14. antiparkinsonianos - farmacología i

14. ANTIPARKINSONIANOS FARMACOLOGA I 2015

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La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa bastante comn no tiene cura, en el fondo es un trastorno progresivo del movimiento. Es mas comn en hombres y normalmente aparece despus de los 60 aos, aunque hay casos donde se ha detectado en edades ms tempranas, pero son ms raros.

Se caracteriza por temblores (no en todos los pacientes), rigidez muscular, bradicinesia, cambio de postura caracterstico de la enfermedad, cambio en la marcha (pasos muy cortos y lentos). La enfermedad adems se asocia a trastornos conductuales, depresin y fluctuaciones del nimo.

El problema de que tengamos una prdida progresiva de estas neuronas dopaminrgicas es que perdemos la inhibicin dopaminrgica en la sustancia nigra. En la sustancia nigra hay neuronas dopaminrgicas inhibidoras y colinrgicas activadoras. Ambas controlan el movimiento y para que este sea coordinado debe existir un equilibrio entre estas neuronas. En el parkinson hay perdida de neuronas dopaminrgicas, por lo que hay ms colinrgicas actuando y esto genera descoordinacin y la sintomatologa de la enfermedad. Es importante recalcar que cuando se inician los sntomas es porque ya existe un 70% de destruccin de estas neuronas, que no se podrn recuperar, por lo tanto la dopamina disminuye cada vez ms y se perpetuan los sntomas.

No hay cura para el parkinson, el tratamiento es principalmente sintomtico. El tratamiento no previene la destruccin de neuronas, pero puede disminuir sntomas y retrasar un poco la aparicin de la sintomatologa asociada.

El tratamiento est orientado a restaurar los niveles de dopamina a nivel de sustancia nigra y reestablecer el equilibrio entre dopamina y acetilcolina. Para eso, los frmacos utilizados son precursores de dopamina (los que ms se usan), tambin pueden usarse agonistas de los receptores de dopamina, inhibidores de la degradacin de dopamina y frmacos no dopaminergicos como anticolinrgicos y antimuscarnicos.

Nota: La dopamina no se usa directamente porque no puede atravesar la barrera hematoenceflica.

Precursores de dopamina

Levodopa (L-dopa)

Es el precursor metablico de la dopamina, aumentar la sntesis de dopamina en la sustancia nigra, en las clulas sobrevivientes. Para atravesar la barrera hematoenceflica necesita de un cootransporte con aminocidos, por lo que compite con los aminocidos de la dieta, asi que se debe administrar 30 minutos o una hora antes o despus de cada comida.

Su segundo inconveniente es que en el tubo digestivo es descarboxilada y transformada a dopamina, y si se transforma no puede atravesar la barrera hematoenceflica y genera ms efectos adversos. Al ser descarboxilada, solo el 3% administrado ser realmente funcional a nivel de SNC y como queda mucha dopamina a nivel perifrico se generan los efectos adversos como nuseas, vmitos, arritmias e HTA.

Por lo tanto levodopa sola no sirve y hay que buscar otras alternativas. Una alternativa es mezclar la Levodopa con Carbidopa o Benserazida.


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Carbidopa/ Benserazida

Son inhibidores de la dopa-descarboxilasa, evitan de esta forma que la Levodopa se descarboxile. Como efecto tendremos un aumento de Levodopa en el SNC de un 1-3% a un 10% lo que es suficiente para mantener la sintomatologa al margen.

Nota: no atraviesan la barrera hematoenceflica.

Entonces esta asociacin con Carbidopa o con Benserazida permite que la Levodopa tenga una mayor disponibilidad, y por otro lado permite reducir la dosis en un 80% generando menos sntomas adversos.

Nota: Levodopa + Carbidopa / Levodopa + Benserazida. Carbidopa es ms barato.

