Definicin de envejecimiento. El envejecimientopuede definirse como la suma de todas las alteraciones quese producen en un organismo con el paso del tiempo y que conducen a prdidas funcionales y a la muerte. Estadefinicin apunta la idea de establecer mecanismos fisio-lgicos comunes entre el desarrollo y el envejecimiento.De hecho, el envejecimiento se entiende mejor desde elprisma del desarrollo.

Un problema fundamental relacionado con la defini-cin del envejecimiento es la determinacin del momentoen que ste se inicia. Puede considerarse que el envejeci-miento se inicia cuando finaliza el desarrollo. No obstante,el comienzo del envejecimiento debe tomarse como unparmetro relativo. Una deportista dedicada a la gimnasiartmica puede considerarse mayor a la edad de 25 aos;sin embargo, para la mayora de las actividades de la vida,no se considera que esta persona sea anciana. Algunosautores consideran que el envejecimiento se manifiesta apartir del momento de la mxima vitalidad (alrededor delos 30 aos en el hombre). En cualquier caso, la mayora delos autores coinciden en sealar que cuando termina elproceso del desarrollo somtico, empieza el proceso delenvejecimiento.

El estudio del envejecimiento se complica por el hechoconocido como envejecimiento diferencial: no todos losindividuos envejecen al mismo ritmo, ni todos los rganosy sistemas del mismo individuo lo hacen a la vez. Existe,pues, un envejecimiento diferencial entre individuos de lamisma especie y entre rganos del mismo individuo. Esteenvejecimiento diferencial se describir ms adelante.

Un aspecto relevante, desde el punto de vista celular esque slo envejecen las clulas posmitticas, es decir, aque-llas que han perdido la capacidad de dividirse. Sin embar-go, Hayflick, en los aos sesenta, utilizando clulas en cul-tivo demostr que el nmero de divisiones que puedesufrir una clula est determinado genticamente y defi-ni el denominado lmite de Hayflick como el mximonmero de divisiones que pueden darse en un clula antesde que sta degenere y muera. Segn esta teora, el lmitede Hayflick estar relacionado con la diferenciacin y nocon el envejecimiento celular. As, las clulas dejaron dedividirse porque se han diferenciado y no porque hanenvejecido.

Parece que la longevidad mxima de una especie estdeterminada genticamente. En la especie humana stasera de alrededor de unos 120 aos, aunque no existenregistros adecuados de su longevidad mxima. En algunasaldeas del Cucaso, en Siberia y en algunos poblados andi-nos del Ecuador, se ha informado de la existencia de personas de 130 aos, y an ms. Sin embargo, la edadde estas personas no est perfectamente documentada y,

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23472por el momento, la mxima longevidad de nuestra especiese debe cifrar en unos 120 aos.

Un concepto relacionado y quiz ms restrictivo, que elde envejecimiento es el de senescencia. Por la senescenciase entiende el conjunto de cambios involutivos que ocu-rren en las fases finales de la vida, que conducen a altera-ciones morfolgicas y funcionales, y en ltimo extremocausan la muerte. As, el envejecimiento empieza en eda-des tempranas, quiz juveniles, de la vida. La senescenciaen cambio, ocurre en las edades finales de la vida en lascuales los cambios involutivos que conducen a la muertese hacen ms patentes.

Caractersticas del envejecimiento. Con el procesode envejecimiento aparece una serie de cambios (morfol-gicos, funcionales y bioqumicos) que conducen a fallosfuncionales y a la muerte. Estos cambios se sistematizandel siguiente modo:

1. Con el envejecimiento conlleva un aumento de latasa de mortalidad. La curva de supervivencia muestra quela tasa de mortalidad se mantiene relativamente constantepara luego acelerarse bruscamente en las fases tardas de lavida.

