04/05/2012

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SEMINARIO Nº 5

HEMOSTASIA

Dr. Guillermo Moscatelli

SISTEMA DE LA COAGULACIÓN

Formado por zimógenos, serín proteasas vitamina K dependientes y cofactores que se ensamblan sobra una membrana.

Los factores K dependientes son: II, VII, IX y X, más las proteínas C y S (inhibidores de la coagulación).

Los factores de la coagulación son sintetizados en su mayoría a nivel hepático. Adicionalmente las células endoteliales participan en la síntesis de VIIIc y los megacariocitos en la de la cadena alfa del XIII.

La enzima principal de la cascada es la trombina (factor IIa).

Es un conjunto de reacciones proteolíticas en cascada que conduce a la formación de una malla de fibrina que

refuerza el tapón hemostático plaquetario.

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Todas las proteínas participantes tienen una formainactiva no clivada de 1 cadena y una forma activa clivadaproteolíticamente de 2 cadenas.

Las reacciones de coagulación requieren la unión de losfactores a superficies fosfolipídicas presentes en lascélulas a fin de aumentar la interacción enzima-sustrato yliberarlos temporalmente de los inhibidores plasmáticos.

El producto final, la fibrina, no es una enzima y provienedel clivaje del sustrato último de la coagulación: elfibrinógeno.

NOMBRE PROENZIMA FORMA ACTIVA

Factor II Protrombina Trombina

Factor V V Va

Factor VII VII VIIa

Factor VIII (antihemofílico A) VIII VIIIa

Factor IX (antihemofílico B) IX Ixa

Factor X X Xa

Factor XI (antihemofílico C) XI XIa

Factor XII (contacto o Hageman) XII XIIa

Factor XIII (estabilizador) XIII XIIIa

Sustrato Fibrinógeno Fibrina

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VITAMINA K

• Sustancia liposoluble que se encuentra en forma de vitamina K1 (filoquinona) y vitamina K 2

(menaquinona).

• La K1 se encuentra en vegetales verdes como espinaca, lechuga, brócoli, tomate y repollo. Se absorbe en el intestino delgado junto a sales biliares y ácidos grasos.

• La K2 se encuentra en alimentos fermentados como el yogurt y es producida por la flora bacteriana del colon.

• Requerimiento diario: 1 a 2 mg/kg de peso.

DEFICIENCIA DE VITAMINA K

• Ingesta insuficiente: rara, se ve en nutrición parenteral sin vitamina K. Generalmente sin coagulopatía.

• Malabsorción intestinal: celiaquía, enteritis regional, colitis ulcerosa, disentería, resección extensa de intestino delgado, ictericias obstructivas (que debe ser total), drenaje de vías biliares al exterior (Kerr).

• Disbacteriosis espontánea ó por ATB de amplio espectro.

• Dicumarínicos.

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FACTORES VITAMINA K DEPENDIENTES

Son factores de la coagulación que requieren la carboxilación de sus residuos gamma glutámicos para poder unirse a superficies. Esta carboxilación utiliza la

vitamina K para ser llevada a cabo.

Los factores vitamina K dependientes son el II, VII, IX y X más las proteínas C y S (inhibidores de la coagulación).

Factor Factor FactorFactor

CH2 CH2 CH2CH2

CH2 CH2 CH COOHCH COOH

COOH COOH COOHCOOH

carboxilasacarboxilasa

GluGlu Gamma Gamma carboxicarboxi glutámicoglutámico

epoxidasaepoxidasa

Vitamina K reducida Vitamina K epóxVitamina K reducida Vitamina K epóxidoido

reductasareductasa reductasareductasa

Vitamina KVitamina K

Anticoagulante oral Anticoagulante oralAnticoagulante oral Anticoagulante oral

INICIACION AMPLIFICACIÓN

FT + VIIaX

Xa + VaTFPI

(-)

II IIa

I Ia soluble

IX

IXa + VIIIa

XIa

Ia insoluble

XIIIa

XIII

V

VIIIIIa

IIa

IIa

IIa

XIIa ���� XI

¿Qué pasa si falta un

factor?

