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Volumen 10, Número 4

Investigación ArbitradaOptimización del proceso de liofilización para una molécula pequeña

Buscando huellasCaracterización bioanalítica de biosimilares

Más:

Tecnología avanzada en recubrimiento de tabletas

¿Puede la nueva legislación reducir los obstáculos regulatorios?

Un acercamiento a la QbD para el escalamiento

Manejo de partículas atípicas visibles

Modelos holísticos de I&D para biotecnología

Propuesta de la Industria: GMPs para el desarrollo inicial de fármacos

Reporte desde Europa: La EMA con deficiencias crecientes en GMPs

Ingredientes: • Los péptidos ganan terreno en el desarrollo de fármacos• La manufactura de alta potencia sigue fuerte

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Pharmaceutical Technology en Español SEPTIEMBRE / OCTUBRE 20122

SEPTIEMBRE / OCTUBRE 2012 VOLUMEN 10, NÚMERO 4

En el terreno de juego

Investigación Arbitrada

14 Reporte desde: EuropaSean Milmo 15 Atención: Regulación La FDA emite la regulación final sobre análisis de esterili-dad de biológicos

CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y NOVEDADES TECNOLÓGICAS

Pharmaceutical Technology en Español, proporciona información importante, confiable, y oportuna sobre todos los aspectos relacionados con Desarrollo e Investigación Aplicada; y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque para la Industria Farmacéutica Convencional yla de Biotecnología.

AspectosCARACTERÍSTICA ESPECIAL

TUTORIAL: CONTROL DE CALIDAD

INGREDIENTES FARMACÉUTICOS

EQUIPO Y PROCESO

POSTURA OFICIAL

LIOFILIZACIÓN

16 Tomándole el pulso a los desafíos de la formulación y distribución de fármacos y las tecnologíasPatricia Van Arnum Una encuesta reciente examina los puntos de vista de la industria sobre los desafíos principales y las tecnologías en la entrega y desarrollo de formulaciones de fármacos.

20 Costos de las fallas en la Calidad del ProductoSatish Asotra, Alexander Cossin, y Avraham Yacobi Los autores detallan las posibles consecuencias del no cumplimiento y la carencia de control de calidad.

26 Los péptidos ganan terreno en el desarrollo de fármacosPatricia Van Arnum Los péptidos y las tecnologías relacionadas con éstos están empezando a mejorar la producción. 61 La manufactura de alta potencia continúa fuertePatricia Van Arnum Las compañías despliegan expansiones en manufactura de APIs de alta potencia y productos terminados.

29 Evitando los Riesgos de Contaminación en los Procesos AsépticosBenoit Verjans Cómo evitar la contaminación invisible y aérea.

32 GMPs para fármacos de molécula pequeña en el desarrollo inicial (Parte I)Amnon Eylath, Brent Klein-top, Tony Mazzeo, James S. McElvain, Andy Rignall, y John Skoug Representantes del Consorcio IQ exploran y definen las estrategias y prácticas de la industria común para aplicar las GMPs en el desarrollo inicial.

65 Búsqueda de nuevas soluciones quimiocatalíticas y biocatalíticasPatricia Van Arnum Los avances en la hidrogenación catalizada con paladio, la fotocatálisis con luz visible, y la quimiocatálisis para heterociclos son algunos desarrollos recientes.

37 Optimización del proceso de liofilización para una molécula pequeña Henning Gieseler y Susanne HiblerLos autores evalúan las propiedades térmicas del sulfato de gentamicina como modelo de fármaco de molécula pequeña en la optimización del ciclo de liofilizado.

6 Buscando huellas: caracterización bioanalítica de biosimilaresAmy Ritter

La extensa caracterización fisicoquímica del producto innovador y del biosimilar propuesto provee las bases para la demostración de la biosimilitud.

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Pharmaceutical Technology en Español SEPTIEMBRE / OCTUBRE 2012 3

CONTENIDO

Especial 35 años en la Industria Farmacéutica Pharmaceutical Technology

Pharmaceutical Technology es selectivamente extraida o indexada en:Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts)Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge Scientific Abstracts)Business and Management Practices (RDSI)Chemical Abstracts (CAS)Current Packaging AbstractsDECHEMADerwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.)Excerpta Medica (Elsevier)International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)Science Citation Index (Thomson)Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro asociado de DCAT, IPEC y PDA.

Secciones68 Cápsulasy 70 Farmacéuticas

69 ¿Qué hay de nuevo?

69 Calendario de eventos

71 Directorio Clasificado

72 Índice de anunciantes

MANUFACTURA

FORMULACIÓN

45 Adelantos y Tecnologías emergentes Los expertos comparten su visión sobre las formas farmacéuticas sólidas y la manufactura estéril.

59 Manufactura biológica de APIsAvances en la expresión de proteínas.

53 Manufactura química de APIsLa química de flujo y los microrreactores ofrecen una alternativa para la manufactura tradicional por lote.

63 NanoformulacionesSesión de preguntas y respuestas con Consultores Biofarmacéuticos y de Entrega de Fármacos.

Columnas10 Retos del escalamiento en la extrusión con fundido calienteJennifer MarkarianProblemas críticos que deben considerarse cuando se escala un proceso de extrusión con fundido caliente.

50 Los fabricantes regresan a las iniciativas de innovaciónJill WechslerLa nueva legislatura, programas de gobierno tienen por objeto impulsar el descubrimiento de fármacos y reducir los obstáculos regulatorios.

30 Un nuevo paradigma de I&DGautam JaggiLas redes de aprendizaje holístico abierto ofrecen un nuevo modelo de I&D de fármacos para mejorar los resultados de las investigaciones.

