1. modelo celular.ppt
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MODELO CELULAR DE LA MODELO CELULAR DE LA HEMOSTASIAHEMOSTASIA
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PRESENTA: ANA MAURICIOPRESENTA: ANA MAURICIOR2 HEMATOLOGÍAR2 HEMATOLOGÍA
HGUA, OCTUBRE 19, 2010HGUA, OCTUBRE 19, 2010
OBJETIVOS: Revisar los modelos de la hemostasia propuestos a
lo largo de la historia.
Describir el nuevo modelo de la hemostasia basado en células y los avances a partir de ésta.
Analizar las hipótesis que el modelo celular ofrece para explicar los procesos patológicos de la coagulación.
Destacar las ventajas y desventajas de cada modelo.
INTRODUCCIÓN: El misterio de la coagulación de la sangre estimuló durante siglos la curiosidad de los
investigadores. Esta era se inició en 1905, cuando Paul Morawitz publicó una extensa monografía sobre los cuatro factores de coagulación conocidos hasta entonces .
1940: “época de oro” de la coagulación. Con el tiempo de protrombina descrito por Armand Quick en 1935, se pudo llegar al descubrimiento y clasificación de numerosos factores involucrados en esta función.
A partir de mediados del siglo XX se había logrado descifrar el mecanismo de la coagulación prácticamente en forma completa y se propusieron diversos modelos basados en funciones enzimáticas secuenciales, llamadas encadena primero y en cascada después. Luego se identificaron numerosos mecanismos de regulación, aparecieron diversas pruebas de laboratorio que han permitido diagnosticar con alta precisión numerosas enfermedades.
El modelo actual de la coagulación se basa en la activación por el factor tisular y en la participación de las células, conceptos que ya estaban implícitos en la teoría clásica de Morawitz.
MODELOS:
MODELO CLÁSICO: Morawitz, 1903-1906.
TF
“Thrombokinase in conjunction with thrombogen and calcium salts forms thrombin”
MODELO CLÁSICO:
Morawitz P (1905). "Die Chemie der Blutgerinnung". Ergebn Physiol 4: 307-422.
Propuso 2 etapas: 1) La conversión de protrombina a trombina mediante la acción del factor tisular en presencia de calcio.2) La conversión de fibrinógeno a fibrina gracias a la acción de la trombina.
MODELOS:
MODELO DE LA “CASCADA”: ’60s
Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 1964; 145: 1310-2.
MacFarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biological amplifier. Nature 1964; 202: 498-9.
MODELOS:
MODELO DE LA “CASCADA”: mecanismos reguladores
HMK
PK
Era evidente que los sistemas intrínseco y extrínseco no podían funcionar de no podían funcionar de forma independiente.forma independiente.
No lograron explicar la coagulación in vivoNo lograron explicar la coagulación in vivo a pesar de la introducción de nuevos conceptos.
Era trascendental determinar cómo se inicia todo el proceso de coagulación, sin cómo se inicia todo el proceso de coagulación, sin dividir el sistema en dos vías.dividir el sistema en dos vías.
No le otorga importancia a cada uno de los complejosNo le otorga importancia a cada uno de los complejos con actividad procoagulante.
No considera la interacción del sistema con las célulasNo considera la interacción del sistema con las células que participan en la coagulación.
No considera las interaccionesNo considera las interacciones entre las dos vías de la coagulación y falla en falla en explicar con detalle los aspectos fisiopatológicosexplicar con detalle los aspectos fisiopatológicos del sistema hemostático.
FALLOS DEL MODELO CASCADA
No permite explicar los distintos grados en No permite explicar los distintos grados en la tendencia a la hemorragiala tendencia a la hemorragia que resultan de deficiencias de los diferentes componentes de las dos vías:
¿Por qué la deficiencia congénita de factor XII, PK, HMK no produce problemas de sangrado?
¿Por qué en la hemofilia el factor VII endógeno no compensa la falta de los factores deficientes para la producción de trombina?
