) defi ne los subtipos luminales; que representan más del 65% de todos los tumores. En la práctica clínica, la relevancia de la expresión de RE viene ligada a la efectividad de las terapias endocrinas;

A pesar de más de un siglo de su utilización en la práctica clínica, la ma-durez de la terapia hormonal precisó de la conjunción de dos líneas de investigación a principios de la década de los 70: El descubrimiento de los receptores nucleares, estrogénicos (RE) y de progesterona (RP), y su utilidad como marcadores de respuesta (2), y del desarrollo de terapias farmacológicas como el tamoxifeno.

1. Objetivo de la terapia hormonal en el CMM fenotipo luminal

La terapia hormonal en el cáncer metastático de mama fenotipo luminal permite mejorar y prolongar la calidad de vida, y de forma secundaria incrementar la supervivencia media en esta población. En general, la in-tención del tratamiento no es curativa; aunque existen ciertos escenarios, por ejemplo la enfermedad monostótica, donde la combinación con te-rapias locales (cirugía, radioterapia) puede obtener largos supervivientes.

Papel de los tratamientos hormonales en el manejo del cáncer de mama metastático

hormonosensible.

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DR. ANTONIO LLOMBART CUSSACHOSPITAL SERVICIO ARNAU VILANOVA, VALENCIA

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Uno de los grandes problemas en la práctica clínica es calibrar el benefi cio de la terapia hormonal de forma individualizada. Este criterio ha sido mo-difi cado con los años. Clásicamente el parámetro utilizado era la respuesta clínica objetiva. Sin embargo, muchas pacientes presentan enfermedad no mensurable (ósea, ganglionar, microno-dular), o no evaluable (pleural, situaciones NED). El término “benefi cio clínico”, incluye las pacientes con criterios de respuesta objetiva y aquellas que obtienen una estabilidad de su enfermedad por un mínimo de 6 meses (24 semanas). Varios estudios retrospectivos han confi rmado la equivalencia en supervivencia global de las pacientes con respuesta clínica frente a estabilizaciones superiores a 6 meses, tanto en primera como segunda línea hormonal; lo cual per-mite utilizar este criterio para seleccionar las pacientes con criterios de hormonosensibilidad tras progresión a una línea previa y por tanto con posibilidades de benefi ciarse de una posterior.

2.- Terapia de Elección en primera línea hormonal

La combinación de tamoxifeno (TAM) y castración ovárica (CO) en cualquiera de sus formas (radica, quirúrgica o farmacológica) es el trata-miento de elección en primera línea en pacientes premenopáusicas. Un meta-análisis incluyendo 4 estudios comparando la combinación de ambas opciones hormonales frente a agonistas LH-RH, concluye en un benefi cio en supervivencia global. Un estudio fase III (EORTC-10881), comparó las tres opciones en mujeres premenopáusicas. A pesar del bajo número de pacientes (161), las diferencias fueron signifi cativas tanto en la tasa de benefi cio clínico (p=.0007), TLP (p=.03) y SG (p=.01) a favor del brazo de combinación frente a los otros dos. Por tanto, el tratamiento óptimo como primera línea hormonal debe incluir un método de castración ovárica en asociación con TAM. No hay estudios de combinación con inhibidores de la aromatasa, si bien esta estrategia parece una opción razonable en segunda línea.

Terapia hormonal en la Paciente posmenopáusica

Desde los años 70 y hasta bien entrada la década de los 90 el TAM era el tratamiento de elección en primera línea de CMM. Los estudios con inhibidores de la aromatasa (IA) de tercera generación revolucionaron totalmente este principio. Con distinto grado de evidencia, los tres IA (exemestano, anastrozol, letrozol) demostraron ser superiores tanto en efi cacia como en tolerabilidad.

El desarrollo de Fulvestrant en cáncer de mama ha venido comprome-tido por los errores de diseño iniciales en la determinación de la dosis efi caz. Los estudios clásicos a dosis de 250 mg/mes apenas demostraron equivalencias con los IA y con TAM. Estudios más recientes han permitido determinar que la dosis óptima requiere de una dosis de carga cada 14 días el primer mes y de doblar la dosis inicial (500 mg/dosis) para alcanzar su máxima efi cacia. Un primer estudio Fase II randomizado (Estudio FIRST)

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frente a anastrozol demuestra un incremento en el TPT muy favorable a Fulvestrant (HR= 0.58). Un estudio fase III en primeral inea frente a anastrozol pretende confi rmar estos resultados.

Por último, dos estudios han explorado la combinación de fulvestrant con IA en primera linea frente al IA en exclusiva. Los resultaddos de amboss estudiso son contradictorios. El primero de ellos, desarrollado en Europa, no observó ganancias signifi cativas a favor de la combinación. Por el con-trario, el estudio americano, con Xxx pacientes observa un signifi cativo incremento en la SLP que se traslada a un benefi cio en supervivencia.

La elección de la segunda línea hormonal viene principalemtne condicioa-do por el farmaco utilizado como primera opción. El estudio CONFIRM, comparando dos dosis diferentes de Fulvestrant (clásicas vs. Altas) tras fracaso de una terapia hormonal previa (bien adyuvancia o primera linea), observó benefi cio de las dosis altas tanto en SLP (6,5 vs. 5,5 meses; HR 0.80; p 0.006) con una tendencia en la supervivencia global (25,1 vs. 22.8 meses; HR 0.84; p 0.091).

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DR. ANTONIO GONZÁLEZ MARTÍN. MD ANDERSON CANCER CENTER, MADRID

El cáncer de mama metastático continúa representando un desafío para el oncólogo médico, pues aunque lo habitual es no obtener la curación de las pacientes en etapas avanzadas, podemos alcanzar largas supervivencias con una adecuada calidad de vida. La selección del tratamiento óptimo de cada paciente se convierte pues en un reto y depende de diversos factores, entre los cuales destacan por su importancia: el sub-tipo histológico – básicamente la expresión del receptor de estrógeno y de HER2-, la situación clínica de la paciente, las localizaciones de la enfermedad y la velocidad de avance de los síntomas. Si bien la enfermedad metastásica continúa siendo un paradigma de la heterogeneidad clínica más allá de los subtipos histológicos, no es menos cierto que con frecuencia identifi camos un grupo de pacientes de especial mal pronóstico que son las que comúnmente denominamos “perfi l triple negativo” por la ausencia de expresión del receptor de estrógeno, progresterona y HER2.

Este grupo de pacientes, tiende a presentar afectación visceral con más frecuencia que las pacientes no triple negativas. De forma que, el 30% tiene afectación de SNC, el 40% pulmonar, el 20% hepática, y tal solo el 10% ósea. Sea por este patrón de diseminación o por la mayor velocidad de crecimiento –habitualmente relacionado con el alto índice proliferativo-, la supervivencia de estas pacientes en los estadios avanzados es menor que en cualquiera de los otros subtipos biológicos de cáncer de mama. Si estos hechos ya constituyen un reto de por sí, debemos añadir que para el tratamiento de pacientes con perfi l triple negativo no se dispone de una terapia dirigida específi ca, puesto que no responden a terapia endocrina ni terapia anti-HER2. De manera que la quimioterapia sigue siendo la base del tratamiento.

Los retos en 1ª línea del cáncer de mama metastásico en pacientes de mal pronóstico

HER2-negativo & Bevacizumab.

15 DE NOVIEMBRE 2012. 09:55 - 10:10 h

DR. ANTONIO GONZÁLEZ MARTÍNMD ANDERSON CANCER CENTER, MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

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Entre las terapias biológicas que se han ensayado en estudios aleatorizados en este grupo de pacientes podemos destacar: terapias anti-EGFR, inhibidores de PARP y terapia antiangiogénica. De ellas, tan sólo la terapia antiangiogénica basada en el bloqueo de VEGF mediante el anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab, ha demostrado un nivel de actividad que podamos considerar clínicamente relevante.

De hecho un meta-análisis de 3 ensayos clínicos aleatorizados de primera línea en el que se analizaron exclusivamente las pacientes con perfi l triple negativo mostró que la asociación de bevacizumab a la quimioterapia convencional incrementaba de forma objetiva la tasa de respuestas desde el 22% al 42%, y prolongaba la su-pervivencia libre de progresión desde 5,4 meses hasta 8,1 meses con un hazard ratio no estratifi cado del 0.64 (95% CI 0.538–0.783; p < 0.0001). El análisis de la supervivencia global en este meta-análisis no demostró benefi cio en supervivencia global. De forma adicional, un análisis exploratorio mostró un benefi cio en super-vivencia para el subgrupo de pacientes tratadas con bebacizumab en primera línea que habían recibido previamente tratamiento con taxanos. Todo ello con un perfi l de seguridad que no resulta limitante en la práctica clínica.

Debemos estar de acuerdo con una editorial de Vogel este año de 2012 en New England Journal of Medicine, en la que manifi esta que es evidente que el debate sobre el uso del bevacizumab en cáncer de mama trasciende el aspecto científi co del valor de la terapia antiangiogénica y alcanza cuestiones de índole metodológica, sobre el objetivo más apropiado de los ensayos clínicos en cáncer de mama me-tastático, y de índole económica, que obviamente recaen en el costo de los nuevos medicamentos. Sin embargo, es indudable que la administración de bevacizumab se asocia a un benefi cio clínico para las pacientes con cáncer de mama metastático de alto riesgo, que se traduce en un incremento de la tasa de respuestas y del tiempo libre de progresión. Y esta señal clínica debe convertirse en un estímulo para seguir investigando sobre aquellos biomarcadores que nos permitan identifi -car, que pacientes van a obtener un benefi cio lo sufi cientemente relevante como para sobreponerse a otras consideraciones alejadas de la ciencia y de la mejoría clínica de las pacientes.

Referencias:

1. Foulkes W et al. N Eng J Med 2010;363:1938-48.

2. O’Shaughnessy et al. Poster P6-12-03, San Antonio Breast Cancer Sympo-sium; December 8–12, 2010, San Antonio, TX, USA

3. Cortés J et al. Ann Oncol 2012 May;23(5):1130-7.

4. Montero AJ, Vogel C. N Engl J Med. 2012 Jan 26;366(4):374-5

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DR. CÉSAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Eribulina es un análogo sintético, estructuralmente simplifi cado, de la halicondrina B; un producto natural originalmente aislado de la esponja marina Halichondria okadai, que ha demostrado potencial antitumoral in vivo e in vitro. Es un fármaco inhibidor de la dinámica de los microtúbulos, a través de un mecanismo de acción diferente a otros fármacos de esta clase, como los alcaloides de la vinca o los taxanos. Inhibe la fase de crecimiento del microtúbulo (polimerización) sin afectar al acortamiento (despolimerización) y, además, forma agregados de tubulina, tóxicos para la célula, que inducen apoptosis. En estudios preclínicos, eribulina induce menos neuropatía que otros agentes antimicrotúbulo y es activa frente a líneas celulares β-tubulina mutadas (que confi eren resistencia a taxanos).

En lo que se refi ere a su farmacocinética, los estudios preclínicos han caracterizado a eribulina por tener una rápida fase de distribución, seguida de una fase prolongada de eliminación, con una vida media de 40 horas. De forma similar, en todos los estudios clínicos, eribulina ha mostrado una farmacocinética linear proporcional a la dosis. Este perfi l se caracteriza por una rápida fase de distribución, amplio volumen de distribución, lento-moderado aclaramiento y lenta eliminación. Muestra mínima excreción renal y una larga vida media, permitiendo de manera potencial una prolongada exposición a la actividad antitumoral de este agente.

Desarrollo Clínico

Los cuatro ensayos clínicos fase I llevados a cabo para buscar la dosis máxima tolerada (DMT) y completar el estudio farmacocinético del fármaco fueron llevados a cabo en pacientes con tumores sólidos avanzados, la mayoría muy pretratados. En estos estudios se establece como DMT de eribulina 1,4 y 1,0 mg/m2 para régimen de administración

Eribulina: La nueva opción en el Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico

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CÉSAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZHOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

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semanal x3 c/28 días, ya sea la administración de 2-5 minutos o se prolongue a 1 hora, respectivamente. Cuando el esquema utilizado es cada 21 días, la DMT es de 2 mg/m2 administrada en infusión de 1 hora. Un cuarto estudio japonés, utiliza la pauta de admi-nistración de días 1º y 8º cada 21 días, estableciendo la DMT en 1,4 mg/m2 (mesilato de eribulina) iv en 2-5 minutos.

Tres estudios fase II han investigado el papel de la eribulina en el cáncer de mama avanzado. Todos ellos han utilizado la dosis de 1,4 mg/m2 de mesilato de eribulina intra-venoso en 2-5 minutos los días 1 y 8 cada 21 días (el estudio de Vahdat et al. se inició con el esquema de días 1º, 8º y 15º c/28 días, sufriendo posteriormente una enmienda al protocolo, por la alta incidencia de neutropenia en el día +15). El primer estudio (Vahdat et al.) con 87 pacientes politratadas (mediana de 4 líneas de tratamiento previo) logra una tasa de respuestas (RO) del 11.5% (IC95% 5.7-20.1%); todas ellas respuestas parciales (RP) y una tasa de benefi cio clínico (BC) entendido como enfermedad estable (EE) o RP igual o superior a 6 meses de un 17.2% (IC95% 10.0-26.8%). La mediana de duración de respuesta, de supervivencia libre de progresión (SLP) y de supervivencia global (SG), fue de 5.6 meses (1.4-11.9 meses), 2.6 meses (0.03-14.9 meses) y 9 meses (0.5-27.2 meses), respectivamente. El estudio de Cortes et al. (n=269), mostró una tasa de RO del 9.3%, todas ellas RP (IC 95% 6.1-13.4%) también en pacientes con 4 líneas previas de trata-miento como mediana. Se alcanzó EE en el 46.5% de las pacientes y un BC del 17.1%. La mediana de duración de respuesta, SLP y SG, fue de 4.2 meses, 2.6 meses y 10.4 meses, respectivamente. Por último, en el tercer estudio de Iwata et al., (n=80), las pacientes habían recibido una mediana de 3 tratamientos previos. En este estudio se logró una tasa de RO del 21.3% (IC95% 12.9-31.8%) y un BC del 27.5% (IC 95% 18.1-38.6%). La mediana de duración de respuesta, SLP y SG fue de 119 días (IC 95% 85.148), 112 días (IC95% 65-133) y 331 días (IC 95% 234-no determinado), respectivamente.

El ensayo clínico fase III, EMBRACE, se llevó a cabo en 762 pacientes, comparando mesilato de eribulina (1.4mg/m2 iv en 2-5 mín, días 1 y 8 cada 21 días) frente al mejor tratamiento elegido por el médico, en pacientes con CMM o localmente avanzado previamente tratadas con, al menos, dos regimenes de QT que incluyeran antraciclinas y taxanos. El objetivo primario del estudio fue SG. La mediana de líneas previas de trata-miento recibidas fue de cuatro.

Eribulina demostró una mejoría en SG, estadísticamente signifi cativa (HR: 0.81; IC 95% 0.66-0.99; p=0.04), con una mediana de SG de 13.1 meses en el brazo de eribulina frente a 10.6 meses en el brazo control. La tasa de supervivencia a 1 año fue del 53.9% con eribulina y 43.7% respectivamente. (Los datos se actualizaron en base a una petición de las autoridades reguladoras europeas cuando se alcanzaron los 589 eventos, manteniéndose el benefi cio en supervivencia, aunque este análisis no fue especifi cado en el protocolo). La mediana de SLP fue de 3.6 meses frente 2.2 meses a favor de eribulina en el análisis realizado por los investigadores y de 3.7 vs 2.2 en el realizado por el comité independiente (p=0.002 y p=0.14, respectivamente). La tasa de RO fue del 12% frente a 5% (p: 0.002). El benefi cio fue, en líneas generales, obtenido por todos los subgrupos preespecifi cados de tratamiento. Un subanálisis posterior, presentado en SABCS 2010, sugiere que el benefi cio en SG es especialmente signifi cativo pacientes que habían recibido 3 o menos de 3 regimenes de QT previa. En base a estos resultados, eribulina ha sido el primer agente quimioterápico que, administrado como monoterapia, en pacientes previamente expuestas a antraciclinas y taxanos ha alcanzado un benefi cio estadísticamente signifi cativo en SG en pacientes con CMM.

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Seguridad

Los estudios en fase I muestran como efecto adverso (EA) más común la neutropenia (38-67%) siendo esta la toxicidad limitante de dosis. Las principales toxicidades grado 3/4 registradas en los estudios clínicos fase II fueron neutropenia, leucopenia, astenia, fi ebre neutropénica y linfopenia. En el ensayo clínico fase III, EMBRACE, la mayoría de EAs fueron grado 1/2. La neutropenia fue la toxicidad grado 3/4 más común con eribulina, manejándose con retrasos o reducciones de dosis y con factores estimulantes de colonias. La incidencia de fi ebre neutropénica fue baja (4.6%). La neuropatía periférica fue el evento adverso principal que llevó a la discontinuación del tratamiento, situándose su incidencia similar al subgrupo de pacientes del brazo control que fueron tratadas con taxanos.

