Óxido nítrico: una molécula importante en las enfermedades

REVISIÓN

Óxido nítrico: una molécula importanteen las enfermedades respiratorias

N. Roger Casáis y J.A. Barbera Mir

Servicio de Neumologia y Alergia Respiratoria. Hospital Clinic i Provincial. Barcelona.

Introducción

Durante los últimos años, el óxido nítrico (NO) havisto ennoblecido su papel, al dejar de ser consideradoúnicamente como un contaminante ambiental y serdescubierto como una molécula con intervención endistintos procesos fisiológicos y enfermedades. El NOes un gas inorgánico sintetizado por animales tandiversos como mosquitos, aves, peces y mamíferos,incluido el hombre. Sus características químicas, pe-queño tamaño, gran reactividad y difusibilidad, per-miten que actúe como molécula mensajera en un grannúmero de procesos biológicos en el organismo huma-no (tabla I). Por ello, no es de extrañar que la revistaScience distinguiera al NO como "molécula del año1992"'. El gran número de estudios realizados en losúltimos años ha permitido descubrir que el NO estáimplicado en procesos patológicos tan distintos comola hipertensión arterial, el shock séptico, la circulaciónhiperactiva de la cirrosis hepática, o el síndrome he-patorrenal, y que participe en los mecanismos de ac-ción de algunos fármacos, como determinados antihi-pertensivos o antianginosos.

En el campo de la neumología, el NO tambiéninterviene en diversos mecanismos fisiopatológicosque van desde la regulación de la circulación pulmo-nar2 a la broncodilatación3, o la actuación como me-diador en procesos inflamatorios de la vía aérea4 (ta-bla II). Ha sido dentro de la patología respiratoriadonde se han iniciado las primeras aplicaciones tera-péuticas del NO5-6.

En la presente revisión se analiza la importancia delNO en la fisiopatología respiratoria. Para ello, se exa-minan los mecanismos de síntesis del NO, su farma-cocinética y toxicidad; el papel del NO en la circula-ción pulmonar, en el intercambio de gases, en la víaaérea y en la inflamación y finalmente se revisan lasposibles aplicaciones terapéuticas de este gas.

Correspondencia: Dr. J.A. Barbera Mir.Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria.Hospital Clinic i Provincial.Villarroel. I 70. 08036 Barcelona.

Recibido: 12-4-94; aceptado para su publicación: 3-5-94.

Arch Bronconeumol 1994; 30: 454-461

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Formación del óxido nítrico: la vía L-arginina-NO

La síntesis endógena del NO tiene lugar a partir delterminal guanidino de la molécula de L-arginina7

(fig. 1), un aminoácido no esencial. Esta reacción escatalizada por la enzima óxido nítrico sintetasa(NOS). En la célula formadora de NO, la reacciónpuede iniciarse a partir de un estímulo directo (catali-zado por la NO-sintetasa tipo I o constitutiva), o porla inducción mediante citocinas o endotoxinas (NOsintetasa tipo II, o inducible).

La enzima NOS constitutiva aparece expresada enneutrófilos, plaquetas, terminaciones nerviosas delsistema no adrenérgico-no colinérgico, células endote-liales y células epiteliales de la vía aérea8. Su activa-ción depende obligatoriamente de la presencia de cal-cio y de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótidofosfato, reducido). Esta activación puede producirsecomo resultado de estímulos específicos que actúansobre los receptores de membrana, como los produci-dos por la acetilcolina, los neuropéptidos y los pro-ductos de la agregación plaquetaria o de la formaciónde trombos. Estos estímulos actúan a través de unsistema de transducción de membrana aumentandoasí mismo los niveles de inositol fosfato y de calcio in-tracelular9.

La enzima NOS inducible se halla principalmenteen los macrófagos. Cuando éstos son activados pordistintas citocinas o endotoxinas se estimula la NOS.Esta activación, que es independiente de la presenciade calcio, puede producir grandes cantidades de NO.El NO liberado actúa sobre los tejidos circundantes,produciendo vasodilatación y edema, o inhibiendo laproliferación celular o de organismos exógenos10.

