05-teórico 5 de farmacología general 14

8/18/2019 05-Teórico 5 de Farmacología General 14

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FARMACOLOGÍA – Teórico Nº5

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS

AGONISTAS NICOTÍNICOS

En el ganglio simpático y en el parasimpático, la neurona preganglionar con la postganglionar hacen sinapsis, y es

la neurona preganglionar la actúa sobre los receptores nicotínicos. En la farmacología ganglionar, ya sea utilizando

agonistas o antagonistas, se puede modular la actividad tanto del sistema simpático como del parasimpático, esdecir, que se puede intervenir a ambos niveles; en cambio si las drogas actúan en la unión neuromuscular, donde

tambin hay receptores nicotínicos, la respuesta farmacológica va a ser mas específica y por lo tanto con menos

efectos colaterales.

En los agonistas nicotínicos, el paradigma es la nicotina, cuyo principal punto de acción son los ganglios

autónomos, y en el !"#, la unión neuromuscular. $anto la nicotina como tambin el su%ametonio y el decametonio

&que actúan en la unión neuromuscular', producen una acción agonista, es decir, estimulan al receptor; pero stos

últimos &su%ametonio y decametonio', estimulan persistente al receptor, el cual pierde la e%citabilidad elctrica con

la consecuente prdida de molculas receptoras por do(n regulation. Entonces por estimulación prolongada a un

nervio, se produce una disminución en el número de los receptores sobre los cuales ste actúa; mientras que en una

denervación sucede lo contrario, se va a producir up regulation, un aumento en los receptores.

ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS

!egún su estructura molecular, algunos antagonistas actúan a nivel ganglionar, como el he%ametonio o trimetafan;

mientras que otros actúan más a nivel de la unión neuromuscular, como tubocurarina, galamina, pancuronio y

atracurio. En general, estos antagonistas nicotínicos, actúan bloqueando el receptor o bloqueando el canal &los

receptores nicotínicos están asociados a un canal iónico'; por e)emplo, la tubocurarina actúa bloqueando el receptor

en la unión neuromuscular, y en el ganglio por bloqueo de canal, y el he%ametonio actúa bloqueando el canal. *os

otros actúan fundamentalmente bloqueando al receptor.

+ay un e%perimento hecho en un gato anestesiado, donde se mide la actividad bloqueante tanto a nivel del ganglio

como así tambin a nivel de la neuromuscular, de series homólogas de compuestos de metonio que difieren entre

ellos, en la longitud de la cadena (Ver Anexo 1, Fig. A)

El bloqueo ganglionar se produce fundamentalmente cuando la longitud de la cadena no pasa de - carbonos,

mientras que el bloqueo neuromuscular está asociado a e%perimentos en los que se utilizan compuestos de metonio

con cadenas de más de - carbonos. Esa es la especificidad que le da la distinta longitud de la cadena de las series

homólogas de metonio. +ay compuestos que bloquean fundamentalmente el canal, tal es el caso de he%ametonio,

mientras que otros como tubocurarina, bloquean sobre todo a nivel de la unión neuromuscular pero por bloqueo del

receptor. hora bien, para que ese bloqueo del canal se produzca, ste debe estar abierto &tiene que estar

estimulado', porque de lo contrario, la droga no tiene nada que bloquear. /e esta forma, el bloqueo se pone de

manifiesto cuando el canal está abierto, y por esto el bloqueo es más efectivo en sinapsis de alta frecuencia, cuando

hay una gran estimulación y una gran descarga de neurotransmisor. Entonces, tenemos que el antagonismo

competitivo, se puede dar

nivel de bloqueo del receptor, como la tubocurarina.

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nivel de bloqueo del canal abierto, asociado a la estimulación del receptor, tmb se denomina bloqueo

dependiente de luz, ya que necesita estar abierto para que se ponga de manifiesto el bloqueo.

DROGAS QUE AFECTAN LOS GANGLIOS AUTÓNOMOS

ESTIMULANTES GANGLIONARES

"icotina, lobelina y dimetilfenilpiperazina afectan los receptores nicotínicos ganglionares preferencialmente.

"icotina y lobelina en dosis suavemente mayores que aquellas que afectan el ganglio actúan en la uniónneuromuscular.