Conclusiones

Eribulina es una agente inhibidor de la dinámica microtubular con un nuevo mecanismo de acción. Los ensayos clínicos fase I, II y III, han puesto de manifi esto la actividad terapéutica de eribulina en pacientes con tumores sólidos y, concretamente, en pacientes con CMM, donde el estudio fase III, EMBRACE, demostró mejoría de SG en pacientes con CMM muy pretratadas. Estos estudios, han demostrado un perfi l de tolerabilidad aceptable para eribulina con una modesta incidencia de neuropatía periférica y de neutropenia febril. En conclusión, los atributos de eribulina, hacen de este fármaco una nueva opción de tratamiento en monoterapia para pacientes con CMM o localmente avanzado previamente tratadas con antraciclinas y taxanos.

Referencias:

1- Goel S, Mita AC, Mita M, et al. A Phase I study of eribulin mesylate (E7389), a mechanistically novel inhibitor of microtubule dynamics, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15:4207-12.

2- Tan AR, Rubin EH, Walton DC, et al. Phase I study of eribulin mesylate (E7389) administered once every 21 days in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15:4213-8.

3- Minami H, Mukohara T, Nagai S, et al. A phase I study of eribulin mesylate (E7389) in patients with refractory cancers. Eur J Cancer Suppl 2008;6:140. abs 446.

4- Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2009;27:2954-61.

5- Cortes J, Vahdat LT, Blum JL, et al. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2010;28:3922-8.

6- Iwata H, Aogi K, Masuda N, et al. Effi cacy and safety of eribulin in Japanese patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(15), abs 1081.

7- Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy ver-sus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. The Lancet 2011;377:1-10.

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DRA. DOLORES ISLA CASADO. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA DE ZARAGOZA

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Se defi ne la estrategia de terapia de mantenimiento como la continuación del trata-miento tras la obtención de benefi cio clínico con una terapia inicial o de inducción, administrándose uno o varios de los fármacos empleados en la inducción, introdu-ciendo un nuevo agente diferente, o con ambas opciones a la vez.

En la actualidad disponemos ya de datos positivos para la opción de tratamiento de mantenimiento en donde iniciamos terapias de forma más temprana (2ª línea precoz ó “mantenimiento con cambio”) ó continuamos con algunas que ya administrábamos (“mantenimiento de continuación”), y por tanto se trata de una opción terapéutica disponible en la práctica clínica.

Su principal objetivo sería retrasar la progresión de la enfermedad y de ese modo mejorar la supervivencia, pero también prevenir el deterioro clínico del paciente, controlar sus síntomas sin empeorar su calidad de vida, y con un coste aceptable. La terapia de mantenimiento se va a administrar de forma indefi nida hasta que la pro-gresión tumoral suceda, y se va a realizar con terapias dirigidas o con quimioterapia.

Pemetrexed ya demostró aportar benefi cio en supervivencia administrándose como tratamiento de mantenimiento con cambio en el Estudio aleatorizado Fase III JMEN tras 4 ciclos de una quimioterapia basada en platino con un esquema que no incluía pemetrexed1. En el Estudio aleatorizado Fase III PARAMOUNT se contemplaba como objetivo 1º obtener benefi cio en supervivencia libre de progresión administrando pemetrexed como mantenimiento de continuación vs placebo tras 4 ciclos de cis-platino/pemetexed; este objetivo se consigue2 y también se consigue benefi cio en supervivencia global3 que se mantiene en todos los subgrupos4. La calidad de vida no empeoró durante el tratamiento de mantenimiento.

Novedades en el tratamiento de mantenimiento del CPNM.

Estudio paramount

15 DE NOVIEMBRE 2012. 11:20 - 11:35 h

DRA. DOLORES ISLA CASADOHOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA DE ZARAGOZA

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 11:20 - 11:35 h

DRA. DOLORES ISLA CASADO. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA DE ZARAGOZA

El debate sobre la mejor indicación de terapias de mantenimiento en CPNM pasa por la necesidad de individualización del mismo considerando diferentes factores que conducen a una selección clínica y molecular apropiada de los candidatos, incluyendo la histología, el estado general, la toxicidad del tratamiento e incluso un coste acep-table, y en donde el propio paciente debe también participar de dicha decisión5,6.

Hoy se contempla que es preciso predeterminar las terapias post-estudio para ambos brazos de tratamiento, la necesidad de diseños de ensayos comparando la estrategia de mantenimiento con cambio vs con continuación, y también la administración de una 2ª línea de tratamiento precoz vs tardía5,6.

Referencias:

1.- Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomized, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374:1432-40.

2.- Paz-Ares L, De Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pe-metrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13:247-55.

3.- Paz-Ares L, De Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final overall survival (OS) results of the phase III study of maintenance pemetrexed (pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (plb) plus BSC immediately following induction treatment with pem plus cisplatin (cis) for advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2012; 30: abstr LBA7507.

4.- Reck M, Paz-Ares L, De Marinis F, et al. PARAMOUNT: Descriptive subroup analyses of fi nal overall survival for the phase III study of maintenance pemetrexed (PEM) versus placebo following induction treatment with PEM plus cisplatin (CIS) for advanced nonsquamous non-small-cell. Ann Oncol 2012; 23:1235PD.

5.- Peters S, Adjei AA, Gridelli C, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23:vii56-vii64.

6.- Gridelli C, De Marinis F, Di Maio M, et al. Maintenance treatment of advan-ced non-small-cell lung cancer: Results of an International Expert Panel Meeting of the Italian Association of Thoracic Oncology. J Thorac Oncol 2012; 76:269-79.

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DR. JOSÉ LUIS GONZÁLEZ LARRIBA. HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

La supervivencia a 5 años del cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP) es del 15%, cifra que esperamos mejore en los próximos años debido a una serie de avances conseguidos recientemente como son: el screening, los tratamientos adyuvantes y neoadyuvantes, los nuevos agentes biológicos y la personalización de los tratamientos de soporte.

Desde 2006 conocemos el benefi cio de añadir bevacizumab a las combinaciones de platinos en CPCNP, logrando supervivencias medianas próximas a los 16 meses, SLP de 7 - 8 meses y tasas de respuestas cercanas al 40%; así como la gran actividad de las pequeñas moléculas inhibidoras de EGFR en los pacientes que presentan una mutación del mismo. No obstante, no solo estos dos tipos de agentes van a tener un protagonismo en el tratamiento o abordaje biológico del CPCNP sino que habrá otras pequeñas moléculas, anticuerpos monoclonales y oligonucleótidos antisentido, actualmente en estudio y que pensamos pueden ser útiles en los próximos años.

A lo largo de esta ponencia se va a profundizar sobre varios de estos puntos, como son:

• Papel de los TKI´s en primera línea de tratamiento• Lugar de los TKI´s irreversibles• Combinación de TKI´s e inhibidores de c-Met• Crizotinib• Pequeñas moléculas antiangiogénicas• Cetuximab• Uso de tratamientos individualizados según mutaciones “drivers”

Actualización del tratamiento biológico en cáncer de pulmón

15 DE NOVIEMBRE 2012. 11:35 - 11:50 h

DR. JOSÉ LUIS GONZÁLEZ LARRIBAHOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. MADRID

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 11:35 - 11:50 h.


Papel de los TKI´s de EGFR en primera línea de tratamiento

5 estudios aleatorizados en población asiática y uno en caucasianos han demos-trado la superioridad de gefi tinib y erlotinib frente a la quimioterapia estándar en pacientes con características clínicas sugestivas (adenocarcinomas, no fumadores, mujeres y asiáticas) o con la confi rmación de la presencia de mutación del EGFR. Actualmente está totalmente validado y demostrado la indicación de estos agentes en primera línea de los CPCNP con mutación de EGFR.

Lugar de los TKI´s irreversibles

Se trata de una serie de agentes que bloquean también el dominio tirosinkinasa de EGFR, además de alguna otra diana, pero de una forma irreversible, sin que permi-tan que surjan o se vean afectados por la presencia de mecanismos de resistencia adquirida como es la mutación T790M. Así resultarán activos en aquellos pacientes con mutación de EGFR que han progresado tras el uso de los TKI´s clásicos o reversibles, así como esperamos que produzcan un mayor benefi cio que estos últi-mos. El más desarrollado de estos agentes es Afatinib. El estudio LUX Lung 1, que compara este agente con placebo en aquellos pacientes que habían progresado a 1 o 2 líneas de QT y recibido más de 12 semanas de tratamiento con TKI´s clásicos ha demostrado un incremento en la SLP.

Especialmente de interés son los datos de la asociación de Afatinib con Cetuximab en los pacientes con la mutación T790M que habían progresado a TKI´s reversibles, con respuestas objetivas superiores al 50% y benefi cio clínico próximo al 95%.

Combinaciones de TKI´s e inhibidores de c-MET

La amplifi cación de MET es una de las vías más importantes que tiene la célula tumoral para adquirir resistencia a los TKI´s clásicos. Por ese motivo resulta muy atractivo asociar, de inicio, en los pacientes con mutación de EGFR, estos agentes con inhibidores de la vía MET como son MetMab, ARQ197 (Tivantinib), y así lograr la no aparición o retrasar los mecanismos de resistencia.

El estudio 209 con Tivantinib es un randomizado, fase II, que incluyó 154 pacientes y compara este fármaco asociado a Erlotinib frente al TKI solo, logrando un aumento signifi cativo en la SLP. Esto ha llevado a la puesta en marcha de otro ensayo fase III, multicéntrico, actualmente en marcha, que incluirá 988 pacientes, y que intenta demostrar la superioridad de la combinación sobre los TKI´s en solitario, estrati-fi cando por el estado mutacional de EGFR y KRAS.

Crizotinib

La presencia del gen de fusión EML4-ALK en alrededor del 5% de los CPCNP va a identifi car de una forma defi nitiva la gran actividad de Crizotinib en estos tumores, logrando supervivencias al año y 2 años superiores al 75 y 55%, respectivamente. Actualmente en desarrollo clínico, se han publicado los resultados del estudio PROFILE 1007 que compara en esta población tumoral Crizotinib vs Pemetrexed o Docetaxel, tras una primera línea de QT, demostrando claramente la superioridad del agente dirigido.

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Pequeñas moléculas antiangiogénicas

Más de 10 pequeñas moléculas antiangiogénicas (Sunitinib, Sorafenib, Valatanib, etc) han sido estudiadas en combinación con QT en el tratamiento del CPCNP sin que hayan demostrado, por el momento, ningún benefi cio de su asociación. En este sen-tido el estudio BATTLE del MD. Anderson permite ser algo más optimista en el uso de uno u otro de estos agentes según el perfi l de biomarcadores de cada paciente.

Cetuximab

Como forma de optimizar los datos positivos en supervivencia global del estudio FLEX (CDDP + VRB + Cetuximab vs. CDDP + VRB), se ha elaborado un “EGFR IHQ score”, que valora la intensidad de la tinción y la proporción de células que se tiñen por IHQ frente a EGFR. En el grupo de pacientes del estudio FLEX que presentan un score superior a 200, la tasa de respuestas, SLP, SG y supervivencias al año y dos años es estadística y claramente superior entre los que recibían QT + Cetuximab frente a QT solo. Este benefi cio también se observa en el subgrupo de carcinomas escamosos, actualmente con menos éxitos terapéuticos que otras histologías.

Uso de tratamientos individualizados según mutaciones “drivers”

La búsqueda de un tratamiento más personalizado ha llevado a algunos centros al estudio de mutaciones “drivers” o conductoras en cada tumor como práctica habitual de trabajo en CP. Así, centros como el MSKCC han presentado datos de 1000 pacientes con adenocarcinoma pulmonar en los que se ha realizado un análisis mutacional de KRAS, EGFR, EML4-ALK, BRAF, HER-2, PIK3CA, NRAS, MEK, AKT1, así como la amplifi cación de MET. La mutación “driver” se encontró en el 54% de los tumores, correspondiendo a KRAS en el 22%, EGFR en el 17%, ALK 7%, etc., lo que ha permitido establecer un tratamiento individualizado y específi co a cada paciente.

También el MGH ha realizado un análisis retrospectivo de todos los pacientes con CPCNP estudiados genotípicamente por SNaPshot, determinando ALK, AKT, APC, beta-catenina, BRAF, EGFR, HER-2, IDH1, KIT, KRAS, NOTCH1, NRAS, PIK3CA, PTEN y TP53, observando mutación/translocación en el 51% de pacientes, permi-tiendo esta selección que en el 32% de los pacientes con enfermedad avanzada y una mutación “driver” pueda recibir una terapia dirigida específi ca.

En conclusión, estamos en los tiempos de la individualización terapéutica del CP, siendo importante el conocimiento de los mecanismos de resistencia a los agentes activos y su reversión, así como el establecimiento de los llamados “tratamientos a la medida”, para los que será imprescindible realizar estudios de biomarcadores y características génicas de cada paciente, además del desarrollo de nuevos agentes dirigidos.

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DR. RAMÓN GARCÍA GÓMEZ. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Los Carcinomas de Pulmón No Células Pequeñas (CPNCP) forman el grupo más prevalente, representando del 75-85% de todos los cánceres de pulmón, la mayoría de los pacientes (p) en el momento del diagnóstico están en estadios (E) avanzados de la enfermedad (1). Hasta hace poco, el tratamiento (T) con diferentes esquemas de quimioterapia (Qt) en CPNCP, alcanzaban parecidos resultados - “plateau” - en índices de respuestas (IR), supervivencia libre de progresión (SLP) y mediana de supervivencia (S) de 8 meses (ms) (2). Sin embargo, en los últimos años del siglo XXI, dentro del concepto de T “individualizado” del CPNCP, con distintos enfoques, según histología, asociación de nuevos fármacos y/o terapia de mantenimiento, se ha conseguido mejorar tanto la SLP como la S [>15-20 ms] (3,4). Por otro lado, ciertos subgrupos de estos p, que presenten mutaciones activadoras (m) en el gen del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), se benefi cian de T “específi co” con inhibidores tirosín-quinasa (ITK) [SLP de 14ms y S de 27ms] (5). Distintos estudios confi rman mejoría signifi cativa de SLP y/o S en p de CPNCP, portadores de dichas m, cuando se tratan en primera línea con EGFR-ITK frente a Qt (6-8). Se sabe que el porcentaje de p con m en CPNCP varía ampliamente del 16,5%-63,3%. Es particularmente más alto en p nunca fumadores, sexo femenino, con histología de adenocarcinoma (ADC) y raza asiática, frente a p indoeuropeos / occidentales (5-9).

Hasta la fecha se han publicado diversos estudios de p con CPNCP y m del gen EGFR en los que se constata, que éstas confi eren a los p portadores de las mismas, un valor predictivo de respuesta y pronóstico muy diferente a aquellos otros sin dichas m. Se sugiere que estos p de CPNCP representan un subgrupo de enfer-mos diferenciado del resto, en los que como T “individualizado” debe indicarse en primera línea EGFR-ITK (7-10). Diversos fármacos EGFR-ITK (Erlotinib, Gefi tinib) son efi caces en tales casos. Afatinib (A) representa de una nueva generación de TKIs EGFR / HER1, HER2, HER3 y HER4 que confi ere irreversibilidad a la unión del bolsillo de ATP de la familia ErbB (“ErbB family blocker”) (10).

AFATINIB. Estudio Lux Lung 315 DE NOVIEMBRE 2012. 11:50 - 12:05 h

DR. RAMÓN GARCÍA GÓMEZHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 11:50 - 12:05 h

El estudio Lux-Lung 3: Es el primer ensayo en cáncer de pulmón fase III, aleatori-zado, en primera línea de T, en el que se compara el benefi cio del ITK-irreversible (A) frente a Qt de primera elección en ADC, Pemetrexed+Cis-P (PC). Este estudio globalmente investiga la efi cacia y seguridad de A comparada con PC en p con ADC avanzado y m de EGFR. Desde Agosto 2009 a Febrero 2011 se preseleccionan 1269 p, de los cuales tienen m 452 p y cumplen criterios de elección 345 p. Se realiza valoración centralizada de la m EGFR (TheraScreeng EGFR RGQ PCR kit). Fecha de primer análisis de datos: Feb 2012. Mediana de seguimiento de 16.4 ms; 221 revisiones independientes de progresión de eventos. Los 345 p analizados tienen E IIIB/IV, PS 0-1 y ninguno Qt previa. Aleatorización 2:1 (A: 230; PC: 115). A: 40 mg diarios oral frente a PC iv (500mg/m2 de Pemetrexed y 75 mg/m2 de Cis-P, cada 21 d, 6 ciclos). Objetivo primario del estudio es superioridad de SLP en A, por revisor central independiente. Resultados: Características basales estuvieron bien balanceadas en ambos brazos: Mediana de Edad 61a; Mujeres 65%; Asiáticos 72%. Nunca fumadores 68%. Del 19, 49%; L858 40%; otras m 11%. El T con A aumenta signifi cativamente la SLP vs PC (mediana 11,1 vs 6,9 ms; HR 0,58 [0.43-0.78]; p= 0.0004. En 308 p con m comunes (Del19/L858), la mediana de SLP fue 13,6 vs 6,9 ms, respectivamente, (HR 0,47 [0.34-0.65]; p<0.0001). Se confi rma el cumplimiento del Objetivo Principal del estudio. IR objetivas: Signifi cativamente mayor con A (56% vs 23%, p< 0.0001). Signifi cativo retraso en tiempo al deterioro de síntomas relacionados con el tumor: Tos (HR 0,60; p< 0.0072) y disnea (HR 0,68; p< 0.0145) con A v PC. Eventos adversos más comunes relacionados con el fármaco (AEs) fueron con A: diarrea (95%), rash (62%) y paroniquia (57%). Con PC Nauseas (66%), disminución de apetito (53%) y vómitos (42%). AEs por abandono del fármaco en A 8% (1% Diarrea) y en PC 12 % p.