Existe, no obstante, más de una isoforma de ambasenzimas (NOS constitutiva y NOS inducible). Así, porejemplo, la NOS constitutiva del endotelio vascular esdiferente a la cerebral, y ambas son codificadas pordistintos genes8.

La síntesis del NO puede ser inhibida externamentecon análogos de la L-arginina que actúan de formacompetitiva sobre la NOS (tanto la constitutiva comola inducible). Los agentes más utilizados son L-NG

monometil arginina (L-NMMA), L-NG nitroarginina(L-NA), y L-NG nitroarginina metiléster (L-NAME).

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N. ROGER CASALS Y J.A. BARBERA MIR.- ÓXIDO NÍTRICO: UNA MOLÉCULA IMPORTANTE EN LAS ENFERMEDADESRESPIRATORIAS

Además, la síntesis de la NOS inducible puede sersuprimida por la acción de glucocorticoides10.

La mayoría de las acciones del NO se producen trasla activación de la guanilato ciclasa, enzima que trans-forma el guanidín-trifosfato (GTP) en guanidín-mo-nofosfato cíclico (cGMP). En las arterias muscula-res, el cGMP actúa como segundo mensajero a partirdel cual se inhibe la contracción de la musculatura lisamediante la regulación de los depósitos de Ca^ intra-celular (fig. 1). A este nivel también puede regularseexternamente la acción del NO: a través de la inhibi-ción de la guanilato ciclasa con azul de metileno", outilizando inhibidores de la fosfodiesterasa, que impi-den la degradación del cGMP e incrementan el efectodel NO12 (fig. 1).

Farmacocinétíca del óxido nítrico

La vida media del NO en el organismo es extrema-damente corta. Su inactivación depende de la concen-tración de oxidantes presentes en el medio en que esliberado13. En el medio gaseoso, el NO libre es oxida-do rápidamente dando lugar al dióxido de nitrógeno(NOz). Cuando es liberado en la luz vascular, el NO seinactiva a una gran velocidad por la presencia dehemoglobina, con la que tiene una afinidad muy supe-rior a la del oxígeno (unas 3.000 veces superior)14 ydel monóxido de carbono, dando lugar a la formaciónde metahemoglobina15. Es así que la producción endó-gena de NO probablemente podría valorarse por lacantidad de metahemoglobina hallada en la sangre deindividuos no fumadores que, a diferencia de los fu-madores, no están continuamente expuestos a NOinhalado16, uno de los productos que se originan conla combustión del tabaco.

Esta afinidad tan elevada del NO por la hemoglobi-na explica el efecto selectivo de este gas en el ladoextraluminal del endotelio y la ausencia de efecto anivel sistémico. Esto ha facilitado su utilización en laevaluación de la capacidad de difusión alveolocapilar8

y su uso farmacológico selectivo sobre la circulaciónpulmonar5'17'19, administrándolo de forma inhalada.

Toxicidad del óxido nítrico

Antes de considerar la toxicidad del NO, creemosde interés diferenciar el NO de otros óxidos de nitró-geno de importancia médica, dado que ocasionalmen-te existe confusión. El óxido nitroso (N¡0) tiene unpotente efecto analgésico y durante años ha sido utili-zado como anestésico gaseoso. El dióxido de nitróge-no (N0¡) es un importante contaminante ambientalproducto de los procesos de combustión. Otros deri-vados del nitrógeno, como nitritos y nitratos, consti-tuyen metabolitos de diferentes procesos biológicos.