*a nicotina produce una comple)a actividad, mezcla del simpático y del parasimpático, que va a depender del tono

que predomine. *a estimulación a este nivel, produce un aumento de la presión arterial, taquicardia, efectos

variables en la secreción &aumento de las secreciones salivales, bronquiales y sudoríparas' y voy a tener una

estimulación seguida de bloqueo. nivel del !"# se producen una serie de efectos por estimulación de los

receptores (Ver Anexo 1-B)

*a nicotina se usa a nivel e%perimental para estudiar la acción de esta droga a nivel de distintos órganos, pero no

tiene ninguna utilidad clínica, salvo en la terapia sustitutiva con los parches de nicotina para los pacientes que son

fumadores y así puedan de)ar de fumar en una forma en que no les produzca abstinencia.

BLOQUEANTES GANGLIONARES ⇒ he%ametonio, trimetafán y tubocurarina

*a tubocurarina, a nivel de ganglio, bloquea tanto al receptor como así tambin al canal, y el he%ametonio bloquea

solo el canal. #on estos bloqueantes, lo que se produce es hipotensión, prdida de refle)os vasculares, inhibición de

las secreciones, parálisis gastrointestinal, alteración de la micción. En la teraputica, aunque es muy escasa, se usa

solamente el trimetafán para disminuir la presión arterial en algunas anestesias.

El tono simpático o el tono parasimpático predominan en diversos sitios efectores por defectos subsecuentes al

bloqueo ganglionar autónomo, el tono simpático es el tono adrenrgico y el parasimpático es el tono colinrgico

(Ver Anexo 2, cuadro 9-3)

*a tabla muestra cuál es el tono predominante en las arteriolas, las venas, el corazón, el iris, el músculo ciliar, el

tubo digestivo, la ve)iga, las glándulas salivales y en las glándulas sudoríparas. $ambin muestra lo que ocurre

específicamente en relación a cada uno de estos sitios cuando se bloquea a nivel ganglionar. 1or e)emplo las

arteriolas, tienen inervación del simpático 2 los vasos tienen receptores colinrgicos 2 pero no tienen inervación del

parasimpático, pero cuando se coloca acetilcolina, sta tiene acción a ese nivel, ya que allí están los receptores.

#omo hay inervación del simpático &inervación adrenrgica', el bloqueo ganglionar produce vasodilatación,

aumento del flu)o sanguíneo perifrico e hipotensión, es decir, produce lo contrario de lo que sta inervación realiza

normalmente. $odo esto es una cuestión de relacionar, por e)emplo, el corazón tiene inervación del parasimpático,

los receptores muscarínicos cardíacos median la respuesta inhibitoria, la bradicardia, entonces, si se bloquea a este

nivel, se provoca es taquicardia. nivel ganglionar, se observa en cada estructura, cuál es el tono predominante, si

el tono simpático o el tono parasimpático, luego vemos que si hay bloqueo se produce lo contrario a la

estimulación de la inervación.

*os ganglios, se pueden bloquear tmb por♦ 3nterferencia con la liberación de acetilcolina colocando

♣to%ina botulínica, que inhibe la liberación de acetil colina

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♣hemicholinium, que inhibe la captación de colina

♣5g66, que inhibe la liberación de acetilcolina

Entonces, interfiriendo en la liberación de acetilcolina, por cualquiera de estos mecanismos, se lograr un

bloqueo ganglionar.

♦ 1rolongada despolarización con nicotina, que es un agonista. 7loquea el ganglio despus de la estimulación

inicial por estimulación persistente. nivel ganglionar este tipo de bloqueo no es tan importante.

♦ 3nterferencia con la acción postsináptica de acetilcolina actúa por bloqueo de receptores nicotínicos

asociados a los canales iónicos. #omo en el caso de

♣ +e%ametonio, produce bloqueo ganglionar

♣ /ecametonio, produce bloqueo neuromuscular

1or la similitud estructural de la serie de compuestos de metonio con la acetilcolina se pensó que eran

antagonistas competitivos en el sitio receptor, tales drogas son ahora conocidas porque bloquean el canal

asociado al mismo.

