1

Tratamiento de las micosis sistémicas

2

Hongos

LevadurasLevadurasOvalesOvalesSe reproducen por Se reproducen por

gemacióngemación

MohosMohosEEstructuras tubulares structuras tubulares

denominadas HIFAS que denominadas HIFAS que crecen mediante ramificación crecen mediante ramificación y extensión longitudinal.y extensión longitudinal.

3

HONGOS DIMORFICOS

CCrecen en el huesped como levaduras pero in recen en el huesped como levaduras pero in vitro a temperatura ambiente lo hacen como hifas.vitro a temperatura ambiente lo hacen como hifas.

HISTOPLASMAHISTOPLASMA BLASTOMYCESBLASTOMYCES ESPOROTRICOSISESPOROTRICOSIS COCCIDIOMICOSISCOCCIDIOMICOSIS PARACOCCIDIOMICOSISPARACOCCIDIOMICOSIS CROMOBLASTOSISCROMOBLASTOSIS

4

Reproducción

Formación de esporasFormación de esporas

5

Diagnóstico

Examen microscópicoExamen microscópico:: Gram: solo candida es Gram positivo.Gram: solo candida es Gram positivo. Tinción de calcofluor + microscopia de Tinción de calcofluor + microscopia de

fluorescencia: esputo, lavado broncoalveolar, pusfluorescencia: esputo, lavado broncoalveolar, pus Tinta china: detección de criptococo en L.C.R.Tinta china: detección de criptococo en L.C.R. Biopsias: metenamina de plata.Biopsias: metenamina de plata.

6

Gram

7

Calcofluor

8

Tinta China

9

Metenamina de plata: Cortex cerebral. Scedosporium prolificans

10

Diagnóstico

CultivoCultivo: : Medios habituales: candida.Medios habituales: candida. Resto: cultivos de lisis-centrifugación y siembra Resto: cultivos de lisis-centrifugación y siembra

en medio sólido.en medio sólido. SerologíaSerología::

Criptococo. Detección de Antígeno en suero o Criptococo. Detección de Antígeno en suero o L.C.R.L.C.R.

Histoplasma: Detección de Antígeno en orina o Histoplasma: Detección de Antígeno en orina o suerosuero

11

Micosis sistémicas en España

CRIPTOCOCO CANDIDA ASPERGILLUS

12

Micosis sistémicas en el mundo

HISTOPLASMA COCCIDIODES P. MARNEFFEI

13

Mecanismo de acción de los antifúngicos

Inhibición de la síntesis de ErgosterolInhibición de la síntesis de Ergosterol AZOLESAZOLES

Unión irreversible con ErgosterolUnión irreversible con Ergosterol Anfotericina BAnfotericina B

Inhibición de la síntesis proteícaInhibición de la síntesis proteíca 5-Flucitosina5-Flucitosina

Inhibición síntesis de componentes de la pared Inhibición síntesis de componentes de la pared fúgicafúgica

CaspofunginaCaspofungina

14

ANFOTERICINA B

15

Anfotericina B

Producida por Producida por Streptomices nodosumStreptomices nodosum..

Mecanismo de acciónMecanismo de acción UUnión con el ergosterol de la membrana fúngica nión con el ergosterol de la membrana fúngica

permeabilidad de la membranapermeabilidad de la membrana.. Muy lipofílica: insoluble en agua a pH fisiológicoMuy lipofílica: insoluble en agua a pH fisiológico FormasFormas

DeoxicolatoDeoxicolato LiposomalesLiposomales

16

Anfotericina B Deoxicolato: Farmacología

Los niveles sanguineos no estan influenciados por el fallo Los niveles sanguineos no estan influenciados por el fallo renalrenal, hemodiálisis, hemodiálisis o hep o hepáático. tico.