Como se ha comentado anteriormente, la adminis-tración de NO inhalado tiene el riesgo potencial deformación de N0¡ en el espacio alveolar y de forma-ción de metahemoglobina. La intoxicación aguda porN0¡ produce edema pulmonar, hemorragia alveolar ybronquiolitis obliterante. La exposición crónica a con-

célulaendotelial

^- No

/Azul metileno +

!Célula /

s-^ V

muscular / ^ Guanilato c-Relajación

Fig. 1. Esquema de la vía L-arginina-NO en las arterias musculares. En lacélula endotelial, la enzima NO sintetasa constitutiva (NOS) transforma laL-arginina en NO y L-citrulina, en presencia de NADPH y calmodulina.Posteriormente el NO actúa sobre la célula muscular estimulando la guani-lato ciclasa que transforma el GTP en GMP cíclico (cGMP). El aumentode cGMP es el que actúa sobre los depósitos de calcio de la célula muscularprovocanco relajación.

centraciones atmosféricas superiores a 2 partes pormillón (ppm) de N0¡ se ha asociado a hipertrofiaepitelial del bronquiolo terminal y a hiperplasia de lascélulas alveolares8.

El NO es el principal óxido de nitrógeno que seforma en los procesos de combustión y constituye uncontaminante ambiental común. El humo del cigarri-llo contiene concentraciones de NO del orden de 100

TABLA IAcciones biológicas del óxido nítrico

Sistema cardiovascularRegulación del tono vascular dependiente del endotelioAdecuación circulatoria a los incrementos de flujo

Agente neurotransmisorSistema nervioso central

Mensajero retrógrado implicado en la memoriaSistema nervioso periférico

Relajación de la musculatura digestivaDilatación del cuerpo cavernosoRegulación neurógena no adrenérgica no colinérgica

Metabolismo plaquetarioInhibición de la agregación y adhesión plaquetaria

Agente citotóxicoInhibición de las enzimas de la cadena respiratoria

mitocondrialInhibición de la síntesis de ADN

Inmunidad e inflamaciónRelajación vascular asociada al shock sépticoAcción bactericidaProcesos inflamatorios crónicos: artritis reumatoide,

colitis ulcerosa

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGÍA. VOL. 30, NÚM. 9, 1994

TABLA IIImportancia del óxido nítrico en la fisiología respiratoria

Circulación pulmonarContribuye al bajo tono vascularParticipa en la vasoconstricción pulmonar hipóxicaFacilita la adaptación al aumento de flujo

Vía aéreaMediador de la vía no adrenérgica no colinérgica

con efecto broncodilatadorModula la broncoconstricción colinérgica (probable)

TABLA IIIRegulación de la circulación pulmonar

Vasoconstricción pulmonar hipóxicaControl neurógeno

Simpáticoa vasoconstricciónp vasodilatación

Control humoralVasodilatadores

AcetilcolinaBradicinaProstaciclinaProstaglandina D¡, EVIP (péptido intestinal vasoactivo)Factor natriurético atrialÓxido nítrico

VasoconstrictoresHistaminaSerotoninaProstaglandina FAngiotensinaVasopresinaTromboxano AEndotelinaLeucotrienos

Regulación endotelial del tono vascular:importancia del óxido nítrico

En el año 1980 se acuñó el término endothelium-derived relaxing factor (EDRF) para denominar a lasustancia endógena que producía vasodilatación arte-rial dependiente de la presencia del endotelio23. Poste-riormente, dos equipos de investigadores propusieronde forma simultánea que el EDRF y el óxido nítrico(NO) correspondían a la misma molécula24'25. A pesarde que actualmente todavía se cree que pueden existirotras sustancias derivadas del endotelio que partici-pan en la regulación del tono vascular, el NO esreconocido como el producto endógeno con mayprefecto vasodilatador.

Furchgott y Zawadzki en estudios con acetilcolinasobre anillos de aorta torácica de conejo, fueron losprimeros en observar que el hecho de lesionar la ínti-ma vascular durante la preparación provocaba unadesaparición de la respuesta vascular a la acetilcoli-na23. Esto sugirió, por tanto, que las células endotelia-les eran necesarias para la relajación o vasodilataciónsecundaria a la acetilcolina, dando lugar al descubri-miento del EDRF que posteriormente se asimiló conel NO.