Los efectos de la Levodopa sern disminuir la rigidez, disminuir los temblores y la bradicinesia. El gran problema que presenta es que la eficacia del tratamiento disminuye con los aos, a medida que avanza la enfermedad la eficacia de la Levodopa ir disminuyendo. La eficacia disminuir a los 3 o 5 aos, porque se produce una tolerancia y sensibilizacin, provocando que los pacientes aumenten la dosis o que tomen dosis ms seguidas.

Se disminuye el margen teraputico, aumentan las dosis diarias y aparecen los periodos On y Off que son periodos de fluctuacin de movimiento. Los periodos On tienen menos sntomas, menos rigidez, menos temblor y menos bradicinesia, los periodos Off presentan menos movilidad, menos movimientos coordinados, mucha rigidez y mucha bradicinesia.

Dentro de los efectos adversos vamos a tener efectos adversos perifricos por la dopamina que va a quedar a nivel perifrico, lo mas molesto y comn es la anorexia, nuseas y vmitos, vamos a tener tambin por estimulacin cardiovascular: taquicardia, extrasstole e hipotensin, a nivel adrenrgico genera midriasis, como metabolismo intermediario de la levodopa se genera melanina y esta genera saliva y orina de color pardo, que se manifiesta mucho mas cuando las dosis son mayores.

Efectos a nivel del sistema nervioso central: alucinaciones visuales y auditivas, muchos pacientes hacen cuadros depresivos, psicosis, ideas suicidas, cuadros de ansiedad y la enfermedad por si tambin genera estos cuadros, es por esto que es complicado tratar a estos pacientes. Tambien aparecen discinesias, hasta en un 50% de los pacientes a los 5 aos de inicio del tratamiento con levodopa, estos son movimientos descoordinados, el paciente puede estar tranquilo y de repente empieza a mover las extremidades involuntariamente y no lo pueden controlar, van en aumento en la medida que van usando la levodopa, es bastante molesto y tiene relacin con la dosis.

Interacciones importantes, hay que tener cuidado con la vitamina B6 y la Piridoxina, la gente mayor muchas veces usa complejos vitamnicos y dentro de estos siempre va B6, hay que tener cuidado porque genera disminucin del efecto de levodopa por aumento del metabolismo perifrico. Y el uso de levodopa con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) puede generar crisis hipertensivas porque aumentan las catecolaminas.


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Tambin hay que tener ojo con los pacientes que tienen psicosis y estn en tratamiento, aumentan los niveles de dopamina se pueden exacerbar las crisis psicticas en los pacientes. Adems pueden producir glaucoma en un porcentaje bajsimo, pero hay que tener cuidado en pacientes que tienen glaucoma y en los pacientes que tienen arritmias.

Agonistas de receptores de Dopamina

Estos frmacos se pueden usar como monoterapia principalmente para retrasar el uso de levodopa, sobretodo en pacientes en la cual se inicia la enfermedad o si ya lleva mucho tiempo se asocian con la levodopa para disminuir la dosis de levodopa y disminuir los periodos off.

Potencian neurotransmisin dopaminrgica, estimulan receptores dopaminrgicos, no compiten con levodopa ni con aminocidos de la dieta, por lo que se puede administrar con comida, tienen una accin ms prolongada que la levodopa. Generan menos discinesias y fluctuaciones Off que la levodopa pero tienen menos efectos en control de la rigidez y bradiquinesia.

Dentro de este grupo hay varios frmacos pero hay algunos que ya no se ocupan por sus graves efectos adversos.

En general estos frmacos si se usan en monoterapia en pacientes que recin estn partiendo con el parkinson permiten retrasar el uso de levodopa, mientras mas retraso el uso de la levodopa es mejor porque nos permite tener un margen de tiempo mayor para tratar al paciente, la levodopa si o si a los 3 a 5 aos van a empezar con las discinecias, periodos Off y vamos a tener que

aumentar las dosis, por lo que mientras ms tarde usemos la levodopa mejor.

Y en pacientes que estn con la enfermedad avanzada y ya toman levodopa, que estn con discinecias y con periodos Off, permite reducir los periodos Off entre un 10 a 30%, aumentar los periodos On (movilidad) y reducir las dosis diarias de levodopa.