Penetra poco las meningesPenetra poco las meninges y en el humor vítreo y en el humor vítreo.. Buena concentración pleural, peritoneal y articular.Buena concentración pleural, peritoneal y articular. Se almacena en el higado y en otros organos y reSe almacena en el higado y en otros organos y re--entra en entra en

la circulacion lentamente. la circulacion lentamente. La mayor parte de la droga es degradada in situ La mayor parte de la droga es degradada in situ

apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. No se ha podido demostrar un valor clínico a la medición No se ha podido demostrar un valor clínico a la medición

del nivdel niveel de AB en líquidos biológicosl de AB en líquidos biológicos

17

Anfotericina B Deoxicolato: Indicaciones

Buena respuestaBuena respuesta HistoplasmosisHistoplasmosis BlastomicosisBlastomicosis ParacoccidioidomicosisParacoccidioidomicosis CandidiasisCandidiasis Criptococosis Criptococosis

Peor respuestaPeor respuesta CoccidioidomicosisCoccidioidomicosis Esporotricosis extraarticular Esporotricosis extraarticular AspergilosisAspergilosis Mucormicosis.Mucormicosis.

Muy mala respuestaMuy mala respuesta Cromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasisCromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasis

18

Anfotericina B Deoxicolato: Toxicidad(“Anfoterrible”)

Reacciones agudas (30-45 min tras infusión)Reacciones agudas (30-45 min tras infusión) EEscalofriós, fiebre y taquipneascalofriós, fiebre y taquipnea. (Premedicación?: . (Premedicación?:

paracetamol, difenhidramina o meperidino)paracetamol, difenhidramina o meperidino) Nefrotoxicidad: Nefrotoxicidad: dosis-dependiente de la dosis-dependiente de la

filtración glomerularfiltración glomerular VVasoconstricción arteriolar, asoconstricción arteriolar, PPérdida de potasio y bicarbonato, érdida de potasio y bicarbonato, IInhbición de la eritropoyetina nhbición de la eritropoyetina DDestrucción de las células tubulares renalesestrucción de las células tubulares renales

19

“Intentar administrar AB deoxicolato a un adulto sin causar empeoramiento

de la función renal conducirá generalmente a una terapia inadecuada”

20

Anfotericina B Deoxicolato: Toxicidad

Alteraciones hidroelectrolíticasAlteraciones hidroelectrolíticas Hipopopotasemia. Hipopopotasemia. Acidosis tubular renal.Acidosis tubular renal.

Alteraciones hematológicasAlteraciones hematológicas Anemia normocítico-normocrómica.Anemia normocítico-normocrómica.

OtrasOtras Flebitis (vía periférica)Flebitis (vía periférica) Naúseas, vómitos, anorexia. Naúseas, vómitos, anorexia.

21

Anfotericina B Deoxicolato: Administración

Glucosado 5% durante Glucosado 5% durante MINIMOMINIMO: 2-4 horas. : 2-4 horas. Si es posible prehidratar al paciente. Si es posible prehidratar al paciente.

22

Anfotericina B Deoxicolato: Dosis

Candidiasis esofágicaCandidiasis esofágica 0,3 mg/Kg/día.0,3 mg/Kg/día.

Criptococosis, Blastomicosis, Histoplasmosis diseminada, Criptococosis, Blastomicosis, Histoplasmosis diseminada, Coccidiomicosis y Esporitricosis extracutáneaCoccidiomicosis y Esporitricosis extracutánea

0,5 mg/Kg/día0,5 mg/Kg/día Mucormicosis. Aspergilosis invasivaMucormicosis. Aspergilosis invasiva

1-1,5 mg/Kg/día1-1,5 mg/Kg/día Pacientes neutropénicos que reciben tratamiento empíricoPacientes neutropénicos que reciben tratamiento empírico

0,5-1 mg/Kg/día0,5-1 mg/Kg/día

23

ANFOTERICINAS LIPIDICAS

Anfotericina B complejo lipídico: AbelcetAnfotericina B complejo lipídico: Abelcet®® Anfotericina B liposómica: Ambisome ®Anfotericina B liposómica: Ambisome ® Anfotericina B dispersión coloidal: Anfotericina B dispersión coloidal: Amphocil®Amphocil®

No comercializada en España.No comercializada en España.