La acción vasoconstrictora de la NÜ-monometil-L-arginina (inhibidor competitivo de la NOS) ha con-tribuido también a probar que hay un mecanismovasodilatador, dependiente de óxido nítrico, esencialpara la regulación del tono vascular10'14.

El NO ha sido descrito en el mecanismo de acciónde determinados fármacos con acción sobre la vascu-latura. Vasodilatadores tan activos como la nitroglice-rina y el nitroprusiato sódico, de amplio uso en laclínica, tienen su mecanismo de actuación a través desu conversión en óxido nítrico1424.

ppm. Una exposición intermitente a estas concentra-ciones no provoca, por tanto, un aumento agudo de lamorbimortalidad8. La Occupational Safety andHealth Administration de los Estados Unidos sitúa ellímite máximo de exposición a NO en el ambientelaboral en 25 ppm20.

Cuando se inhala NO a concentraciones superioresa la atmosférica, la conversión de NO a N0¡ dependede las concentraciones de NO y de O; en la mezclainhalada y del tiempo de contacto entre ambos ga-ses21. Por ello debe controlarse la concentración deNO y NO; cuando se administra este gas con finesdiagnósticos o terapéuticos. Estudios realizados tantoen experimentación animal como en humanos no handemostrado un aumento pernicioso de los niveles demetahemoglobina ni de la concentración de N0¡ en lamezcla inhalada, cuando se ha administrado NO di-suelto en aire en concentraciones de hasta 80 ppmdurante varios días5'17"1822.

Existen además productos de las reacciones del NOcon aminas, fióles, hemoportinnas, lípidos insatura-dos, que no han sido totalmente estudiados.

Óxido nítrico y circulación pulmonar

Existen diversos factores que regulan el tono de lacirculación pulmonar (tabla III). De entre ellos, se hacomprobado que el NO tiene una considerable impor-tancia26. Además, existen estudios que demuestranque la vasoconstricción hipóxica puede aparecer trasun trasplante de corazón y pulmón27, lo que indicaque el control neurógeno de la vasculatura pulmonarno es necesario para la respuesta a la hipoxia.

El NO en la circulación pulmonar, además de poderser producido por diferentes estímulos, es liberado deforma continua en condiciones básales28, de tal mane-ra que los niveles de cGMP descienden cuando elendotelio es eliminado de los vasos arteriales29. Estaliberación basal de NO es importante para mantenerun bajo tono vascular pulmonar en el hombre ya quesu inhibición provoca un aumento de la resistenciavascular30.

El NO ha sido involucrado en la vasoconstricciónpulmonar hipóxica, fenómeno que permite adecuar elflujo circulatorio a la presión alveolar de oxígeno3'.Este mecanismo contribuye a mantener el equilibriode las relaciones ventilación-perfusión pulmonar,

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aunque de forma secundaria puede producir un au-mento de la presión arterial pulmonar32. Los mecanis-mos que regulan la vasoconstricción pulmonar hipóxi-ca son todavía poco conocidos aunque distintas obser-vaciones sugieren que el NO puede desempeñar unpapel importante en esta regulación. Estudios practi-cados en ovejas demostraron que la administración deNO inhalado a concentraciones entre 40 y 80 ppmrevertía la vasoconstricción inducida por hipoxia33.En humanos, la inhalación de 40 ppm de NO tambiénrevierte la hipertensión pulmonar inducida por la res-piración de oxígeno al 12%17. Además, la inhibiciónde la síntesis del NO mediante inhibidores competiti-vos de la NOS potencia la vasoconstricción frente acambios hipóxicos agudos34.