Conclusiones:

- LUX-Lung 3: Es un importante ensayo prospectivo en 1ª línea de T, con el mayor número de pacientes analizados de CPNCP y mutaciones positivas de EGFR; además es el primer estudio que emplea PC como comparador de Qt.

- El T con A mejora signifi cativamente la SLP v PC, con reducción del riesgo del 42%( HR 0,58; p= 0.0004). Mejoría de SLP de 4,2 meses en la población general y de 6,7 meses (13,6 v 6,9) en p con m EGFR.

- Los AAs con A fueron manejables (Diarrea y rash). Bajo índice de abandono.

- Retrasa del empeoramiento de los síntomas relacionados con cáncer de pulmón. Mejora la calidad de vida.

- A es una opción clínicamente relevante en primera línea T en CPNCP a.

Referencias:

1.- Schrump DS, Giaccone G, Kelsey C et al: Non-small cell lung cancer. In: De Vita V, Lawrence T, Rosenberg S, Cancer. Principles and practice of on-cology. Lippincott Willians and Wilkins. 2008. Philadelphia, USA, pp: 896-946.

2.- Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Eastern Cooperative Oncology Group. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell- lung cancer . N Engl J Med 2002; 346:92-98.

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 11:50 - 12:05 h

3.- Nadler E, Yu E, Ravelo E et al: Bevazucimab treatment to progression after chemotherapy: Outcomes from a US Community Practice Network. The Oncologist 2011; 16: 486-496.

4.- Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al: PARAMOUNT: Final Overall Survival Results Phase III Study of Maintenance Pemetrexed plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC Immediately Following Induction with Pemetrexed plus Cisplatin for Advanced Non squamous NSCLC. 48th Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology. Chicago, IL. USA. 31 May-4 Jun. 2012.

5.- Rosell R, Moran T, Queralt C et al: Screening for epidermical growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl Med 2009; 361: 958-967.

6.- Paz-Ares L, Sulleres D, Malezinek I et al: Clinical outcomes in non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutations: pooled analysis. J Cell Moll Med. 2010. Vol 14; Nº 1-2. p: 51-69.

7.- Rosell R; Enric Carcereny Radj Gervais; et al: Erlotinib vs standart chemotherapy as fi rst-line for european patients with advanced egfr-mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. Early Online Publication,doi:10.1016/S1470-2045(11)70393-X . 26 January 2012.

8.- Maemondo M, Inoue A, Kobayasy K, et al: Gefi tinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362:2380-8

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10.- Solca F, Dahl G, Zoephel A et al. Target Binding Properties an Cellular Activity of Afatinib (BIBW 2992), an Irreversible ErbB Family Blocker. J Pharmacol Exp Ther. DOI:10.1124/jpet.112.197756. 2012, Aug 10

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DRA. ROSA ÁLVAREZ ÁLVAREZ. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El dolor de intensidad moderada o severa es frecuente en los pacientes con cáncer, y afecta a un 70-80% en fases avanzadas de la enfermedad. Hasta hace escasos años se ha considerado que el dolor oncológico era una entidad única, pero recientemente podemos distinguir dos tipos de dolor oncológico en función de su patrón temporal, el dolor crónico o basal y el dolor irruptivo (DOI). La presencia de DOI se ha relacionado con una mayor dependencia física, un incremento de trastornos emocionales y un mayor gasto económico. El DOI, como el dolor basal, puede estar provocado directamente por la propia neoplasia, su tratamiento o por otros problemas concomitantes. Respecto a su fi siopatología, puede ser nociceptivo, neuropático o mixto. Ambos tienen distintas características y requieren, por tanto un diferente abordaje terapéutico.

Se defi ne como dolor irruptivo a las exacerbaciones transitorias del dolor que se pro-ducen sobre un dolor de base estable (dolor persistente > 12 h al día, durante la semana previa a la evaluación), que por lo demás es controlado adecuadamente con el empleo del tratamiento opioide pautado durante todo el día (no hay dolor o es leve durante > 12 h al día, durante la semana previa a la evaluación). La prevalencia del DOI es variable entre estudios desde un 30 a un 95% dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados y de la muestra poblacional estudiada. En general su incidencia aumenta en fases avanzadas de la enfermedad, en pacientes con bajo performance estatus y cuando existe afectación de huesos de carga y plexos nerviosos.

El DOI se defi ne por cinco características: tiene un inicio rápido (3 minutos de media), una instauración completa en minutos (3-5) y una duración breve (15-30 minutos), su aparición suele ser imprevisible y ser de intensidad elevada (> 7 en escala 0-10). Suelen presentarse de uno a cuatro episodios de dolor por día.

Existen dos tipos de dolor en función de si existe una acción que lo desencadene o no: el dolor irruptivo espontáneo, que no se relaciona con ningún desencadenante, y el dolor irruptivo incidental, relacionado con una actividad; voluntaria o volitivo e involuntaria o no volitivo.

Aunque es preciso realizar un manejo multidisciplinar y multimodal del DOI, podemos decir que dentro de este abordaje, los opioides son una parte fundamental. Clásicamente,

Actualización en dolor irruptivo15 DE NOVIEMBRE 2012. 12:35 - 12:50 h

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DRA. ROSA ÁLVAREZ ÁLVAREZ. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

se han utilizado opioides orales de corta duración, pero estos fármacos no presentan una farmacocinética que se adapte al curso clínico del DOI. Es preciso el uso de fármacos de rápido inicio de acción (no más de 10 minutos), que lleguen en minutos a su máxima efectividad y de corta duración (no más de dos horas). Además deberán ser de fácil ad-ministración y presentar efectos adversos mínimos. Todas estas características se cumplen en el caso del citrato de fentanilo transmucoso, ya que su inicio de acción es a los 3-15 minutos y su efecto analgésico dura 1-2 horas.

Solo el dolor irruptivo incidental con desencadenante conocido o de larga duración podría tratarse de manera efectiva con opioides orales de acción corta ya que tardan al menos 30 minutos en actuar. En el resto de los casos, de dolor incidental espontáneo o incidental no volitivo, se deben utilizar preparados de fentanilo transmucoso, bucales o intranasales, debido a su inicio de acción más rápido y su duración del efecto más breve. Este trata-miento se realizará en pacientes tolerantes a opioides, tratados con el equivalente a 60mg de morfi na oral en 24 horas, de esta forma disminuiremos el riesgo de sobredosifi cación.

Disponemos de varias presentaciones de citrato de fentanilo. Basándonos en los datos disponibles en la actualidad, principalmente de estudios controlados frente a placebo, podremos asumir que todas ellas son comparables en términos de efi cacia y seguridad. No existen publicados estudios aleatorizados doble ciego que enfrenten a cada una de estas presentaciones con el resto. La selección de una u otra presentación de citrato de fentanilo dependerá, especialmente, de la situación clínica del paciente y sus preferencias. Debido a las diferentes biodisponibilidades de las preparaciones actuales de fentanilo, debe tenerse en cuenta que no existe una equivalencia entre sus dosis. El ajuste y dosifi cación de la medicación para el DOI debe realizarse independientemente de la dosis de analgesia basal.

Estamos a la espera del desarrollo de nuevos fármacos en el manejo DOI. De estos, el fentanilo administrado mediante inhalador está próximo a obtener su aprobación. Otras formulaciones opioides y no opioides en desarrollo para el tratamiento del DOI incluyen hidromorfona subcutánea, metadona sublingual, morfi na intranasal, ketamina y dexmedetomidina.

Referencias:

1. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, Bennett M, Brunelli C, Cherny N, Dale O, De Conno F, et al. Use of opioide analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. The Lancer Oncol. 2012; 13:e58-68.

2. Mercadante S. Pharmacotherapy for breakthrough cancer pain. Drugs. 2012; 72(2):181-190.

3. Zeppetella G. Opioids for the Management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as parto f an EPCRC opioide guidelines Project. Palliat Med 2011; 25: 516-24.

4. Davies AN, Dickman A, Reid C. Stevens AM, Zeppetella G. Science Commit-tee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. The Management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task Group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009; 13: 331-38.

5. Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthroug pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain. 1999; 81:129-134.

6. Porta-Sales J, Garzón Rodríguez C, Julià Torras J, Casals Merchán M. Dolor irruptivo en cáncer. Med Clin (Barc). 2010;135(6):280-5.

7. Virizuela J, Escobar Y, Cassinello J, Borrega P. Treatment of cancer pain: Spanish Society of Medical Oncology (SEOM) recommendations for clinical practice. Clin Transl Oncol 2012; 14:499-504.

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DR. ANDRÉS J. MUÑOZ MARTÍN. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Durante el año 2012 se han producido dos hitos en el campo de la trombosis y cáncer. El primer hito ha sido la publicación en el mes de Febrero en la revista New England Journal of Medicine del estudio SAVE-ONCO1 . Hasta el momento es el estudio más grande y podemos afi rmar que metodológicamente más correcto que explora la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en pacientes oncológicos ambulatorios en tratamiento con quimioterapia sistémica. SAVE ONCO es un estudio fase III randomizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego, que ha incluido 3.212 pacientes. Este estudio randomiza a pacientes que van iniciar una nueva línea de quimioterapia y diagnóstico de tumores metastáticos o localmente avanzados, entre los que se incluyen neopla-sias de páncreas, pulmón, ovario, estómago, vejiga, ovario y colorrecto (todos considerados de alto o moderado riesgo de ETV), a placebo o a una inyección subcutánea de 20 mg de semuloparina cada 24 horas durante al menos 3 meses o hasta el cambio o suspensión del esquema quimioterapia iniciado. Semuloparina es una heparina de ultrabajo peso molecular (peso molecular 2000–3000 Da), con una actividad anticoagu-lante fundamentada básicamente es su gran actividad anti-Xa, presentando una mínima actividad anti-IIa. Posee una vida media de 16-20 horas, lo que permite su dosifi cación una vez al día, y una biodisponibilidad subcutánea del 98%. Al igual que las HBPM disponibles en el mercado su eliminación es fundamentalmente renal. El objetivo primario de efi cacia del estudio estuvo compuesto por la ocurrencia de trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar o muerte relacionada con ETV y el primario de seguridad por la suma de sangrado mayor o sangrado no mayor clínica-mente relevante. Se estratifi caron los pacientes por tipo de cáncer, estadio de la enfermedad y localización geográfi ca. Las características clínicas de

Nuevas estrategias en la prevención y tratamiento de la trombosis en cáncer

15 DE NOVIEMBRE 2012. 13:05 - 13:20 h

DR. ANDRÉS J. MUÑOZ MARTÍNHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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17 DE NOVIEMBRE 2011. 13:20 - 13:35 H.

los pacientes estuvieron bien balanceadas y los tumores predominantes incluidos fueron el cáncer de pulmón y colorrectal (aproximadamente dos tercios de los pacientes randomizados). En cuanto a los resultados, semuloparina redujo signifi cativamente el riesgo de TVP, TEP global (fatal y no fatal) y muerte relacionada con tromoboembolismo venoso en un 64% alcanzando así el objetivo primario del estudio (semuloparina 1,2% vs placebo 3,4%, HR 0,36 (IC95% 0,21-0,60), p< 0,0001). Si analizamos el objetivo primario de forma separada nos encontramos: TVP sintomá-tica: 2,1% placebo vs 0,7% semuloparina; OR 0,32 [0,15–0,62]. TEP: 1,5% placebo vs 0,6% semuloparina; OR 0,41 [0,19–0,85]. TEP no fatal: 0,9% placebo vs 0,2% semuloparina; OR 0,20 [0,05–0,63].Muerte relacionada con ETV: 0,6% placebo vs 0,4% semuloparina; OR 0,77 [0,27–2,13]. En cuanto a la seguridad semuloparina reduce el riesgo de trombosis sin incrementar el riesgo de sangrados mayores en comparación con place-bo (1,2% vs. 1,1%; OR 1,05 [0,55–2,04]) y sangrados no mayores pero clínicamente relevantes (2,8% vs. 2,0; OR 1,41 [0,89–2,25]) alcanzando también el objetivo primario de seguridad.

El segundo hito de este año ha sido la publicación de la 9ª edición de la guía de trombosis del American College of Chest Physicians (ACCP), con-siderada la guía de trombosis por excelencia y más conocida como la guía CHEST2 . Esta guía se publica cada 4 años caracterizándose por un perfi l muy conservador en las recomendaciones emitidas. En cuanto al paciente oncológico en esta edición sólo se ha objetivado un cambio signifi cativo en las recomendaciones de la profi laxis del paciente con cáncer en un medio extrahospitalario. Este cambio está en gran medida relacionado con la publicación del estudio SAVE-ONCO previamente comentado y de otros tres estudios comunicados en los últimos tres años con un diseño similar, objetivo primario común y resultados superponible (estudio PROTECHT, CONKO-004 y FRAGEM-UK). A la luz de los resultados de estos cuatro estudios, por primera vez, con un grado de evidencia 2B, se sugiere anti-coagular a aquellos pacientes oncológicos en un medio ambulatorio con tumores sólidos que presentan factores de riesgo adicionales de ETE y que además tienen bajo riesgo de sangrado, siendo los fármacos de elección las heparinas de bajo peso molecular y la heparina no fraccionada a dosis profi lácticas. Se consideran factores de riesgo adicionales los siguientes: historia previa de trombosis, inmovilización, terapia hormonal, tratamiento con inhibidores de la angiogénesis, talidomida y lenalidomida. El cambio de esta recomendación es notable si tenemos en cuenta la recomendación de la 8ª edición de 2008 en la que únicamente se contemplaba la profi laxis ambulatoria en el mieloma múltiple en tratamiento con talidomida o lenali-domida asociado a quimioterapia o corticoides. Esta recomendación va en la misma dirección que la defi nida en la última edición de la guía ESMO pu-blicada en septiembre de 2011. En ésta se sugería considerar una profi laxis antitrombótica en los pacientes con cáncer ambulatorios considerados de alto riesgo (grado de recomendación 2C); es de remarcar que en la guía no se defi nía la categoría de alto riesgo. En resumen podemos considerar que durante el año 2012 se consolida una nueva indicación de tromboprofi laxis en el paciente oncológico, en el subgrupo de pacientes con cáncer en tra-tamiento con quimioterapia sistémica en un medio extrahospitalario con alto riesgo de padecer ETE y con bajo riesgo de sangrado.

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 13:05 - 13:20 h

Referencias:

1. Agnelli G et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med. 2012;366:601-9.

2. Guyatt GH. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Pre-vention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):7S-47S.

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DR. RICARDO HITT SABAG. CENTRO INTEGRAL ONCOLOGIA CLARA CAMPAL (CIOCC) MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

The EGF receptor (EGFR) is a member of a family of structurally related tyrosine kinase receptors, known as erb-B or HERs. This family includes EGFR / HER1, HER-2, HER-3 and HER-4. EGFR is located in the short arm of chromosome 7 and is expressed in most epithelial and mesen-chymal cells.

EGFR is overexpreressed in 80-90% of SCCHN tumors and has been correlated with a decreased survival . Increased expression of EGFR in SCCHN appears to be the result of gene amplifi cation and

transcriptional activation, although its activation can occur in the absence of increased expression and it has been demonstrated that activation of signalling through Stat-3 is implied in the cell growth mediated through EGFR.

EGFR overexpression has also been described in premalignant dysplas-tic tissue that preceded the development of invasive cancer. The loss of growth control in SCCHN is characterized by the acquisition of an autocrine regulatory pathway involving the EGFR.

The overexpression of EGFR results in ligand-dendent cell transforma-tion. Binding of EGFR-related peptide growth factors to the extracellular ligand-binding domain leads to the homo-and heterodimerization of the receptor. The dimerization of the receptor stimulates tyrosin kinase activi-ty within the cytoplasmic domain by inducing phosphorylation of intrinsic tyrosine residues. These ligands include TGF-_, amphiregulin, and EGF

Molecular biology in Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck (SCCHN)

15 DE NOVIEMBRE 2012. 15:00 - 15:15 h

DR. RICARDO HITT SABAGCENTRO INTEGRAL ONCOLOGIA CLARA CAMPAL (CIOCC) MADRID

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 15:00 - 15:15 h

DR. RICARDO HITT SABAG. CENTRO INTEGRAL ONCOLOGIA CLARA CAMPAL (CIOCC) MADRID

EGFR can also be activated indirectly by G-protein– coupled receptors (GPCRs), including prostaglandin E2 (PGE2), bradykinin, lysophosphatidic acid, and gastrin-releasing peptide. The activation of EGFR leads to the stimulation of downstream signalling pathways including Src family kinases, PI3-kinase/Akt, signal

transducers and activators of transcription (STATs), phospholipase

C-gamma, and mitogen activated protein kinase (MAPK)

EGFRvIII is a somatic alteration in wtEGFR expressed in 40% of all SC-CHN, which results in the loss of the ligand-binding domain.

