ESTUDIOS O DISEÑOS EXPERIMENTALES

Otro enfoque de los estudios epidemiológicos

A este tipo de estudio se le podría describir como un estudio: No Observacional De seguimiento De Intervención Prospectivo

DefiniciónImplica métodos prospectivos en los que todas las variables han sido rigurosamente controladas, y a diferencia de los métodos analíticos, la exposición a los factores de riesgo o la aplicación de medidas preventivas se imponen a uno de los grupos.

Características generalesEs la forma más válida de establecer una relación causal entre determinadas variables. Consisten en exponer a un grupo de sujetos a una terapia o intervención preventiva (VI) y compararlo con un grupo no expuesto a la VI (variable independiente).Hay una intervención directa de los investigadores sobre los sujetos observados. Son estudios prospectivos (cohortes sobre las cuales se ha realizado alguna intervención).La intervención con la VI es asignada aleatoriamente a los individuos que participan en el experimento.

Utilizan entonces un grupo control a quien no se le aplica el tratamiento o intervención que se desea experimentar o ensayar o probar.

El grupo control se refiere al grupo de individuos que reciben una intervención que sirve de contraste para evaluar la utilidad relativa de la terapia experimental

Diseños de estudios experimentales

Otra clasificación general de los diferentes tipos de diseños de investigación en saludNo experimentales (descriptivos, observacionales analíticos: caso-control, transversal, cohorte) Pre-experimentales (carecen de grupo control y no hay asignación al azar de la maniobra experimental)Cuasi- experimentales (tienen grupo de control pero no hay asignación aleatoria)Experimentales (tienen grupo de control y hay asignación aleatoria)

Diseños pre experimentales y cuasi experimentalesDiseños donde no hay grupo de comparación (pre experimento), o tienen grupo de comparación, pero, la asignación a las intervenciones no es al azar (cuasi experimento)

Para entender los esquemas que vienen a continuación debe recordarse que:La letra X simboliza la intervención experimentalLa letra O simboliza la “observación” y los subíndices que acompañan a la letra O (O1 u O2) simbolizan la “observación antes de la intervención experimental” y la “observación después de la intervención experimental”.

Variedades de diseños pre experimentales1. Pre experimento con grupo único y solo una observación pre intervención y solo una

observación post intervención.2. Pre experimento con grupo único y varias observaciones en el tiempo pre intervención y

varias observaciones post intervención. (Serie temporal)

Variedades de diseños cuasi experimentales

1. Cuasi experimento con un grupo control no equivalente y observación pre intervención y post intervención.

2. Cuasi experimento con un grupo control no equivalente y observación solo post intervención. No equivalente significa que los grupos no se han formado de manera aleatoria

TIPOS DE ESTUDIOS EXPERIMENTALES

1. Ensayo clínico2. Ensayo de campo3. Ensayo comunitario

ESTUDIOS EXPERIMENTALESSegún áreas de aplicación• Terapéutica

Ensayo clínico• Preventiva

Ensayo de campo Ensayo comunitario

Según área de aplicación pueden ser:

Terapéuticos: (ensayo clínico) se experimentan medicamentos, terapias, dietas, procedimientos, etc. en pacientes.Preventivos: (ensayo de campo y comunitario) se ensayan vacunas, programas, etc. en personas sanas con el fin de prevenir enfermedades.

ENSAYO CLINICOLos sujetos son pacientes y se evalúa uno o más tratamientos, para una enfermedad o proceso. Es el estudio experimental más frecuente. Son de tipo terapéuticoLos ensayos clínicos son estudios de investigación que prueban qué tan bien pueden aplicarse los descubrimientos médicos a los pacientes. Cada estudio responde preguntas científicas e intenta encontrar mejores formas de examinar, diagnosticar o tratar una enfermedad. Los ensayos clínicos también pueden comparar un tratamiento nuevo con uno que ya se encuentra disponible.Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que, en su aplicación a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad. Los estudios de prometedores tratamientos nuevos o experimentales en pacientes se conocen como ensayos clínicos.Los ensayos clínicos controlados, son estrategias diseñadas para evaluar la eficacia de un tratamiento en el ser humano mediante la comparación de la frecuencia de un determinado evento de interés clínico (o desenlace) en un grupo de enfermos tratados con la terapia en prueba con la de otro grupo de enfermos que reciben un tratamiento control. Ambos grupos de enfermos son reclutados y seguidos de la misma manera y observados durante un mismo periodo de tiempo. La esencia de los ensayos clínicos es que el propio investigador decide qué individuos serán sometidos al tratamiento en prueba (grupo experimental) y quiénes estarán en el grupo comparativo (grupo control o de contraste). Es justamente esta propiedad la que distingue a los ensayos clínicos de los estudios observacionales (de cohortes) ya que en éstos el propio paciente o su médico tratante decide quién se somete (y quién no) a la maniobra en evaluación.