¿Por qué sangran los hemofílicos?
¿Por qué las deficiencias de los factores X, V y VII conlleva a sangrados serios?
¿Por qué la deficiencia de F. XI es mucho menos predecible en cuanto al riesgo de sangrado y conlleva a cuadros clínicos menos severos que las deficiencias de F. VIII y IX?
FALLOS DEL MODELO CASCADA
¿QUÉ SUCEDÍA IN VIVO? Hoffman M, Monroe DM, Roberts HR. Coagulation factor IXa binding to activated
platelets and platelet-derived microparticles: a flow cytometric study. Thromb Haemost 1992; 68: 74-8.
Hoffman M, Monroe DM, Roberts HR. Cellular interactions in hemostasis. Haemostasis 1996; 26: 12-6.
Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing cells to platelets. Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7: 459-64.
Monroe D, Hoffman M, Oliver J, Roberts H. Platelet activity of high dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99: 542-7
Roberts HR, Monroe DM, Oliver JA, Chang JY, Hoffman M. Newer concepts of blood coagulation. Haemophilia 1998; 4: 331-4.
Hoffman M, Monroe DM, 3rd, Roberts HR. Activated factor VII activates factors IX and X on the surface of activated platelets: thoughts on the mechanism of action of high-dose activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 Suppl 1: S61-5.
Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 Suppl 1: S15-20.
Oliver J, Monroe D, Roberts H, Hoffman M. Thrombin activates factor XI on activated platelets in the absence of factor XII. Arterioscler Thromb Vascular Biol 1999; 19: 170-7
MODELO CELULAR- En 2001, Hoffman M y Monroe D,
proponen un modelo en el cual la coagulación está regulada por las propiedades de las superficies celulares.
MODELO CELULAR- En 2001, Hoffman M y Monroe D,
proponen un modelo en el cual la coagulación está regulada por las propiedades de las superficies celulares.
Hoffman M. Remodeling the blood coagulation cascade.Remodeling the blood coagulation cascade. J Thromb Thrombolysis 2003;16:17-20.
Hoffman M. A cell-based model of coagulation and the role of factor A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa.VIIa. Blood Rev. 2003 Sep;17 Suppl 1:S1-5.
Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of Coagulation 2006: a modern view of hemostasishemostasis.. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:1-11.
FUNDAMENTO:
El modelo enfatiza la importancia de los receptores celulares específicos para las proteínas de la coagulación.
EL FACTOR TISULAR EL FACTOR TISULAR
Se propone que la coagulación no ocurre en “cascada” sino en tres estados sobrepuestos.
MODELO CELULAR
FUNDAMENTO: Las superficies celulares son el ambiente natural donde
se desarrollan las reacciones de coagulación. Deben cooperar diferentes tipos celulares (al menos dos
tipos celulares).
MODELO CELULAR
“Las plaquetas no pueden iniciar la coagulación, a pesar de ofrecer la superficie más eficiente para la generación de trombina, ya que NO expresan FT. “
MODELO CELULAR INICIACIÓN: ocurre sobre el TF
presente en la célula. AMPLIFICACIÓN: las plaquetas y
cofactores son activados para dar lugar a la generación de trombina a gran escala.
PROPAGACIÓN: grandes cantidades de trombina son generadas en la superficie plaquetaria. IIa
“La hemostasis ocurre en 2 superficies: en las células que expresan TF y en las plaquetas”
MODELO CELULAR INICIACIÓN: ocurre sobre el TF
presente en la célula. AMPLIFICACIÓN: las plaquetas y
cofactores son activados para dar lugar a la generación de trombina a gran escala.
PROPAGACIÓN: grandes cantidades de trombina son generadas en la superficie plaquetaria.
“La hemostasis ocurre en 2 superficies: en las células que expresan TF y en las plaquetas”
MODELO CELULAR: Iniciación
El rol de la TF-bearing cell: El rol de la TF-bearing cell: iniciación.iniciación.