Garrigueantar L, Munozantonia T, Antonia SJ, et al. Missense mutations of the transforming growth factor beta type II receptor in human head and neck squamous carcinoma cells. Cancer Res 1995; 55:3982

Chen BK, Ohtsuki Y, Furihata M, et al.: Co-overexpression of p53 protein and epidermal growth factor receptor in human papillary thyroid carcinomas correlated with lymph node metastasis, tumor size and clinicopathologic stage. Int J Oncol 1999; 15: 893-898

Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2000; 103:211

Bromberg J, Darnell JE: The role of STATs in transcriptional control and their impact on cellular function. Oncogene 2000; 19: 2468

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DRA. AINARA SORIA RIVAS. HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL, MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

INTRODUCCIÓN

El melanoma es el cuarto tumor en frecuencia en varones y el sexto en mujeres, pese a lo que tiene una mortalidad muy inferior a otros tumores menos prevalentes. Esto es debido al diagnóstico precoz, que consigue un alto porcentaje de diagnósticos en estadios I y II, donde la supervivencia a 5 años, es del 80-90%. Por el contrario, los casos local-mente avanzados, estadio IIIC, o metastáticos, tienen una supervivencia a 5 años de menos del 20%.

El tratamiento de la enfermedad avanzada no se ha modifi cado en las últi-mas décadas, manteniéndose como tratamiento estándar la Dacarbazina, que obtenía unos resultados decepcionantes, con una tasa de respuesta de un 7-20%, y una duración de la respuesta de entre 4 y 6 meses y una supervivencia de unos 9 meses.

MUTACIÓN DE BRAF.

En el año 2002, se describió por primera vez que entre un 50-60% de los melanomas, presentan una mutación en una serin-treonin kinasa llamada BRAF, implicada en la cadena de señalización de la vía RAS-RAF-MAP kinasa. Esta mutación consiste en un 95% de los casos en una sustitución de un ácido glutámico por una valina en la posición 600 (mutación V600E), que provoca que esta proteína esté constitutivamente activa y hace a la célula dependiente de la misma. La activación de esta vía, produce señales de proliferación y supresión de la apoptosis.

Evolución en el paradigma de tratamiento del melanoma avanzado:

inhibición de la mutación BRAF

15 DE NOVIEMBRE 2012. 15:15 - 15:30 h

DRA. AINARA SORIA RIVASHOSPITAL RAMÓN Y CAJAL, MADRID

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DRA. AINARA SORIA RIVAS. HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL, MADRID

FÁRMACOS INHIBIDORES DE BRAF

El Vemurafenib fue el primer inhibidor de tirosina-kinasa desarrollado y que demostró en un ensayo fase II, para pacientes pretratados, una tasa de respuestas de un 53%, con una mediana de tiempo a la progresión de 6,7 meses y una supervivencia global de 15,9 meses (1).

El ensayo BRIM III, un estudio fase III, randomizado, frente a Dacarbazina, en primera línea, confi rmó dichos resultados. El Vemurafenib aumentó la supervivencia libre de progresión (PFS) a 6,9 frente a 1,6 meses (HR 0,38; 0,32-0,46, p<0,001), y la supervivencia global con 13,6 frente a 9,7 meses (HR 0,7; 0,57-0,87, p<0,001), con una tasa de respuestas de un 57% (2).

Con estos resultados, tanto la FDA como la EMA, han aprobado el Vemu-rafenib para melanoma estadio IIIC-IV con mutación V600E, en primera o sucesivas líneas, encontrándose actualmente pendiente de comercialización.

El Dabrafenib es otro inhibidor reversible de BRAF. El ensayo BREAK3 es un estudio fase III que ha demostrado datos muy similares al Vemurafenib, en cuanto a efi cacia en primera línea, frente a Dacarbazina. Con un tiempo más corto de seguimiento, ha presentado una tasa de respuestas de un 59% y una supervivencia libre de progresión de 6,7 vs. 2,9 meses (HR 0,35; 0,2-0,61, p<0,001) (3).

El Trametinib es un inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, que son las proteínas que son fosforiladas por BRAF, activándose, con lo que se activa la vía de las MAPK. En el estudio METRIC, un ensayo fase III, de primera o segunda línea, se randomizó a los pacientes a esta molécula frente a quimioterapia estándar, encontrándose una tasa de respuestas de un 22%, con una supervi-vencia libre a la progresión de 4,8 vs.1,5 meses (HR 0,45; 0,33-0,63,p<0,01). A los 6 meses, la supervivencia global en el brazo del Trametinib fue de un 81%, frente a un 67% en el brazo de quimioterapia. En este estudio un 30% aproximadamente eran pacientes en segunda línea (4).

En ASCO 2012, Weber y colaboradores presentaron los datos de un ensayo fase I-II, con la combinación de Dabrafenib-Trametinib, con 77 pacientes. Dicho tratamiento produjo una tasa de respuestas de un 63%, con un tiempo a la progresión de 11,3 meses.

Referencias:

1. Sosman JA, et al. Survival in BRAF V600-Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366:707-14.

2. Chapman PB, et al. Vemurafenib improves overall survival compared to dacarbazine in advanced BRAFV600E-mutated melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16.

3. Hauschild A, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Jun 2012.

4. Flaherty KT, et al. Improved Survival with MEK Inhibition in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med June 2012.

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DR. ALFONSO BERROCAL JAIME. HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Al ser el melanoma uno de los tumores mas inmunogenicos ha des-pertado desde años el interés por su abordaje terapéutico mediante la inmunoterapia. Las citoquinas fueron los primeros fármacos en demostrar una efi cacia en esta enfermedad en el seno de ensayos clínicos. Así el interferón se convirtió en el estándar de tratamiento en los pacientes con melanomas estadio III resecado [1]. Poco tiempo después el Dr Rosenberg demostró la efi cacia de la interleuquina 2 en el tratamiento de los pacientes metastaticos [2]. EN este estudio se observo ya una característica que se repite en los tratamientos inmunoterapeuticos; las tasas de respuesta son bajas pero estas respuestas cuando ocurren son de elevada calidad y se mantienen de forma prolongada en el tiempo.

De forma paralela se realizaron numerosos estudios de vacunación en los pacientes con melanoma metastaticos. Desgraciadamente la tasa de respuestas de la enfermedad metastásica a diversos tipos de vacunas es muy baja de forma que una revisión de 35 ensayos de esta forma de tratamiento concluye que en la actualidad son inefi caces en el manejo de estos pacientes [3].

El siguiente paso se ha dado de la mano de las proteínas de control inmune gracias al mayor conocimiento de la interacción entre la célula presentadora de antígenos y el linfocito. Para que se produzca una ade-cuada respuesta inmunológica, estas dos células han de interaccionar a través de diferentes proteínas y receptores de membrana con diferentes efectos inmunosupresores o estimuladores que pueden ser bloqueados farmacológicamente. Los anticuerpos anti CTLA-4 han sido el primer fármaco disponible en la clínica de esta nueva generación de fármacos. La unión de CTLA-4 a B7 en la superfi cie de la célula presentadora de

Experiencia con inmunoterapia en melanoma avanzado

15 DE NOVIEMBRE 2012. 15:30 - 15:45 h

DR. ALFONSO BERROCAL JAIMEHOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA

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antígenos provoca de forma natural una disminución de la estimulación del linfocito T reduciéndose la respuesta inmune. El bloqueo de esta molécula mediante un anticuerpo monoclonal es capaz de producir una estimulación continuada del sistema inmune.

Ipilimumab ha sido el primer fármaco de esta categoría en completar un desarrollo clínico. Se ha publicado un estudio fase III en pacientes que han presentado progresión a tratamiento convencional previo que randomi-zaba los pacientes a recibir ipilimumab con o sin una vacuna polipeptídica o la vacuna sola [4]. Cualquier brazo que incluyera ipilimumab tuvo unos mejores resultados de supervivencia que el brazo de solo vacuna, 10 para la combinación de ipilimumab, 10.1 ipilimumab en monoterapia y 6.4 para la vacuna. De acuerdo a las características de las respuestas inmunológicas si bien estas fueron bajas se observo en las curvas de supervivencia que en los brazos de Ipilimumab parecía alcanzarse un plateau a los dos años de forma que la supervivencia en ese momento estaba en torno al 24% y parecía mantenerse a lo largo del tiempo. En primera línea se comparo dacarbacina en monoterapia frente a su combinación con ipilimumab [5]. De nuevo los resultados fueron favorables a ipilimumab con una super-vivencia global de 10 meses y unas supervivencias al año y dos años de 40.3% y 22% respectivamente.

La toxicidad de estos tratamientos es signifi cativa y diferente de la experimentada hasta ahora con otros tratamientos oncológicos ya que consiste en la aparición de fenómenos autoinmunes de diversa gravedad. Esta especial toxicidad requiere un manejo especial que en la actualidad esta completamente sistematizado en forma de algoritmos de manejo.

La respuesta en estos tipos de tratamientos también es distinta de la observada con citostáticos convencionales teniendo mayor valor la en-fermedad estable y no siendo indicador de progresión la aparición precoz de crecimiento tumoral o de nuevas lesiones. Por ello ha sido necesaria la defi nición de unos criterios particulares de respuesta relacionados con la respuesta inmunológica [6].

La importancia de estos tratamientos además de haber sido los primeros en modifi car la historia natural del melanoma radica en que son los pri-meros de su clase y en los próximos años es de esperar que aparezcan nuevas inmunoterapias dirigidas contra otras proteínas de control inmune que permitan mejorar los resultados e incluso plantear la combinación. EN este sentido ya este año se han presentado resultados de un anti-cuerpo anti PD-1 que superan en tasa de respuestas lo obtenido hasta el momento con ipilimumab y que además amplia el espectro de tumores que se pueden benefi ciar de la inmunooncologia.

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 15:30 - 15:45 h


Referencias:

1. J.M. Kirkwood. Building upon the standard of care in adjuvant therapy of high-risk melanoma. J Clin Oncol 2005: 23(34); 8559-63.

2. S.A. Rosenberg, J.C. Yang, S.L. Topalian, D.J. Schwartzentruber, J.S. Weber, D.R. Parkinson et al. Treatment of 283 consecutive patients with metas-tatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 1994: 271(12); 907-13.

3. S.A. Rosenberg, J.C. Yang and N.P. Restifo. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med 2004: 10(9); 909-15.

4. F.S. Hodi, S.J. O’Day, D.F. McDermott, R.W. Weber, J.A. Sosman, J.B. Haa-nen et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010: 363(8); 711-23.

5. C. Robert, L. Thomas, I. Bondarenko, S. O’Day, D.J. M, C. Garbe et al. Ipili-mumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011: 364(26); 2517-26.

6. J.D. Wolchok, A. Hoos, S. O’Day, J.S. Weber, O. Hamid, C. Lebbe et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009: 15(23); 7412-20.

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DR. IVÁN MÁRQUEZ RODAS. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Muchos tumores tienen alteraciones en vías de señalización celular relacionadas con el desarrollo embrionario, entre ellas, la vía de Sonic Hedgehog. El carcinoma basocelular (CBC) es el tumor más frecuente en todo el mundo. Aunque la mayoría de ellos son curables mediante cirugía, algunos pacientes recaen y, en casos raros, pueden desarrollar metástasis. En esos casos, la cirugía y la radioterapia son opciones para el control local, pero a veces con efectos muy mutilantes. Además, no hay ninguna terapia efi caz para el CBC metastásico BCC. La mayoría BCC albergan mutaciones en el gen PTCH y, en menor medida, en SMO, las cuales producen una hiperactivación de la vía de SHH. Por lo tanto, las terapias dirigidas a esta vía molecular, en concreto los inhibidores de SMO, tienen un gran potencial en el tratamiento de esta enfermedad. Entre ellas, la más avanzada es el vismodegib. Un ensayo de referencia, demostró que vismodegib oral es activo contra BCC, con una tasa de respuesta del 50%, incluso en la enfermedad metastásica (más de 50% de los pacientes incluidos tenían metástasis). También se demostró que vismodegib es bien tolerado, con astenia, náuseas leves, calambres musculares y alopecia como toxicidades más frecuentes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes recaen con una mediana de tiempo hasta la recurrencia de 6 meses, lo que sugiere la posibilidad de la resistencias adquiridas. El mecanismo de estas resistencias no se ha dilucidado todavía. Gracias a los impresionantes resultados de este ensayo clínico, y a los recientemente presentados en el ensayo fase II de Sekulic, la FDA ha aprobado recientemente el uso de vismodegib para CBC irresecable o metastático.

Tratamiento del carcinoma basocelular avanzado15 DE NOVIEMBRE 2012. 15:45 - 16:00 h

DR. IVÁN MÁRQUEZ RODASHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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DR. IVÁN MÁRQUEZ RODAS. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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Referencias

1. Merchant Aa, Matsui W: Targeting Hedgehog--a cancer stem cell pathway. Clin Cancer Res 16(12), 3130-3140 (2010).

2. Iván Márquez-Rodas, Gonzalo Tapia Rico, María Pilar López Martí, Rebeca Mondejar Solís, Sara López-Tarruella and Miguel Martín. The sonic hedgehog pathway in cancer pathogenesis and treatment. Eur J Clin Med Oncol 2012 (online)

3. Von Hoff Dd, Lorusso Pm, Rudin Cm et al.: Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 361(12), 1164-1172 (2009).

4. Sekulic A, Migden MR, Oro AE, Dirix L, Lewis KD, Hainsworth JD, Solo-mon JA, Yoo S, Arron ST, Friedlander PA, Marmur E, Rudin CM, Chang AL, Low JA, Mackey HM, Yauch RL, Graham RA, Reddy JC, Hauschild A. Effi cacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2012 Jun 7;366(23):2171-9

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Nab- paclitaxel es una nueva formulación de paclitaxel unido a nanopar-tículas de albúmina. Esta formula innovadora aporta varias ventajas sobre el empleo de crenophor, que es el disolvente empleado por el paclitaxel convencional para su administración debido al carácter hidrófobo de la molécula. Entre ellas cabe destacar las siguientes: a) un menor tiempo de administración, b) que resulte innecesario la premedicación con esteroides al carecer de reacciones de hipersensibilidad, c) una ventaja farmacoci-nética al evitar las micelas de cremophor que secuestran el paclitaxel en el suero disminuyendo su biodisponibilidad, y d) una ventaja farmaco-dinámica puesto que al emplear el sistema de trasporte de albúmina e interaccionar con los receptores de albúmina de la matriz extracelular (i.e SPARC) , se consigue una mayor concentración de paclitaxel dentro de la célula tumoral.

Actualmente nab-paclitaxel está aprobado para su uso en cáncer de mama para pacientes en las que haya fracasado una primera línea de tratamiento y que no sean candidatas a un tratamiento con antraciclinas. El estudio pivotal de abraxane comparó la administración de nab-paclitaxel 260 mg/m2 en infusión de 30 minutos frente a paclitaxel convencional 175 mg/m2 en infusión de 3 horas en pacientes con cáncer de mama metatásico que podían estar previamente tratadas y que no debían haber recibido un taxano en el contexto de la enfermedad metastásica. Aunque la dosi-fi cación de paclitaxel trisemanal no fue la óptima para cáncer de mama metastático, nab-paclitaxel resultó superior en tasa de respuesta (33,25% vs 18,7%), supervivencia libre de progresión (23 vs 16,9 semanas) y en supervivencia global en el grupo de pacientes con CMM pretratadas con

Innovación en oncología: Actualización de Nab-paclitaxel

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DR. ANTONIO GONZÁLEZ MARTÍN MD ANDERSON CANCER CENTER, MADRID

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15 DE NOVIEMBRE 2012. 16:00 - 16:15 h

al menos 1 línea previa. Además el perfi l de tolerabilidad fue favorable para nab-paclitaxel destacando la práctica ausencia de reacciones de hipersensibilidad, y menor incidencia de neutropenia. Adicionalmente, la neuropatía observada fue reversible tras una mediana de 22 días, lo que supone una ventaja frente a la neuropatía de paclitaxel que suele ser más prolongada.

El siguiente paso en el desarrollo de nab-paclitaxel fue la administración en pauta semanal, en gran parte basado en la superioridad de la adminis-tración de paclitaxel convencional semanal sobre el esquema trisemanal. En 2012 se ha publicado una actualización de un ensayo de primera línea que comparó nab-paclitaxel en pauta semanal a dosis diferentes (100 mg/2 y 150 mg/2) frente a la pauta nab-paclitaxel trisemanal y frente a docetaxel a dosis estandar de 100 mg/m2 trisemanal. Este análisis maduro de supervivencia global muestra que la mejor supervivencia en términos cuantitativos se atribuye a la dosis de 150 mg/m2 de nab-paclitaxel en pauta semanal. En la comparación con los otros esquemas, solo resultó estadísticamente signifi cativa la superioridad frente a la dosis semanal de 100 mg/m2 .

También en 2012 se ha presentado en ASCO un gran estudio fase III (CALGB 40502) de primera línea que comparó ixabepilona (brazo que se cerró precozmente), con paclitaxel semanal y con nab-paclitaxel semanal, con o sin la asociación de bevacizumab. El 98% de las pacientes recibieron bevacizumab. La conclusión de este estudio fue que la administración de nab-paclitaxel semanal asociado a bevacizumab no fue superior a paclitaxel convencional semanal asociado a bevacizumab en la primera línea de cáncer de mama. Aunque el resultado puede resultar poco contestable, llama la atención que la exposición a nab-paclitaxel fue signifi cativamen-te menor y que a pesar de esta observación no existieron diferencias signifi cativas en el tiempo libre de progresión.

