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ito.j INTRODUCCIN

El estudio de las enfermedades crnicas y la identifica-cin de los factores determinantes y asociados a su inci-dencia avanz significativamente con la incorporacin delos estudios de casos y controles. Aunque los estudios decasos y controles pueden considerarse una extensin natu-ral del ejercicio de la prctica mdica desde los tiempos deHipcrates, y existen ejemplos histricos que utilizaroneste abordaje como las observaciones de John Snow y loscasos de clera asociados al tipo de abastecimiento deagua no es hasta el siglo XX que la metodologa y lasherramientas estadsticas para su anlisis llegaron a conso-lidarse. Los primeros antecedentes modernos de los estu-dios de casos y controles se encuentran en trabajos sobrefactores reproductivos y su relacin con el cncer demama, y sobre el consumo de tabaco en pipa y el epitelio-ma de clulas escamosas del labio. Un punto de arranquedecisivo en el anlisis de los estudios de casos y controlesfue la demostracin de que el RR poda estimarse tanto enestudios de casos y controles como en los estudios decohorte.

j DEFINICIN Y VENTAJAS

El estudio de casos y controles puede definirse como unestudio comparativo y longitudinal que permite evaluar la participacin de un factor de exposicin, o presuntoriesgo, en la aparicin de una caracterstica determinada(enfermedad o situacin). Esta evaluacin se realiza com-parando el grado de intensidad y frecuencia con la que unprimer grupo (que posee la caracterstica en estudio) haestado expuesto a un factor especfico, en relacin con unsegundo grupo (que no posee la caracterstica). Al primergrupo se lo denomina grupo de casos, y al segundo, grupode controles o testigos.

En la investigacin de las causas de la enfermedad exis-ten dos tipos de abordaje; el primero va de la causa al efec-to, y el segundo va del efecto a la causa. El modelo de estu-dios observacionales que cumple con el primer abordaje esel de cohortes, en el que se observa durante un perododeterminado a un grupo de individuos expuestos a uno ovarios factores, para luego definir su estatus de salud oenfermedad asociado a la presencia o la ausencia del fac-tor. A diferencia de los estudios de cohortes, en los estudiosde casos y controles el investigador selecciona a los indivi-duos enfermos (casos) y a un nmero de individuos sin la

Estudios de casH. Gmez

6enfermedad (controles o testigos) para despus compararla informacin en ambos grupos sobre la exposicin a losposibles factores etiolgicos de dicho padecimiento en elpasado. Las conclusiones derivadas de dicho abordaje nopueden definir una relacin de causa-efecto y slo identifi-can la fuerza de asociacin de los factores con la enferme-dad. La mayor diferencia entre estos mtodos radica en laseleccin de los individuos bajo estudio.

Conscientes de que el mtodo experimental es univer-salmente reconocido como el mejor mtodo explicativo delas causas determinantes de una enfermedad, existen con-sideraciones ticas o logsticas que no siempre permiten suutilizacin en la investigacin mdica, por lo que la estra-tegia de investigacin se reduce al empleo de los estudiosde casos y controles o los estudios de cohortes. Las bonda-des y limitaciones de cada uno de estos mtodos son ele-mentos fundamentales para su seleccin (tabla 6-1).

Para la investigacin de la causalidad de las enfermeda-des raras, de baja incidencia, como las enfermedades cr-nicas, existen ciertos aspectos que deben tomarse en cuen-ta. A diferencia de los procesos infecciosos, en muchasenfermedades crnicas se desconocen los agentes causales,por lo que el diagnstico puede ser difcil y la distincinentre enfermos y no enfermos no resulta tan sencilla. Lalarga latencia, propia de las enfermedades crnicas, deter-mina la interaccin de muchos factores ambientales y

os y controles Dants

Ventajas e inconvenientes de los estudios decasos y controles

VentajasSon ms adecuados para el estudio de enfermedades poco comunes

o de aquellas cuya latencia es prolongadaSon ms rpidos en su realizacinSu costo es menorNecesitan pocos individuos para su estudioPueden utilizarse los expedientes como fuentes de informacinNo implican riesgos para los individuos investigadosPermiten el estudio de mltiples causas potenciales de la enfermedad

InconvenientesDependen de la memoria de los individuos o de registros de

informacin para la determinacin de exposiciones en el pasadoLa validacin de la informacin puede ser difcil y a veces imposibleEl control de variables externas puede ser incompletoLa seleccin de un grupo de control adecuado puede resultar

complejaNo se pueden determinar las tasas de incidencia en enfermos y no

enfermosEs un mtodo poco conocido por la comunidad mdica y su

explicacin es complejaEs raro lograr el estudio detallado de los mecanismos causales

Tabla 6-1607

Parte V Epidemiologaconstitucionales, por lo que definir con precisin el mo-mento de la exposicin a cada uno de ellos se vuelve unatarea compleja. Otro factor que complica la identificacinde los casos (incidencia) es lo indefinido del momento deaparicin de las manifestaciones clnicas despus de laexposicin al factor de riesgo que, adems, vara de unindividuo a otro.