EL TF ES EL INICIADOR FISIOLÓGICO PRIMARIO DE LA COAGULACIÓN
¿CÓMO SE INICIA EL PROCESO DE COAGULACIÓN?
MODELO CELULAR: Iniciación
Sinónimos: trombocinasa, tromboplastina tisular, FIII.Es una glicoproteína integral de membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2. Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).
Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.
Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.
Es el receptor celular y cofactor del FVII.
El Factor El Factor TisularTisular
MODELO CELULAR: Iniciación
Sinónimos: trombocinasa, tromboplastina tisular, FIII.Es una glicoproteína integral de membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2. Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).
Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.
Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.
Es el receptor celular y cofactor del FVII.
MODELO CELULAR: Iniciación Sinónimos: trombocinasa,
tromboplastina tisular, FIII.Es una glicoproteína integral de membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2. Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).
Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.
Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.
Es el receptor celular y cofactor del FVII.
Algunos órganos como el corazón, cerebro, testículos, placenta y riñón son ricos en TF.
MODELO CELULAR: Iniciación Sinónimos: trombocinasa,
tromboplastina tisular, FIII.Es una glicoproteína integral de membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2. Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).
Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.
Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.
Es el receptor celular y cofactor del FVII.
MODELO CELULAR: Iniciación Sinónimos: trombocinasa,
tromboplastina tisular, FIII.Es una glicoproteína integral de membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2. Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).
Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.
Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.
Es el receptor celular y cofactor del FVII.
Roles en los procesos biológicos:
Inducción de su síntesis
-Migración y proliferación vascular de las células de músculo liso.-Desarrollo de los vasos sanguíneos embrionarios.-Neovascularización tumoral y metástasis.-Inducción de la respuesta inflamatoria.
- Endotoxinas- Inmunocomplejos- Ésteres de formol-Trombina- IL-1- FNT
MODELO CELULAR: Iniciación
Interacción plaqueta-leucocito. La interacción entre la P-selectina de la plaqueta y
el ligando 1 de la glucoproteína P-selectina (LGPS-1) del leucocito es probablemente la
interacción más importante, y puede dar lugar a la síntesis de FT por los monocitos.
¿El TF es extrínseco a la circulación sanguínea?
MODELO CELULAR: Iniciación
Interacción plaqueta-leucocito. La interacción entre la P-selectina de la plaqueta y
el ligando 1 de la glucoproteína P-selectina (LGPS-1) del leucocito es probablemente la
interacción más importante, y puede dar lugar a la síntesis de FT por los monocitos.
TF INTRAVASCULAR !
TF EXTRAVASCULAR !
Y
¿El TF es extrínseco a la circulación sanguínea?
MODELO CELULAR: Iniciación
Sinónimos: trombocinasa, tromboplastina tisular, FIII.Es una glicoproteína integral de membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2. Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).
Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.
Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.
Es el receptor celular y cofactor del FVII.
MODELO CELULAR: Iniciación
Sinónimos: trombocinasa, tromboplastina tisular, FIII.Es una glicoproteína integral de membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2. Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).
Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.
Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.
Es el receptor celular y cofactor del FVII.
MODELO CELULAR: Iniciación
El rol de la TF-bearing El rol de la TF-bearing cell: cell: iniciación.iniciación.
El factor VIIa unido al TF puede activar tanto altanto al factor X como como alal factor IX.
Los factores Xa y IXa activado por el factor VIIa/TF juegan distintos distintos rolesroles en la coagulación.
El factor Xa es ensamblado dentro de un complejo protrombinasacomplejo protrombinasa sobre la superficie de la “TF-bearing cell”. Este genera una una pequeña cantidad de trombina.pequeña cantidad de trombina.
EL TF ES EL INICIADOR FISIOLÓGICO PRIMARIO DE LA COAGULACIÓN
MODELO CELULAR: Amplificación
El rol de la trombina generada por la TF-
bearing cell: Amplificación.
Después de la generación inicial de factor Xa sobre las TF-bearing cells, subsecuentemente la generación de factor Xa se apaga cuando el TFPI reacciona con el factor Xa para inactivar al complejo factor VIIa/TF.