24

LIPOSOMAS

25

ANFOTERICINAS LIPIDICAS

Todas causan menos nefrotoxicidadTodas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones . Menos reacciones febriles.febriles.

Dosis óptima no establecida.Dosis óptima no establecida. No consenso definitivo en su utilización como tratamiento No consenso definitivo en su utilización como tratamiento

de primera línea.de primera línea. IndicacionesIndicaciones (FDA): (FDA):

Creatinina > 2,5 mg/dLCreatinina > 2,5 mg/dL Toxicidad grave o persistente refractaria a la Toxicidad grave o persistente refractaria a la

premedicación.premedicación. Progresión de la enfermedad después de la administración Progresión de la enfermedad después de la administración

de 500 mg de deoxicolato.de 500 mg de deoxicolato.

26

5-Flucitosina

Analogo fluorinado de la citosina.Analogo fluorinado de la citosina. Inhibidor síntesis proteíca Inhibidor síntesis proteíca AAbsorcion desde el TGIbsorcion desde el TGI: : rapida y completarapida y completa (cápsulas). (cápsulas). En el LCR se alcanza el 74% de la concentracion serica. En el LCR se alcanza el 74% de la concentracion serica. Toxicidad (Con Anfotericina B)Toxicidad (Con Anfotericina B)

Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. Se pueden medir Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. Se pueden medir niveles.niveles.

IndicacionesIndicaciones CCandidiasis, criptococosis, cromomicosisandidiasis, criptococosis, cromomicosis (Droga de elección (Droga de elección

¡¡Usada sola favorece la aparicion de resistenciasUsada sola favorece la aparicion de resistencias!! Prácticamente simpre con Anfotericina BPrácticamente simpre con Anfotericina B..

27

Azoles

Inhiben síntesis de ErgosterolInhiben síntesis de Ergosterol LLanosterol demetilasa anosterol demetilasa oo 14 14-esterol demetilasa-esterol demetilasa..

Atomos de N en anillo imidazolicoAtomos de N en anillo imidazolico 2 2 Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol,

ClotrimazolClotrimazol 3 3 Triazoles: Fluconazol, Itraconazol Triazoles: Fluconazol, Itraconazol

Menos impacto en la síntesis hormonal humana y menos hepatotoxicidad

28

KETOCONAZOL

29

Ketoconazol

Absorción oral variable. Requiere ácido gástrico.Absorción oral variable. Requiere ácido gástrico. Indicaciones:Indicaciones:

Histoplasmosis y blastomicosis (no Histoplasmosis y blastomicosis (no inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es util para Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es util para la criptococosis.la criptococosis.

Toxicidad:Toxicidad: AAnorexia, nauseas, vomitos. Depresion dosis-dependiente norexia, nauseas, vomitos. Depresion dosis-dependiente

de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. estimulada por ACTH. HHepatitisepatitis

30

FLUCONAZOL

31

Fluconazol

Absorción oral muy buena.Absorción oral muy buena. Tras su ingestion > 80% puede encontrarse en la Tras su ingestion > 80% puede encontrarse en la

circulacion. Concentraciones en LCR son 70% de circulacion. Concentraciones en LCR son 70% de las sericas. 80% eliminación urinaria.las sericas. 80% eliminación urinaria.

Formulaciones: tableta, suspensión e intravenosoFormulaciones: tableta, suspensión e intravenoso

32

Fluconazol Indicaciones:Indicaciones:

Candidiasis esofagica (SIDA). Candidiasis esofagica (SIDA). Candidemia no neutropenicos, no severamente Candidemia no neutropenicos, no severamente

inmunocomprometidos: 400 mg/d x 10-14 días tras quedarse inmunocomprometidos: 400 mg/d x 10-14 días tras quedarse afebrilafebril

Meningitis criptococica. Meningitis criptococica. Profilaxis de la candidiasis durante la preparación para el Profilaxis de la candidiasis durante la preparación para el

transplante de médula ósea. En otros neutropénicos no está transplante de médula ósea. En otros neutropénicos no está indicada como profilaxis.indicada como profilaxis.