54 Estabilidad de la formulación de dosis preclínicaAmy Smith y Melissa WhitselCuando se diseñan protocolos de estabilidad, deben evaluarse la formulación, el almacenamiento y las condiciones de dosificación.

41 Tecnologías avanzadas en el recubrimiento de tabletas ayudan a la eficiencia en la manufacturaMartin HackLas nuevas tecnologías de recubrimiento logran alta uniformidad y reducen el desecho a través de avances en el sistema de mezclado y el bombo y la configuración del flujo de aire.

56 Liofilización: Cumpliendo los retos del escalamiento utilizando QbDMesa redonda de la industria moderada por Stephanie SuttonLos expertos comparten cómo seleccionar las herramientas y técnicas analíticas cuando escalan a la alza un proceso de liofilización.

RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS

VIGILANCIA REGULATORIA

BIOFORO

SOLUCIONES ANALÍTICAS


James P. AgallocoPresident, Agalloco & Associates

Larry L. Augsburger, PhDProfessor, Department of Pharmaceutics, University of Maryland

David H. Bergstrom, PhDCOO, NovaDel Pharma Inc.

Phil BormanQbD Lead & Data Management & Analysis Manager GlaxoSmithKline

Rory BudihandojoDirector, Quality Systems Audit, Boehringer-Ingelheim Shanghai Pharmaceuticals Co. (China)

Todd L. CecilVice-PresidentCompendial ScienceUnited States Pharmacopeia

Metin Çelik, PhDPresident, Pharmaceutical Technologies International (PTI)

Zak T. Chowhan, PhDConsultant, Pharmaceutical Development

Suggy S. Chrai, PhDPresident and CEO,Chrai Associates, Inc.

Roger Dabbah, PhDPrincipal Consultant, Tri-Intersect Solutions

Tim FreemanManaging Director, FreemanTechnology

Sanjay Garg, PhDProfessor, Pharmaceutical Sciences, University of South Australia

R. Gary Hollenbeck, PhDChief Scientific Officer, UPM Pharmaceuticals

Ruey-ching (Richard) Hwang, PhDSenior Director, Pharmaceutical Sciences,Pfizer Global R&D

Mansoor A. Khan, PhDDirector, FDA/CDER/DPQR

Russell E. MadsenPresident, The Williamsburg Group, LLC

Heidi M. Mansour, PhDAssistant Professor,College of Pharmacy, University of Kentucky

Jim MillerPresident, PharmSource Information Services Bio/Pharmaceutical Outsourcing Report

Colin Minchom, PhDVice President Particle DesignHovione

Christine Moore, PhDDeputy Director for Science and Policy, Office of New Drug Quality Assessment, CDER, FDA

R. Christian Moreton, PhDVice-President, Pharmaceutical Sciences, Finnbrit Consulting

Fernando J. Muzzio, PhDDirector, NSF Engineering Research Center on Structured Organic Particulate Systems, Dept. of Chemical and Biochemical Engineering, Rutgers University

Moheb M. Nasr, PhDVice-President, CMC Regulatory Strategy, Global Regulatory Affairs, GlaxoSmithKline

Garnet E. Peck, PhDProfessor Emeritus of Industrial Pharmacy, Purdue University

James Polli, PhDProfessor, School of Pharmacy, University of Maryland

Gurvinder Singh Rekhi, PhDDirector,Research and Development, Elan Drug Delivery Inc.

Susan J. SchnieppPharmaceutical Consultant, Schniepp & Associates, LLC

David R. SchonekerDirector of Global Regulatory Affairs, Colorcon

Eric B. Sheinin, PhDPresident, Sheinin and Associates

Charles A. Signorino, PhDCEO, Emerson Resources, Inc.

Heinz Sucker, PhDProfessor Emeritus,Pharmaceutical Institute, University of Bern

Scott Sutton, PhDMicrobiology Network

Lynn D. TorbeckStatistician, PharmStat Consulting

Pharmaceutical Technology en Español V.10 No.4 Septiembre - Octubre de 2012. Publicación Bimestral, editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor Responsable: Ma. Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva otorgado por el instituto nacional de derecho de Autor 04-2011-010610533100-102 No. de Certificado de licitud de Titulo 12699. No. de Certificado solicitud de contenido 10271. Domicilio de la publícacion: Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F. Impreso en: Polymasters de México, S.A. de C.V. Distribuida por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Av. Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, México, D.F.

Toda la información y conceptos que aquí aparecen son responsabilidad exclusiva de cada uno de los autores y firmas comerciales.

Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los materiales que aquí aparecen.


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En febrero de 2012, la FDA publicó su largamente espe-rado proyecto de guía sobre los biosimilares (1-3). Los

tres documentos describen la idea de la agencia sobre los procesos y requisitos necesarios para obtener la aprobación de un biológico que pudiera demostrar que es altamente similar a un producto que ya está en el mercado. Un elemento central para el camino de la aprobación es la idea de que una caracterización rigurosamente analítica de un biosimi-lar propuesto sería el primer paso para

demostrar que éste es muy similar a un producto de referencia. De acuerdo al proyecto de guía, mientras más amplia y robusta sea la caracterización compa-rativa estructural y funcional del inno-vador y del biosimilar propuesto, más útil sería dicha caracterización en la de-terminación de qué estudios adicionales no clínicos y clínicos pudieran necesi-tarse para la aprobación (1).