♣ $rimetafán, es el único que puede llegar a usarse en la clínica, los efectos colaterales que

puede producir su administración están asociados a la marcada caída de la presión arterial con

vasodilatación arteriolar porque bloquea los ganglios simpáticos, la mayoría de los refle)os

cardiovasculares son bloqueados. #omo el tono predominante de las arteriolas es el simpático, al

bloquear se produce e%actamente lo contrario, es decir, vasodilatación lo que lleva a una caída de la

presión. $ambin se produce hipotensión postural que puede causar desmayos; inhibición de las

secreciones, parálisis gastrointestinal y alterada micturition. demás durante el e)ercicio se produce

por vasoconstricción en el área esplácnica producida por actividad simpática, si ste a)uste no se

produce la resistencia cae y produce la hipotensión por el e)ercicio.

*as inhibiciones se pueden dar a distintos niveles, es decir, el bloqueo se puede producir porque inhibo la síntesis,

inhibo la liberación o porque se coloca una droga, el bloqueo se puede dar por agentes bloqueantes no

despolariantes, tal es el caso de tubocurarina que bloquea los receptores y que corresponde al bloqueo competitivo

clásico; tambin por bloqueantes despolariantes. #uando un individuo que está afectado por algún bloqueo

&parálisis de sus músculos por una into%icación o porque en la anestesia se mane)ó mal el cóctel de drogas', es

importante poder diferenciar el bloqueo no despolarizante del bloqueo despolarizante; para ello se realiza un test,

que consiste en estimular ciertos nervios y ver la capacidad que tiene el nervio de sostener la estimulación o no,luego hay que ver si se puede revertir esta situación o no, ya que el bloqueo no despolarizante es reversible

mediante la administración de fármacos anticolinesterásicos, mientras que el bloqueo despolarizante no es

reversible. 1or e)emplo, en el bloqueo no despolarizante, que es el bloqueo competitivo clásico, se ocupan los

receptores, al administrar fármacos anticolinesterásicos, que son fármacos que inhiben la enzima que metaboliza

acetil colina, se aumentan los niveles de acetil colina, de esta forma, cuando el nivel de acetilcolina está aumentado,

es capaz de desplazar a ese bloqueante competitivo del receptor, y revertir el bloqueo. El bloqueo despolarizante no

es reversible, implica que al colocar un agonista en forma persistente, despolarizo el músculo; y si se aumentan los

niveles de acetil colina, aumenta el bloqueo por despolarización, es decir, no voy a revertir este mecanismo, sinoaumentarlo. 8sta es una forma de diferenciar el bloqueo no despolarizante del bloqueo despolarizante. 9tra forma

de diferenciarlos es observar que el bloqueo despolarizante produce unas fasciculaciones iniciales, que tienen que

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ver con los dolores musculares posquirúrgicos cuando el individuo se recupera de la anestesia; mientras que el

bloqueo no despolarizante no tiene estas fasciculaciones y no hay dolor muscular posquirúrgico.

EFECTOS COLATERALES DE DROGAS DESPOLARIANTES

*a acetilcolina, se destruye por la hidrólisis que produce la enzima acetilcolinesterasa que transfiere el grupo

acetilo, luego la colina se recapta y vuelve a entrar en el círculo para una nueva síntesis de acetil colina, a su vez,

hay otra enzima, la butirilcolinesterasa &que está en hígado, plasma y en algunas clulas gliales' que hidrolizaalgunos steres. lgunas personas que entran en una anestesia para operarse de vesícula por e)emplo, tienen una

reacción atípica a los fármacos, es decir, que el cóctel de drogas a este individuo lo paso de largo, esto es porque

algunos individuos tienen un dficit congnito de la enzima butirilcolinesterasa, y entonces al administrarle una

droga como el !"#$%e&o'io &bloqueante desporalizante que es hidrolizado por una pseudocolinesterasa' aumentan

sus niveles por más tiempo, produciendo un efecto colateral no deseado. Entonces esta droga, es hidrolizada por la

colinesterasa plasmática, y el tiempo de acción es corto pero puede producir parálisis de larga duración a un

pequeo grupo de individuos que son deficientes congnitos de esta colinesterasa.

En cuanto a los efectos colaterales de &"(oc"r$ri'$ y de )e#$%e&o'io, que son los mas importantes clínicamente.