No cubre Aspergillus ni MucormicosisNo cubre Aspergillus ni Mucormicosis Menos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y EsporotricosisMenos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y Esporotricosis

Toxicidad:Toxicidad: Infrecuente. Naúseas, vómitos, alopeciaInfrecuente. Naúseas, vómitos, alopecia

33

ITRACONAZOL

34

Itraconazol

Absorción oral depende de la acidez gástricaAbsorción oral depende de la acidez gástrica con alimentos y ácidocon alimentos y ácido

Pobre penetración en LCR. Dudosa su utilidad en afectación Pobre penetración en LCR. Dudosa su utilidad en afectación de SNC. Metabolismo hepático. Prácticamente no de SNC. Metabolismo hepático. Prácticamente no eliminación urinariaeliminación urinaria

Formulaciones: cápsulas, solución oral e intravenosoFormulaciones: cápsulas, solución oral e intravenoso Indicaciones:Indicaciones:

Blastomycosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Blastomycosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Coccidioidomicosis, Sporotricosis, Pseudallescheriasis y Coccidioidomicosis, Sporotricosis, Pseudallescheriasis y algunos casos of Aspergillosis. algunos casos of Aspergillosis.

Toxicidad:Toxicidad: NNaaúúseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edemaseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edema

35

Itraconazol

Dosificación:Dosificación: Candidiasis orofaríngea/esofágica: 100-200 mg/día.Candidiasis orofaríngea/esofágica: 100-200 mg/día. Micosis profundas: Dosis inicial de Micosis profundas: Dosis inicial de 600600 a a 800 mg 800 mg diarios diarios

durantedurante 3 d 3 días seguidos de ías seguidos de 200 200 aa 400 mg 400 mg día de forma día de forma contínua durantecontínua durante 6 6 aa 12 m 12 meses.eses.

Se pueden medir niveles plasmáticos.Se pueden medir niveles plasmáticos. Formulación intravenosaFormulación intravenosa

Si dudas de absorción.Si dudas de absorción. PseudallescheriasisPseudallescheriasis

36

VORICONAZOL

Triazol. Oral, i.v.Triazol. Oral, i.v. Muchas interacciones. Indicación aprobada: aspergilosis Muchas interacciones. Indicación aprobada: aspergilosis

invasiva y candida resistente a fluconazol.invasiva y candida resistente a fluconazol. IndicacionesIndicaciones

AspergillosisAspergillosis Posiblemente fármaco de elección para Posiblemente fármaco de elección para

Pseudallescheriasis.Pseudallescheriasis. FusariumFusarium Más activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida Más activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida

glabrata y kruseiglabrata y krusei

37

CASPOFUNGINA

Equinocandina. Equinocandina. Inhibidor de la síntesis de glucanos de la pared Inhibidor de la síntesis de glucanos de la pared

fúngica (1,3-fúngica (1,3--D-glucano)-D-glucano) IV. IV. IndicacionesIndicaciones

Aspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta Aspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta o intolerantes a otros fármacos. o intolerantes a otros fármacos.

Candidemia (fármaco de segunda elección detrás Candidemia (fármaco de segunda elección detrás de los azoles)de los azoles)

38

CANDIDA

39

Candidiasis diseminada y candidemia

Sustitución de catéteres!!Sustitución de catéteres!!

40

Candidiasis diseminada y candidemia

Fondo de ojoFondo de ojo Primera LíneaPrimera Línea

Fluconazol i.v. o p.o.Fluconazol i.v. o p.o. Anfotericina B deoxicolato i.v.Anfotericina B deoxicolato i.v. ± Flucitosina (casos graves)± Flucitosina (casos graves)

Segunda LíneaSegunda Línea Anfotericinas lipídicasAnfotericinas lipídicas

41

Suceptibilidad de Candida sp

Imprescindible realizar antifungigrama!