2. El envejecimiento supone cambios en la composi-cin del organismo. As, en los mamferos se produce unadisminucin de la masa magra y un aumento de la pro-porcin de grasa en el organismo. Existen otros muchoscambios caractersticos que se observan en las clulas en-vejecidas. Se produce un incremento del contenido delipofuscina en las clulas, adems de un aumento de entre-cruzamientos en las matrices de molculas como el colge-no. Tambin se ha estudiado la evolucin de las enzimasde la defensa antioxidante durante el envejecimiento envarios tejidos de los roedores y se ha observado una impor-tante disminucin de la actividad de las que tienden a lareduccin de especies moleculares derivadas de los radica-les libres de oxgeno, por ejemplo la glutatin-reductasa yla glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PDH) (fig. 2-1).Esto, junto a que la generacin de radicales libres (en bue-na parte independiente de las actividades enzimticasespecficas) aumenta con la edad, determina que la clu-la vieja se encuentre especialmente desprotegida frente a laaccin nociva de las molculas reactivas de oxgeno, loque facilita la desestructuracin de protenas y cidosnucleicos. Estos cambios moleculares conducen a altera-ciones sutiles en las clulas y los tejidos que dificultan elmantenimiento de la homeostasia, tpica perturbacin delos organismos envejecidos.

3. Existe una gran cantidad de cambios funciona-les progresivos que tienden a un deterioro general delorganismo. Una caracterstica fundamental del organismo

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.envejecido es la prdida de la capacidad para recuperarsede las agresiones. Ms que cambios en los valores del esta-do basal, lo que se pierde es la capacidad de mantener losvalores normales ante un estrs, es decir, capacidad home-osttica. Por ejemplo, la glucemia basal apenas desciendecon la edad; sin embargo, la capacidad para recuperar suvalor tras la ingesta de hidratos de carbono disminuyemucho. Adems, no todos las funciones son igualmentevulnerables al envejecimiento. La funcin renal, por ejem-plo, se deteriora con los aos. En la figura 2-2 se exponenalgunos aspectos esenciales de los cambios antes mencio-nados.

En resumen, puede decirse que la caracterstica mssignificativa del envejecimiento es, probablemente, la dis-minucin de la capacidad del organismo a adaptarse alestrs.

4. Existe una mayor susceptibilidad del organismoenvejecido a enfermedades de varios tipos. Posiblementeesto se deba, al menos en parte, a un marcado deteriorodel sistema inmunolgico. Mientras que la respuesta aantgenos exgenos se ve disminuida, la respuesta a losendgenos aumenta. Esto conduce a una mayor inciden-cia de enfermedades autoinmunes. Estudios recientes handemostrado que es posible mejorar la competencia del sistema inmunitario mediante la administracin de an-tioxidantes, entre ellos las vitaminas C y E. La existen-cia de enfermedades relacionadas con el envejecimien-to no implica que ste sea un proceso patolgico en smismo.

Envejecimiento y muerte celular: apoptosis y necro-sis. El envejecimiento y la muerte celular son partesintegrantes del ciclo celular, tanto como lo son el creci-miento y el desarrollo. Su estudio es del mayor inters paraentender el mantenimiento homeosttico del nmero declulas. Recientemente se ha prestado gran atencin alfenmeno de la muerte celular programada o muerte celu-lar normal, tambin conocida como apoptosis.

Existe, evidentemente, una muerte celular accidental(la necrosis) que se debe a la accin de muchos agentesdainos tales como la hipertermia, la hipoxia, los venenosmetablicos o el trauma celular directo. Una clula que

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Efecto del envejecimiento sobre enzimas del ciclode glutatin en diversos rganos del ratn. G-6-PDH; glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Figura 2-1sufre una necrosis presenta pequeos cambios en elncleo, pero cambios notables en otras organelas, como elaumento del volumen de las mitocondrias. Estos cambiosconducen a alteraciones en las actividades propias de lamembrana celular, que pierde su capacidad de permeabili-dad selectiva. Entre ellas, las alteraciones inicas, y demodo ms significativo la concentracin de calcio, activanlas fosfolipasas asociadas a las membranas y se produceuna digestin de los fosfolpidos de las membranas, conrotura de stas y muerte celular. Un rasgo caracterstico dela muerte por necrosis es que se produce en grupos de clu-las contiguas. Por ejemplo, en una zona inflamada muerenprcticamente todas las clulas adyacentes.