El estudio de casos y controles es la eleccin adecuaday en ocasiones la nica alternativa para estudiar enfer-medades con muy baja incidencia, debido a la posibilidadde detectar la mayora de los casos de una enfermedaddentro de un centro hospitalario de especialidades y lainvestigacin posterior de sus posibles causas. En el estu-dio de cohortes sera necesario observar a un nmero muyamplio de individuos para detectar los pocos casos inci-dentes o prevalentes dentro de una poblacin. Esto lo hacemuy poco eficaz, ya que se invierten enormes recursos ytiempo en el seguimiento de individuos que permanece-rn libres de la enfermedad.

En el caso de enfermedades que, sin ser tan raras, tienenuna latencia prolongada, tambin es ms til el uso de estametodologa debido a que los casos identificados ya desa-rrollaron la enfermedad y no hay necesidad de esperar elperodo entre la exposicin y las manifestaciones de laenfermedad, que puede prolongarse por varios aos (p. ej.,el consumo de sacarina como condicionante del cncer devejiga).

La bsqueda de casos, as como la seleccin y bsquedade un grupo de comparacin, pueden llegar a dificultar eldiseo del estudio sobre todo si la enfermedad en estudioes sumamente rara y requiere la identificacin de casos endiferentes reas geogrficas, centros hospitalarios o espe-cialistas. Aunque los mtodos de seleccin de casos y con-troles, su entrevista y la bsqueda de informacin en losregistros necesita estandarizarse, y el personal involucradoen el estudio requiere una supervisin minuciosa, el estu-dio de casos y controles siempre ser una mejor opcin,ms simple y rpida de ejecutar y de menor costo que unestudio prospectivo.

Si bien entre las ventajas de los estudios de casos y con-troles se incluye el hecho de que pueden utilizarse losregistros de informacin (como los expedientes clnicos),debe garantizarse la precisin de la informacin, puestoque si la informacin que se va a recabar est ausente, esincompleta o de mala calidad, la habilidad del estudio paradetectar las asociaciones con los factores estudiados dismi-nuye y se pierde una de las virtudes de los estudios de casosy controles. Esto es especialmente importante cuando seinvestigan los aspectos relacionados con la exposicin alfactor de riesgo considerado en el estudio, por lo que resul-ta indispensable averiguar aspectos como la intensidad dela exposicin, su duracin (si fue continua o intermiten-te), la dosis y su relacin con sucesos biolgicos de inters.

j SELECCIN DE CASOS Y CONTROLES

La definicin de casos es un punto central en este tipode estudios, ya que requiere un criterio objetivo en el diag-nstico de la enfermedad en estudio y de especificacionesclaras para su inclusin como caso. En cuanto al criteriodiagnstico hay que ser muy especfico en cuanto a los sig-nos y sntomas que deben regir la seleccin de los casos yla sensibilidad y especificidad de las pruebas diagnsticas608utilizadas como apoyo para la confirmacin clnica. Laeligibilidad de un caso y su inclusin deben considerarla posibilidad de que la enfermedad en el individuo sedeba a la exposicin al factor o los factores de riesgo enestudio. Un ejemplo clsico es el estudio de los anticon-ceptivos orales y su relacin con la tromboembolia, en elcual los casos de tromboembolia durante el embarazo, el posparto o el perodo postoperatorio son causas frecuen-tes y enmascararan el efecto de los anticonceptivos. A suvez, las mujeres menopusicas o con histerectoma tendr-an que ser excluidas del estudio.

La seleccin de los casos puede realizarse a partir de lalista de ingresos de uno o varios centros hospitalarios, deregistros especficos para enfermedades (Registro Nacionalde Cncer), de las estadsticas vitales, de la prctica priva-da o de una muestra probabilstica en la comunidad, aun-que sta ltima resulta muy costosa y poco rentable. Cadaforma de seleccin tiene limitaciones y posibles sesgos quehabr que tener en cuenta.