42

Candidiasis diseminada y candidemia

Muy importante conocer la epidemiología de cada hospital.Muy importante conocer la epidemiología de cada hospital. Paciente estable que no ha recibido azolesPaciente estable que no ha recibido azoles

Fluconazol: Fluconazol: 6 mg/kg/día (p.e., 400 mg/día si 70 kg) 6 mg/kg/día (p.e., 400 mg/día si 70 kg) Paciente inestable o neutropénico sin identificación de sp de Paciente inestable o neutropénico sin identificación de sp de

candidacandida Anfotericina B deoxicolato: 0,7 mg/Kg/díaAnfotericina B deoxicolato: 0,7 mg/Kg/día

C. albicans, C. tropicalis, and C. ParapsilosisC. albicans, C. tropicalis, and C. Parapsilosis Fluconazol o AnfotericinaFluconazol o Anfotericina

Glabrata: AnfotericinaGlabrata: Anfotericina Krusei: AnfotericinaKrusei: Anfotericina Lusitanie: FluconazolLusitanie: Fluconazol

43

Candidiasis diseminada y candidemia: Duración de tratamiento

2 semanas después del último hemocultivo 2 semanas después del último hemocultivo positivo y cuando ya se han resuelto todos los positivo y cuando ya se han resuelto todos los datos de infeccióndatos de infección

Afectación visceral o diseminación hematógena Afectación visceral o diseminación hematógena constatada (¡Fondo de ojo!): prolongar hasta 4 constatada (¡Fondo de ojo!): prolongar hasta 4 semanas.semanas.

44

Candidemia refractaria o Intolerancia a antifúngicos convencionales

CaspofunginaCaspofungina Anfotericinas lipídicasAnfotericinas lipídicas VoriconazolVoriconazol

45

Candidiasis hepatoesplénica

Fluconazol 400 mg/d (clínicamente estables no profilaxis Fluconazol 400 mg/d (clínicamente estables no profilaxis con azoles)con azoles)

Anfotericina B (0,7 mg/Kg/día)Anfotericina B (0,7 mg/Kg/día) Mínimo 6 sem. Hasta calcificación o resolución de las Mínimo 6 sem. Hasta calcificación o resolución de las

lesioneslesiones

46

Candidiasis Urinaria

Candiduria asintomática: Candiduria asintomática: No debe tratarse.No debe tratarse.

Sintomática, neutropénico, transplante renal, Sintomática, neutropénico, transplante renal, manipulación urológica: manipulación urológica:

Debe tratarseDebe tratarse Fluconazol po o iv 200 mg/día (7-14 días)Fluconazol po o iv 200 mg/día (7-14 días) Anfotericina B 0,3-1 mg/Kg/día 1-7 días.Anfotericina B 0,3-1 mg/Kg/día 1-7 días. Pacientes transplantador renales: prueba de Pacientes transplantador renales: prueba de

imagen precoz.imagen precoz.

47

Candidiasis Esofágica

Fluconazol po 200-400 mg/día (14-21 días)Fluconazol po 200-400 mg/día (14-21 días)

48

Endoftalmitis Candidiásica

Coriorretinitis que aparece en el contexto de una infección Coriorretinitis que aparece en el contexto de una infección diseminada por Candida, 20% de las candidemias)diseminada por Candida, 20% de las candidemias)

Fluconazol o Anfotericina min 4 semanas.Fluconazol o Anfotericina min 4 semanas. Endoftalmitis (habitualmente postquirúrgica en relación Endoftalmitis (habitualmente postquirúrgica en relación

con cuerpo extraño)con cuerpo extraño) Aspirado del humor vítreo.Aspirado del humor vítreo. Vitrectomía precoz con instliación de Anfotericina B local Vitrectomía precoz con instliación de Anfotericina B local

continuado con antifúngico por vía sistémica durante 6-8 continuado con antifúngico por vía sistémica durante 6-8 semana.ssemana.s

49

Endocarditis

EndocarditisEndocarditis Cirugía cardíaca, ADVP, uso prolongado de Cirugía cardíaca, ADVP, uso prolongado de

catéteres iv o patología valvular subyacente.catéteres iv o patología valvular subyacente. Tto médico-quirúrgico. Tto médico-quirúrgico.