Buscando huellasUna característica clave del proyecto de guía de la FDA es la idea de una iden-

tificación, parecida a una huella, de la proteína, una serie de atributos de calidad medidos mediante métodos ortogonales que en combinación podrían usarse para identificar una proteína y demostrar la similitud entre un biosimilar y un com-parador. Este concepto surgió en parte de la experiencia en la aprobación de la enoxaparina, una heparina genérica de bajo peso molecular aprobada en julio de 2010. La enoxaparina se aprobó sin el re-quisito de estudios clínicos, con base en cinco criterios que la agencia consideró suficientes para demostrar que la enoxa-parina tenía el mismo ingrediente activo que el producto innovador, Lovenox (4). Estos criterios fueron:

• las características físicas y químicas de la enoxaparina

• la naturaleza del material heparina y el proceso químico para romper las cadenas de heparina en pedazos más pequeños

• la naturaleza y el arreglo de los componentes que constituyen la enoxaparina

• ciertas mediciones de laboratorio de la actividad anticoagulante del producto

• ciertos aspectos del efecto del fár-maco en humanos.

Aunque la enoxaparina no es una proteí-na, es un producto biológico complejo que requirió un nivel de caracterización fisicoquímica similar al que se usa para los productos de proteína recombinante.El lenguaje en el proyecto de guía sugie-re que el nivel de información que po-dría constituir una huella digital iría más allá de la información básica requerida de todos los productos de proteína (ver el recuadro, “Atributos de Calidad de las Proteínas”). La FDA establece, “Pue-de ser útil comparar las diferencias en los atributos de calidad del producto de proteína propuesto con las del producto de referencia, utilizando un algoritmo significativo para análisis, similar al de las huellas dactilares que cubre un gran número de atributos adicionales del pro-ducto y sus combinaciones con la alta sensibilidad usando métodos ortogona-les (3).” No se ha definido exactamente qué atributos de la proteína le gustaría a la agencia ver caracterizados y qué mé-todos deberían ser usados, en parte debi-do a la gran diversidad en las propieda-des de los productos de proteína.

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Primera Plana: Caracterización de Biosimilares

Buscando huellas Caracterización bioanalítica de biosimilaresAmy Ritter

La extensa caracterización fisicoquímica de los productos innovadores y del biosimilar propuesto, proveen los cimientos para la demostración de la biosimilitud.


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Primera Plana: Caracterización de Biosimilares

“La huella dependerá de la molécula individual y de los atributos de calidad críticos relevantes,” dice Fiona M. Greer, directora global de Desarrollo de Servi-cios Biofarmacéuticos en SGS M-Scan. “Puede ser posible estandarizar esto para una clase particular de molécula aunque probablemente no sea factible entre ti-pos de producto. Por ejemplo, la glico-silación puede tener un efecto sobre la eficacia en un tipo de molécula, pero en otro, los cambios en el carbohidrato no son significativos. Cualesquiera que sean los atributos estándar, éstos deben cubrir tanto las propiedades fisicoquímicas (es-tructura primaria y de orden mayor) y las biológicas. Sin duda, se requerirá la inclusión de información con respecto a las modificaciones post-traslacionales.Hasta ahora, sólo puede tomarse la analo-gía con las huellas dactilares. Aunque las huellas dactilares reales son únicas y no cambiantes, los atributos de una proteína son más difíciles de precisar. Los produc-tos de proteína demuestran variación en las modificaciones post-traslacionales que pueden o no ser importantes para la actividad biológica de la proteína. Este tipo de heterogeneidad es una caracterís-tica esperada de las de las proteínas pro-ducidas en células cultivadas, y el proce-so de aprobación para cualquier producto biológico incluye típicamente una discu-sión con la agencia regulatoria en donde el rango de heterogeneidad está definido y los límites acordados dentro de los cua-les la potencia y seguridad del producto permanecen no afectadas.Para los fabricantes de biosimilares, determinar el alcance de la variabilidad en la proteína comparadora es una parte esencial del proceso de caracterización. Típicamente, este paso involucra la ob-tención de múltiples lotes del producto comparador fabricado en diferentes mo-mentos y evaluado en diferentes puntos en su vida de anaquel viable, y en la determinación del rango de atributos de calidad que muestra el producto.“Yo no recomendaría agarrar un solo lote y tratar de producir una proteína que fuera 99% idéntica a ese lote,” dice Jin Xu, directora de ciencias de proteína en el Centro de Biomanufactura de Mas-sachusetts. El comparador exhibirá un rango de propiedades fisicoquímicas que son aceptables, y el biosimilar tiene que caer dentro de ese rango, explica Xu.

Modificaciones post-traslacionalesLa glicosilación puede explicar una gran cantidad de la heterogeneidad de la proteína, dependiendo de qué tan pesa-damente glicosilada esté la proteína. La población de unidades de azúcar unida a los sitios individuales de glicosilación en cualquier proteína dependerá del tipo de célula huésped usada, con células deriva-das de diferentes especies de animales, de plantas o de microbios que producen diferentes constelaciones de cadenas de azúcar. Por esta razón, la FDA recomien-da que se use el mismo tipo de célula para producir un biosimilar que la que fue usada para el innovador siempre que sea posible. Incluso dentro de un simple cultivo celular, el mismo polipéptido será producido en un número de diferen-tes glicoformas.

Como la glicosilación puede tener efectos significativos sobre la eficacia de una proteína, la estabilidad en cir-culación o la inmunogenicidad, éste es un parámetro que necesita estar bien caracterizado y bien controlado. Como mínimo, debe determinarse el contenido de carbohidratos de la proteína (azúcares neutros, amino azúcares y ácidos siáli-cos), además de la estructura de las cade-nas de carbohidratos, el patrón de oligo-sacáridos (perfiles antenarios), y el(los) sitio(s) de glicosilación de la cadena del polipéptido, explica.