Los individuos seleccionados como controles deben pre-sentar dos caractersticas bsicas; la primera es que nopadezcan la enfermedad en estudio y, la segunda, que nece-sitan ser similares en cuanto a la probabilidad de exposi-cin al factor de riesgo en el pasado. El grupo control o tes-tigo se utiliza para comparar la historia de exposicin entreambos grupos y estimar la tasa de exposicin esperada enlos casos, suponiendo que no hubiera asociacin entre laenfermedad y el factor de riesgo estudiado. Es decir, si noexiste asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedadambos grupos deben tener el mismo riesgo de exposicin.

La seleccin de controles debe provenir de la mismafuente de donde se obtuvieron los casos, con la finalidad deque tengan la misma probabilidad de exposicin al factorde riesgo que la poblacin de la cual surgen los casos. Sistos provienen del hospital, los controles tendrn que serindividuos que llevan el mismo proceso de ingreso en elhospital pero padezcan una enfermedad diferente que noest asociada o condicionada por el factor de riesgo en estu-dio. Por ejemplo, si el factor de riesgo estudiado es el hbitode fumar cigarrilos, se debe tener cautela, ya que el tabacoest asociado a muchas enfermedades que requieren hospi-talizacin, por lo que el factor de riesgo analizado (fumar)puede subestimar la asociacin con la enfermedad en estu-dio. Las ventajas de incluir controles del mismo hospital esque son fcilmente identificables, disponibles para la entre-vista y los exmenes y tienden a ser ms cooperadores.Debe tenerse en cuenta que pueden existir los mismosmecanismos selectivos y por ello no ser representativos dela poblacin de la que provienen. Los controles provenien-tes de la poblacin en general pueden obtenerse de unamuestra probabilstica de la comunidad, y tambin puedenser vecinos, amigos, familiares o colegas del trabajo.

Est claro que una de las bondades de los estudios decasos y controles reside en que requieren un tamao demuestra pequeo, pero es importante sealar que stadebe ser suficientemente amplia para poder inferir efectosclaros de los riesgos durante el anlisis.

Si bien existe cierta controversia en cuanto a la repre-sentatividad de la muestra y, por consiguiente, a la factibi-lidad de generalizar los resultados obtenidos del estudio ala poblacin en general, se debe tener en cuenta que enalgunas circunstancias los aspectos de validez de la mues-tra son ms importantes que la misma representatividad.Esta situacin puede presentarse cuando se analiza a gru-pos ocupacionales especficos o grupos muy restringi-dos de personas en cuanto a ciertas caractersticas que los

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Estudios de casos y contro les Cap tu lo 6exponen a determinados factores de riesgo en mayor gradoal esperado en la poblacin en general. Como ejemploscabe mencionar a las prostitutas y el nmero de contactossexuales que incrementan su riesgo de sufrir enfermedadesde transmisin sexual, a los mdicos y la exposicin aradiaciones y a los trabajadores de ciertas industrias.

j ASPECTOS CONCEPTUALES DE SESGO

Un estudio de casos y controles puede plantear seriosproblemas y errores en el diseo, la conduccin y el anli-sis del estudio, que deriven en una estimacin equivocadadel efecto de la exposicin al factor en el riesgo de adquirirla enfermedad estudiada. Los errores sistemticos que seproducen en cualquier etapa del estudio se conocen comosesgos. La determinacin de la exposicin y la enfermedaden los casos y los controles est sujeta a diversos erroresque dependen del tipo de diagnstico (clnico o de labora-torio), de la forma en que se recoge la informacin (expe-diente o entrevista) y del modo en que se seleccionan losgrupos (quien es invitado o seleccionado a participar yquien acepta). El punto central de un estudio de casos ycontroles se encuentra, precisamente, en la forma en quelos individuos son seleccionados y clasificados comoenfermos, no enfermos, expuestos y no expuestos. Estascaractersticas estn sujetas a los mecanismos que existenpara su identificacin y que, en el campo de la epidemio-loga, se encuentran limitados por los sistemas de vigilan-cia, los mtodos diagnsticos disponibles y la dinmica enel acceso, disponibilidad e interaccin de los serviciosmdicos en una regin.

Entre los sistemas de vigilancia existen afecciones cuyoespectro clnico incluye casos asintomticos o de modera-da intensidad que no llegan de manera sistemtica a losservicios de atencin. En esta circunstancia, los casos slopueden ser identificados entre los individuos sujetos arevisiones mdicas ms frecuentes o intensivas. Cuando sesospecha que la exposicin a un factor determinado puededesencadenar la aparicin de cierta afeccin, estos indivi-duos suelen ser sometidos a un proceso diagnstico msriguroso, por lo que tendrn mayor probabilidad de serdiagnosticados que los individuos no expuestos. A su vez,la historia de exposicin al factor podra estar mejor docu-mentada intencionalmente que en los individuos en losque no existe tal sospecha.