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COAGULACION: FASE DE INICIACION

FACTOR VII:

• Factor vitamina K dependiente de corta vida media (6 hs)• Aumenta su actividad proteolítica en presencia de factor tisular (TF)• Trazas de VIIa parecen circular normalmente• El VIIa sufre autoactivación y además activación vía Xa y Iia.

FACTOR TISULAR:

• Glucoproteína de 47kd unida a superficies celulares como fibroblastos, células musculares lisas y queratinocitos.

FASES DE LA COAGULACION SANGUINEA

Fase de iniciación

TF

VIIaVaXa

VIIX

FSAP

IX IXa

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FASES DE LA COAGULACION SANGUINEA

Fase de amplificación

TF VaXa

II

IIa

Plaquetaen reposo

Activación plaquetariaVía GpIbVIX y PAR-1

V

VIII

Plaqueta activada

XIGpIbVIX VIIIaIX

IXa

Va

FORMACION DEL COAGULO DE FIBRINA

EE

D

EE

FibrinógenoFibrinógeno XIIIXIII

FP AFP A TrombinaTrombina

FP B XIIIaXIIIa

Monómero de fibrinaMonómero de fibrina

Fibrina solubleFibrina soluble

Fibrina insolubleFibrina insoluble

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COAGULACION E INFLAMACION

COAGULACION INFLAMACION

RESPUESTA INMUNE INNATA

CITOQUINAS CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS:PROINFLAMATORIAS: ILIL--6, IL6, IL--1,IL81,IL8

TNFTNF--αα,MCP,MCP--22

ANTIANTI--INFLAMATORIAS:INFLAMATORIAS: ILIL--1010

Inhibidores de la coagulación

α2 macroglobulina

Antitrombina III

Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)

Inhibe varias enzimas, como trombina, plasmina, tripsina, etc.

Actúa por impedimento estérico

Inhibe IIa, VIIa, IXa, Xa, XIa, calicreína y plasmina

Su potencia aumenta 1000 veces con heparina

Se une al Xa y, juntos, se unen al VIIa-factor tisular (IVFT-Xa-VIIa-FT)

Se sintetiza en el endotelio. Hay depósitos endoteliales, de donde se libera al plasma en presencia de heparina.

Proteína CInactiva IIa, Va y, junto con V, VIIIa, aumenta la fibrinólisis

Es K dependiente, requiere Ca++, fosfolípidos, trombina, trombomodulina (receptor) para su activación

Proteína S Cofactor de la proteína C Es K dependiente

Función Particularidades

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ANTITROMBINA Y MECANISMO DE ACCION

Heparina Heparina de bajo P.M.

Sitio ArgininaSitio Arginina

Sitio Sitio SerinaSerina

ATIIIATIII

ATIII

IIaIIa

ATIII

ATIII

XaXa

XaXa

INHIBIDORES DE LA COAGULACION

Redirigiendo a la trombina

IIa

Fibrinógeno

FibrinaV

Va

VIII

VIIIa

+

+

PCPS

-

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“Proceso fisiológico responsable de la eliminación de fibrina cuando ésta ha realizado su función hemostática.”

FIBRINÓLISIS

En la sangre la fibrinólisis resulta de la conversión de una proenzima inerte, el plasminógeno, en una serinoproteasa activa, la plasmina.

Ambos, junto con los activadores e inhibidores constituyen el sistema fibrinolítico.

La función del sistema fibrinolítico es diametralmente opuesta a la formación del tapón hemostático. Mientras se inicia la coagulación

también lo hace la fibrinólisis para mantener de esta manera el balance entre ambos sistemas.

Ante las lesiones del endotelio, el sistema de coagulación formaría continuamente tapones de fibrina obstruyendo los vasos sanguíneos, pero el sistema fibrinolítico asegura la permeabilidad de dichos vasos.

Existen en el plasma humano otros mecanismos con relevancia en la fibrinólisis, como ciertas proteasas leucocitarias entre ellas la elastasa

y la catepsina G, que degradan fibrina y podrían tener un papel preponderante en la fibrinólisis no mediada por plasmina.