La pequeña cantidad de trombina generada sobre las TF- bearing cell juega un rol crítico en la activación plaquetar para los subsecuentes pasos de la coagulación.
“Esta trombina activa plaquetas (vía PAR), libera factor V de los gránulos, activa al factor V, activa al factor VIII
liberándolo del VWF, y activa al factor XI. “
micropartículas
El rol de las plaquetas:
propagación.
El factor IXa, generado sobre las TF-bearing cells, es inhibido lentamente por los inhibidores plasmáticos y por tanto puede llegar hasta la superficie de la plaqueta activada y unirse al factor VIIIa
Este factor IXa activa al factor X sobre la superficie plaquetar.
El factor Xa se acopla al factor Va y activa a la protrombina dando lugar al estallido de generación de trombina responsable de la degradación del fibrinógeno.
Factor IXa adicional es suministrado por el factor XIa sobre la superficie plaquetar.
MODELO CELULAR: Propagación
MODELO CELULAR DE LA HEMOSTASIA
Rol de la célula endotelial
Los factores activados que se mueven a la superficie de la célula endotelial son rápidamente inhibidos por la AT AT asociada con glucosaminoglicanos (GAGGAG) sobre la superficie endotelial. Además, la trombina que alcanza la superficie de la célula endotelial se une a la trombomodulina (TMTM). Una vez unida, la trombina no puede más degradar fibrinógeno. En su lugar, esta trombina activa a la proteína C, llevando a la formación del complejo APC/PSAPC/PS sobre la superficie endotelial. APC/PS inactiva a los factores procoagulantes VIIIa (VIIIi) y Va (Vi).
Mecanismos de localización procoagulante
Localización de factores de coagulación sobre las plaquetas.plaquetas.
Las células endotelialescélulas endoteliales localizan el coágulo en el sitio de la lesión.
¿Por qué los hemofílicos sangran?
En el modelo de cascada se propone que el f.Xa generado por el FT/fVII de la vía extrínseca no compensa la deficiencia de f.VIII o IX debido a que es rápidamente inhibido por el TFPI.
El modelo celular plantea hipotéticamente que el problema en la hemofilia no es que no se produzca suficiente f.Xa, sino que ÉSTE SE PRODUCE SOBRE LA SUPERFICIE CELULAR ERRÓNEA.
¿Por qué los hemofílicos sangran?
En el modelo de cascada se propone que el f.Xa generado por el FT/fVII de la vía extrínseca no compensa la deficiencia de f.VIII o IX debido a que es rápidamente inhibido por el TFPI.
El modelo celular plantea hipotéticamente que el problema en la hemofilia no es que no se produzca suficiente f.Xa, sino que ÉSTE SE PRODUCE SOBRE LA SUPERFICIE CELULAR ERRÓNEA.
¿Por qué el FVIIa provee hemostasis en la hemofilia?
Se cree que la superficie plaquetar sirve como una superficie lipídica contenedora de PS de soporte de la actividad del f.VIIa.
El f.VIIa se puede unir a las plaquetas activadas con una afinidad similar a su afinidad por las vesículas lipídicas contenedoras de PS sintética.
Una vez unido a la superficie plaquetar activada, el f.VIIa puede activar al f.X.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL FVIIa INDEPENDIENTE DE TF
¿Por qué el FVIIa provee hemostasis en la hemofilia?
MECANISMO DE ACCION DEL FVIIa INDEPENDIENTE DE TF
VS
¿El mecanismo de la trombosis es diferente al de la hemostasia?
Si la trombosis es definida como: “hemostasia en el lugar equivocado” implicaría que el mecanismo es idéntico.
Sin embargo si es definida como: “hemostasia en la superficie celular equivocada” implicaría que diferentes componentes celulares pueden estar involucrados.
Esto lleva a la hipótesis que hay diferentes mecanismos inherentes en la trombosis que ocurren en la superficie endotelial que pudieran ser explotados en el desarrollo de estrategias antitrombóticas.