Cirugía precozAnfo B deoxicolato + 5FC

50

NEUTROPENIA FEBRIL EN PACIENTES CON CANCER

Tto antifúngico se instaura tras 5-7 días de fiebre Tto antifúngico se instaura tras 5-7 días de fiebre persistente a pesar de antibacterianos.persistente a pesar de antibacterianos.

En investigaciónEn investigación Anfotericina B deoxicolato.Anfotericina B deoxicolato. Anfotericina liposomal.Anfotericina liposomal. Voriconazol.Voriconazol.

51

ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA

52

ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA

Tratamiento de los factores predisponentes + Fármacos + Tratamiento de los factores predisponentes + Fármacos + Cirugía (tambíen útil para el diagnóstico).Cirugía (tambíen útil para el diagnóstico).

Muchas veces tratamiento empírico.Muchas veces tratamiento empírico. VoriconazolVoriconazol. . Anfotericina liposomal si deterioro de función renal (5-7,5 Anfotericina liposomal si deterioro de función renal (5-7,5

mg/Kg/día)mg/Kg/día) Anfotericina B deoxicolato 1-1,5 mg/Kg/día.Anfotericina B deoxicolato 1-1,5 mg/Kg/día. Itraconazol. Tratamiento de continuación en pacientes que Itraconazol. Tratamiento de continuación en pacientes que

responden a tto iv. Absorción!responden a tto iv. Absorción! Duración de tratamiento según respuesta clínicaDuración de tratamiento según respuesta clínica CaspofunginaCaspofungina CirugíaCirugía

53

CRIPTOCOCO

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CRIPTOCOCOSIS

Elección de tratamiento:Elección de tratamiento: Localización de la infección.Localización de la infección. Estado inmunitario del paciente.Estado inmunitario del paciente.

Pulmonar & Paciente inmunocompetentePulmonar & Paciente inmunocompetente ObservaciónObservación Sintomático: Fluconazol 200-400 mg/día 4-6 mesesSintomático: Fluconazol 200-400 mg/día 4-6 meses

55

Enfermedad Criptococo (No VIH)

PULMONARPULMONAR Síntomas leves o moderadosSíntomas leves o moderados

Fluconazol 200-400 mg/día 6-12 mesesItraconazol 200-400 mg/día 6-12 mesesAnfotericina B 0,5-1 mg/Kg/día (total 1.000-2000 mg)

Síntomas gravesSíntomas gravesTratar como enfermedad del SNC

SNC SNC Inducción/consolidación: Inducción/consolidación:

Anfotericina B 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 2 semanas Fluconazol 400 mg/d 10 semanas

Anfotericina B, Anfotericina B, 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 6-106-10 semanas semanas

Tratamiento de la HTICTratamiento de la HTIC

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CRIPTOCOCOSIS MENINGEA

57

Enfermedad Criptococo (VIH)

PULMONARPULMONAR Fluconazol 200-400 mg/día prolongadoFluconazol 200-400 mg/día prolongado Itraconazol 200-400 mg/día prolongadaItraconazol 200-400 mg/día prolongada

SNC SNC Inducción/consolidación: Inducción/consolidación:

Anfotericina B 0,7-1 mg/Kg/día + Flucitosina 100 mg/Kg/día 2 semanas Fluconazol 400 mg/d 10 semanas

MantenimientoMantenimientoFluconazol 200 mg/día indefinido

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MUCORMICOSIS

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MUCORMICOSIS

Principales manifestaciones clínicasPrincipales manifestaciones clínicas Rinocerebral (diabéticos)Rinocerebral (diabéticos) PulmonarPulmonar

TratamientoTratamiento Cirugía precoz.Cirugía precoz. Anfotericina B se considera tratamiento Anfotericina B se considera tratamiento

complementariocomplementario

60

FUSARIOSISSCEDIOSPORUM

Infecciones localizadas o diseminadas Infecciones localizadas o diseminadas (neutropenia grave o inmunosupresión severa).(neutropenia grave o inmunosupresión severa).

Voriconazol. Anfotericina B. Recuperación de Voriconazol. Anfotericina B. Recuperación de neutropenianeutropenia

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Espectro