BALANCE HEMOSTÁTICO ENTRE COAGULACIÓN Y FIBRINÓLISIS

Vaso sanguíneo lesionado Vaso sanguíneo lesionado

Protrombina Plasminógeno

Trombina Plasmina

Fibrinógeno Fibrina PDFs

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SISTEMA FIBRINOLITICO PERICELULAR: SU IMPORTANCIA

Vitronectina

t-PA Plasminógeno

PLASMINA

IL-4γγγγ−−−−IFNLPS

Anexina II

Macrófago

+Activación

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DEGRADACION PROTEOLITICA DE FIBRINOGENO Y FIBRINA

FibrinógenoFibrinógeno

Monómero FibrinaMonómero Fibrina

de fibrina insolublede fibrina insoluble

Fragmento X Fragmento X PlasminaPlasmina

Fragmento D Trímero DDEFragmento D Trímero DDE

Fragmento YFragmento Y

Fragmento D Dímero DDFragmento D Dímero DD

Fragmento EFragmento E

Inhibidores de la Fibrinólisis

Los que inhiben a la plasmina:

•α2-antiplasmina

•α2-macroglobulina

•α1-antitripsina

•C1-inhibidor

Los que inhiben a los activadores del plasminógeno:

•PAI-1

•PAI-2

•PAI-3

•TAFI

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DROGAS ANTICOAGULANTES

CARACTERISTICAS DE UN ANTICOAGULANTE IDEAL

1. Alto índice de eficacia-seguridad

2. Dosis-respuesta predecible que permita no uso de laboratorio

3. Administración por vías parenteral y oral

4. Rápido desarrollo de acción

5. Disponibilidad de un antídoto seguro

6. No efectos colaterales no-anticoagulantes

7. Mínima interacción con otras drogas

HEPARINA: MECANISMO DE ACCION

Acelera la formación de complejos moleculares entre la ATIII y los factores II (trombina) y Xa

La trombina y Xa unidos a fibrina son resistentes a la acción de ATIII

Heparina Heparina de bajo P.M.

Sitio ArgininaSitio Arginina

Sitio Sitio SerinaSerina

ATIIIATIII

ATIII

IIaIIa

ATIII

ATIII

XaXa

XaXa

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HNF(alto peso molecular)

HBPM(bajo peso molecular)

Depuración rápida Depuración lenta

Puede inducir trombocitopenia Muy baja trombocitopenia

Unión a proteínas plasmáticas neutralizantes

NO se une a proteínas plasmáticas neutralizantes

Efecto variable Efecto más predecible

Se controla con KPTT NO se controla con KPTT

Neutralizada por protamina La neutralización por protamina no es tan lineal

Inhibe más a la trombina que al Xa Inhibe más al Xa que a la trombina(Relación de inactivación Xa: trombina

de 4:1 a 2:1)

DROGAS ANTICOAGULANTES ORALES

1. Absorción variable en estómago yeyuno. Pico plasmático 90 a 120 minutos

2. Metabolismo hepático (RE)

3. Requiere que transcurran 72 a 96 hs para su efecto (por la vida media de los factores

4. Es conveniente no comenzar con altas dosis por la Proteína C5. Control con el tiempo de QUICK y el RIN

6. Los anticoagulantes más utilizados son la warfarina y el acenocoumarol

7. Riesgo principal: hemorragia mayor (1.2 a 7 episodios/100 pacientes/año)

Sustancias que interfieren en el metabolismo de la vitamina K inhibiendo la vitamina K epóxido reductasa y posiblemente la vitamina K reductasa

disminuyendo la g-carboxilación de los factores K dependientes.

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RIN (Rango Internacional Normatizado)

RIN =Tiempo de Protrombina del paciente

Tiempo de Protrombina Normal

Intervalo de referencia: el intervalo terapéutico para un

tratamiento anticoagulante oral es de 2.0 a 4.5.

Los rangos terapéuticos representa los intervalos en los que el tratamiento anticoagulante es eficaz sin un excesivo riesgo de sangrado

No debe utilizarse en pacientes con enfermedades

hepáticas.