Cuando los estudios se realizan en un contexto hospi-talario existe el sesgo potencial de que los individuos deri-vados al hospital tengan patrones de referencia diferentes(sesgo de Berkson). De aqu resulta una asociacin espuriaentre el factor de riesgo y la condicin en estudio debido a las diferencias en los procedimientos de admisin o re-ferencia a un centro hospitalario. En estos patrones seencuentran involucrados los mdicos que envan a suspacientes y la participacin del individuo enfermo. Estesesgo tambin depende de la afeccin en estudio. Si sta esgrave y amerita tratamiento hospitalario, es de esperar quelos casos en una comunidad acudan necesariamente alhospital; un ejemplo clsico es el IAM. Sin embargo, si elfactor en estudio es la hipercolesterolemia asociada al IAM,sta es diagnosticada en el mbito hospitalario pero notodos los individuos con hipercolesterolemia acuden nece-sariamente al hospital. De ah que los casos con hiperco-lesterolemia e IAM puedan estar sobrerrepresentados.Otro aspecto que merece atencin es el rechazo a parti-cipar en el estudio (sesgo del voluntario); en esta situacinpuede suceder que los individuos no incluidos casos ycontroles tengan niveles de exposicin diferentes quepuedan alterar el efecto de dicha exposicin. Esto tambinocurre cuando se seleccionan casos y controles que tienenuna estancia hospitalaria ms prolongada y, en razn deello, se pierde la oportunidad de seleccionar a los indivi-duos casos y controles que tuvieron una estancia mscorta debido a curacin o muerte. Cuando se habla delsesgo de supervivencia es importante considerar casosincidentes y no prevalentes (sesgo de Neyman), ya queexiste la posibilidad de que se mida el riesgo de supervi-vencia y no el riesgo de enfermedad.

Otro aspecto metodolgico crucial es la forma en que seestima la exposicin al factor en estudio. Las principalesfuentes de informacin en los estudios de casos y controlesson los registros mdicos (expedientes clnicos) y las entre-vistas a los individuos que conforman ambos grupos. Elsesgo ms comn es el de la memoria, sobre todo porquelos casos harn un mayor esfuerzo por recordar informa-cin que les permita entender las posibles causas de sumal, y porque en los controles existir cierta disposicinpor complacer con sus respuestas al entrevistador. Debeconsiderarse esta posibilidad al disear el estudio para pre-venir los sesgos. Por ejemplo, si la informacin de los casosse obtiene de la madre de un hijo que naci con cierta ano-mala congnita, lo apropiado sera entrevistar a madrescuyos hijos tengan otra anomala o problema y reforzarlocon madres que tuvieron un parto y producto normales.

El estudio de casos y controles debe garantizar que losentrevistadores estn bien capacitados para realizar laentrevista y que, en la medida de lo posible, sta se lleve acabo sin que tenga conocimiento del estatus de su entre-vistado. Es decir, la mejor forma de evitar los sesgos delentrevistador es que sean entrevistas ciegas, esto es, que nosepa quin es caso y quin es control.

j VALORACIN DEL RIESGO

En los estudios de cohortes, el RR se estima dividiendola tasa de incidencia en el grupo expuesto por la tasa deincidencia en el no expuesto; esta estimacin indica cun-tas posibilidades, en ms o en menos, tiene la enfermedadde aparecer en los expuestos con respecto a los no expues-tos; en los estudios de casos y controles esto no es posible,ya que en ellos no puede calcularse la incidencia; por eso,en estos estudios se recurre a una medida de riesgo que sin ser exactamente igual al RR es una aproximacin aste. Se denomina odds ratio y, como ya se ha indicado, setraduce como razn de probabilidades. En el caso especfi-co de una enfermedad poco frecuente, la odds ratio se apro-xima al valor del RR (tabla 6-2).

En la estimacin del RR las tasas de incidencia en losexpuestos y en los no expuestos seran, respectivamente:

Pe = a/n1Po = c/n0

El clculo del RR se obtiene a partir de:

a/n1c/n0609

Parte V EpidemiologaEn los estudios de cohortes se conoce el total de lapoblacin, expuesta y no expuesta, a la que adems sesigue durante un perodo especfico. En el estudio de casosy controles se seleccionan la poblacin enferma y sus con-troles para evaluar la asociacin con un factor al quepudieron estar expuestos o no, es decir, que se desconocenlos totales de los expuestos y no expuestos. La estimacinde odds ratio se efecta, entonces, entre la razn de enfer-medad en los expuestos (a/b) y los no expuestos (c/d). Esdecir:

(a/b) = (a 3 b)(c/d) (b 3 c)

El estudio puede requerir el proceso de pareamiento(matching) de cada caso con uno o varios controles sobre labase de su similitud en las variables de la edad, el sexo, la raza, la religin, el nivel socioeconmico o la ocupa-cin.