Entonces va a depender mucho del paciente, si recin comienza con la sintomatologa se prefiere un agonista dopaminrgico vs levodopa, pero hay que ir evaluando al paciente. Cuando ya tenemos un paciente en enfermedad avanzada y que ya estn usando levodopa, que estn con discinecias, periodos Off, sintomatologa podemos agregar un agonista dopaminrgico para disminuir las dosis de levodopa, periodos Off y discinecias.

Bromocriptina

De este grupo el primero que se comenz a usar fue la Bromocriptina, cada vez se usa menos, es un derivado de la ergotamina, agonista dopaminrgico 2 (D2). Sus efectos son bastante similares a los de la levodopa, pero tienen efectos a nivel de sistema nervioso central mayores que la levodopa, excepto en la discinecias.

Su mayor problema son los efectos adversos graves como infarto al miocardio, ya que es un vasoconstrictor derivado de la ergotamina, vasoespasmos perifricos que muchas veces puede generar necrosis perifrica y fibrosis pulmonar, retroperitoneal y de las vlvulas cardiacas. Entonces, cuando hablamos que son efectos adversos graves, son importantes por eso se usa cada vez menos.


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Entonces, despus aparecieron los Derivados No Ergotamnicos, que no producen estos efectos adversos severos de la Bromocriptina. Pero si se vio con esto un efecto importante que son sndromes de disrregulacin dopaminrgica o desinhibicin dopaminrgica. Vamos a tener gran disponibilidad de Dopamina y esto genera una disminucin del control de impulso en los pacientes, los pacientes comienzan a tener conductas errticas: se vuelven ludpatas, se hipersexualizan, hacen cuadros de psicosis. Tambin es bien complicado tratar, empiezan a apostar, se arrancan del asilo. Pramipexol, Ropirinol Que son ms agonistas de D3 que de D2, se usan en fases avanzadas o fluctuaciones y discinesias. Tiene el mismo comportamiento en lo que vimos, los pueden usar como monoterapia para retrasar el uso de la L-DOPA, o se pueden usar ya en etapas ms avanzadas para disminuir las dosis y las discinesias. Apomorfina Se usa inyectable (endovenosa, muscular y subcutnea). Los dos usos que tiene son como tratamiento agudo o fenmenos Off, o como complementos en estados graves ya avanzados. El mayor uso que tiene hoy en da es para sacar a los pacientes de forma aguda de los periodos Off, que quedan prcticamente rgidos y eso les permite recuperar la movilidad.

Rotigotina

Es la ms nueva, se usa en parches transdrmicos de 24 horas que se puede

usar nuevamente como monoterapia, o como tratamiento coadyudante de la Levodopa, es un frmaco muy caro, pero es bastante bueno y tiene menos efectos adversos de estos derivados no ergotamnicos que hemos visto. Mejora bastante las discinesias, y evita los periodos Off. La ergotamina es un vasoconstrictor? Si Qu quiere decir no ergotamnico? Que no es derivado de la ergotamina, lo que pasa que el primero que sali de estos agonistas dopaminrgicos, era la Bromocriptina, que es un derivado de la ergotamina y que por muchos aos se us solamente ese. Entonces despus aparecieron los no ergotamnicos, que en el fondo tambin son agonistas dopaminrgicos pero son no ergotamnicos, es decir, sacamos todo este grupo de efectos adversos que haba con la Bromocriptina. La apomorfina es un tipo de morfina? No, no tiene nada que ver con la morfina. Lo que pasa es que la apomorfina es de inicio de accin sper rpido y es muy potente para aumentar los niveles de dopamina, por eso se usa para sacar a los pacientes de los periodos off. (ES UN DERIVADO SINTTICO DE LA MORFINA, TIENE AFINIDAD POR D4 Y SE USA COMO EMTICO)

Inhibidores del metabolismo de la dopamina - Los inhibidores de la MAO-B - Los inhibidores de la COMT