ENSAYO DE CAMPOTratan con sujetos que aún no han adquirido la enfermedad o con aquéllos que estén en riesgo de adquirirla.Se estudian factores preventivos como pueden ser la administración de vacunas o dietas o terapias.Los ensayos de campo son estudios que se realizan “sobre el terreno” o “sobre el campo”, en personas no ingresadas en una institución sino en sujetos de la población, libres de enfermedad. Aquí se evalúa si una intervención reduce el riesgo de desarrollar una enfermedadSon de tipo preventivo

ENSAYO COMUNITARIO (Community trial)Tal como dice su nombre, los ensayos comunitarios evalúan intervenciones en comunidades y se diferencian de los ensayos clínicos en que el registro de la intervención o las acciones de salud no se llevan a cabo de manera individual, sino sobre una determinada comunidad o grupos de personas.Son aquellos que evalúan intervenciones en la comunidadSe conoce también como estudio cuasiexperimental porque no hay aleatorización pero si hay intervenciónSon de tipo Preventivo

Criterios de clasificación I. Según fase de la investigación

II. Según el diseño III. Según unidad de análisis

I. Clasificación según la fase de la investigaciónDado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad biológica limitada, los estudios realizados con ellos no pueden ser suficientes para determinar sin dudas, que un fármaco determinado tendrá las características deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto no solo depende de las diferencias entre las especies, sino también de la posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en animales (como cefalea, depresión, tinitus, etc.).

Por esta razón, antes de su posible aprobación, un fármaco debe ser probado en seres humanos, a través de una metodología que distingue tres fases, considerando el estudio y seguimiento de un fármaco después de su comercialización como una cuarta fase. Estudios preclínicos o fase 0: Ensayos experimentales de laboratorio que se realizan in vitro

o con animales de experimentación. Estudios clínicos fase I: Estudios de evaluación inicial en humanos voluntarios. Objetivo:

evaluar seguridad y tolerancia al tratamiento. Estudian si un tratamiento nuevo es seguro y busca el mejor modo de administrar el tratamiento. Normalmente incluyen de 15 a 30 pacientes o personas sanas si se trata de vacunas. Representa la primera administración en humanos, generalmente en pequeño número. Responden a: Es seguro?

Estudios clínicos fase II : Estudios en grupos más grandes de pacientes con la enfermedad. Objetivo: evaluar eficacia potencial del tratamiento comparado con otros tratamientos. estudian si la enfermedad responde al tratamiento nuevo. Normalmente utiliza menos de 100 pacientes participantes. Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la administración del fármaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este grupo de pacientes debe ser relativamente homogéneo en sus características basales (presentar solo la enfermedad en cuestión). Se dividen en dos grupos, donde se comparan entre sí, un grupo (grupo control) usa los mejores medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales fármacos no existen (o se trata de una vacuna), la comparación sería con un grupo placebo, y el segundo con los fármacos en estudio o en experimentación. Un de las finalidades de la fase II es la de establecer la dosis óptima en la condición a tratar. Responden a: Funciona?

Estudios clínicos fase III: Estudios con un gran grupo de sujetos. Objetivo: estudiar aceptabilidad, seguridad y eficacia de un determinado tratamiento comparativamente con otros tratamientos. Estudian si un tratamiento nuevo es mejor que un tratamiento estándar. Pueden incluir de cientos a miles de pacientes por todo el país o el mundo y utilizan dos grupos de personas. Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios de fase III, que pueden involucrar múltiples médicos tratando cientos o incluso miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia del medicamento, se busca determinar manifestaciones de

toxicidad previamente no detectadas. Responden a: Es más eficaz que lo que tenemos actualmente?

Estudios clínicos fase IV: Estudios “post marketing”. Objetivo: evaluar a largo plazo posibles efectos adversos poco frecuentes, no observados en fases anteriores. Busca hallar más información sobre los beneficios y efectos secundarios a largo plazo. El objetivo de los ensayos de Fase IV es continuar estudiando los efectos secundarios de un tratamiento nuevo. También conocidos como estudios de farmacovigilancia consisten en el seguimiento del fármaco después de que ha sido comercializado. Responden a: Existen otros usos o beneficios? En esta fase el tratamiento ya han sido aprobados por la FDA (Food and Drug Administration, Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU).