Las variables que pueden considerarse indicadas para elpareamiento son las que independientemente de la expo-sicin pueden ser factores de riesgo para la enfermedadestudiada. En la medida en que los casos y los contro-les compartan dichas caractersticas, la presencia de laenfermedad en estudio puede entonces atribuirse a otrosfactores.

El pareamiento de los casos y los controles asegura queambos sern comparables con respecto a las variables utili-zadas para el pareamiento; as, si se elimina la presuncinde una relacin funcional de las variables, se puede inves-tigar una hiptesis muy especfica controlando las varia-bles que no se desea comparar. Por ejemplo, en el caso deuna investigacin que estudie la relacin entre el IAM y eluso de anticonceptivos orales se podra parear la muestraestudiada por la variable de hbito tabquico, ya que sesabe que el consumo de cigarrillos es un factor de riesgopara el IAM. Esto, sin embargo, limitara la investigacinde la interaccin del tabaquismo con el uso de anticoncep-tivos orales.

El clculo de la odds ratio, cuando los casos y los contro-les han sido pareados, difiere discretamente del descritocon anterioridad, ya que debido al pareamiento, los casosy los controles comparten ciertas caractersticas que nonecesariamente estn presentes cuando los casos se selec-cionan de manera aleatoria. Dicha similitud debe incorpo-rarse al anlisis tomando como unidad de anlisis a la

Frecuencia de la enfermedad entre individuosexpuestos y no expuestos

Enfermedad

S No

S a b n1

No c d n0

m1 n0 n

Tabla 6-2

Exp

uest

os610pareja y no a los individuos. La prueba de McNemar se uti-liza para el anlisis de una tabla de 2 3 2 en la que se tie-nen dos parejas concordantes de casos y controles expues-tos y no expuestos, y dos parejas discordantes, una decasos expuestos y controles no expuestos y otra de casosno expuestos y controles expuestos (tabla 6-3).

En esta tabla, los grupos A y D representan las parejasconcordantes de expuestos y no expuestos, respectiva-mente, por lo que su contribucin a los resultados resultanula debido a que son iguales en cuanto a la presencia ola ausencia del factor de riesgo. El anlisis se basa slo enlas parejas discordantes B y C. La odds ratio para un estu-dio pareado se define por la divisin de las parejas en las que los casos estn expuestos y los controles no loestn (B), entre las parejas en las que los casos no estnexpuestos y los controles s lo estn (C). La odds ratiopareada es:

BC

Los aspectos ms relevantes que promueven el inters yla prctica del mdico y del epidemilogo residen en cono-cer los mecanismos causales de la enfermedad a travs delos estudios analticos. Para ello se deben escoger las fuen-tes de informacin ms fiables, proponer los mejores dise-os y estrategias de estudio, contar con individuos querepresenten a la poblacin, disponer de los mtodos demedicin y diagnstico ms precisos, cuantificar correcta-mente la magnitud de los riesgos asociados a la exposi-cin, controlar las variables de confusin y detectar losefectos que modifican las asociaciones encontradas. En laprctica, lograr el cumplimiento de todas ellas se convierteen una tarea ardua; sin embargo, es imprescindible utilizarla mejor metodologa disponible.

El estudio de casos y controles es, sin duda alguna, unade las herramientas ms apropiadas disponibles para avan-zar en el conocimiento de la etiologa de las enfermedadesy el desarrollo metodolgico ms destacado de la epide-miologa moderna.

Bibliografa

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SCHLESSELMAN JJ. Case-control studies design, conduct, analysis. NewYork: Oxford University Press, 1982.

Prueba de McNemar para el anlisis de estudiosde casos y controles pareados

CONTROLES

CASOS EXPUESTOS NO EXPUESTOS

Expuestos A B

No expuestos C D

Tabla 6-3

ndice GeneralParte V - EpidemiologaCap. 6 - Estudios de casos y controlesINTRODUCCINDEFINICIN Y VENTAJASSELECCIN DE CASOS Y CONTROLESASPECTOS CONCEPTUALES DE SESGOVALORACIN DEL RIESGOBibliografa

P. V Cap. 5 - Estudios de cohortesP. V Cap. 7 - Estudios de intervencin