El desarrollo de nab-paclitaxel se ha extendido más allá del cáncer de mama a otros tumores, entre los que cabe destacar: cáncer de páncreas, melanoma y carcinoma no-microcítico de pulmón. En Melanoma, se ha presentado en la Society for Melanoma Research de 2012 un estudio fase III que compara nab-paclitaxel semanal frente a DTIC en pacientes con melanoma metastático, que ha mostrado un incremento signifi cativo en PFS (4.8 vs 2.5 meses, HR: 0.792; 95.1% CI: 0.631, 0.992; P = 0.044). Además, los resultados de un estudio fase III en páncreas que compara la combinación de nab-paclitaxel con gemcitabina frente a gemcitabina se esperan con expectación para principios de 2013.

Finalmente, cabe resaltar que el mecanismo de acción de nab-paclitaxel usando el sistema de transporte de albúmina y la interacción de este con proteínas de la matriz celular como SPARC, abre el camino para un

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desarrollo traslacional del empleo de nab-paclitaxel empleando SPARC como potencial biomarcador.

1. Gradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-803.

2. Gradishar et al. Clinical Breast Cancer 2012.

3. Rugo et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA1002)

4. Hersch et al. Society for Melanoma Research 2012.

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DR. JOSÉ A. ARRANZ ARIJA. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El carcinoma de ovario constituye la quinta causa de muerte por cáncer en mujeres, y la primera causa de muerte por tumores ginecológicos. Dado que esta enfermedad tiene tendencia a la diseminación precoz, se acepta que globalmente un 75% de las pacientes son diagnosticadas en estadios avanzados, y de ellas, solo un 25% tienen supervivencias pro-longadas. Necesitamos identifi car por tanto cuáles son las pacientes con más riesgo de presentar una evolución desfavorable y desarrollar para ellas nuevas estrategias terapéuticas.

El pronóstico de las pacientes con carcinoma de ovario depende en primer lugar de la situación de la enfermedad al diagnóstico Estadio FIGO), así como de las características biológicas de la enfermedad. Hoy se reconocen al menos dos tipos de carcinoma de ovario. El tipo I estaría constituido por los tumores de bajo grado (seroso o endometrioide), carcinoma mucinoso, y carcinoma de células claras. Dentro del tipo 2 quedarían incluidos los tumores de serosos y endometrioides de alto grado. Cada uno de estos subtipos expresauna serie de alteraciones intrínsecas que les hacen presentar patrones de comportamiento biológico, respuesta al tratamiento y pronóstico diferente. El reconocimiento de estos dos tipos de tumores obligará en un futuro a desarrollar estrategias de tratamiento diferentes para ellos.

Después del consenso de Vancouver de 2010, se acepta que la citorre-ducción óptima es aquella que no deja enfermedad residual macroscópi-camente visible. Las pacientes con enfermedad residual macroscópica son consideradas de mal pronóstico, ya que en un 80% de ellas la enfermedad

Optimizando el tratamiento de las pacientes con cáncer de ovario

avanzado de alto riesgo

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DR. JOSÉ A. ARRANZ ARIJAHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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progresará de nuevo después del tratamiento con quimioterapia. Nece-sitamos por tanto mejorar en los aspectos quirúrgicos para conseguir mayor número de pacientes con citorreducción óptima, así como tra-tamientos sistémicos de primera línea más efi caces, especialmente para estas pacientes de mal pronóstico.

Durante el año 2012 hemos asistido a avances importantes en el trata-miento sistémico de las pacientes con cáncer de ovario avanzado, la ma-yoría de ellos relacionados con las pacientes de pronóstico desfavorable.

En ASCO 2012 se actualizaron los resultados de supervivencia del estudio NOVEL, en el que se confi rmó que el esquema de paclitaxel semanal (80 mg/m2/sem) junto con carboplatino AUC 6 cada 3 semanas fue superior al esquema clásico que administra ambas drogas cada 3 semana. Las medianas de tiempo hasta la progresión (PFS) fueron de 28.1 meses vs 17.5 meses, y la supervivencia global (OS) a 5 años de 58.6% vs 51% respectivamente, todas ellas diferencias estadísticamente signifi cativas. El estudio OCTAVIA, que incluye solo un brazo de tratamiento, analiza la efi cacia y toxicidad de este esquema semanal del estudio NOVEL, al que se añadió bevacuzumab a dosis de 7.5 mg/Kg cada 3 semanas durante un año. Los resultados de toxicidad fueron presentados en ASCO 2012 y los de efi cacia en el congreso de la IGCS. El esquema con Bevacizumab no incrementó la toxicidad descrita en el estudio NOVEL. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 23.7 meses (18 meses en el grupo de alto riesgo).

En lo relativo al tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma avanzado de ovario, en diciembre 2011 se publicaron los resultados defi nitivos de los estudios ICON 7 y GOG 218, que demostraron un incremento en la PFS en pacientes tratados con paclitaxel – carboplatino – Bevacizumab respecto a paclitaxel – carboplatino, e incluso un incremento en OS en el grupo de alto riesgo del estudio ICON 7 (citorreducción subóptima). A lo largo de este año 2012 no hemos tenido nuevos datos de estos estudios. Los resultados defi nitivos de OS de ambos estudios están aún pendientes. Los subestudios de biomarcadores no han apor-tado información relevante sobre el modo de seleccionar pacientes susceptibles de benefi ciarse más que otras del empleo de bevacizumab

Respecto al tratamiento de mantenimiento, este año se presentaron los datos del estudio de la EORTC en el que se comparó la administración de ERLOTINIB 150 mg/día durante 2 años o placebo, en pacientes sin progresión tras 6 – 9 ciclos de quimioterapia. No se encontraron dife-rencias signifi cativas en ambos brazos en PFS ni OS.

Las pacientes que recaen tras una primera línea de quimioterapia son también pacientes de mal pronóstico. En el año 2012 hemos asistido a avances considerables en el tratamiento de la enfermedad en recaída.

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• En el estudio OCEANS se incluyeron 484 pacientes con recaída platino sensible, y en ellas la combinación de carboplatino – gemcitabina con bevacizumab se asoció con un incremento signifi cativo de la mediana de PFS frente a la combinación sin bevacizumab (12.4 vs 8.4 meses respectivamente; HR = 0.484; IC95% 0.388 - 0.605, p = 0 .0001). El análisis intermedio de OS no ha demostrado hasta la fecha diferencias signifi cativas entre ambos brazos. En esta misma población de pacientes, el estudio HECTOR, no consiguió demostrar ninguna ventaja adicional con el esquema Topotecan – carboplatino frente a los esquemas más habituales de carboplatino – paclitaxel o carboplatino – gemcitabina. Finalmente, un estudio fase II aleatorizado mostró un incremento de PFS desde 9.6 a 12.2 meses, añadiendo olaparib, un inhibidor de PARP, a la combinación de carboplatino - paclitaxel.

• En pacientes con recaída platino resistente, el estudio AURELIA demostró también un incremento estadísticamente signifi cativo de la PFS (3.4 vs 6.7 meses), cuando se añadió bevacizumab a cualquiera de las drogas más utilizadas en esta situación (topotecan, doxorubicina liposomal pe-gilada o pacliatxel semanal). En el caso concreto del paclitaxel semanal, el incremento en PFS al añadir bevacizumab fue más llamativo (3.9 vs 10.4 meses).

Referencias

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. CA Cancer. Cancer Statistics, 2012;

2. Noriyuki Katsumata, et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing conventional paclitaxel and carboplatin with dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: JGOG 3016 trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5003)

3. Vergote I et al. Randomized phase III study of erlotinib versus observation in patients with no evidence of disease progression after fi rst-line platin-based chemotherapy for ovarian carcinoma: A GCIG and EORTC-GCG study. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA5000).

4. Gonzalez-Martin, A eta l. Safety of front-line bevacizumab (BEV) combined with weekly paclitaxel (wPAC) and q3w carboplatin (C) for ovarian cancer (OC): Results from OCTAVIA. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5017).

5. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients With Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer. J Clin Oncol 2012; 30:2039-2045.

6. Amit M. Oza, et al. Olaparib plus paclitaxel plus carboplatin (P/C) followed by olaparib maintenance treatment in patients (pts) with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer (PSR SOC): A randomized, open-label phase II study. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5001).

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DR. JAVIER CASSINELLO ESPINOSA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GUADALAJARA

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

La quimioterapia basada en docetaxel fue el primer tratamiento sistémico que mostró aumentar la supervivencia en pacientes con CPRC, hecho demostrado en dos estudios fase III publicados en 2004 (1) (2). Tras este auténtico hito terapéutico en esta enfermedad, los tratamientos se pueden dividir, desde el punto de vista clínico, en pre-docetaxel o post-docetaxel, división que entraña una diferente valoración de la efi cacia y de la toxicidad de los nuevos agentes en dependencia de su uso pre o post-quimioterapia.

En los últimos años 5 nuevos agentes han demostrado también aumen-tar la supervivencia en el CPRC: sipuleucel ( 2010), cabazitaxel (2010), abiraterona (2011), alfaradin [cloruro de radio 223] (2012)y enzalutamida (2012). Repasemos brevemente cada uno de estos compuestos.

1) Sipuleucel ( FDA, 2010), (3) es un tratamiento de inmunoterapia celular activa consistente en células mononucleares sanguíneas autólogas que incluye células presentadoras de antígeno, que se han activado ex vivo con proteínas de fusión; esta proteína es una fosfatasa ácida prostática fusionada con factores estimulantes de colonias de granulocitos y ma-crófagos. Está indicado este tratamiento en la primera línea de pacientes con CPRC asintomáticos o escasamente sintomáticos y que no hubieran recibido quimioterapia. Esta indicación se basa en un estudio fase III (IMPACT) en el que se aleatorizaron los pacientes a recibir sipuleucel-T iv cada 15 días, durante tres administraciones, o placebo; se incluyeron 512 pacientes asintomáticos y sin quimioterapia previa. La supervivencia mediana fue 4.1 meses superior en el brazo del tratamiento inmune (25.8 meses) que en el grupo de placebo (21,7 meses) obteniendo una disminución del riego de muerte del 22% (HR 0.78, IC 95% 0.61-0.98;

Actualización en cáncer de próstata15 DE NOVIEMBRE 2012. 17:45 - 18:00 h

DR. JAVIER CASSINELLO ESPINOSA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GUADALAJARA.

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p=0.03) con una supervivencia global a 3 años del 38%. Sin embargo, una difi cultad en el manejo de este fármaco es que apenas disminuye el PSA ni se modifi ca el tiempo a la respuesta objetiva, con lo que se difi culta la medición de la respuesta. También, la complejidad de su manejo cuestiona el empleo generalizado de este agente, que no está aprobado en Europa.

2) Cabacitaxel (FDA, 2010) (4) es un nuevo taxano diseñado para revertir las resistencias a docetaxel. Fue estudiado en el estudio fase III TROPIC (Treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel). En este ensayo, los pacientes fueron aleato-rizados a recibir cabazitaxel 25 mg/m2 o mitoxantrone 12 mg/m2 cada 3 semanas, durante un maximo de 10 ciclos, ambos asociados a 10 mg diarios de prednisona. La mediana de supervivencia para la rama de cabazitaxel fue 15,1 meses (IC 95%:14,1-16,3 meses) y 12,7 meses para el grupo de mitoxantrone (IC 95%: 11,6-13,7 meses), lo que supone una reducción del riesgo de muerte del 30% (HR 0,70; IC 95%: 0,59-0,83, p <0,0001). Actualmente se encuentra en marcha un estudio fase III en primera línea de tratamiento que enfrenta cabazitaxel 25 mg/m2, cabazitaxel 20 mg/m2 y docetaxel 75 mg/m2 , asociados a prednisona ( estudio FIRSTANA). Finalmente, otro estudio fase III intenta demostrar, en segunda línea tras progresión a docetaxel, la no inferioridad de cabazitaxel a una dosis de 20 mg/m2 frente a la dosis estándar de 25 mg/m2 (estudio PROSELICA), lo que provocaría una menor toxicidad medular.

3) Abiraterona (FDA, 2011 postdocetaxel), (5) es un inhibidor selectivo de la biosíntesis de andrógenos que ha demostrado actividad en estudios fase II en el CPRC tanto antes como después de la quimio-terapia basada en docetaxel. En el año 2011 se aprobó la abiraterona después de progresión a docetaxel tras la publicación del estudio fase III COU-AA-301. En este estudio la combinación de abiraterona + pred-nisona prolongó la mediana de supervivencia global en más de 4 meses [15.8 meses (95% IC: 14.8-17) frente a 11.2 meses (95% IC 10.4-13.1), HR 0.74, IC 95% 0.64-0.86, p<0.0001] frente a placebo + prednisona. Un valor añadido a esta medicación es que es oral y de uso extrahospitalario, lo que supone un benefi cio para los pacientes y el personal sanitario.

En el ASCO de este mismo año 2012, Ryan ha presentado los datos del estudio COU-AA-302, (6) y que ha demostrado, frente a placebo, en pacientes asintomáticos u oligosintomáticos, aumentar la SLP y con ten-dencia a aumentar la supervivencia global. El COU-AA-302 es un estudio fase III randomizado, doble-ciego y placebo controlado en pacientes sin quimioterapia previa que se aleatorizaron (1:1) a recibir abiraterona y prednisona frente a placebo y prednisona. Los objetivos principales fue-ron tanto la SG como la SLP. EL estudio completó su reclutamiento de 1080 pacientes y fue cerrado precozmente ante la contundencia de las diferencias observadas entre ambos brazos. La diferencia en SLP radio-lógica fue estadísticamente signifi cativa a favor del brazo de abiraterona: no se había alcanzado la SLP mediana con el brazo de abiraterona en comparación con los 8.3 meses de mediana alcanzados por el brazo del placebo [HR 0.43 (95% IC: 0.35-0.52); p<0.0001]. A su vez las diferencias en SG indican una fuerte tendencia a favor de abiraterona: mediana no alcanzada con abiraterona frente a los 27.2 meses en el grupo del placebo

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[HR 0.75 (95%IC: 0.61-0.93); p=0.0097]. En base a estos resultados, se espera que en los próximos meses se autorice el uso de abiraterona antes de la quimioterapia.

4) Radio 223 (7). El radio es un elemento similar al calcio que se acumula en el hueso y se incorpora en zonas de remodelación ósea. Se elimina por intestino y produce radiación alfa, capaz de producir lesiones y roturas del DNA sin afectar a la médula sana. Se realizó un estudio fase III presentado en ESMO de 2011 y actualizado en ASCO GU 2012 en el que se aleatorizaron 922 pacientes sintomáticos a recibir el radio o placebo. La estratifi cación se realizó en función del valor de las fosfatasas alcalinas, el tratamiento previo con bisfosfonatos o haber recibido quimioterapia con docetaxel. El objetivo primario fue la SG. Los pacientes tratados con radio alcanzaron una mediana de supervivencia de 14 meses en comparación con los 11.2 meses de los pacientes tratados con placebo (HR 0.69; IC 95% 0.552-0.875, p=0.0018). Se está a la espera de la publicación defi nitiva del estudio.

5) Enzalutamida [MDV-3100] (FDA, 2012) (8) es un antagonista del RA e inhibidor de la vía de señalización del RA al impedir la traslocación del receptor hormonal del citoplasma al nucleo y la unión al ADN. A diferencia de la bicalutamida es un antagonista puro del RA sin actividad agonista. Es también activo en variantes de unión (splice-variant) del RA en pacientes con CPRC. Una ventaja teórica de la enzalutamida es que no necesita ser acompañada por corticoides. En un ensayo fase I/II con 140 pacientes se observó una tasa de respuestas por PSA del 56% y un 22% de respuestas radiológicas ( Scher, 2010). Se han realizado dos estudios fase III, uno ya fi nalizado y recientemente publicado. El estudio fase III AFFIRM incluyó pacientes tras progresión a docetaxel y valoró la efi cacia y seguridad de MDV3100 contra placebo. Este estudio recluto 1.199 pacientes que fueron aleatorizados en una relacion 2:1 a favor de MDV3100 y estratifi cados de acuerdo a ECOG, PS e intensidad de dolor. El objetivo primario fue la SG. El ensayo clínico fue cerrado debido a que el análisis intermedio demostró un incremento de SG de 4.8 meses a favor de MDV3100 [18.4 meses vs 13.6 meses; HR 0.631, IC 95%: 0.53-0.75, p <0.001). La superioridad de la enzalutamida también se demostró en todos los objetivos secundarios del estudio: reducción del PSA en un 50% o superior, porcentaje de respuestas en tejidos blandos, respuestas en calidad de vida, tiempo a la progresión de PSA [8.3 meses vs 3 meses, HR 0.248, p<0.00001], supervivencia libre de progresión radiográfi ca y en el tiempo al primer evento relacionado con el esqueleto. Los efectos secundarios más frecuentes fueron la astenia, la diarrea y los sofocos; a destacar en 5 pacientes (0.6%) el desarrollo de convulsiones.