II. Clasificación Según El Diseño

En un diseño cruzado, cada participante es asignado aleatoriamente a una secuencia de dos o más tratamientos; por lo tanto, los participantes se usan como su propio control.

Por ejemplo, en el caso más simple, los participantes son asignados aleatoriamente para recibir la intervención A seguida de la intervención B o la intervención B seguida de la intervención A. Este diseño se llama diseño cruzado de dos períodos.La ventaja de usar estudios clínicos cruzados es que se puede estimar con mayor precisión el efecto del tratamiento y por lo tanto no es necesario reclutar tantos participantes.

III. Clasificación Según La Unidad De Análisis

Aplicación de la intervención Enmascaramiento Placebo EnmascaramientoProceso por el cual se oculta el tipo de tratamiento que el participante recibe en el experimento (ensayo). Serie de medidas (o precauciones) que se toman con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, el médico o ambos, desconozcan la asignación de los tratamientos. Incluye randomización ciega, similares características de las muestras e iguales etiquetas.

Simple ciegoCuando o bien los participantes, o bien los investigadores, desconocen qué tratamiento recibe cada uno.Doble ciegoCuando ni los investigadores ni los participantes, saben a qué grupo pertenece cada uno.Triple ciegoCuando además de los ya mencionados, la persona que analiza los datos o la que controla el estudio, desconoce también a qué grupo se ha asignado cada participante. Cuando no hay necesidad de enmascarar en absoluto, se denomina un ensayo abierto

Principales consideraciones sobre el diseño 1. Tamaño y características de las cohortes experimentales.2. Necesidad de tener grupo control.3. Asignación aleatoria a la intervención. 4. La utilización de placebo.5. Modalidades de análisis de los datos y cálculo de medidas más frecuentes.6. Fortalezas y debilidades

1.- Tamaño de la muestra su importanciaToda investigación se realiza habitualmente en una “muestra” de individuos, pero, interesa “extrapolar” los resultados a una población diana. Para ser válida la extrapolación, la muestra debe ser representativa y es representativa, cuando los sujetos que forman la población diana tienen igual probabilidad de formar la muestra. Por ser una muestra, los resultados siempre están sujetos a un error muestral o aleatorio.

2.- Necesidad de un grupo controlTodo estudio experimental requiere evaluar comparativamente una intervención. Por definición se necesita un grupo de control. Los sujetos del grupo control deben ser comparables con los sujetos del grupo experimental en todas las variables relevantes, por ejemplo: edad, sexo, factores pronósticos, etc. Idealmente ambos grupos deberían diferir sólo en que la intervención se aplica a un grupo determinado y al otro no.Tipos de grupos de control• Control con placebo.• Control con intervención estándar.• Control de nivel de dosis.• Control no tratado.Control placeboEstá indicado cuando no existe una terapia bien definida o establecida para la patología, los pacientes recibirán un placebo (que servirá de patrón estándar de comparación). Control intervención estándarSe utiliza generalmente, cuando la enfermedad o condición estudiada ya tiene un tratamiento eficaz. Los sujetos asignados al grupo control recibirán dicho tratamiento ya conocido y el grupo de experimentación el tratamiento en prueba. Control nivel dosisEste tipo de grupo control recibe el mismo medicamento en prueba, pero en el grupo experimental se ensaya una nueva dosis diferente a la habitual.Control no tratado

Al paciente no se le hace nada, no es ético. Se utiliza más en ensayos comunitarios y en ensayos de campo (vacunas).En la historia de la medicina abundan los bochornosos ejemplos de tratamientos (novedosos en su época) a los que se le atribuyeron espectaculares beneficios (por lo que multitudes las recibieron) y que no fue hasta que un ensayo clínico aleatorizado los puso en su justo lugar: en el archivo de terapias inútiles e, incluso, dañinas. Tal es el caso de:La congelación gástrica en el tratamiento de la úlcera péptica. La ligadura de la arteria mamaria interna en la prevención de la angina de pecho recurrente.El uso de esteroides en los pacientes con sepsis grave.La plasmaféresis en los pacientes con polimiositis, entre muchos otros ejemplos.