Las caractersticas de la necrosis descrita contrastan conlas de la apoptosis. Las clulas que sufren apoptosis pre-sentan cambios en dos estadios diferentes. En una primerafase se observa una condensacin del ncleo (recurdeseque en las primeras fases de la necrosis no existen altera-ciones nucleares). Las clulas se convierten en una serie defragmentos que contienen organelas intactas. En unasegunda fase, estos fragmentos, llamados cuerpos apopt-ticos, se fagocitan y rpidamente se degradan. Como sepuede observar, la muerte celular tiene lugar de maneraespontnea, en muchos casos en respuesta al envejeci-miento. Esta apoptosis o muerte celular programadadesempea un gran papel en la regulacin de las poblacio-nes celulares.

Envejecimiento de poblaciones: curva de superviven-cia. El envejecimiento de poblaciones es un conceptoque puede inducir a confusin, ya que se emplea tanto en biologa como en demografa. Desde el punto de vista

Evolucin en varios parmetros fisiolgicos rela-cionados con la edad. Obsrvese que no todos envejecen a lamisma velocidad: envejecimiento diferencial.

Figura 2-2

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Parte XXV Geriatr ademogrfico, no slo depende de la supervivencia sinotambin de los movimientos de inmigracin y de emigra-cin. En este captulo nos limitaremos al concepto biol-gico y se analizar el envejecimiento de grupos de indi-viduos en poblaciones cerradas (sin movimientos migra-torios). Para el anlisis de la mortalidad se debe citar laecuacin de Gompertz, segn la cual, en una poblacindefinida y cerrada, la relacin entre el nmero de indivi-duos que mueren en un intervalo de tiempo determinadoy el nmero de supervivientes al principio de dicho inter-valo aumenta de forma exponencial con la edad de lapoblacin. Recientemente, se han encontrado mutantesdel nematodo Caenomabditis elegans que tienen una mayorlongevidad y un menor ndice de Gompertz que los indivi-duos normales. Esto demuestra la implicacin del genomaen la longevidad mxima.

Se denomina curva de supervivencia a la que representael porcentaje de individuos de una poblacin que sobrevi-ven en funcin del tiempo. La curva puede adoptar diversasformas dependiendo del bienestar de la poblacin. En lafigura 2-3 se muestra una curva de supervivencia terica dedos poblaciones: en un medio adverso y otra en un mediofavorable. Se observa que la curva en un medio favorabletiende a la rectangularizacin. El estudio de este tipo decurva demuestra que un gran porcentaje de la poblacinque vive en buenas condiciones llega a edades avanzadas.En cambio, slo una pequea parte de la poblacin quevive en un medio hostil llega a edades avanzadas, prximasa la edad mxima. Sin embargo, debe notarse que la edadmxima de la especie es la misma en ambas circunstancias.

Se ha sealado la gran semejanza existente entre las cur-vas de mortalidad en especies tan distintas como las moscasDrosophila, los ratones y la especie humana. En la figura 2-4se muestra que las curvas de supervivencia de estas tresespecies son prcticamente superponibles, si en el eje deabscisas ponemos das para las moscas, meses para los rato-nes y aos para la especie humana. Esta notable similitudde las curvas de poblacin nos indica que la estructura destas se ha mantenido a lo largo de la evolucin de las espe-

Curva de supervivencia de dos poblaciones.Ntese que se produce una rectangularizacin de la grficacuando las condiciones de vida son buenas.

Figura 2-3

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Buenas condiciones de vida

Malas condiciones de vida3474cies y constituye, por lo tanto, un fenmeno biolgico decarcter general.

Duracin mxima de la vida. Como se ha indicadoanteriormente, el crecimiento y desarrollo de una pobla-cin de cualquier especie en un medio favorable u hostilno altera la vida mxima, slo rectangulariza la curva desupervivencia (fig. 2-3). La longevidad mxima o, mejor, elpotencial de longevidad mxima (maximum life span poten-tial, MLSP) depende de la naturaleza de la informacingnica codificada para cada especie. Puede ser modificadamediante mutaciones, pero no mediante mejoras en lascondiciones de vida de cada especie. Se ha podido estable-cer una relacin entre varios parmetros celulares y laduracin mxima de la vida. Una de las teoras sobre elenvejecimiento ms aceptadas y fecundas es la de los radi-cales libres. Se propone que stos causan lesiones en com-ponentes celulares que conducen a las prdidas en la fun-cin asociadas al envejecimiento. La clula se defiendecontra estos radicales mediante la accin de los antioxi-dantes.