“Existen muchas dimensiones para los glicanos –puedes analizar hasta el nivel de un epítope antigénico, o reali-zar un análisis detallado, dependiendo de las características críticas de tu pro-teína”, dice Pauline Rudd, directora investigadora en el Instituto Nacional

Atributos de calidad de proteínas: muchos y variados

Para describir una proteína, el fabricante como mínimo debe determinar la estructura primaria de la proteína, su estructura de mayor orden, y cual-quier modificación post-traslacional realizada por la célula o que se pre-senta como resultado del proceso, de la formulación o del almacenamiento. La estructura primaria de la proteína se refiere a la secuencia primaria de aminoácidos. Esta secuencia está determinada por la construcción genética, pero puede ocurrir el recorte de las terminales C ó N del péptido. Este tipo de modificación puede no afectar la función o la estructura de la proteína, pero incluso si no la afecta, debe describirse el truncado y determinarse la abundancia relativa de diferentes isoformas. Los residuos de cisteína son sitios potenciales para la formación de enlaces disulfuro. Debe determinarse su posición dentro de la secuencia primaria, así como el número y posicio-nes de cualquier grupo sulfhidrilo libre o puentes disulfuro.

La estructura de mayor orden, la secundaria, la terciaria y cuando aplique, la estructura cuaternaria, describen la forma tridimensional de la proteína. Las proteínas contienen estructuras secundarias, estructuras locales regulares, tales como alfa hélices o beta láminas, y una estructura terciaria, la cual se refiere a la forma tridimensional de la molécula completa. La estructura terciaria es crucial para la correcta función biológica de la proteína y puede describirse utilizando resonancia magnética nuclear, dicroísmo circular, u otras técnicas. También se puede inferir mediante la actividad biológica: una proteína que no está correctamente plegada probablemente no sea biológica-mente activa. La estructura cuaternaria se refiere a la composición subuni-dad de aquéllas proteínas que contienen múltiples subunidades, tales como las moléculas de inmunoglobulinas. La agregación, la formación de dímeros o multímeros, también es un atributo que debe monitorearse y describirse y puede presentarse en cualquier momento durante el proceso, desde la etapa del cultivo celular hasta la formulación.

Las modificaciones enzimáticas post-traslacionales tales como la anexión de cadenas de carbohidratos (glicosilación) o de grupos fosfato (fosforilación) pueden ser determinantes importantes de la función de la proteína, y tam-bién pueden introducir una gran cantidad de heterogeneidad en el producto. Para productos glicosilados, deben identificarse los sitios en la cadena del polipéptido que están glicosilados, determinarse el contenido de carbohidra-tos, y determinarse la estructura de las cadenas de carbohidratos y el patrón antenario. Otras modificaciones, incluyendo la deamidación, oxidación, gli-cación u otras, pueden presentarse durante el proceso, la formulación o el almacenamiento y deben ser identificadas.


para Investigación y Capacitación en Bioproceso (NIBRT) en Dublín, Irlanda, explica. La FDA, dice, está interesada en las variantes de la glicosilación que se sabe que producen inmunogenicidad en humanos, por ejemplo, la xilosa o la fucosa de proteínas derivadas de plantas. Pero tendrán diferentes problemas para diferentes proteínas. En las epoetinas, por ejemplo, la sialilación terminar ha demostrado que afecta la estabilidad en circulación, así que para este producto, la agencia esperará que la sialilación sea escrupulosamente descrita. Las tecno-logías cuantitativas son esenciales y las tecnologías basadas en cromatografía de líquidos de interacción hidrofílica que separan los glicanos con base en la lipofilicidad cumplen este criterio. Aco-pladas con las bases de datos experimen-tales tales como la Glicobase 3+ de NI-BRT y las digestiones con exoglicosida-sa, éstas proveen herramientas robustas. Siempre es requerida la confirmación de la estructura mediante una tecnología ortogonal. La espectrometría de masas que, aunque es sólo semi-cuantitativa, es una herramienta importante ya que se-para combinaciones de glicanos sobre la base de la masa y de manera importante puede usarse para examinar los detalles estructurales finos. Cualquiera que sea el nivel de análisis, dice, los patrones de glicosilación deben ser reproducibles. El desarrollador define los límites, y el producto debe estar dentro de los límites para cada lote.

Aunque los glicanos son una caracte-rística crítica de muchos productos bioló-gicos, no son todo, explica Rudd. Existen 200 modificaciones post-traslacionales potenciales, incluyendo el recorte c-ter-minal, la formación de enlaces disulfuro, la glicación y la deamidación. La for-mación correcta de enlaces disulfuro es crucial para lograr la estructura tri-dimen-sional apropiada de la proteína, pero los residuos de cisteína pueden algunas veces no formar pares correctos de manera que los enlaces disulfuro se revuelven. Rudd piensa que cada vez más será requerido el análisis de la estructura terciaria (es decir, el análisis de la estructura 3D).

Técnicas ortogonales y de superposición

Cuando se desarrolla un biosimilar, se lleva a cabo la caracterización fisi-

coquímica para determinar la secuencia completa del innovador más cualquier modificación post-traslacional, y para evaluar los atributos de calidad y pure-za del producto. Una comparación lado a lado del innovador y de un biosimilar propuesto requerirá datos extensos tan-to sobre la estructura primaria como en la estructura de mayor orden de ambas moléculas utilizando una variedad de técnicas. La guía sobre la elección de métodos analíticos apropiados puede ob-tenerse de la guía del ICH Q6B (5). Un solo método puede proveer información sobre múltiples atributos de la proteína. Por ejemplo, la electroforesis en gel de poliacrilamida dodecil sulfato de sodio (SDS-PAGE) puede proporcionar infor-mación sobre el tamaño, la presencia de agregados, y la variabilidad en la forma-ción de enlaces disulfuro, mientras que el enfoque isoeléctrico puede proveer información sobre el patrón de isofor-mas que puede reflejar diferencias en la glicosilación o deaminación.