Las alteraciones de la vía del NO pueden desempe-ñar un papel en la patogénesis de la hipertensiónpulmonar en la EPOC. Estudios in vitro realizadospor Dihn-Xuan et al35 han demostrado que en laEPOC la vasodilatación de las arterias pulmonaresdependiente del endotelio está alterada, cuando secompara con arterias de pulmón procedentes de pa-cientes sin enfermedad pulmonar subyacente. Asímismo, existe una correlación inversa entre el gradode engrosamiento de la íntima y el nivel de máximarelajación vascular en los pacientes con EPOC. Porotra parte, la alteración de la vasodilatación correla-ciona con los niveles de hipoxemia del paciente, deforma que un mayor grado de hipoxemia se asocia auna menor vasodilatación dependiente del endote-lio35. Estas observaciones sugieren que la normoxiasería un prerrequisito necesario para la liberación nor-mal de NO. Así se ha formulado la hipótesis de que lahipoxemia crónica puede provocar una alteración dela síntesis o liberación del NO, que disminuiría lavasodilatación pulmonar y alteraría el mecanismo devasoconstricción pulmonar hipóxica provocando hi-pertensión pulmonar secundaria2. Los resultados delestudio de Dinh-Xuan et al35 son consistentes contrabajos efectuados por nuestro grupo, que demues-tran que una mayor alteración estructural de las arte-rias pulmonares interfiere con la vasoconstricciónpulmonar hipóxica36. Todo ello parece sugerir la exis-tencia de una interrelación entre la vía del NO, las

alteraciones estructurales de las arterias pulmonares yel fenómeno de vasoconstricción hipóxica.

Estudios realizados en pulmón de cerdo aislado hanpermitido objetivar que la inhibición del NO provocala aparición de hipertensión pulmonar cuando se au-menta el flujo de sangre perfundida37. El NO, portanto, parece facilitar la adaptación vascular a loscambios de la perfusión pulmonar. Una alteración enla síntesis de NO podría explicar que en pacientesafectados de EPOC, a diferencia de los individuossanos, un gasto cardíaco aumentado provoque un im-portante aumento de la presión arterial pulmonar38.Así, la hipertensión pulmonar durante el esfuerzo39 delos pacientes afectados de EPOC podría ser atribuible,al menos en parte, a una alteración en la vía del NO.

El NO desempeña también un papel en la circula-ción hiperdinámica que presentan los pacientes afec-tados de cirrosis hepática40. En este sentido se hasugerido que el NO podría ser la sustancia vasodilata-dora endógena que causa dilatación de las arteriaspulmonares a nivel precapilar, favoreciendo la apari-ción de shunt en el síndrome hepatopulmonar41. Así,se ha visto que la concentración de NO exhalado enpacientes afectados de síndrome hepatopulmonar erasuperior a la de los sujetos sanos, o a la de los pacien-tes con cirrosis hepática sin síndrome hepatopulmo-nar. Así mismo, se ha comprobado una reducciónhasta niveles normales en uno de dichos pacientes trasrealizarse un trasplante hepático (T. Higenbottam,comunicación personal).

Óxido nítrico e intercambio pulmonar de gases

Estudios realizados en pacientes afectados de sín-drome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) handemostrado que la administración de NO inhaladoproduce una mejoría del intercambio pulmonar degases, al mismo tiempo que da lugar a una disminu-ción de la hipertensión pulmonar. Este efecto se haatribuido a la acción vasodilatadora selectiva del óxi-do nítrico inhalado en las unidades alveolares bienventiladas5.

En pacientes afectados de EPOC e hipertensiónpulmonar secundaria, la administración de NO inha-

TABLA IVControl neurogénico del tono bronquial

Vía colinérgicaAcetilcolina

Vía adrenérgicaAdrenalinaNoradrenalina I

Vía no adrenérgica-no colinérgicaInhibitoria

VIP (péptido intestinal vasoactivo)Péptido histamina-leucinaÓxido nítrico

ExcitatoriaSustancia PNeuroquinina APéptido relacionado con el gen de la calcitonina

• Receptor muscarínico -

Receptor p;-Receptor a

- Broncoconstricción

«-Broncodilatación-Broncoconstricción

Broncodilatación

Broncoconstricción

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lado da lugar a una vasodilatación pulmonar selectivay a un aumento de la Pa0¡. Este efecto contrasta conel de la administración de acetilcolina intravenosa (unpotente vasodilatador dependiente del endotelio) queda lugar a vasodilatación pulmonar y sistémica, almismo tiempo que produce un deterioro de la oxige-nación arterial42. Sin embargo, la mejoría del inter-cambio de gases no es uniforme en todos los pacien-tes. Existen pacientes con EPOC respondedores quemejoran la PaO; frente a la administración de NOinhalado, y otros no respondedores.