*a &"(oc"r$ri'$ puede producir hipotensión por el bloqueo ganglionar y por la liberación de histamina; tambin

se produce vasodilatación y broncoconstricción. parentemente, la liberación de histamina no está relacionada con

un bloqueo de receptores nicotínicos, sino que más bien tendría que ver con la naturaleza básica de estas drogas, y

por eso tambin hay otros bloqueantes competitivos de la serie de los atracuriums, que son básicos, y tambin

producen liberación de histamina.

*a !"cci'i*co*i'$ es la única droga de uso clínico que puede producir importantes efectos adversos. (Ver Anexo 3)

EFECTOS DE LOS AGENTES BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

!e produce una parálisis motora. !e realizó una marcha voluntaria que se llamo una !ac"a paral#tica, en la que a

un individuo se le administró curare, y se observó lo que iba pasando con los músculos de la cara, los músculos de

la faringe y los músculos a nivel del sistema respiratorio; lo que se vio fue que los primeros músculos afectados

fueron los músculos e%trínsecos del o)o y los pequeos músculos de la cara, luego siguieron siguen los músculos de

la faringe y los últimos en ser afectados son músculos respiratorios y los primeros en recuperarse luego del

bloqueo.

EFECTOS COLATERALES

*os de la tubocurarina ya se describieron. *a galamina es un antagonista competitivo muscarínicos específicos,

pero tambin es un bloqueante neuromuscular, actúa a ambos niveles. *a contraindicación al usarla, es que al ser un

bloqueante neuromuscular, bloquea los receptores muscarínicos del corazón, lo cual resulta en taquicardia.

ASPECTOS FARMACOCIN+TICOS

+ay que tener en cuenta que los agentes bloqueantes neuromusculares, se usan principalmente para producir

rela)ación muscular en la anestesia, son dados intravenosamente, pero difieren en sus velocidades de inicio y

recuperación, entonces es muy importante que el anestesista sepa e%actamente las propiedades farmacocinticas de

estas drogas, para saber cuál es la droga adecuada para el tipo de cirugía que quiera realizar. En su mayoría son


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metabolizados en hígado y son e%cretados sin cambios en la orina. En cambio la succinilcolina, el atracurium y el

mivacurium son hidrolizados por la pseudocolinesterasa plasmática.

AGENTES BLOQUENATES DESPOLARIANTES

El decametonio por e)emplo, causa parálisis sin bloqueo ganglionar, lo que produce las fasciculaciones antes del

bloqueo, con espasmo de los e%tensores mientras que la tubocurarina simplemente produce una parálisis flácida.

1roducen una mantenida despolarización en la terminal de la placa motora que lleva a la prdida de la e%citabilidadelctrica y esto se denomina bloqueo por despolarización. El decametonio es usado en la clínica pero tiene la

desventa)a de que tiene una larga vida de acción, en tanto que succinilcolina tiene estructura similar a acetilcolina y

una acción mas corta.

Entonces los bloqueantes despolarizantes y los no despolarizantes, se pueden diferenciar en cuanto al tipo de

parálisis que produce cada uno, en cuanto a que las drogas anticolinesterasas bloquean mediante el bloqueo de unos

y no el bloqueo de otros, y en cuanto a los afectos colaterales que tienen. (Ver Anexo $) (Ver Anexo 2, cuadro 9-2)

COMPARACIÓN DE DROGAS BLOQUEANTES DESPOLARIANTES Y NO DESPOLARIANTES

(Ver Anexo %)

C, FALLA TET-NICA ⇒ es un test que usan los anestesistas. /escribe la falla que tiene el músculo, para mantener

la tensión muscular durante un breve período de estimulación nerviosa a una alta frecuencia para producir ttano.

Esta falla, se mantiene ante una estimulación repetida &es incrementada por drogas no despolarizantes',

aparentemente se la atribuye a un bloqueo de los receptores nicotínicos presinápticos, los cuales sirven para

mantener la liberación del transmisor durante el ttano, lo cual ocurre con el bloqueo por despolarización. Entonces

un bloqueante competitivo, por e)emplo tubocurarina, estaría bloqueando los receptores nicotínicos a nivel de la

presinapsis, sosteniendo así la liberación del transmisor durante el ttano. #uando tengo una estimulación

prolongada, estos receptores favorecen la liberación del neurotransmisor. !i el receptor está bloqueado, esa

manutención del tono cae y se produce la falla; cosa que no ocurre con el bloqueo por despolarización. El aumento

de la falla tetánica por los no despolarizantes, y la no influencia por los despolarizantes, es la base de un simple test

para que los anestesistas descubran cuál tipo de bloqueo está presente.