El otro estudio fase III (PREVAIL, NCT01212991), se realiza en pacientes mínimamente sintomáticos o asintomáticos y sin tratamiento previo con docetaxel; los pacientes son aleatorizados de forma 1:1 a recibir tratamiento activo o placebo. Los objetivos principales del estudio son tanto la SG como la SLP. El estudio fue cerrado al reclutamiento (1680 pacientes) en marzo de 2012. Otro estudio fase II (TERRAIN) compara enzalutamida con bicalutamida ( n=370) en pacientes con progresión a análogos LHRH, siendo la SLP el objetivo primario.

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CUESTIONES ABIERTAS EN EL TRATAMIENTO ACTUAL DEL CPRC Y NECESIDADES PARA EL FUTURO

1. Necesidad de conseguir biomarcadores de respuesta a los distintos agentes actualmente en uso, más allá de las decisiones basadas en aspectos clínicos. Ello permitiría elegir el tratamiento más adecuado para cada paciente.

2. Se precisa una clarifi cación de cuál es la secuencia óptima de tratamiento en el CRRC en relación a los 5 agentes terapéuticos aprobados o la posibilidad de su combinación; p.ej., abiraterona asociada a enzalutamida u otras similares.

Sólo la realización de futuros estudios podrá ayudarnos a responder estas cuestiones abiertas.

Referencias

(1) Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.

(2) Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1513-20.

(3) Kantoff P, Higano C, Shore N, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363:411-422.

(4). De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet. 2010; 376(9747):1147–54.

(5) Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005.

(6) CJ Ryan, MR Smith, JS De Bono. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phase III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapy-naive patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl); abstr LBA4518)

(7) Parker C, Heinrich D, O’Sullivan JM,et al. Updated analysis of the phase III, double-blind, randomized, multinational study of radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone me-tastases (ALSYMPCA). Proc ASCO GU 2012. Abstr # 8.

(8) Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:1187-1197.

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DR. JOSÉ MARÍA VIÉITEZ DE PRADO. HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

La angiogénesis es un proceso complejo que implica a numerosos factores angiogénicos y procesos biológicos. Existe entre tres tipos de receptores para los factores angiogénicos que son los receptores VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3. Se pueden unir a ellos hasta cinco ligandos de los cuales hay dos (VEGF-C y VEGF-D) cuya función no es completamente conocida (Br J Cancer. 2008; Angiogenesis. 2010;13:337–347), pero podría tener que ver con los mecanismos de resistencia a los fármacos antiangiogénicos cono-cidos. Al desarrollarse su actividad sobre células no neoplásicas podemos suponer que los mecanismos moleculares de resistencia no tienen porque ser paralelos a lo que ocurre con las células tumorales; es decir que no necesariamente al producirse la resistencia a los fármacos citotóxicos tenemos resistencia también a los fármacos antiangiogénicos cuyo su mecanismo de acción fundamental es normalizar los vasos neoclásicos y permitir la llegada con más facilidad de los agentes citotóxicos. La única forma desde un punto de vista empírico de llegar a esta demostración es la realización de un estudio aleatorizado en los que los pacientes que han progresado a primera línea de quimioterapia se les randomiza a recibir tratamiento en segunda línea con o sin factores antiangiogénicos.

Al respecto es destacar los datos del estudio que ML 18147 (ASCO 2012, ESMO 2012) en el que se compara a continuar o no con Bevacizumab en la segunda línea (siendo ésta la que de forma habitual se realizara en cada centro). Se aleatorizaron 820 enfermos en un total de 220 centros de Europa y Arabia Saudí. En la supervivencia global se constató un benefi cio estadísticamente signifi cativo con una mediana de 9.8 vs. 11.2 meses, HR de 0.83, y una p= 0.0211.

Nuevo hito en el tratamiento del MCRC: prolongar la inhibició n de VEGF aumenta la

supervivencia global de los pacientes

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DR. JOSÉ MARÍA VIÉITEZ DE PRADO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

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DR. JOSÉ MARÍA VIÉITEZ DE PRADO. HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

En el estudio de subgrupos parece que tan sólo existen ciertas dife-rencias entre los pacientes que tienen el gen KRAS nativo y el mutado. Estas diferencias son reseñables ya que en los pacientes sin mutación la diferencia es de 11.1 vs 14.4 meses con una H.R. de 0.69; mientras tanto en los pacientes con el gen KRAS mutado la diferencia es de 10 vs 10.4 meses siendo p= 0.49, y el H.R. 0.91.

En la supervivencia libre de progresión la ventaja fue también que esta-dísticamente signifi cativa para los pacientes que continuaron recibiendo Bevacizumab (p< 0.0 001); H.R. 0.67. En este caso el análisis de subgrupos mostró que había una ventaja tanto para los pacientes con KRAS mutado como los pacientes con KRAS nativo; y en ambos casos la P.M. fue esta-dísticamente signifi cativa (p=0.0027 y P<0.0001 respectivamente); Con una H.R. de 0.7 y 0.61 respectivamente. Es de destacar que porcentaje de pacientes en los que se conoce el estado del gen KRAS es del 75% de la muestra, y que no se ha encontrado diferencias que puede explicar por que se incrementa en tiempo hasta la progresión pero no de super-vivencia: los tratamientos subsiguientes empleados y las características de los pacientes son similares.

Existen otras formas de inhibir la angiogénesis, por ejemplo tenemos la posibilidad de utilizar el afl ibercept que es un anticuerpo monoclonal quimérico mezcla del VEGFR-1 y el VEGFR-2 con la porción Fc dela IgG (J Clin Oncol 2012; 30:3499). Desgraciadamente menos del 30% de los pacientes recibieron tratamiento con anti VEGF en la primera línea, por lo que este estudio no nos contesta a la pregunta de si prolongar la angiogénesis mejora la supervivencia en segunda línea; tan sólo nos confi rma que inhibir el VEGF en segunda línea representa un benefi cio clínico pero eso pero de eso ya tenemos datos de dos estudios (J Clin Oncol 2012; 30:3499. J Clin Oncol 2007; 25:1539).

La otra forma de inhibir la angiogénesis es con un fármaco inhibidor multiquinasa (Regorafenib). Es capaz de inhibir la proliferación celular, las señales del microambiente tumoral y la neoangiogénesis. No obstante su utilidad se ha demostrado únicamente en pacientes refractarios y deberemos esperar los resultados de los siguientes ensayos, aunque los datos de actividad y el benefi cio que aportan a los pacientes tanto con gen KRAS mutado como nativo son prometedores (ASCO 2012).

CONCLUSIÓN

• Ya disponemos de los primeros datos de actividad de los antiangiogenicos que nos confi rman su utilidad tras progresión a una primera línea que contenga estos agentes.

• El tiempo a la progresión se prolonga en todos los subgrupos.

• El benefi cio en la supervivencia es relevante en los pacientes con gen KRAS nativo.

• Estos datos no se pueden extrapolar a todas las familias de antiangiogé-nicos hasta no disponer de los datos empíricos

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DR. CARLES PERICAY PIJAUME. CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARCTAULÍ. SABADELL

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

La angiogénesis es un proceso complejo en el que están implicados nu-merosos factores angiogénicos. La hipoxia extracelular facilita la presencia de factores angiogénicos que promueven procesos de proteólisis, como son plasminógeno, prolactina, procolágeno XVIII, y MMP-2. También la organización de capilaresmediantecitoquinas y angiotensinas forma parte de esteproceso. La interacción de la matriz extracellular en la angioge-nesis es parte fundamental, y los factores de crecimientoimplicados en estepunto, son de vital importancia. Entre ellos, destaca el VEGF.

VEGF es una familia formada por múltiples factores, inducidos por el propio tumor, que promueven la angiogénesis y linfangiogénesis. Los 3 principales factores proangiogénicos son VEGF-A, PlGF y VEGF-B. El VEGF-C y el VEGF-D son factores que intervienen mayoritariamente en la linfangiogénesis.

Durante años se creía que la angiogénesis sólo estaba relacionada con el VEGF-A pero en los últimos tiempos se ha profundizado en la importancia de otros factores, como el VEGF-B o especialmente, el PlGF.Paralelamente se ha descrito la existencia de mecanismos de escape al bloqueo único de VEGF-A (los antiangiogénicos actualmente comercializados) relacionados con niveles elevados de PlGF. En esta situación, el bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva.

Afl ibercept no es un anticuerpo monoclonal. Es una proteína de fusión recombinante humana diseñada especialmente para capturar e inhibir múltiples factores angiogénicos. Es la combinación de una inmunoglobulina humana con los dominios de mayor afi nidad de receptores VEGFR-1 y

Nuevos antiangiogénicos en cáncer colorrectal: Afl ibercept.

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DR. CARLES PERICAY PIJAUME CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARCTAULÍ. SABADELL

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2. Bloquealasisoformas del VEGF-A, VEGF-B, y del factor de crecimien-toplacentario (PlGF).

Afl ibercept está diseñado para ser diferente de los tratamientos anti-angiogénicos actuales ya que Bevacizumab se une sólo con VEGF-A. Afl ibercept se une a VEGF-A con 100 veces mayor afi nidad y 70 veces más rápido que bevacizumab, y forma un complejo 1:1 estable e inerte con VEGF-A.

Diferentes estudios han demostrado una actividad sinergística de Afl i-bercept con otros fármacos, entre los que destacan 5-fl uorouracilo, irinotecan, oxaliplatino, cisplatino, entre otros.

El año 2012 ha sido el de la publicación del estudio VELOUR, en que se randomizaron 1226 pacientes afectos de cáncer de colon metastásico que habían progresado a una primera línea de quimioterapia basada en oxaliplatino, a recibir FOLFIRI con o sin Afl ibercept. La respuesta fue favorable a la combinación con el antiangiogénico (19,8% vs 11,1%, p=0,0001), la supervivencia libre de progresión (6,9 meses vs 4,67 meses, p=0,00007) y la supervivencia global como objetivo primario del estudio (13,5 meses vs 12,06 meses, p=0,0032).

En el estudio de subgrupos, destaca el benefi cio de Afl ibercept en los pacientes con ECOG 0 y 1, y en los pacientes que habían recibido quimioterapia de primera línea con o sin bevacizumab. En relación a la toxicidad no de clase anti-VEGF, no hubo diferencias en la toxicidad grado 4, y en la toxicidad grado 3 hubo un aumento de diarrea (19% vs 7,6%), mucositis (13,6% vs 5%) e infecciones (11% vs 6,1%). La toxicidad de clase, una vez más no hubo diferencias en los grados 4, y en grado 3, la hipertensión (19,1% vs 1,5%) y la proteinuria (7,5% vs 1,2%) fueron los más signifi cativos.

La evidencia actual, demuestra que Afl ibercept es el único agente bio-lógico que aumenta la supervivencia global en segunda línea de cáncer colorrectal, cuando se combina con el esquema de quimioterapia FOLFIRI.

Esta evidencia ha llevado a repercutir afl ibercept en las guías clínicas de mayor impacto en la práctica oncológica como son NCCN 2012 (FOLFIRI + afl ibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino), ESMO 2012 (FOLFIRI + afl ibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino), mientras que sólo disponemos de las guías de NICE y SEOM de 2011, sin posibilidad de incluir los datos de la publicación del estudio VELOUR.

Referencias

1. Allegra CJ, Tabernero J, Rougier P, Scagliotti G, Philip PA, Lakomy R, Ramlau R, Assadourian S, Chevalier S, Van Cutsem E. Meta-analysis of anti-VEGF class adverse events from three double-blind (Db) placebo (Pbo)-controlled phase III trials with IV afl ibercept (Afl ). J ClinOncol. 2012;30(suppl 4): abstract 561.

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2. Chiron M, Vrignaud P, Lejeune P, Demers B, Leopold W, Bissery M-C. Synergistic activity of afl ibercept (Afl ibercept) in combination with 5-fl uorouracil and irinotecan in preclinical tumor models.AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics--Oct 22-26, 2007; San Francisco, CA. Abstr A13.

3. Meyer T, Robles-Carrillo L, Desai H, Hatfi eld M, Amaya M, Francis J, Amirkhosravi A. Comparison of platelet-activating potential of bevacizumab+VEGF and afl ibercept+VEGF complexes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116: abstract 3200.

4. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy, et al. Intravenous (IF) afl ibercept versus placebo in combination with irinotecan/5-FU (FOLFIRI) for second-line treatmentof metastatic colorectal cancer (MCC): Results of a multinational phase III trial (EFC10262-VELOUR). Ann Oncol. 2011;22(suppl 5). Abstract O-0024 and oral presentation at: ESMO 13th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 22-25, 2011; Barcelona, Spain.

5. Van Cutsem. Addition of Afl ibercepttoFluorouracil, Leucovorin, and IrinotecanImprovesSurvival in a Phase III Randomized Trial in Pa-tientsWithMetastaticColorectalCancerPreviouslyTreatedWithanOxa-liplatin-BasedRegimen. J ClinOncol 30. 2012

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DR. IGNACIO JUEZ MARTEL. HOSPITAL FUENLABRADA.MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El concepto de cáncer colorrectal metastático está evolucionando de tal manera que los clínicos somos testigos de diferentes tipos de pacientes con un mismo diagnóstico. De esta manera, existen pacientes afectos de enfermedad metastásica cuya intención en el tratamiento es la curación y pacientes con enfermedad metastásica no curable que requieren, en unos casos, una respuesta de la enfermedad rápida frente a pacientes oligo o asintomáticos en los que la respuesta rápida pasa a un segundo plano.

En este contexto, la medicina personalizada adquiere un gran valor, siendo la reducción temprana del tumor (RTT) un concepto novedoso de importante interés.

Cetuximab posee datos sólidos de RTT (análisis de ensayos pivotales CRYSTAL y OPUS, líneas tardías en los ensayos BOND, EVEREST, SAL-VAGE y BABEL) evidenciando la asociación con una mayor supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP) así como la con-secución de una resección temprana con menor toxicidad (pacientes curables) y alivio rápido de síntomas(pacientes sintomáticos).

Reducción temprana del tumor (RTT): un nuevo concepto en el abordaje

personalizado de los pacientes con CCRM.

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DR. IGNACIO JUEZ MARTEL.HOSPITAL FUENLABRADA.MADRID

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DR. JAIME FELIU BATLLE. HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 totalmente humani-zado que se une al dominio extracelular del receptor del factor de creci-miento epidérmico. La interacción del anticuerpo con el receptor impide la unión de sus ligandos naturales, lo que evita la activación del receptor.

El panitmumab inicialmente demostró su actividad en pacientes con cáncer colorrectal metastático (CCM) que habían recibido tratamiento previo con fl uoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. En el estudio pivotal en fase III se incluyeron 463 pacientes con estas características que fueron aleatorizados a recibir panitmumab 6mg/kg cada 2 semanas junto con el mejor tratamiento de soporte (MTS) o MTS. Se observó que en los pacientes cuyo tumor era KRAS no mutado, el panitmumab conseguía mejorar signifi cativamente la supervivencia libre de progresión (SLP): 12.3 vs 7.3 semanas (HR 0.45; 95% CI, 0.34- 0.59), así como la tasa global de respuestas (17% vs 0%). No se observaron diferencias en la supervivencia global (SG) (1).

Más recientemente se han comunicado los resultados de los estudios dirigidos a demostrar la efi cacia del panitumumab cuando se combina con poliquimioterapia en primera y segunda línea en pacientes con CCM. En primera línea, en el estudio PRIME se aleatorizaron 1183 pacientes a recibir FOLFOX4-Panitumumab o FOLFOX4 sólo. Se observó en que los pacientes con tumor KRAS no mutado tratados con FOLFOX4-Panitu-mumab se lograba una mejoría signifi cativa de la SLP frente a FOLFOX4 sólo (9.6 vs 8 meses; HR 0.8; 95% CI, 0.66-0.97; p=0.02). La tasa global de respuestas fue, respectivamente, del 55% vs 48%, (OR 1.35; p=0.068) y no hubo diferencias en la SG. Cabe señalar que los pacientes con KRAS

Terapia personalizada en cáncer colorrectal metastásico: Panitumumab

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DR. JAIME FELIU BATLLE HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

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mutado tratados con FOLFOX4-Panitumumab tenían una SLP inferior a los que sólo recibían FOLFOX4 (7.3 vs 8.8 meses respectivamente; HR 1.29; 95%CI 1.04-1.62; p=0.02). También disponemos de los datos de un estudio en fase II que investigó en primera línea la combinación de FOLFIRI-Panitumumab en 154 pacientes. Los pacientes con KRAS no mutado alcanzaron una SLP y una tasa de respuestas respectivamente de 8.9 meses y del 56%, frente a los 7.2 meses de SLP y 38% de respuestas de los KRAS mutados. (3)

En el contexto de la segunda línea, se puso en marcha un estudio en fase III en el que se aleatorizaron 1186 pacientes a recibir FOLFIRI-panitumumab o FOLFIRI. Se observó que la adición de panitumumab a la quimioterapia en los pacientes con tumores KRAS no mutado se asociaba a un benefi cio en la SLP de 5.9 vs 3.9 meses (HR 0.73; 0.59-0.90; p=0.004) y en la tasa global de respuestas (35% vs 10%; p<0.001). Estos resultados, sin embargo, no se refl ejaron en la SG, donde no se alcanzaron diferencias signifi cativas (14.5 vs 12.5 meses; HR 0.85; 95%.CI 0.70-1.04; p=0.12). En los pacientes con KRAS mutado, la adición de panitumumab a la quimioterapia no produjo ningún benefi cio (4).

