Factores Celulares y Replicación VIH

Rafael DelgadoLaboratorio de Microbiología Molecular

Hospital Universitario 12 de Octubre

1er Congreso GESIDA22 de Octubre de 2009

~ 284 29513

12 grandes estudios 2410 genes

Factores de Restricción

• Inmunidad Adaptativa–Anticuerpos–Linfocitos T

• Inmunidad Innata–DC-SIGN, Langherina, TLRs

• Resistencia Intrínseca

Factores de Restricción

• Primera línea de defensa • Actividad intracelular antiviral

específica• Fenotipo dominante• Selección positiva (>dN/dS)• TRIM5α, APOBEC3G/F, Tetherin

gag

pol

vif

env

tat

vpr

vpu nef

U3 R U5 U3 R U5RRE

tatrev

rev

G-G-C-T-A-C-T-C-A-A-A-G-C-T-

-C-C-A-A-T-A-A-A-T- T-T-C-A-A

APOBEC3G

G-G-U-T-A-U-T-U-A-A-A-G-U-T-

Hipermutación (GA) por hA3G

APOBEC3G/F

HPV wtHIV/SIV MMTV LINEsδvifHIV/SIV HTLV MLV

• Actividad sobre elementos móviles–ERV (5 x 105 copias, 8% genoma)–LINEs (L1) y SINEs (Alu) (>40%)

Familia APOBEC3AID: hipermutación y maduración afinidad Igs

Familia ApobecAID: hipermutaciónIg y maduración afinidad

Vif A3G Afinidad de Anticuerpos Neutralizantes ??

APOBEC3G/F

• Hipermutación y diversidad• Secuencias HiperMut en DNA

proviral> plasma• HiperMuten LTNP/EC?• Variantes HIV vifdeficientes?

TRIM5α

LA MAYORÍA DE LOS SIMIOS NO SEINFECTAN CON HIV-1 PORQUE EXPRESAN UN FACTOR PROTECTOR: TRIM5α

Polimorfismos (NS) en TRIM5α de humanos, rhesus y sooty

Polimorfismos (NS) en TRIM5α de humanos, rhesus y sooty

hTRIM5α protección frente a PtERV1 (> 4 M años)

ΔTeth + Vpu

ΔTeth + ΔVpu

Teth + Vpu

Teth + ΔVpu

Tetherin/CD317

Factores de restricción

• 3 factores: TRIM5α, APOBEC3G, Tetherin (CD317)• 2/9 proteínas VIH anti-FR–Vif→ A3G–Vpu→Tetherin–Vpr/Vpx→ DDB1