Efecto del óxido nítrico en la vía aérea

Además de los mecanismos de broncoconstriccióncolinérgica y broncodilatación adrenérgica, en el hom-bre y en otras especies animales existe un tercer meca-nismo de regulación neural de la vía aérea que corres-ponde a la denominada vía no adrenérgica, no coli-nérgica (NANC) (tabla IV). La estimulación de estavía puede provocar contracción (mecanismo excitato-rio) o relajación (mecanismo inhibitorio).

Los neuropéptidos tienen un papel relevante tantoen la respuesta broncoconstrictora como en la bronco-dilatadora de la vía NANC. La vía broncodilatadoraestá mediada principalmente por el péptido intestinalvasoactivo (VIP)43. Sin embargo, Ellis y Farmer44 handemostrado que la alfaquimiotripsina solamente re-duce la respuesta broncodilatadora de la vía NANCdel pulmón de cobaya en un 35%, lo que sugiere queparte de la respuesta está mediada por una moléculadiferente. Distintos estudios sugieren que el NO pue-de actuar como mediador de la vía NANC producien-do broncodilatación. Estudios in vitro sobre músculoliso de tráquea de cobaya mostraron que la inhibiciónde la síntesis del NO (con L-NMMA y L-NAME)reducía la relajación provocada sobre dicho músculotras estimular la vía NANC45.

Estudios realizados en cobayas anestesiados y venti-lados mecánicamente, han demostrado que la inhala-ción de bajas concentraciones de NO revierte rápida-mente la broncoconstricción inducida por metacoli-na46. Un estudio posterior realizado en humanosmostró que la inhalación de 80 ppm no tiene efecto enel tono bronquial de los sujetos sanos ni de los pacien-tes afectados de EPOC. Sin embargo, sí que modula eltono bronquial de los sujetos con hiperreactividadbronquial que han sido sometidos a un test de meta-colina, al igual que también ejerce un ligero efectobroncodilatador en pacientes asmáticos47. De aquí po-dría desprenderse que el NO y las moléculas donantesde NO podrían tener una potencial aplicación farma-cológica como broncodilatadores, aunque su utilidaden el tratamiento de la obstrucción bronquial requiereque todavía se tengan que realizar un mayor númerode estudios.

Quedan, por lo tanto, muchas cuestiones por acla-rar, como si el NO puede ser un mediador de otrospéptidos que participan en la vía NANC, o bien si suliberación se produce de forma simultánea a otrosneurotransmisores y si es liberado por las mismas

neuronas48. Se conoce, por ejemplo, que el NO puedeser liberado conjuntamente con la acetilcolina y ac-tuar como un mecanismo de freno para el reflejo debroncoconstricción colinérgica49.

Además de la regulación neurogénica, el epitelio dela vía aérea desempeña un papel en la regulación deltono bronquial. El epitelium derived relaxing factor(EpRF), descrito por analogía al endothelium derivedrelaxing factor, sería capaz de relajar ciertos tejidos yregular el tono de la musculatura lisa de la vía aérea.Tras la eliminación del epitelio de la vía aérea seproduce una contracción del músculo liso bronquialsubyacente50. La identificación del EpRF no es clara.Probablemente el NO no corresponde al EpRF, aun-que EpRF y el EDRF vascular presentan algunas simi-litudes farmacológicas51.