La estrategia de caracterización exacta dependerá de la molécula in-dividual, pero deberá incluir métodos para comparar el ta-maño, la carga, y la forma de las moléculas. Uno de los métodos más versátiles y esenciales que puede usarse es la espectrome-tría de masas (MS), de acuer-do a Greer. La MS puede pro-porcionar infor-mación sobre el peso molecular intacto, la con-firmación de la estructura vía técnicas de ma-peo de masa, la secuencia que utiliza MS/MS y la identificación con el puenteo d i su l fu ro , l a heterogeneidad y las modifica-

ciones post-traslacionales, incluyendo la glicosilación. También se requerirá una serie de técnicas adicionales, parti-cularmente para comparar la estructura secundaria y terciaria de las moléculas. A este respecto, el dicroismo molecular es una técnica útil para medir como está plegada la proteína.

El proceso y el productoPara los biológicos, el tipo de célula

en la cual se produce la proteína, las con-diciones exactas del cultivo celular, y los métodos usados en el proceso corriente abajo pueden todos afectar la disposición del producto final. Una revisión reciente de los efectos del cultivo celular sobre la glicosilación encontró que casi cada aspecto del cultivo celular podía demos-trarse que tiene un efecto, incluyendo la composición del cultivo celular, la con-centración del oxígeno disuelto, el pH del biorreactor, la presión parcial del dióxido de carbono, la temperatura, la tensión de cizallamiento y el modo de manufactura

“Buscando huellas”continúa en la pág. 13

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Jennifer Markarian es editora de manufactura en el Pharmaceutical technology, 485 route one south, edif. F, Primer Piso, Iselin, NJ 08830 tel. 732.346.3087, [email protected]

Equipo y Proceso

Desafíos del escalamiento en la extrusión con fundido calienteJennifer Markarian

¿Cuáles son los problemas críticos a ser considerados cuando se hace un escalamiento de un proceso de extrusión con fundido caliente del laboratorio de proceso hasta la escala comercial, más grande?


La extrusión con fundido ca-liente (HME) que utiliza extrusores de doble tornillo (TSEs) se está usando cada

vez más para hacer dispersiones só-lidas de fármacos en una matriz de polímeros. El proceso es útil para fármacos poco solubles y para for-mas farmacéuticas alternativas tales como los dispositivos de liberación controlada. Se dispone de TSEs pe-queños, de laboratorio, para desarro-llo de formulaciones pero típicamen-te éstos no son apropiados para el desarrollo del proceso. Los TSEs de tamaño medio, sin embargo, pueden usarse para el desarrollo del proceso y el escalamiento.

TSEs de laboratorioEn el pasado, los laboratorios tenían so-lamente mezcladores de lote a escala pe-queña para desarrollo de formulaciones, pero durante los recientes años, varios fabricantes de extrusores han introduci-do TSEs a escala de laboratorio, adecua-dos para cantidades de API tan pequeñas como 5-20 g, permitiéndole así a los

fabricantes farmacéuticos probar nuevos candidatos a fármaco en un TSE.

Un TSE tiene un tiempo de residen-cia más corto y expone al material a me-nos estrés térmico que un mezclador de lote en pequeña escala, señala Andrew Loxley, director de nuevas tecnologías en Particle Sciences, una compañía que provee servicios de desarrollo. Particle Sciences utiliza ya sea un mezclador de lotes a escala pequeña o un TSE de mesa, a escala de laboratorio (MiniLab, Thermo Scientific), como se muestra en la Figura 1, para preparar materiales para prueba de concepto y para identificar formulaciones de forma temprana antes de correr experimentos para el proceso en un extrusor de tamaño medio de 12 mm a 18 mm a velocidades de 1-15 kg/h. Aunque los extrusores de mesa son útiles como herramienta de selección, éstos no escalan a extrusores de mayor volumen porque los atributos de diseño del equipo son fundamentalmente diferentes.

En el pasado, los laboratorios tenían sólo mezcladores de lote en pequeña escala para el desarrollo de formulaciones.TSEs de tamaño medioLos extrusores de tamaño medio en el

rango de 12-20 mm de diámetro que tie-nen atributos de diseño similares a los de los extrusores más grandes, pueden usarse para el desarrollo del proceso en preparación para el escalamiento a tama-ño piloto o a TSE de tamaño comercial en el rango de 26-32 mm y quizás even-tualmente a un TSE más grande de tama-ño comercial en el rango de 40-70 mm. Los fabricantes del extrusor, como Co-perion, C.W. Brabender, Leistritz, Steer America y Thermo Scientific, ofrecen extrusores para la industria farmacéutico en el rango de tamaño medio que pue-den usarse para desarrollo del proceso y estudios a escala clínica así como para corridas a escala comercial pequeña. En algunos casos, los fabricantes de fár-macos pueden incluso elegir usar estos extrusores de tamaño medio para la pro-ducción comercial.

Los rendimientos en el ZSK de 18 mm de Coperion, por ejemplo, van des-de 500 g/h hasta 4 kg/h, con un tamaño de lote mínimo de 1 kg (ver Figura 2). CDMO Bend Research utiliza un extru-sor de 18 mm que corre hasta 3 kg/h y ha corrido tamaños de lote tan pequeños como 300 g. Bend Research ha escala-do desde un extrusor de 18 mm a ren-dimientos tan altos como 10 kg/h en su extrusor de 27 mm, y de un extrusor de 27 mm hasta uno de 50 mm, todos los cuales con atributos de equipo similares. El TSE de 12 mm de Brabender corre lotes en el rango de 25-100 g para desarrollo de pro-ducto y proceso, hasta 1.5 kg máximo. El de 12 mm escala hasta el TSE de 20 mm de Brabender, el cual puede ser utilizado


para el desarrollo de proceso posterior.Los extrusores de tamaño mediano

son útiles para determinar la “extrusibi-lidad” de una formulación e identificar las condiciones de extrusión necesarias para un buen mezclado, dice Stefan Ge-bhardt, jefe de sistemas de extrusión para farmacéuticos y alimentos en Co-perion. Los parámetros pueden incluir el diseño del tornillo del extrusor, el perfil de temperatura, la velocidad de cizallamiento y el rendimiento.