La duracin mxima de la vida es muy distinta entreespecies relativamente prximas en la escala filogentica.As, un chimpanc tiene una longevidad mxima de unos45 aos; un gorila de unos 39 aos, y sin embargo, un serhumano de unos 120 aos. Investigadores del NationalInstitute of Aging (EE.UU.) han esclarecido algunos meca-nismos moleculares que explican estas variaciones, ya quehan demostrado una relacin directa entre la longevidadmxima y la capacidad total antioxidante de las clulaspara varias especies, entre ellas la especie humana.

Esperanza de vida al nacer. La esperanza de vida alnacer es un ndice que muestra el nmero de aos que demanera estadstica vivir probablemente un individuo de una poblacin que nace en un momento determinado.Se trata de un concepto terico, ya que la esperanza de

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DrosophilaRatonesMujeres suecas1961-1965

Semejanza en las curvas de mortalidad en dife-rentes especies cuando el envejecimiento transcurre en condicio-nes ptimas. (De Miquel J et al, 1984, con autorizacin.)

Figura 2-4

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.vida al nacer puede cambiar durante el perodo vital de unindividuo en concreto si las condiciones de bienestar en lasociedad mejoran. Esto ha sucedido en nuestra especiedurante el presente siglo. Uno de los mayores logros de lasanidad ha sido conseguir que, en las naciones civilizadas,la esperanza de vida al nacer haya cambiado ms en los lti-mos 70 aos que en los 2.000 aos anteriores. En efecto, losavances sociosanitarios, en especial los de la medicina pre-ventiva, y tambin la aparicin de los antibiticos, juntocon los grandes progresos en la nutricin, han logrado quela esperanza de vida al nacer, que era aproximadamente de50 aos a principios de siglo, sea en los pases desarrolladosde 75 aos en la actualidad. El valor para las mujeres essiempre ligeramente superior al de los varones. Los cambiosen la esperanza de vida al nacer, unidos al hecho de que, enla mayora de los pases, la jubilacin se alcanza a los 65aos, han introducido un concepto similar al de esperanzaal nacer: la esperanza de vida a partir de los 65 aos. sta sedefine como el nmero de aos que, estadsticamente, enuna poblacin, vivir probablemente un individuo quetenga 65 aos o ms en un momento determinado.

Es poco probable que en el futuro ocurran cambios quecondicionen aumentos en la esperanza de vida de la mag-nitud del que acabamos de comentar. En efecto, la mayorparte de las enfermedades (exceptuando los accidentes detrfico y algunas formas de cncer) se producen sobre todoen edades relativamente avanzadas de la vida. Se ha de-mostrado que la eliminacin total de enfermedades quetienen una gran incidencia y causan muchas muertes (p. ej., las enfermedades cerebrovasculares o la diabetes)desde el momento del nacimiento o bien despus de laedad de 65 aos, causara el mismo aumento en la espe-ranza de vida. Adems, este aumento sera muy modesto.Por ejemplo, la eliminacin de la diabetes supondra unaumento de slo 0,2 aos en la esperanza de vida y el detodas las enfermedades cardiovasculares de 1,3 aos. Lacuracin de todas las formas de cncer no supondra unavance en la esperanza de vida mayor de 2 aos. Estascifras muestran que es difcil aumentar la esperanza devida por encima de donde se encuentra en la actualidad.Los cambios que han ocurrido en el presente siglo, resulta-do del esfuerzo comn de la medicina social, la higiene, lanutricin y, en general, de las mejoras sociales, es pocoprobable que puedan repetirse.