Óxido nítrico e inflamación

Si bien todos los aspectos tratados hasta aquí sonatribuibles exclusivamente al NO procedente de laNOS constitutiva, existen otras múltiples acciones delNO formado a partir de la enzima NOS inducible. LaNOS inducible puede expresarse tras la exposición adeterminadas citocinas y endotoxinas, como el inter-ferón gamma (IFN-y), interleucina IB (IL1-B), el fac-tor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la endotoxina.La estimulación de la NOS inducible provoca cantida-des de NO superiores a las producidas por acción dela NOS constitutiva, con diferentes efectos fisiopato-lógicos. Esta enzima ha sido localizada en macrófagos,fibroblastos, células de músculo liso y células endote-liales. El incremento de NO que provoca se inicia alcabo de unas horas, puede mantenerse durante díaspudiendo tener un efecto deletéreo sobre el organis-mo. Los corticoides inhiben la NOS inducible51.

En pacientes asmáticos se ha detectado una concen-tración de NO en aire exhalado superior a la de suje-tos sanos. Este hallazgo se ha atribuido a la acción dela NOS inducible, al ser estimulada por citocinas queparticipan en la inflamación de la vía aérea en elasma52. El NO procedente de la NOS inducible enpacientes con asma puede contribuir a la hiperemiade la mucosa bronquial e incrementar la exudación deplasma a nivel poscapilar en la vía aérea. Además, losniveles normales de NO exhalado en pacientes asmá-ticos que reciben tratamiento con corticoides inhala-dos sugieren que éstos inhiben la NOS inducible de lavía aérea52.

También la NOS inducible desempeña un papelimportante en el shock séptico. La hipotensión duran-te el shock séptico puede reflejar un aumento de lasíntesis del NO, y frecuentemente es refractaria altratamiento con fármacos vasoactivos. Esta hipótesisse ha visto confirmada en un estudio realizado en2 pacientes afectados de shock séptico refractario altratamiento convencional, que recibieron tratamientocon inhibidores de la NOS (L-NMMA y L-NAME).En ambos casos se apreció un aumento de la presiónarterial sistémica y de las resistencias vasculares sisté-micas, proporcional a la dosis de L-NMMA o L-NA-

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ME administrada53. Sin embargo, la administraciónde un inhibidor de la síntesis del NO no debe serconsiderada hasta el momento un tratamiento con-vencional. La ubicuidad del NO y su actuación comomediador en múltiples procesos fisiológicos puedenhacer que sea peligrosa su inhibición.

Implicaciones terapéuticas del óxido nítrico

La posibilidad de administrar el NO de forma inha-lada, y su inactivación al unirse a la hemoglobina,hacen que este gas pueda actuar de forma selectiva enla circulación pulmonar. Así, uno de los campos enque se han estudiado con mayor detalle sus posibilida-des terapéuticas ha sido en la hipertensión pulmonar.El NO inhalado ha sido utilizado con éxito en pacien-tes con síndrome de distrés respiratorio del adulto(SDRA) y en recién nacidos con hipertensión pulmo-nar persistente. También en pacientes afectados dehipertensión pulmonar primaria, de EPOC y con mal-formaciones cardíacas congénitas podría tener utili-dad la administración de NO inhalado (tabla V).

En pacientes afectados de SDRA, la administraciónde NO inhalado a concentraciones de 36 ppm produ-jo, como se ha citado anteriormente, una disminuciónde la resistencia vascular pulmonar y una mejoría delintercambio pulmonar de gases5. Esta mejoría se atri-buyó a un mayor efecto vasodilatador selectivo sobrelas unidades alveolares mejor ventiladas. Es de desta-car que el tiempo de administración de este trata-miento fue prolongado en algunos pacientes (hasta 53días) sin que se objetivaran efectos adversos. Nuevosestudios en pacientes con SDRA mostraron que lainhalación de NO a dosis inferiores (60-230 partes porbillón, ppb), producía un aumento significativo de laPaO^ sin obtenerse una disminución significativa dela presión de la arteria pulmonar, lo que sugiere que lamejoría de la oxigenación se produce por una redistri-bución de la perfusión pulmonar54.