La ventana del proceso para los ex-cipientes farmacéuticos es pequeña y en algunos casos, unos pocos grados de cambio en la temperatura pueden tener un efecto dramático en la viscosidad del ma-terial, dice Gebhardt. Adicionalmente, los excipientes y APIs pueden ser sensibles a la degradación por calor o cizallamiento.

La ventana de proceso para los excipientes farmacéuticos es pequeña.

Determinar el perfil de temperatura apropiado en un TSE, por lo tanto, es un parámetro importante en las corridas de experimentos del proceso. En el la-boratorio de proceso, los investigadores pueden querer correr múltiples perfiles de temperatura en un período de tiem-po corto y sin parar el extrusor para minimizar la cantidad de material ex-perimental necesario. Para facilitar este enfoque, Coperion desarrolló reciente-mente un sistema mejorado de control de temperatura que utiliza cartuchos y sistema de enfriamiento de agua que le permite a su extrusor de tamaño medio alcanzar condiciones de temperatura es-table más rápidamente.

Los laboratorios de proceso también tienen la necesidad de poder limpiar rápidamente el tornillo o cambiar los perfiles del tornillo de un extrusor entre los experimentos. Varios extrusores de tamaño medio tienen un diseño de barril de concha de almeja en el cual el barril cubre las aberturas en una bisagra para permitir el fácil acceso para la limpieza y cambios del tornillo.

Figura 1: Ejemplo de un extrusor de doble tornillo de mesa (MiniLab, Thermo Scientific)

Consideraciones del escalamientoEl escalamiento en un proceso continuo desde un TSE de tamaño medio a uno de mayor tamaño actualmente es mucho más pronosticable que el escalamiento del mezclado de lote, dice Gebhardt. El mezclado por extrusión es más repetible que el mezclado de lote porque la trans-ferencia de masa más corta inherente con el diseño de un TSE permite que el material se mezcla íntimamente, agrega Charlie Martin, presidente de Leistritz.

“En un TSE, el procesador debe manejar la distribución del tiempo de residencia utilizando el diseño del tor-nillo, la velocidad del tornillo (rpm), y el grado de llenado del tornillo,” expli-ca Martin. Matt Shaffer, ingeniero de investigación senior en Bend Research, agrega que para escalar con éxito a un TSE más grande, el procesador debe en-tender cómo las condiciones limítrofres y los parámetros del proceso en la escala menor se relacionan con los atributos de calidad del producto.

En general, para escalar bien, la geo-metría básica del extrusor más pequeño debe coincidir con la del extrusor más grande. La relación del diámetro exter-no (DE) con respecto al diámetro interno

(DI) del tornillo, según se muestra en la Figura 3, es un parámetro clave. El ex-trusor Coperion de 18 mm, por ejemplo, tiene la misma relación de DE/DI de 1.55 que se encuentra en los extrusores Coperion más grandes.

El escalamiento en un proceso continuo es actualmente mucho más predecible que el escalamiento del mezclado de lote.

Los elementos del tornillo de un TSE (es decir, alimentación, transporte, fundido, mezclado, descarga y bombeo) son modulares y pueden ser cambiados fácilmente para optimizar el perfil del tornillo (ver Figura 4). En el escalamien-to, el perfil del tornillo del extrusor más grande debe ser similar al del extrusor más pequeño. Un perfil similar es sólo un punto de inicio, sin embargo, porque con frecuencia se requieren ajustes, se-ñala Gebhardt. Shaffer agrega que pue-den surgir limitaciones de transferen-cia de masa o de calor en escalas más


grandes, afectando así la dispersión y la uniformidad. “Estos límites de com-petencia pueden resultar en incremen-tos de rendimiento menor de lo que se esperaría teóricamente, y requieren del uso de secciones de proceso más largas, diseños alternativos del tornillo o veloci-dades menores del tornillo, lo cual a su vez alteran la distribución del tiempo de


Figura 2: Ejemplo de un extrusor de tamaño medio (ZSK 18 MEGlab con tornillo de 18 mm de diámetro y unidad de alimentación móvil, Coperion GmbH)

Figura 4: Una serie de tornillos dobles inter-engranados muestra varios elementos del tornillo.

Figura 3: El diámetro externo (OD) con respecto al diámetro interno (ID) del tornillo es un parámetro clave

residencia del material dentro del extru-sor,” explica.

Adicionalmente la velocidad de la punta de las aletas del tornillo rotatorio se incrementa en la medida que el diá-metro del tornillo se incrementa, ele-vando así el cizallamiento pico al cual se expone el material. Los procesadores deben tratar de mantener las velocidades pico de cizallamiento, especialmente porque los ingredientes farmacéuticos son frecuentemente sensibles a la tempe-ratura, dice Martin.

Los efectos de alto pico de cizalla-miento pueden reducirse con tolerancias estrechas que mejoren las características de auto-limpiado de un TSE y con un di-seño especializado del elemento de mez-clado, agrega Robert Roden, gerente de tecnología en Steer America.