#uando están bloqueados los receptores, ante una estimulación repetida del nervio, no se puede sostener la

respuesta elctrica. En un su)eto normal, la respuesta mecánica y elctrica es sostenida, es decir, cuando se estimula

elctricamente y se mantiene la tensión del músculo. En un músculo bloqueado, con tubocurarina por e)emplo, esa

tensión no se puede sostener, ya que se bloquean los receptores nicotínicos presinápticos, que son los encargados de

mantenerlas. En un músculo miastnico0, es decir, en un músculo que tiene prdida de receptores colinrgicos, la

transmisión falla rápidamente cuando el nervio es estimulado, y se restituye cuando se administra un

anticolinesterásico, ya que las molculas de colina pueden acceder a mayores receptores. En realidad, estas molec

pueden unirse al receptor. (Ver anexo &, Fig. '.13)

DROGAS QUE IN.IBEN LA COLINAESTERASA

nivel ganglionar teníamos receptores muscarínicos, que modulaban la farmacología ganglionar, el corazón y losvasos, pero en la unión neuromuscular los receptores son nicotínicos.

0 miastenia es una enfermedad autoinmune en la que hay prdida de receptores colinrgicos

=


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*a enzima colinesterasa, puede ser la verdadera o puede ser la butirilcolinesterasa. *a verdadera está ligada a la

membrana y es selectiva para acetil colina, mientras que la butirilcolinesterasa, es no selectiva. *os fármacos que

inhiben esta enzima &anticolinesterásicos', se caracterizan por su interacción química sobre el sitio activo de la

acetilcolinesterasa. *a acetilcolinesterasa, tiene un sitio aniónico y un sitio catiónico según el sitio donde se unen

las drogas, tenemos distintos tipos (Ver Anexo ')

EFECTOS AUTÓNOMOS !e inhibe la acetilcolinesterasa, se obtiene un e%ceso de acción colinrgica, entonces lo que produce es

e%acerbación de aquellos efectos de órganos cuyo tono predominante es el parasimpático. /e esta forma tenemos

7radicardia.

+ipotensión.

!ecreciones e%cesivas.

7roncoconstricción.

+ipermotilidad gastrointestinal.

/isminución en la presión intraocular.

A NI/EL NEUROMUSCULAR , los efectos son

>asciculaciones neuromusculares debido a la estimulación persistente.

umento de la tensión de contracción.

1uede producirse bloqueo por despolarización.

EFECTOS CENTRALES , los producen aquellas drogas que atraviesan barreras tales como la fisostigmina y

compuestos órganofosforados no polares.

USOS CLÍNICOS DE ANTICOLINESTER-SICO (Ver Anexo )

(Ver Anexo 9)

quí tenemos a la enzima activa con dos sitios el sitio aniónico y el sitio catiónico (Ver Anexo 11, Fig. '.1)

Anexo 1, Fig. '.11 *a neostigmina, en lugar de transferir el acetilo, actúa como un inhibidor reversible,

carbamila la enzima haciendo que la hidrólisis sea mucho más lenta, aunque igual la enzima se hidroliza y se

recupera. *os inhibidores irreversibles como el diflós, hacen uniones que son irreversibles, necesitan de la síntesis

de nuevas molculas para generar acetilcolinesterasa que pueda degradar acetil colina. Entonces, en estos casos, se

administra una droga que actúa como un nucleofílico, por e)emplo la pratido%ima, que toma esa unión irreversible

para que la enzima se pueda regenerar. Estos inhibidores irreversibles, no son drogas que se puedan usar en la

farmacología, sino que tienen un mecanismo de acción que inhibe de la enzima irreversiblemente, ese es el caso de

los insecticidas o de los órganofosforados, que tienen acción tó%ica, es decir, producen into%icación con la

consecuente alteración a nivel del !"#, ya que se necesita de la síntesis de nuevas molculas para poder

metabolizar la acetilcolina.

!olo son los reversibles de acción media, los que tienen alguna utilidad en la clínica, tal como la neostigmina; o los

de acción corta como el edrofonio. 5ientras que ecotiopato, diflós, paratión, etc., no se usan.

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