Su trabajo incluye el rol del TF en el riesgo de la enfermendad cardiovascular, los niveles elevados de TF en la DM tipo 2 y los pacientes con cáncer de páncreas bajo QT.
Además: hizo estudios sobre los niveles elevados de TF intravascular en el IAM, la sepsis, el SAF y la enfermedad de células falciformes.
Dr. Yale Nemerson
LA ERA DEL FACTOR TISULAR…
“ESTUDIO DE GENERACIÓN DE TROMBINA Y MICROPARTÍCULAS ESTUDIO DE GENERACIÓN DE TROMBINA Y MICROPARTÍCULAS PROCOAGULANTES EN PACIENTES CON SÍNDROME PROCOAGULANTES EN PACIENTES CON SÍNDROME
CORONARIO BAJO DOBLE TERAPIA ANTIPLAQUETARIA”CORONARIO BAJO DOBLE TERAPIA ANTIPLAQUETARIA”
OBJETIVO: Estudio de la generación de trombina y MP (micropartículas procoagulantes) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) bajo doble terapia antiplaquetaria un mes después del episodio agudo.
PACIENTES: 112 pacientes diagnosticados de síndrome coronario agudo revascularizados con stents
farmacoactivos y con doble terapia antiagregante. Grupo control (N=22) sujetos sin enfermedad isquémica coronaria, ni antecedentes trombóticos,
ni trombofilia.
MÉTODO: Generación de Trombina (TGT) mediante el método fluorogénico (Thrombinoscope, Synapse
BV, Maastricht, the Netherlands). MP, mediante dos métodos indirectos, por tiempo de coagulación (STA), y por generación de
trombina (inducida con una baja concentración de factor tisular). Fibrinógeno plasmático por el método Claus. Monómeros de fibrina (FM), método de aglutinación, STA-procoag. Los resultados se han expresado como la mediana percentiles 25 y 75, con el programa
estadístico SPSS versión 17.0, mediante el test U de Mann Whitney. Todos los contrastes de hipótesis se han validado con nivel de significación de p<0,05.
“ESTUDIO DE GENERACIÓN DE TROMBINA Y MICROPARTÍCULAS ESTUDIO DE GENERACIÓN DE TROMBINA Y MICROPARTÍCULAS PROCOAGULANTES EN PACIENTES CON SÍNDROME PROCOAGULANTES EN PACIENTES CON SÍNDROME
CORONARIO BAJO DOBLE TERAPIA ANTIPLAQUETARIA”CORONARIO BAJO DOBLE TERAPIA ANTIPLAQUETARIA”
RESULTADOS :
TGT. Pico de Trombina y potencial de trombina endógeno (ETP) son significativamente inferiores en los pacientes con respecto al grupo control. Lag time y tiempo de pico son significativamente superior en pacientes con respecto al grupo control. (p<0.01)
MP. La funcionalidad determinada por los dos métodos es significativamente menor en el grupo de los pacientes con respecto al grupo control. (p<0.05)
Fibrinógeno plasmático, y FM significativamente superior en pacientes versus grupo control. (p<0.01)
Lagtime ETP PEAK Tpeak
SCA 3.33 1589.0 326.4 6.0
Cont.L 2.7 2072.5 419.8 4.7
MPtcoag MP peak
SCA 67.9 70.5
Control 47.4 111.3
FBG FM
SCA 396 7.5
Control 297 5.9
“ESTUDIO DE GENERACIÓN DE TROMBINA Y MICROPARTÍCULAS ESTUDIO DE GENERACIÓN DE TROMBINA Y MICROPARTÍCULAS PROCOAGULANTES EN PACIENTES CON SÍNDROME PROCOAGULANTES EN PACIENTES CON SÍNDROME
CORONARIO BAJO DOBLE TERAPIA ANTIPLAQUETARIA”CORONARIO BAJO DOBLE TERAPIA ANTIPLAQUETARIA”
CONCLUSIONES:
Los pacientes con doble antiagregación generan menos trombina y micropartículas. Estos datos asociados a la evolución clínica pueden ayudar a estratificar a los pacientes según el riesgo para padecer nuevos eventos isquémicos.