Los enfoques de diseño de experi-mentos y modelos de proceso son úti-les para definir el espacio de proceso. Pueden usarse herramientas de software

como un primer acercamiento al cálculo de las probables condiciones de escala-miento. El software actual está limita-do, sin embargo, porque requiere datos de materia prima, los cuales pueden ser difíciles de calcular para una mezcla de componentes que cambian conforme cambia desde un sólido a un fluido no Newtoniano, dice Gebhardt.

Él señala que se están desarrollan-do herramientas más robustas para el software. No obstante, las mejoras en el equipo y el software sólo pueden llegar lejos. Los operadores con habilidades siguen siendo esenciales para el esca-lamiento exitoso. “Todavía se necesita gente con experiencia que comprenda las máquinas para correr las pruebas fí-sicas en la línea y ajustar conforme sea necesario,” enfatiza Gebhardt.

Los procesos corriente arriba, espe-cialmente cómo se alimentan los mate-riales en el extrusor, también deben ser considerados durante el escalamiento. En la alimentación dividida, el exci-piente polimérico y el API se alimentan por separado en el extrusor, pero en una premezcla los dos se combinan en una mezcla seca y se alimentan al extrusor en una sola corriente.

La extrusión comercial utiliza ya sea la alimentación dividida o los materiales pre-mezclados, dependiendo de la apli-cación. La alimentación dividida debe usarse cuando se alimentan diferentes formas físicas, tales como un excipiente en forma de comprimidos y un API en forma de polvo. El premezclado reali-za un porcentaje del mezclado, pero en un sistema de alimentación dividida, el extrusor hace el 100% del mezclado, lo cual puede llevar a velocidades reduci-das o menos mezclado, dice Martin.

Por el otro lado, una alimentación di-vidida en la cual el API se agrega a me-dio camino hacia abajo del extrusor, des-pués de que el excipiente está al menos parcialmente fundido, es útil para limitar la exposición de APIs sensibles al calor y al cizallamiento.


“Buscando huellas”continuación de la pág. 9.

Los laboratorios pueden usar una alimentación de pre-mezcla porque los volúmenes pequeños requieren equipo de alimentación especializado para medir exactamente. Empa-rejando el método de alimentación de la escala pequeña con el de la escala más grande, sin embargo, puede ser un factor en el escalamiento del proceso debido a que el método de alimentación afecta significativamente el mezclado. Los pro-veedores de equipo de dosificación, como K-Tron y Schenck, ofrecen alimentadores que son exactos incluso a velocidades de flujo bajas para usarse con los extrusores de tamaño medio.

Los procesos corriente abajo, incluyendo el enfriamiento y la pelletización, son algunas veces ignorados en los tiempos del desarrollo, pero deben ser considerados como parte del escalamiento debido a que estos aspectos pueden llevar a un cuello de botella en el proceso general.

Los procesos corriente arriba, especialmente la manera en que los materiales se alimentan al extrusor, deben ser considerados durante el escalamiento.

Considerando las operaciones corriente arriba y corriente abajo así como los parámetros de proceso de un extrusor, son clave para escalar con éxito desde un extrusor de tamaño me-dio a uno de tamaño mayor. PT

(es decir, alimentación de lote contra per-fusión) (6). El escalamiento también pue-de afectar la glicosilación del producto, requiriendo caracterización en múltiples puntos durante el desarrollo y el escala-miento del proceso. Determinar primero cuáles atributos de la glicosilación son críticos para la función de la proteína, después seleccionar métodos analíticos que midan óptimamente esos atributos, más que intentar una técnica más disper-sa, pueden agilizar el proceso (7).

Más difícil de lo que pareceAunque copiar un producto innova-

dor puede parecer más fácil que desarro-llar un nuevo terapéutico, las dificultades de construir un producto que se com-pare a un producto existente no pueden subestimarse. Rudd señala que es con-siderablemente más difícil producir un producto biosimilar que simplemente insertar un ADN en una línea celular y esperar que el producto innovador sea reproducido fielmente. Para biológicos, el proceso está íntimamente conectado con la disposición del producto final, pero el fabricante del biosimilar no tiene el conocimiento de los procesos usados por el innovador.

Xu señala, sin embargo, que los fa-bricantes tienen una mejor comprensión y mayor control de los procesos que el que tenían hace 20 años. La implemen-tación de la tecnología analítica de pro-ceso y el uso de los principios de calidad por diseño en la preparación del proceso facilitarán grandemente la producción de un producto consistente. Para cualquier biosimilar, él recomienda incluir al gru-po de trabajo analítico desde el principio del proceso de manera que el desarro-llador pueda determinar cómo afectarán los cambios de proceso a los atributos de calidad críticos. En algunos casos, puede haber correlaciones entre los parámetros del proceso y los atributos estructurales de la proteína, permitiendo que los atri-butos de la proteína se afinen.

La EMA está muy por delante de EEUU en el desarrollo de biosimilares, habiendo aprobado su primer biosimilar en 2006 y con 14 productos biosimilares actualmente en el mercado. La EMA ya ha publicado los documentos guía que son específicos para diferentes tipos de producto, incluyendo epoetinas, filgastri-mas, y un proyecto de guía para anticuer-pos monoclonales (8-10). Dichas especi-ficaciones, específicas para el producto, sin duda serán publicadas por la FDA a su tiempo, y ayudarán a definir mejor lo que parece ser una huella dactilar.

Referencias1. FDA, Draft Guidance, Scientific Consi-

derations in Demonstrating Bioimilarity to a Reference Product (Rockville, MD, February 2012).

2. FDA, Draft Guidance, Quality Conside-rations in Demonstrating Bioimilarity to a Reference Product (Rockville, MD, February 2012).

3. FDA, Guidance for Industry on Biosimi-lars: Q & As Regarding Implementation of the BPCI Act of 2009 (Rockville, MD, February 2012).