Inhibidores de la MAO-B

La MAO-B es la que se encarga de metabolizar a la dopamina. Los IMAO


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aumentan los niveles de dopamina a nivel cerebral. Se puede usar como monoterapia o con terapia con Levodopa, mejoran el funcionamiento motor y tambin retrasan los usos de levodopa. De todos los frmacos que nosotros vamos a ver ahora, el mejor de todos sigue siendo Levodopa, invariablemente los pacientes van a terminar usando levodopa en algn momento, la idea es ojal retrasar su uso para evitar los efectos adversos. Si los inhibidores de la MAO-B se usan con Levodopa, el efecto es similar a los que vimos con los agonistas, aumentan la eficacia de la Levodopa y permite disminuir las dosis, y de esa forma tambin disminuimos los efectos adversos. De este grupo tenemos Selegilina y Rasagilina. Selegilina A dosis bajas es inhibidor de la MAO-B, en dosis altas no discrimina entre MAO-A o MAO-B. El problema de la selegilina es que genera metabolito anfetamina, y dentro de los efectos que tiene la anfetamina produce insomnio, confusin. Por lo tanto, es un frmaco que no se puede administrar en la noche, porque les va a generar adems a los pacientes agitacin psicomotora o estimulacin del SNC. Rasagilina Es un inhibidor selectivo de la MAO-B, es el que ms se usa. Tiene 5 veces ms potencia que la Selegilina y no tiene metabolitos anfetamnicos. Es el frmaco ms seguro y ms potente de este grupo en relacin a la Selegilina. Desde que apareci la Rasagilina

se empez a usar y a dejar el uso de la Selegilina, son todos caros (el nico ms barato es la Levodopa). En servicio pblico hay: Levodopa, carbidopa, apomorfina, entacapona y toncapona. Los que vienen en parches drmicos vienen como 15 parches y cuesta como $60.000. La levo dopa est cubierta por el GES, tambin apomorfina, toncapona, entacapona, amantadina, etc. No son todas. Inhibidores de la COMT Inhiben la degradacin de Levodopa a Dopamina. La levodopa es descarboxilada a Dopamina por la dopa-descarboxilasa, cuando nosotros aadimos Carbidopa o Benserazida, inhibimos a la dopa-descarboxilasa, y as permite que la levodopa llegue al sistema nervioso central. Pero hay un porcentaje de Levodopa que es metabolizada por la COMT, y la COMT la metaboliza a 3-O-Metildopa. Entonces los ICOMT permiten que prcticamente no haya metabolismo de la levodopa a nivel perifrico y eso genera que prcticamente toda la levodopa ingrese al sistema nervioso central, se reducen periodos Off en pacientes que toman levodopa con carbidopa. Esta es una asociacin muy buena, es una de las asociaciones ms usadas: Levodopa+ Carbidopa o Levodopa + Benserazida + inhibidor de la COMT, 3 frmacos juntos son combinaciones que hay disponible por lo menos a nivel del servicio de salud, porque est dentro de los ms baratitos, es una muy buena opcin. Nos permite reducir las dosis de levodopa, disminuir la discinesia,


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disminuir los periodos Off, absorcin no influida por los alimentos como pasa con la levodopa. En este grupo est Tolcapona y Entocapona. Tolcapona Prcticamente ya no se usa porque hubo muchos casos de necrosis heptica fulminante, con insuficiencia heptica que fueron casos mortales. Todava hay cierto uso de Tolcapona, pero menos. Entacapona Dentro de los efectos adversos molestos para los pacientes: diarrea, hipotensin postural, potencia los efectos anorexgenos y a nivel del sistema nervioso central de la levodopa y tambin hay discinesias.

Frmacos no dopaminrgicos Amantadina Es un antiviral, la protena se descubri que tena efectos de dopamina, se usa para tratar las disquinesias inducidas por levodopa ya en las etapas muy avanzadas de la enfermedad.