CONCLUSIONES: El ambiente natural donde se realiza la hemostasia es la superficie de las células: la cel/TF y la plaqueta.
Células con igual contenido de PS pueden cumplir roles diferentes según sus receptores celulares.
El iniciador fisiológico primario de la coagulación es el TF. La plaqueta no contiene TF.
Se ha demostrado la existencia de TF extravascular (micropartículas) con roles cruciales en diferentes fenómenos biológicos vinculados a estados trombóticos.
El evento más importante es la formación del complejo TF/VIIa.
La pequeña cantidad de trombina en la iniciación es crucial.
EL f.XII, HMK y PK no son requeridos para la coagulación.
El f.XI no es esencial para la hemostasis pero sirve como un mecanismo de refuerzo (potenciador o estimulador)
En la hemofilia la vía del TF está intacta, el individuo tiene una capacidad considerablemente disminuida para generar factor Xa en la superficie plaquetaria, puesto que la actividad “Xasa” y “IIasa” está marcadamente disminuida.
Hay múltiples evidencias de que la terapia con VIIa puede ser independiente del TF, aunque hay estudios que defienden que in vivo es posible que sucedan un fenómeno independiente y dependiente del TF.
La trombosis definida como hemostasia en la superficie celular equivocada, implicaría que diferentes componentes celulares pueden estar involucrados.
A las puertas de la era en la que el TF sea considerado la mayor diana terapéutica, no sólo en la inhibición
de la trombosis arterial y venosa, sino en la contención de la respuesta inflamatoria sistémica, la
progresión del cáncer y la ateroesclerosis.
CONCLUSIONES:
¡MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!
A cell-based Model of Hemostasis. Maureane Hoffman, Dougland M. Moroe III. 2001. Tissue Factor; from Morawitz to microparticles. Nigel S. Key. 2007. Modelo Celular de la coagulación. Quintana González S., Martínez Murillo C. 2008. Platelet-dependent action of high-dose factor VIIa. Maureane Hoffman, Dougland M. Moroe III et al. 2002 Mecanism of factor VIIa-dependent coagulation in hemophilia blood. Kenneth G. and Saulius Butenas. 2002. Role of tissue factor in cancer. Kasthuri RS, Taubman MB, Mackman N. 2009. The many faces of tissue factor. Mackman N. 2009. Hoffman M, Monroe DM, Roberts HR. Cellular interactions in hemostasis. Haemostasis 1996; 26: 12-6. Roberts HR, Monroe DM, Oliver JA, Chang JY, Hoffman M. Newer concepts of blood coagulation. Haemophilia 1998; 4:
331-4. Oliver J, Monroe D, Roberts H, Hoffman M. Thrombin activates factor XI on activated platelets in the absence of factor XII.
Arterioscler Thromb Vascular Biol 1999; 19: 170-7. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Transmission of a procoagulant signal from tissue factor-bearing cells to platelets.
Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7: 459-64. Hoffman M, Monroe DM, Roberts HR. Coagulation factor IXa binding to activated platelets and platelet-derived
microparticles: a flow cytometric study. Thromb Haemost 1992; 68: 74-8. Hoffman M, Monroe DM, 3rd, Roberts HR. Activated factor VII activates factors IX and X on the surface of activated
platelets: thoughts on the mechanism of action of high-dose activated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 Suppl 1: S61-5.
Monroe D, Hoffman M, Oliver J, Roberts H. Platelet activity of high dose factor VIIa is independent of tissue factor. Br J Haematol 1997; 99: 542-7.
Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 Suppl 1: S15-20.
Blood-Borne Tissue Factor (Including Microparticles) Landes Bioscience and Springer Science+Business Media http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=eurekah&part=A11306
BIBLIOGRAFÍA