En la hipertensión pulmonar persistente del reciénnacido, la administración de concentraciones de hasta80 ppm provocó una mejoría de la oxigenación post-ductal, atribuible a un aumento del flujo pulmonarcon una disminución paralela del flujo ductal. En unode estos recién nacidos se administró tratamiento du-rante 23 días sin objetivarse efectos adversos22.

La administración de NO inhalado a pacientes afec-tados de hipertensión pulmonar primaria produjo unefecto vasodilatador pulmonar similar al de la prosta-ciclina. La diferencia básica entre la acción del NO yla de la prostaciclina radicaba en la falta de acción delprimero sobre las resistencias vasculares sistémicas18.

En el campo de la hipertensión pulmonar secunda-ria, EPOC, tal y como se ha mencionado previamente,la administración de NO inhalado produjo una dismi-nución de la presión media de arteria pulmonar, y unamejoría del intercambio pulmonar de gases en algunoscasos42. Sin embargo, hacen falta más estudios queevalúen el efecto del NO sobre las relaciones ventila-ción-perfusión, para poder valorar así la posible ac-ción terapéutica en estos pacientes.

TABLA VAplicaciones clínicas del óxido nítrico por vía inhalatoria

TerapéuticasAcción demostrada

Síndrome de distrés respiratorio del adultoHipertensión pulmonar persistente del recién nacidoHipertensión pulmonar asociada a circulación

extracórporeaAcción pendiente de valoración

Hipertensión pulmonar primariaHipertensión pulmonar secundaria (EPOC)Acción broncodilatadora moderada

DiagnósticasValoración de la difusión alveolocapilarValoración de la reversibilidad de la hipertensión

pulmonar

También el NO ha sido utilizado en la valoraciónprequirúrgica de las malformaciones cardíacas congé-nitas. La inhalación de NO puede dar una medidasegura de la reversibilidad de la hipertensión pulmo-nar que muchas veces se asocia a estas lesiones congé-nitas55. Además, en el campo de la cirugía cardiopul-monar el NO presenta también una utilidad terapéuti-ca. Así, la administración de NO inhalado después dela realización de una derivación cardiopulmonar per-mite mantener durante el postoperatorio inmediatoun mejor control de la hipertensión pulmonar exis-tente56.

Fuera del campo de la circulación pulmonar, tal ycomo se ha citado con anterioridad, el NO desempeñaun papel importante en el estado de vasodilatacióngeneralizada asociado al shock séptico53. De formaexperimental se han utilizado inhibidores de la sínte-sis del NO (L-NAME o L-NMMA), lográndose unamejoría hemodinámica. Quizá en un futuro, la admi-nistración de estos inhibidores pueda ser una opciónterapéutica establecida para el tratamiento de estasentidades, aunque su utilización no es recomendableen la actualidad.

La administración de NO de forma inhalada, quehasta el momento es la única opción terapéutica reco-nocida, debe ser estrictamente controlada, dada lapotencial formación de N0¡, especialmente en situa-ciones con concentraciones de 0¡ superiores a la at-mosférica. Por ello es necesario verificar la concentra-ción de NO y de N0¡ inhalados con analizadores porquimioluminiscencia o de células de fuel57, en losestudios clínicos con este gas.

Nos encontramos por tanto ante una molécula ubi-cua y con multiplicidad de acciones. Su uso terapéuti-co ya ha sido descrito en algunas patologías pulmona-res. Sin embargo, son precisos estudios controladospara sentar las indicaciones claras de futuras aplica-ciones. De todas formas, no son sólo las posibilidadesterapéuticas que muestra el NO las que le concedenimportancia. El estudio del papel del NO como molé-cula mensajera permitirá en el futuro conocer conmayor detalle los mecanismos íntimos que regulanimportantes aspectos de la físiopatología respiratoria.

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Agradecimientos

Financiado en parte por las becas 94/1009 del Fondo deInvestigaciones Sanitarias (FIS), SEPAR-92 (Sociedad Espa-ñola de Neumología y Cirugía Torácica) y FUCAP-93 (Fun-dació Catalana de Pneumologia).

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Óxido nítrico: una molécula importante en las enfermedades

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