Dada la efi cacia del bevacizumab en el tratamiento del CCM, se investigó en el estudio PACCE si la combinación de bevacizumab y panitumumab añadían algo a la quimioterapia estándar, ya sea basada en un régimen de oxaliplatino o de irinotecán. Sin embargo, el estudio se tuvo que cerrar prematuramente tras la realización de un análisis intermedio en el que se observó una mayor toxicidad y un descenso de la SLP cuando se asociaban los dos anticuerpos al esquema FOLFOX4 (5). Estos resultados coinciden con los comunicados en el estudio CAIRO2 que tampoco encontró bene-fi cio al añadir la combinación bevacizumab-cetuximab a la quimioterapia.

Existen numerosos estudios en marcha para evaluar el papel del pani-tumumab en diversos escenarios. Así por ejemplo el estudio PEAK es un fase II aleatorizado que compara en pacientes KRAS no mutado el tratamiento en primera línea con el esquema FOLFOX6 más panitumumab o bevacizumab. Por su parte, el estudio ASPECCT compara, en pacientes previamente tratados y con tumor KRAS no mutado, la administración en monoterapia de cetuximab o de panitumumab. El estudio NCT00842257 investiga la efi cacia del panitumumab en pacientes tratados previamente con cetuximab. Además. existen varios estudios dirigidos a evaluar su papel en el tratamiento neoadyuvante de la metástasis hepáticas.

En relación con la toxicidad, cabe señalar que la combinación de panitu-mumab con quimioterapia, es segura. El principal efecto secundario es la toxicidad cutánea, que aparece en el 90% de los casos, si bien sólo alcanza el grado 3-4 en el 36% de los pacientes. También es relativamente frecuen-te la hipomagnesemia (6% G3-4). La incidencia de eventos relacionados con la infusión de panitumumab es < 1%. Por otra parte, cabe esperar un discreto aumento de alguno de los efectos secundarios atribuibles a la quimioterapia como mucositis (9% G3-4) y diarrea (18% G3-4),

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Referencias

1- Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al.. Wild-type KRAS is required for panitumumab effi cacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1626-34.

2- Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumu-mab with infusional fl uorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as fi rst-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28:4697-705.

3- Kohne C, Mineur L, Greil R, et al. Primary analysis of a phase II study (20060314) combining fi rst-line panitumumab (pmab) with FOLFIRI in the treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). Proc ASCO GI 2010; abstr 414.

4- Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fl uorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010;28:4706-13.

5- Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of che-motherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:672-80

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PROF. ALFREDO CARRATO MENA. HOSPITAL UNIVERSITARIO RAMÓN Y CAJAL, MADRID.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El regorafenib (BAY 73-4506) es un nuevo inhibidor multiquinasa oral que inhibe fuertemente la angiogénesis, la proliferación celular y la señalización en el microambiente tumoral, a través de las vías de señalización de RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, Trk2A, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5, y Abl.

Tras la fase preclínica, se desarrollaron los ensayos clínicos en fases tem-pranas que determinaron la dosis y modo de administración óptimos, su toxicidad y su efi cacia preliminar [1, 2].

Todavía no está autorizado por la EMA pero ha sido recientemente au-torizado por la FDA norteamericana (27 de Septiembre de 2012) para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico previamente tratado con quimioterapia basada en fl uopirimidinas, irinotecán, oxaliplatino, tratamiento anti-VEGF y anti-EGFR, este último si el tumor no tenía mutaciones en KRAS.

La autorización se fundamentó en los resultados favorables del ensayo fase III14387 llamado CORRECT (Colorectal cancer treated with rego-rafenib or placebo after failure of standard therapy), aleatorizado 2:1 con placebo, doble ciego, que reclutó 760 pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados con fl uoropirimidinas, irinotecán, oxa-liplatino y bevacizumab. Todos los pacientes KRAS no-mutados, menos uno, recibieron tratamiento con panitumumab o cetuximab. El tratamiento del brazo experimental consistió en regorafenib 160 mg. (4 tabletas de 40 mg.) una vez al día por vía oral, durante 21 días, cada 28 días, más el mejor tratamiento de soporte. El del brazo control consistió en placebo más el mejor tratamiento de soporte [3].

Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico politratado con Regorafenib

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PROF. ALFREDO CARRATO MENAHOSPITAL UNIVERSITARIO RAMÓN Y CAJAL, MADRID.

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El análisis de efi cacia (fi g 1) mostró un incremento estadísticamente signifi cativo en la supervivencia global de los pacientes tratados con regorafenib – objetivo principal - [hazard ratio (HR) 0.77 (95% CI: 0.64, 0.94); p=0.0102], con una mediana de supervivencia de 6.4 meses (95% CI: 5.8, 7.3) en el brazo del regorafenib y de 5.0 meses (95% CI: 4.4, 5.8) en el brazo del placebo. También se observó un incremento estadísticamente signifi cativo en la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes tratados con regorafenib [HR 0.49 (95% CI: 0.42, 0.58); p<0.0001] con una mediana de PFS de 2.0 meses (95% CI: 1.9, 2.3) con regorafenib y de 1.7 meses (95% CI: 1.7, 1.8) con placebo. No hubo diferencias signifi ca-tivas en la tasa de respuestas. Se objetivaron cinco pacientes (1%) con respuesta parcial en el brazo de regorafenib y un paciente (0.4%) en el brazo con placebo.

El análisis de seguridad (fi g 1) se hizo sobre los 500 pacientes tratados con regorafenib y los 253 que recibieron placebo. Los efectos adversos más frecuentes, observados en más de un 30% de los pacientes tratados con regorafenib fueron: astenia, anorexia, pérdida de peso, mucositis, diarrea, eritrodisestesia palmo-plantar, hipertensión infección y disfonía. Los efectos adversos más graves fueron la toxicidad hepática (hay una alarma indicándolo en el envase del fármaco) hemorragia y perforación gastrointestinal.

Referencias

1. Strumberg D et al. Br J Cancer 2012; 106:1722–1727.

2. Mross K et al. Clin Cancer Research 2012;18:2658-2667

3. Van Cutsem E, et al. ASCO 2012. J Clin Oncol. 2012;20(;Suppl; Abstr 3502).

Fig 1. Supervivencia global y efectos adversos relacionados con el tra-tamiento

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Fig 1. Supervivencia global y efectos adversos relacionados con el tra-tamiento

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DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTRO. HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El cáncer de páncreas (CP) exocrino supone el 3% de todos los cánce-res y es la 4ª causa de muerte por cáncer en los países occidentales1. La resección quirúrgica es la única opción de tratamiento curativo. Sin embargo, solo un 15-20% de los pacientes tiene una enfermedad resecable en el momento del diagnostico y el resto tendrá un cáncer localmente avanzado (CPLA) o metastático (CPM). La mediana de supervivencia global (SG) es de 8-12 meses para los pacientes con CPLA y de solo 3-6 meses para los pacientes con metástasis a distancia.

El cáncer de páncreas se caracteriza por una intensa reacción des-moplástica y respuesta infl amatoria a nivel del tumor primario, lo que difi culta la evaluación de la respuesta mediante los métodos clásicos de medición uni o bidimensional. No obstante, esta variable de efi cacia puede ser determinada con mayor exactitud en las metástasis hepáticas y en otros órganos. En muchos ensayos clínicos se incluyeron pacientes con CPLA y CPM, y quizá la difi cultad en la medición de la respuesta por métodos tradicionales haya producido una infraestimación de la tasa real de respuestas. Otros parámetros de efi cacia son la supervivencia libre de progresión, la SG, el benefi cio clínico y la calidad de vida.

En 1997, la gemcitabina (GEM) se convirtió en el tratamiento estándar del cáncer de páncreas avanzado (CPA) al demostrar mayor efi cacia que el 5-Fluorouracilo (5FU) en bolo2. Sin embargo, la gemcitabina tiene una actividad modesta, con tasas de respuestas (RR) muy bajas y supervivencias muy cortas. Para intentar mejorar los resultados de la gemcitabina en monoterapia se han investigado, durante más de diez años, varias estra-tegias terapéuticas: combinar la GEM con otros agentes de quimioterapia (QT), utilizar esquemas sin GEM, e incorporar fármacos dirigidos contra las dianas celulares en el tratamiento.

Actualización en tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado y metastásico

16 DE NOVIEMBRE 2012. 11:15 - 11:30 h

DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTROHOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID

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En los estudios randomizados fase III publicados, los dobletes de gemcita-bina con 5FU3, pemetrexed4, irinotecan5, exatecan6, cisplatino (GEMCIS)7, oxaliplatino (GEMOX)8 o capecitabina (GemCap)9 consiguen tasas de respuestas más elevadas que la GEM en monoterapia pero sin un benefi cio estadísticamente signifi cativo en la SG. La asociación de gemcitabina + fl uoropirimidinas o derivados del platino obtiene una mejoría de la SG solo en los meta-análisis10.

Otros autores han investigado regímenes sin gemcitabina, entre lso que destaca el esquema FOLFIRINOX [5FU, leucovorin (LV), irinotecan y oxali-platino) La superioridad de este esquema frente a la GEM en monoterapia fue sugerida inicialmente en un estudio fase II con 176 pacientes11 en el que se observó una tasa de respuestas objetivas del 39% vs 11%, con una toxicidad manejable. El estudio fue expandido a un fase III (estudio ACCORD 11) en el que se randomizaron 342 pacientes con cáncer de páncreas metastático, con buen estado general (PS 0-1) y bilirrubina sérica < 1.5 veces el límite superior de la normalidad, a gemcitabina en monoterapia (rama control) y a FOLFIRINOX (rama experimental). El estudio se cerró tras incluir solo 250 pacientes al demostrarse en un análisis preliminar preplaneado que el objetivo principal de SG se había alcanzado (SG 11.1 vs 6.8 meses). También la tasa de respuestas (RR 32% vs 9%) y la SLPm (6.4 vs 3.3 meses) eran favorables al triplete aunque esta mayor efi cacia era a expensas de una mayor toxicidad. A pesar de esta mayor toxicidad en comparación con gemcitabina en monoterapia, el régimen de FOLFIRINOX retrasó de manera signifi cativa el tiempo hasta el deterioro de la calidad de vida. Los resultados de este estudio han hecho que FOLFIRINOX se haya convertido en la opción de tratamiento más preferida para pacientes con buen estado general y bilirrubina normal.

En cuanto a las terapias dirigidas contra la angiogénesis, se sabe que el cáncer de páncreas sobreexpresa frecuentemente el factor de crecimiento vascular (VEGF) y sus receptores. Sin embargo, la asociación a gemcitabina de fármacos como axitinib12 o sorafenib13, inhibidores orales de varias tirosina quinasas incluidos los receptores VEGF no han demostrado benefi cio. Tampoco el estudio fase III del CALGB encontró benefi cio al añadir bevacizumab a la gemcitabina frente a gemcitabina en monoterapia en 602 pacientes con CPA14. En otro estudio fase III que analizó en 607 pacientes la asociación de bevacizumab a gemcitabina más erlotinb vs gemcitabina + erlotinib + placebo, la SLP fue mejor con el anticuerpo (SLPm 4.6 vs 3.6 meses) pero no se tradujo en un incremento de SG (SGm 7.1 vs 6.0; p=0.21).

En cuanto a las terapias dirigidas contra el EGFR, el cáncer de páncreas expresa a menudo receptores del EGF. El estudio fase III de registro NCIC-CTG PA.3 randomizó 569 pacientes con CPLA o CPM a recibir GEM + erlotinib (100 mg o 150 mg/día) o GEM + placebo15. La tasa de respuestas fue similar en los dos grupos, aunque los pacientes tratados con erlotinib tuvieron más estabilizaciones. Se observó un pe-queño benefi cio, estadísticamente signifi cativo, en la SLP, en la SG (6.24 vs 5.91 meses; HR 0.81; p= 0.038) y en la supervivencia a 1 año a favor del grupo de erlotinib. Aunque la ganancia en la SG fue estadísticamente signifi cativa, no está claro si este benefi cio modesto de 2 semanas es clí-

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nicamente relevante. Por otro lado, en un ensayo clínico fase II en cáncer de páncreas avanzado EGFR+, el cetuximab (pauta estándar) asociado a GEM consiguió una elevada tasa de control de la enfermedad con un 32% de pacientes vivos a un año16. Sin embargo, el estudio fase III SWOG 020517, que comparó cetuximab + GEM vs GEM, no encontró diferencias estadísticamente signifi cativas en los parámetros de efi cacia evaluados.

Entre los nuevos fármacos es de particular interés el nabpaclitaxel, que ha demostrado una elevada actividad (tasa de respuestas 48%, SGm 12.2 meses) en combinación con gemcitabina en un pequeño estudio18 y que parece revertir la resistencia a fármacos relacionada con el gran com-ponente estromal del cáncer de páncreas. Se están investigando también otros fármacos dirigidos contra dianas como inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de MEK, anticuerpos monoclonales e inhibidores selectivos del factor VIIa o de COX2.

Referencias

1 Rosewicz S, Wiedenman B: Pancreatic carcinoma. Lancet 1997;349:485-489.

2 Burris HA, Moore MJ, Andersen J III, et al. Improvements in survival and clinical benefi t with gemcitabine as fi rst-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: A randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.

3 Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, et al. Phase III study of gemcitabine in combination with fl uorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20:3270-3275.

4 Oettle H, Richards DA, Ramanathan RK, et al. A randomized phase III study comparing gemcitabine + pemetrexed versus gemcitabine in pa-tients with locally advanced and metastatic pancreas cancer. Ann Oncol 2005;16:1639-1645.

5 Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol 2004;22:3776-3783.

6 Abou Alfa GK, Letourneau R, Harker G, et al. A randomized phase III trial of DX-8951f (exatecan mesylate; DX) and gemcitabine (GEM) vs. Gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer (APC). J Clin Oncol 2006;24:4441-4446.

7 Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;24:3946-3952.

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8 Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: Results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol 2005;23(15):3509-3516.

9 Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus cape-citabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: A randomized, multicenter, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25:2212-2217.

10 Sultana A, Smith CT, Cunningham D et al. Meta-analyses of che-motherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 2607–2615.

11 Ychou M, Desseigne F, Guimbaud R, et al. Randomized phase II trial comparing folfi rinox [5FU/leucovorin (LV), irinotecan (I) and oxali-platin (O)] vs gemcitabine (G) as fi rst-line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA). First results of the ACCORD 11 trial. J Clin Oncol 2007;25:18s (abstr 4516).

12 Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, et al. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic ade-nocarcinoma: a double-blind randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(3):256.

13 Gonçalves A, Gilabert M, François E, et al. BAYPAN study: a double-blind phase III randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2012: Jul 5. [Epub ahead of print]

14 Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus beva-cizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol. 2010;28(22):3617-3622.

15 Moore JM, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A Phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25:1960-1966.

16 Xiong HQ, Rosenberg A, LoBuglio A, et al. Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epdiermal growth factor receptor, in combina-tion with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2004;22:2610-2616.

17 Philips PA, Benedetti J, Fenoglio-Preiser C, et al. Phase III study of gemcitabine (G) plus cetuximab (C) versus gemcitabine in patients (pts) with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma (PC): SWOG S0205. J Clin Oncol 2007;25:18s (LBA 4509).

18 Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ et al. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol 2011; 29: 4548–4554.

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DR. JAVIER SASTRE VARELA. HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Análogos de la Somatostatina

Los análogos de somatostatina han constituido el eje central del trata-miento sintomático de los tumores neuroendocrinos (TNEs) a lo largo de muchos años, gracias a su efecto inhibitor de la secreción de los péptidos producidos por las células neoplásicas. Actualmente, se conoce que los análogos de la somatostatina juegan un papel en el control de la división celular y de los mecanismos apoptóticos, a través de vías de señalización de las MAPK/ERK 1y 2 kinasas, y de la sobreexpresión del receptor TRAIL y disminución de la proteína apoptótica Bcl-2.

Este efecto antiproliferativo se ha podido poner de manifi esto clínicamen-te en el estudio fase III PROMID, donde pacientes con TNEs metastásicos de intestino medio, bien diferenciados, fueron aleatorizados a recibir Octreotido LAR o placebo. Los pacientes con análogos de la somatosta-tina tuvieron una SLP signifi cativamente mayor (14.3m vs 6.0m) frente a los que recibieron placebo. Este incremento en la SLP fue independiente de si los tumores eran secretores o no. El estudio CLARINET está en la actualidad intentando confi rmar este efecto antiproliferativo con el análogo Lanreótide.