Marcadores biolgicos de envejecimiento. Se deno-minan marcadores biolgicos de envejecimiento o bio-marcadores de envejecimiento los parmetros o grupos deparmetros que permiten determinar la edad real (biolgi-ca, no cronolgica) de un individuo. Sprott seala que eltiempo es solamente un modo indirecto de medir el enve-jecimiento. Esta observacin tiene mucho inters si se con-sidera la expectativa de vida de una especie como la huma-na, cuya longevidad mxima es de unos 120 aos, y deotra especie cuya longevidad mxima es slo de 60 das,como la Drosophila. El tiempo absoluto es un conceptorelativo de envejecimiento que depende fundamental-mente de las especies, pero tambin de modificacionesindividuales en cada especie y de cambios en el bienestardel grupo. Es, pues, interesante poder disponer de marca-dores biolgicos de envejecimiento.La determinacin de la edad biolgica de un individuoes un proceso multifactorial y requiere no slo una pruebasino un conjunto de ellas. As, existen varios tipos de mar-cadores tales como los antropomtricos (p. ej., el ndice demasa corporal, que decrece con la edad); marcadores psi-colgicos, como la capacidad de reaccionar a estmulossensoriales o de resolver mentalmente operaciones mate-mticas; marcadores fisiolgicos, como la capacidad vital omarcadores bioqumicos, como la tasa de HDL-colesterol olos valores de glutatin en sangre.

Las caractersticas exigibles a los marcadores de enveje-cimiento son las siguientes:

1. El parmetro del envejecimiento debe ser fcil dedeterminar y requerir una tcnica poco invasiva. En efec-to, un parmetro de envejecimiento que supiese, por ejem-plo, obtener muestras de tejido cerebral de un individuosera un mal parmetro, ya que la biopsia cerebral es unprocedimiento desproporcionado.

2. Debe ser, y no exento de riesgo, reproducible, esdecir, presentar poca variabilidad entre individuos de lamisma especie.

3. Deben seleccionarse aquellos marcadores de enve-jecimiento cuyos cambios se manifiesten con rapidez, esdecir, en perodos cortos de tiempo (aproximadamente del1 % de la duracin mxima de la vida). No tendra sentidoplantear un parmetro de envejecimiento que variase sloentre edades extremas de la vida como la infancia y lasenectud.

4. Los cambios estudiados deben ser esenciales. Nopuede considerarse un parmetro biolgico de envejeci-miento aquello que implique cambios accesorios. As, laaparicin de arrugas cutneas no debe considerarse unndice biolgico de envejecimiento, ya que son fenmenosaccesorios y no esenciales para la vida.

5. Uno de los objetivos esenciales de la gerontologaes el conocimiento de los mecanismos del envejecimientomolecular, celular y orgnico con la finalidad de mejorarlas condiciones de vida durante la vejez. Tan importanteobjetivo ha llevado a acuar el trmino de medicina geri-trica preventiva. La determinacin de los biomarcadoresde envejecimiento y, ms concretamente, de los llamadosperfiles de edad biolgica, constituyen un control esencialpara el desarrollo de esta rama de la gerontologa.

Bibliografa

FERRER JV, SASTRE J, PALLARD FV et al. Senile cataract: A review on freeradical related pathogenesis and antioxidant prevention. ArchGerontol Geriatrics 1991; 13: 51-59.

HAYFLICK L. Aging under glass. Mutation Res 1991; 256: 69-80.MIQUEL J, ECONOMOS AC, JOHNSON JE Jr. A systems analysis-thermody-

namic view of cellular and organismic aging. En: Johnson HE Jr, ed.Aging and cell structure. New York: Plenum Press, 1984.

RUIZ A. Biologa del envejecimiento. En: Salgado A, Guilln F, eds.Manual de geriatra. Barcelona: Salvat Editores, 1994.

SPROTT RL, SCHNEIDER EL. Biomarkers of aging. Drug Nutr Interac 1985;4: 43-52.

TIMIRAS PS. Physiological basis of aging and geriatrics. New York:MacMillan, 1988.3475

ndice GeneralParte XXV - GeriatraCap. 2 - Biologa del envejecimientoDefinicin de envejecimientoCaractersticas del envejecimientoEnvejecimiento y muerte celular: apoptosis y necro-sisEnvejecimiento de poblaciones: curva de superviven-ciaDuracin mxima de la vidaEsperanza de vida al nacerMarcadores biolgicos de envejecimientoBibliografa

P. XXV Cap. 1 - Geriatra y gerontologa: conceptos generalesP. XXV Cap. 3 - Envejecimiento celular y molecular: teoras del envejecimiento