3.- AleatorizaciónExisten varias técnicas para realizar una aleatorización de forma correcta.Los participantes tienen una probabilidad de ser asignados a alguno de los dos grupos del ensayo. Es frecuente realizarla utilizando sobres cerrados con códigos que se asignan a los participantes. Otra es utilizar secuencias de un ordenador o tablas de números aleatorios. Para mayor seguridad, la aleatorización la hagan personas ajenas al estudio, por vía centralizada o telefónica. En general las formas de aleatorizar son: simple, estratificada, por bloques y por conglomerados (clúster)

4.- Utilización de placebo Que es un placeboSustancia o procedimiento inerte, sin efecto farmacológico, que se le administra a un paciente para que éste tenga la percepción de que ha recibido tratamiento para su dolencia, malestar o enfermedad. El efecto beneficioso percibido con un placebo, se debe a las expectativas de los pacientes a que la medicación o indicación tendrá efecto El principal objetivo al administrar una sustancia farmacológicamente inactiva es distinguir los efectos específicos del fármaco bajo prueba, de los efectos no relacionados con dicho fármaco (inespecíficos o comunes al placebo). Cuándo utilizar placebo? Asunto con importantes implicancias éticas• Para determinar magnitud del efecto placebo.• Cuando no existe un solo tratamiento estándar.• Cuando el tratamiento existente es inefectivo.• Cuando la enfermedad no es grave.

5.- Modalidades de análisis de los datos y cálculo de medidas más frecuentes • Según protocolo• Según intención de tratar o pragmáticoSegún protocoloEn este se considera exclusivamente los sujetos de cada uno de los grupos que han cumplido el protocolo del ensayo, han recibido el tratamiento asignado y han finalizado el seguimiento del estudio. Se conoce también con el nombre de análisis explicativo.Según intención de tratar o pragmáticoPara mantener la comparabilidad conseguida con la asignación aleatoria, la mejor alternativa es evaluar a todos los pacientes, es decir, manteniendo cada sujeto en el grupo al que fue asignado, independiente si ha cumplido o no con la intervención asignada, o si ha recibido un tratamiento diferente al asignado. Es la modalidad recomendada por la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU).

Calcular tasas de mejoría para cada tratamiento, según protocolo y por intención de tratar

Análisis por protocolo • Nuevo analgésico: 450/900= 0,50 o 50% • Grupo control: 350/700= 0,50 o 50%Análisis por intención de tratar• Nuevo analgésico. 450/1000= 0,45 o 45% • Grupo control: 350/1000= 0,35 o 35%

Mediciones para el análisis de los estudios experimentalesMedidas de Frecuencia:Incidencia: Proporción de casos nuevos o de mejoría clínica que aparecen tanto en el grupo de intervención como en el de control Medidas de Asociación: Riesgo relativo: Es el cociente entre el riesgo del grupo de intervención y el riesgo en el grupo controlMedidas de ImpactoReducción absoluta de riesgo RAR:Diferencia aritmética entre 2 tasas de eventos (tasa de evento en grupo intervención-tasa de eventos en grupo control). En principio se supone que un tratamiento es mejor que un placebo, o que el nuevo es mejor que el antiguo, o que una intervención determinada mejorará el problema, es decir, reducirá la probabilidad de aparición.Reducción relativa de riesgo RRR:Es la diferencia en las tasas de eventos entre 2 grupos, expresado como proporción de la tasa de evento en el grupo no tratado.Número necesario a tratar NNT:Es el número de pacientes al que se debiera administrar una terapia o intervención, para evitar que un paciente tenga un evento adverso (complicación, empeoramiento, muerte) en un período definido de tiempo. O sea para que uno se beneficie

Estructura elemental de los datos y medidas frecuentes en un ensayo clínico

Fórmulas para el cálculo y análisisIncidencia en grupo experimental (expuestos) IexpIncidencia en grupo control o placebo (no expuestos) Icont• Riesgo relativo RR= Iexp/Icont• Reducción absoluta de riesgo

RAR= Icont – Iexp• Reducción relativa de riesgo

RRR= Icont - Iexp Icont• Número necesario a tratar NNT= 1 RAR

Ejemplo ensayo clínicoEn un ensayo clínico para evaluar el efecto del tratamiento con un IECA más un diurético, en pacientes que habían sufrido un ACV o ECV (enfermedad cerebrovascular), se estudió como evento la ocurrencia de otro ECV en los siguientes 4 años, los resultados fueron:

En un ensayo clínico para evaluar el efecto del tratamiento con un IECA más un diurético opcional, en pacientes que habían sufrido un ACV, se estudió como evento la ocurrencia de otro ACV en los siguientes 4 años, los resultados fueron:

Se calculan primero las incidencias o tasas del evento o mejoríaIncidencia en el grupo experimentalIgexp = 307 3051

Igexp = 0,10

Incidencia en el grupo control (placebo)Igcont = 420 3054

Igcont = 0,14

Se calcula el Riesgo relativo (RR)RR = 0,10 0,14

RR = 0,71

RR<1 El riesgo es menor en el grupo experimental que recibe IECA + diurético. El tratamiento con IECA + diurético es un factor protector para la recurrencia de ECV

Se calcula la reducción absoluta de riesgo (RAR)

RAR = 0,14 – 0,10

RAR = 0,04 ó 4%

Se interpreta como que por cada 100 pacientes tratados con IECA + diuréticos se producen 4 ECV menos respecto a los que se producirían si no se trataran con este nuevo medicamento

x 100

Se calcula la reducción relativa de riesgo (RRR)RRR = 0,14 – 0,10 0,14

RRR = 0,29 ó 29%

Indica que el riesgo de un nuevo ECV del grupo tratado con IECA + diurético, se reduce un 29% comparado con el grupo control. (que no recibe ese medicamento)

Se calcula el número necesario a tratar (NNT)NNT = 1 0,04

NNT = 25

Significa que se necesitan tratar mínimo 25 pacientes con IECA + diurético para evitar una (1) recurrencia de ECV.

Frecuencia de estudios epidemiológicos • Transversal (46%)• Cohorte (29%)• Caso-control (6%)• Estudio experimentales (ensayos clínicos)

(19%)

Pasos en la realización de un ensayo clínico aleatorizado1. Selección de los participantes.2. Medida de las variables basales.3. Aleatorización.4. Aplicación de la intervención.5. Medida de variables de resultado6. Análisis de datos.

Ensayo clínico Esquema básico Ensayo comunitario Esquema básico

6.- Fortalezas y debilidades de los estudios experimentalesFortalezas• Los estudios experimentales son los que proporcionan la mejor evidencia de una relación

causa-efecto• Único diseño posible para investigar algunas hipótesis.• Proporcionan un mayor control del factor de estudio• La asignación aleatoria tiende a controlar los factores que pueden influir en el resultado.Debilidades• Restricciones éticas impiden que muchas preguntas puedan ser abordadas• Se llevan a cabo en muestras muy seleccionadas• Suelen tener un costo elevado, aunque ello depende de la duración y la complejidad del

protocolo

META-ANALISISUn meta-análisis es un estudio basado en la integración de la información obtenida en diferentes estudios clínicos, sobre un problema de salud determinado. Los meta-análisis son estudios que tienen la finalidad de compilar toda la información disponible, agrupándola según un tema específico y evaluándola a través de herramientas de calidad metodológica.Consiste en identificar y revisar los estudios clínicos controlados sobre un determinado problema, con el fin de dar una estimación cuantitativa sintética de todos los estudios disponibles. Como incluye un número mayor de observaciones, un metaanálisis tiene un poder estadístico superior al de los ensayos clínicos que incluyen el mismo tema. Ejemplo Metanálisis:Podemos tomar una investigación reciente, en la cual se realizó una revisión sistemática de 15 ensayos cínicos, en diferentes centros de investigación a nivel mundial sobre la comparación de la: • Terapia clásica antihipertensiva (Diuréticos o Betabloqueadores) y • Los nuevos fármacos (IECAS, ARAII, Calcioantagonistas o Alfabloqueadores). Para determinar la reducción de la morbimortalidad en la enfermedad cardiovascular derivada de la hipertensión arterial, con los nuevos fármacos.

Otro enfoque de los diferentes Tipos de estudios epidemiológicos

Otro enfoque de los diferentes Tipos de estudios epidemiológicos

Calidad de la información que aportan los diferentes Estudios Epidemiológicos

Estratificación según Capacidad para demostrar causalidad y eficacia de los diferentes estudios epidemiológicos

• Ensayos clínicos aleatorizados multicéntrico (Metanálisis): Muy Grande• Ensayos clínicos aleatorizados: Grande• Ensayo clínico no controlado (no aleatorizado): Grande pero con alguna debilidad• Estudios de cohortes: Moderada• Estudios de casos y controles: Muy Moderada• Estudios transversales: Débil• Estudios ecológicos: Débil• Estudios de registros• Serie de casos: Muy débil• Estudio de un caso: Muy débil

FIN