Fármacos antiangiogénicos

Sunitinib (SutentR) es un inhibidor múltiple tirosina-kinasa que actúa sobre los receptores 1-3 del VEGF, PDGFR-ß, kit y FLT-3, y por lo tanto es un potente fármaco antiangiogénico. En estudios fase I del desarrollo de sunitinib se incluyeron pacientes con TNEs avanzado observándose

Avance en el tratamiento de los TNE: nuevas dianas terapéuticas

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DR. JAVIER SASTRE VARELAHOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. MADRID

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actividad de sunitinib, por lo que se desarrolló un estudio fase II con 2 cohortes de pacientes: TNEs pancreáticos y carcinoides intestinales. La tasa de respuestas fue del 16.7% para los pancreáticos y del 2.4% para los carcinoides. El tratamiento fue en general bien tolerado. La astenia fue el principal efecto adverso, apareciendo en más del 80% de los pacientes, siendo grado 3 en el 24% de los mismos. La diarrea, rash cutáneo y nauseas fueron eventos frecuentes, aunque en grado 3 o 4 aparecieron en menos del 7% de los pacientes. Otros efectos adversos característicos de clase de los antiangiogénicos como los fenómenos tromboembólicos arteriales o los sangrados fueron excepcionales, destacando la HTA que apareció en grado 3 en el 10% de los pacientes. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en los tumores pancreáticos fue de 7.7 meses y en los carcinoides de 10.2 meses. Los resultados en tumores pancreáticos llevaron al desarrollo de un estudio fase III comparando sunitinib frente a placebo en TNEs pancreáticos en progresión en los últimos 12 meses. Se empleó una dosis de sunitinb de 37.5 mg/día de forma continua. Se planifi caron un total de 340 pacientes a incluir con un objetivo principal de benefi cio para sunitinib en SLP. El estudio se interrumpió tras la inclusión de 171 pacientes ya que un análisis intermedio demostró una ventaja muy signifi cativa para la rama de sunitinib. Los pacientes estaban bien balanceados en sus características pronósticas, así como en los tra-tamientos previos recibidos. La mediana de SLP con sunitinib fue de 11.4 meses frente a los 5.5 meses con placebo (HR 0.41, p 0.0001). Además, esta diferencia en SLP da lugar a una diferencia signifi cativa de la misma magnitud en la supervivencia global.

Los datos de este estudio han llevado recientemente a la EMEA a la autorización de dicho fármaco para el tratamiento de TNEs pancreáticos avanzados.

Pazopanib es inhibidor de múltiples receptores proangiogénicos como VEGF 1-3, PDGF-ß y c-KIT, que se ha ensayado en estudios fase II. En un estudio con 51 pacientes, la tasa de respuestas fue del 19% para los TNEs pancreáticos, sin respuestas para los carcinoides, con SLP de 14,2 y 12 meses respectivamente. El grupo GETNE, en un grupo de 44 pa-cientes mayoritariamente pretratados y en progresión a terapias previas, obtuvieron un 7% de respuestas con una mediana de SLP de 10 meses.

Sorafenib, además de la inhibición de la angiogénesis mediante su acción sobre los receptores del VEGF, PDGF-ß, c-KIT, FLT-3, es un potente inhibidor de la Raf kinasa, bloqueando la via Raf/MEK/ERK. El estudio fase II CONSORT observó una tasa de respuestas del 9% con sorafenib en TNEs, siendo la SLP de 11.9 meses para los TNEs pancreáticos y 7.8 meses para los carcinoides.

Inhibidores de m-TOR

Los tumores neuroendocrinos muestran una sobreexpresión de las proteínas implicadas en la via de señalización de m-TOR. El estudio RA-DIANT 1 con Everolimus 10 mg/dia en pacientes con TNEs en progresión a quimioterapia demostró la actividad antitumoral de este fármaco y llevó al desarrollo de 2 estudios fase III en TNEs pancreáticos (RADIANT3) y

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carcinoides (RADIANT2), en progresión en los últimos 12 meses. En el RADIANT 3, 410 pacientes fueron aleatorizados a recibir everolimus o placebo. Las medianas de SLP fueron de 11.0 meses y 4.6 meses respec-tivamente (HR 0.35) lo que ha llevado a la aprobación del fármaco para las agencias reguladoras. En el RADIANT 2, ambos grupos de tratamiento recibieron además análogos de somatostatina. La mediana de incremento en la SLP a favor de everolimus fue de 5.1 meses (HR 0.77), en el límite de la signifi cación estadística.

En el momento actual está en marcha el estudio RADIANT 4 para co-nocer el efecto antiproliferativo de everolimus en TNEs no pancreáticos sin síndrome carcinoide.

Combinaciones de fármacos anti-diana

La doble inhibición de la angiogénesis ha sido explorada por el grupo GETNE con la combinación de Sorafenib y Bevacizumab. En 44 pacien-tes con TNEs bien o moderadamente diferenciados con un máximo de un régimen previo de quimioterapia, se obtuvo una tasa de respuestas del 9.8%, con una SLP de 12.4 meses y un 90% de pacientes libres de progresión a los 6 meses de tratamiento.

Yao y cols trataron 39 pacientes con la combinación de everolimus y bevacizumab observando un 26% de respuestas parciales.

Referencias

1. Yao JC, Shah MH, Ito T et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011,364:514-23.

2. Pavel M, Hainsworth JD, Baudin E et al. Everolimus plus oc-treotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomized, placebo-controlled phase e study. Lancet 2011,378:2005-12.

3. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C et al. Placebo-controlled, double.blind ,prospective randomized study on the effect of octreo-tide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009,27:4656-63.

4. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib maleate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011, 364:501-13.

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PROF. ENRIQUE GRANDE PULIDO. HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

El tratamiento de los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) sufrió una revolución cuando se identifi có que la causa de la neo-plasia radicaba en la presencia de mutaciones activadoras del receptor de membrana del factor de células madre (c-KIT ó CD117) o en el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (PDGFR-α). (1) Imati-nib, un inhibidor del residuo de tirosina de la porción kinasa intracelular de ambos receptores, emergió entonces como un tratamiento estándar para estos pacientes (2). A pesar de que parecía haberse encontrado “la bala mágica” del tratamiento del los GIST, la realidad nos mostró que antes o después, los tumores acaban por hacerse resistentes al tratamiento con imatinib bien mediante la presencia inicial de mutaciones en lugares del gen c-KIT poco frecuentes o bien mediante la adquisición de mutaciones secundarias tras prolongados tratamientos con el fármaco. (3) A mediados de la década pasada, sunitinib, un inhibidor de varias tiroisinas kinasas entre las que se encontraban KIT y PDGFR-α demostró una elevada tasa de control de la enfermedad asociada a una mayor supervivencia libre de progresión en un estudio pivotal de registro frente a placebo. (4)

Con todo ello, se ha conseguido aumentar de manera considerable la supervivencia global de los pacientes con GIST avanzado. No obstante, hasta ahora existía una necesidad médica no cubierta en el tratamiento de pacientes con GIST que habían fracasado a imatinib y a sunitinib. En la práctica clínica se solía emplear el “re-challenge” con imatinib, o el aumento de dosis de imatinib de 400 a 800 mg/día o bien se empleaban otros inhibidores de tirosina kinasa tales como el sorafenib como uso compasivo en base a estudios de fase 2.

Avances terapéuticos en GIST16 DE NOVIEMBRE 2012. 11:45 - 12:00 h


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Regorafenib (BAY 73-4506) es un nuevo inhibidor multiselectivo de varias tirosinas kinasas implicadas en la neoangiogénesis tumoral. Entre los receptores que regorafenib es capaz de bloquear se encuentran el c-KIT, el PDGFR-α, los receptores -1, -2, y -3 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) y el receptor de la angiopoyetina-1 (Tie-2). Regorafenib ha demostrado poseer una elevada actividad en diversos modelos preclínicos que incluyeron modelos de GIST.

Recientemente, se acaban de comunicar los resultados del estudio pivotal de fase III que ha servido para solicitar el registro de Regorafenib como tratamiento de tercera línea en GIST, el Estudio GRID (Gist-Regorafenib In Progressive Disease). Un total de 199 pacientes con GIST metastásico que habían fracasado al tratamiento previo con imatinib y sunitinib se aleatorizaron 2:1 a recibir regorafenib oral a la dosis de 160 mg. una vez al día frente a placebo. Un 21.8% de los pacientes del brazo de regora-fenib y un 30.3% de los pacientes del brazo de placebo habían recibido nilotinib además de imatinib y sunitinib para el tratamiento de su en-fermedad avanzada. El objetivo principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión por revisión radiológica centralizada e independiente. Regorafenib demostró una reducción del 73% en las posibilidades de progresar respecto a placebo (HR 0.27: IC95% 0.19-0-39; p<0.0001). La mediana de supervivencia libre de progresión en los pacientes tratados con regorafenib fue de 4.8 meses (4.1-5.8m) frente a 0.9 meses (0.9-1.1) con placebo. Todos los subgrupos de pacientes que se analizaron mostra-ron un desbalance en el benefi cio a favor del brazo de tratamiento con regorafenib. La supervivencia global no se ha alcanzado hasta la fecha en ningún brazo y no se esperan diferencias signifi cativas al haberse cruzado más de un 85% de los pacientes del brazo de placebo a recibir tratamiento activo con regorafenib. Un dato relevante del estudio es el hecho de que regorafenib presenta una efi cacia similar independientemente de si el pa-ciente cuenta con una mutación en el exón 11 (5.6 meses) ó en el 9 (5.4 meses) lo cual hace pensar que regorafenib probablemente actúa en un lugar de unión del dominio de tirosina kinasa distinto al de imatinib y que el mecanismo de acción antiangiogénico a través de la inhibición de tie-2 puede tener un papel mayor del que se piensa en el momento actual. (5)

Otros inhibidores de tirosina kinasa que se encuentran actualmente en desarrollo clínico en GIST serían masitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib y sorafenib.

Referencias:

1. Rubin BP, Heinrich MC, Corless CL. Gastrointestinal stromal tumor. Lancet 2007;369(9574):1731-41

2. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24(29):4764-74

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3. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, inter-group trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008;26(4):626-32

4. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Effi cacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tu-mour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368(9544):1329-38

5. Demetri G, Reichardt P, Kang YK, et al. Randomized phase III trial of regorafenib in patients (pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) progressing despite prior treatment with at least imatinib (IM) and sunitinib (SU): GRID trial.J Clin Oncol 2012;30: (Suppl; abstr LBA10008)

DRA. PILAR GARCÍA ALFONSO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2012

Una necesidad no cubierta en el cáncer de colon

El cáncer de colon es el 4º cáncer más prevalente en USA, tanto en hom-bres como mujeres, y es la 3ª causa de muerte relacionada con cáncer. Aproximadamente el 28% de pacientes debutan con un cáncer de colon en estadio II, y otro 38% en estadio III.

El test de 12-genes Oncotype DX para Cáncer de Colon da un Recu-rrence Score que está validado como predictor del riesgo de recidiva para pacientes tanto en estadio II como III. El resultado del Recurrence Score predice el riesgo de recidiva en el cáncer de colon en estadio II y III, capturando la biologíaa molecular subyacente, y aportando información sobre el riesgo que va más allá de los factores convencionales.

Incorporar el resultado del Recurrence Score al contexto clínico puede aportar una mejor información para tomar decisiones sobre el trata-miento adyuvante en los pacientes con cáncer de colon en estadio II y III.

• En los pacientes en estadio II con tumores T3 MMR-P, el resultado del Recurrence Score nos informa si debería considerarse un tratamiento adicional después de la cirugíaa

• En los pacientes en estadio III A/B, el resultado del Recurrence Score informa si el benefi cio absoluto de añadir oxaliplatino supera el riesgo de posibles toxicidades, incluyendo la posible neuropatía a largo plazo

Las guías actuales de la NCCN (NCCN Guidelines™) no recomiendan dar de forma rutinaria quimioterapia adyuvante a todos los pacientes con cáncer de colon en estadio II, pero sí recomiendan considerarlo para aquellos pacientes de alto riesgo de recidiva, en función de las caracte-

Oncotype DX en Cáncer de Colon16 DE NOVIEMBRE 2012. 12:30 - 13:00 h

DRA. PILAR GARCÍA ALFONSOHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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rísticas clínicas y patológicas. La supervivencia general a 5 años para la población de pacientes con cáncer de colon en estadio II se estima en un 75-80%. Independientemente de esta tasa de curación relativamente alta mediante la cirugía, una proporción importante de pacientes en estadio II presentará una recidiva. Se ha realizado un esfuerzo considerable para identifi car marcadores que permitan diferenciar a los pacientes de alto riesgo de los de bajo riesgo de presentar una recidiva, y saber cuáles serían candidatos a recibir quimioterapia adyuvante. En el estadio II de cáncer de colon normalmente nos limitamos a utilizar marcadores clínicos y anatomopatológicos para evaluar el riesgo. La presencia de cualquiera de las siguientes características identifi caría a un paciente como de “alto riesgo”, mientras que un paciente sin estas características se consideraría como “riesgo estándar”:

• Lesiones T4

• Haber examinado menos de 12 ganglios

• Presencia de perforación o obstrucción intestinal

• Tumores poco diferenciados

• Invasión linfática o vascular

Estos parámetros generalmente son cualitativos y no dan información para diferenciar con más detalle al grupo de pacientes con riesgo “estándar”, que suponen la mayoría de pacientes en estadio II. Para los pacientes en estadio III, las guías de la NCCN recomiendan dar quimioterapia adyuvante durante 6 meses después de la cirugía.

*Jemal A, Center MM, DeSantis C, et al. Global patterns of cancer in-cidence and mortality rates and trends. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1893-1907

Oncotype DX en Cáncer de Colon

El test Oncotype DX para Cáncer de Colon aporta una puntuación individualizada que refl eja el riesgo de recidiva de forma individualizada para los pacientes con cáncer de colon en estadio II o III. Esta información cuantitativa sobre el riesgo de recidiva, basada en la biología especifi ca del tumor del paciente, puede ayudar a tomar las decisiones sobre el tratamiento adyuvante.

El test Oncotype DX para Cáncer de Colon es un test estandarizado, multigénico, mediante la reacción en cadena de la transcriptasa polime-rasa reversa (RT-PCR) y que se realiza mediante tejido tumoral primario conservado en parafi na. El test se realiza por Genomic Health en su laboratorio certifi cado (CLIA, CAP).

El test se desarrolló evaluando 761 genes relacionados con cáncer de colon en 1,851 pacientes con cáncer de colon resecado formando parte de 4 ensayos clínicos. Estos ensayos llevaron al desarrollo del panel de 12 genes, integrado por 7 oncogenes y 5 genes de referencia. Asimismo se desarrolló el algoritmo para el Recurrence Score, que posteriormente fue validado de forma prospectiva en el estudio QUASAR.

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El test Oncotype DX para Cáncer de Colon utiliza la plataforma RT-PCR de Genomic Health’s para cuantifi car el nivel de expresión de los 12 genes que conforman el panel para cada muestra de cáncer de colon que se recibe.’ Cada paciente recibe su resultado de Recurrence Score, que predice de forma individualizada el riesgo de recidiva en los estadios II y III.

Estadio II: El estudio de validación QUASAR demostró que la máxima utilidad clínica del Recurrence Score se da juntamente con los datos de T y MMR. Específi camente, el máximo benefi cio se obtiene para los pa-cientes en estadio II que presentan T3 y MMR-P. Este grupo de pacientes suponen la mayoría de pacientes en estadio II (aproximadamente 70%). Los resultados del estudio QUASAR posteriormente se confi rmaron en los estudios CALGB 9581 y NSABP C-07.


Estadios II y III: Los resultados del estudio de validación NSABP C-07 indican que el benefi cio absoluto de asociar oxaliplatino es superior en el grupo de pacientes con Recurrence Score elevado.

A través del desarrollo del test Oncotype DX en Cáncer de Colon, Genomic Health, líder en el campo de la genómica en oncología, ha aportado una herramiente muy necesaria para el manejo del cáncer de colon. Los resultados del test ayudan a los especialistas y a sus pacientes a tomar las decisiones terapéuticas. Asimismo aumentan la confi anza durante el proceso de roma de decisiones terapéuticas.

“Los oncólogos se han confrontado durante mucho tiempo a los pacien-tes de riesgo estándar en estadio II de cáncer de colon a través de los marcadores existentes hasta la fecha, que carecen de reproducibilidad y evidencia claras. Por lo tanto, el test Oncotype DX para Cáncer de Colon, un test riguroso y bien validado, representa un avance signifi -cativo, aportando una información individualizada sobre el riesgo de recidiva de la que no disponíamos hasta la fecha. Un paciente infor-mado es un paciente contento y el Recurrence Score permite que el paciente tenga una imagen más completa cuando debe decidir sobre su plan terapéutico.”

Professor David Kerr, MD, University of Oxford

References:

1. Gray R, Quirke P, Handley K, et al. Validation study of a quantitative multigene reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay for assessment of recurrence risk in patients with stage II colon cancer. J Clin Oncol.2011; 29 (35):4611-9.

2. Abstract # 3518- Venook A, Niedzwiecki D, Lopatin M, et al. Valida-tion of a 12-gene colon cancer recurrence score in stage II colon cancer patients from CALGB 9581. Presented at the American Society of Clinical Oncology annyal meeting; June 2011; Chicago, IL.

3. O’Connell M, Lavery I, Yother G, et al. Relationship between tumor gene expression and recurrence in four independent studies of patients with stage II/III colon cancer treated with surgery alone or surgery plus adjuvant fl uorouracil plus leucovorin. J Clin Oncol. 2010;28 (25) :3937-44.

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