Se us algn tiempo como monoterapia pero sin muy buenos efectos. Lo que hace es bloquear receptores excitadores de glutamato a nivel de la sustancia nigra y disminuye la disponibilidad colinrgica de acetilcolina en la sustancia nigra Trihexifenidilo, Benzatropina Son antimuscarnicos, anticolinrgicos tanto centrales como perifricos, disminuyen el tono colinrgico en el SNC. Todos los que hemos visto antes lo que hacen es aumentar la biodisponibilidad de la dopamina a nivel central, este grupo disminuye la cantidad de acetilcolina, porque bloquea el efecto de la acetilcolina bloqueando los receptores muscarnicos. Estos frmacos son mucho mejores que los otros para disminuir los temblores, pero tiene muy poco efecto en el resto de la sintomatologa, por eso no se usa como monoterapia, si no como terapia coadyuvante en pacientes que el temblor es muy invalidante. Tienen efectos adversos tpicos del bloqueo colinrgicos, midriasis, confusin, alucinaciones, sequedad bucal, retencin urinaria, estreimiento, etc. Minsal 2010, algoritmo tratamiento farmacolgico del Parkinson Lo ideal es intentar en la medida de lo posible en un paciente que ya comienza con sntomas y se le diagnostica Parkinson ojala tratar de retrasar lo ms posible del tratamiento, el uso de frmacos porque como vieron tienen muchos efectos adversos. No siempre se puede, si la

Periferia' Cerebro'

L"DOPA' aa'neutros' DA'

COMT'

3"O"me.lDOPA'

DA'

ENTOCAPONA'TOLCAPONA'

CARBIDOPA'

3"metoxi.ramina'

COMT' TOLCAPONA'

c'dihidroxifenilac.co'

MAO"B'SELEGILINA'RASAGILINA'Dopa"

decarboxilasa'

L;DOPA'


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afectacin clnica afecta la calidad de vida, valorar siempre el tratamiento farmacolgico, si no se puede o ya avanza hay que ver si el objetivo es mejorar la disfuncin motora o retrasar la aparicin de complicaciones motoras asociadas a levodopa. Esos son los dos primeros objetivos a plantearse, si necesitamos usar levodopa ya o si podemos retrasar lo ms posible el uso de levodopa, cuando los pacientes tienen mucha disfuncin motora hay que empezar a usar levodopa ya que la asociacin va a ser o con carbidopa o con benserazida. Si el objetivo es retrasar las complicaciones motoras o el uso de la levodopa usar agonistas dopaminrgicos como bromocriptina o la rotigotina que es mucho mejor. Prevencin clnica, ajuste de dosis, muchas veces los pacientes solos se ajustan la dosis, sobre todo cuando usan levodopa + carbidopa o levodopa + benserazida, ellos se dan cuenta que con las dosis que estn tomando ya no les hace el mismo efecto. Las dosis habitualmente son 4 a 6 dosis por da, lo ideal es que se parte con 2 a 3 dosis por da y se va aumentando en intervalo o en cantidad, el Parkinson tiene una esperanza de vida de alrededor de 10 aos, se rigidizan muy rpido. Ajuste de margen de dosis dependiendo de la sintomatologa del paciente, cuando aparecen los periodos Off se usa apomorfina. Cuando ya hay aparicin de disquinesia est la ciruga, que permiten aumentar la cantidad de dopamina, ahora hay un dispositivo subcutneo con impulsos elctricos.

En el manejo de las fluctuaciones motoras de los pacientes cuando tienen muchos periodos Off lo que se va haciendo es un escalonamiento de efectos para disminuirlas, primero ajustar las dosis y los intervalos de levodopa, si no funciona se puede agregar un agonista dopaminrgico, agregar un ICOMT o tambin asociaciones de levodopa + carbidopa de liberacin retardada (una o dos diarias), uso de apomorfina subcutnea que puede ser uso intermitente o de rescate que es cuando el paciente est muy rgido o intermitente para ir disminuyendo los periodos off, podemos llegar incluso a la infusin continua de apomorfina y finalmente manejo quirrgico. Michael J. Fox hizo una fundacin para encontrar la cura para el Parkinson.

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