4. FDA, Generic Enoxaparin Questions and Answers, www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyIn-formationforPatientsandProviders/ucm220037.htm, accessed May 2012.

5. ICH, Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for. Biotechnolo-gical/Biological Products (1999).

6. P. Hossler, SF Khattak, and ZJ Li, Glyco-biol. 19 (9), 936–949 (2009).

7. D. Fernandes, BioPharm Intl. 24 (1) (2011).

8. EMA, Guidance on Similar Medici-nal Products Containing Recombinant Erythropoietins (Sept. 2010).

9. EMA, Guidance on Biosimilar Medici-nal Products Containing Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor (June 2006).

10. EMA, Draft Guideline, Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclo-nal Antibodies (Sept. 2010). PT


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Las agencias regulatorias de fármacos en Europa están reportando, ya sea en términos absolutos o proporcionalmente, los aumentos en las deficien-cias encontradas en las plantas farmacéuticas durante las inspecciones de GMPs. Los incrementos parecen estar relacionados con el creciente número y el alcance de las inspecciones, aunque algunos especulan que la expansión de la subcontratación de manufactura, particularmente a los productores en Asia, tiene también algo que ver con esto. El aumento más significativo en las deficiencias ha sido registrado por la EMA, la cual es la autoridad centralizada de medicamentos en la Unión Europea. En su último reporte anual, publicado en junio de 2012, la EMA reveló que ha habido un 38% de incremento desde el 2011 en defectos de calidad. Estos defectos están principalmente atados a las GMPs y otros estándares tales como las Buenas Prácticas Clínicas (GCPs).El número de defectos de calidad se ha casi duplicado desde el 2009, au-mentando desde 80 hasta 154 en 2011. Al mismo tiempo, el número de ins-pecciones de GMPs, se ha ido para arriba desde 175 hasta 375 durante este período de tres años. Las inspecciones se han incrementado para monitorear más de cerca la producción de APIs y la calidad general en sitios multi-productos, donde los fabricantes están haciendo productos terminados y sustancias farmacéuticas, de acuerdo a la EMA.Algunas de las deficiencias reportadas han estado relacionadas con “los números cada vez mayores de productos autorizados central-

mente y la inclusión de una evaluación de cumplimiento básico de material de empaque impreso,” dice un funcionario

de la EMA. La agencia ha ampliado el alcance de sus verificaciones de cumplimiento incluyen-

do la cobertura de lo que se clasifica como problemas “menores” debido a que tales problemas podrían indicar

una salida de

Reporte desde:EuropaSean Milmo

La EMA y el MHRA ponen de manifiesto el incremento de las deficiencias en las GMP.

las GMP. “La EMA ha actualizado y refinado sus procedimientos normalizados de operación (PNOs) para el reporte de defectos de producto en el 2009, lo cual podría estar reflejado en los números ab-solutos de defectos reportados posteriormente,” explica un vocero de la Asociación de la Indus-tria Farmacéutica Británica (ABPI) en Londres.

La agencia tiene actualmente un programa que dirige sus inspecciones a operaciones de mayor riesgo.


La asociación también señala que, a pesar del reciente aumento en defectos de calidad reportados por la EMA, hubo “menos recuperaciones de producto en general –el número de recupe-raciones de producto Clase 1, la categoría más alta de recupe-ración, se redujo de 14 a 2.” Entre las agencias regulatorias na-cionales en la UE, con una gran proporción de sus inspecciones de GMPs cubriendo la producción de fármacos genéricos y sus APIs, hay crecientes preocupaciones acerca del aumento, ya sea en términos absolutos o proporcionalmente, de deficiencias específicas. En el último reporte sobre las inspecciones de las GMP para el año fiscal 2011-2012 de la Agencia Regulatoria de Medicamentos y productos para la Salud del RU (MHRA), la proporción de deficiencias “críticas” o aquéllas con un riesgo significativo de causar daño a los pacientes aumentó desde 6.5% de inspecciones en 2010-2011 gasta 8.6% este pasado año.La agencia tiene ahora un programa que dirige sus inspeccio-nes a operaciones de mayor riesgo. “Como resultado, el foco de las inspecciones en general puede cambiar, o para sitios de mayor riesgo la inspección puede dirigirse a ciertas áreas de preocupación,” dice Ian Jackson, el gerente de operaciones de la MHRA e inspector senior de GMP.La lista de las 10 primeras deficiencias en GMPs de la agencia para el año pasado fue nuevamente superada por la investiga-ción insatisfactoria de anomalías en la producción. Otras cate-gorías que ascienden en las categorías de deficiencias fueron la

pobre gestión de calidad, la respuesta inapropiada a las quejas, la validación de proceso por abajo del estándar, y la insatisfac-toria auditoría de los proveedores. La contaminación parece ser un problema cada vez mayor así como la duplicación de los incidentes del control defectuoso de contaminación microbia-na. Ni la EMA ni la MHRA le están achacando la culpa al nivel actual de defectos GMP al incremento en las importaciones de fármacos y de sus ingredientes activos a la UE provenientes de países como India y China.“No existe evidencia que sugiera una desviación entre los pro-ductos fabricados dentro o fuera de la UE,” dice el funcionario de la EMA. Sin embargo, los estándares de producción en Asia y en otras áreas que no pertenecen a la UE podrían convertirse más en un problema el próximo año cuando la nueva Directiva de Me-dicamentos Falsificados de la región, dirigida a combatir los me-dicamentos falsificados, comience a ser ejecutada. Esta directiva requiere la intensificación de las inspecciones GMP de los sitios de producción de APIs que surten a Europa, una gran proporción de los cuales se encuentra en Asia. Las agencias nacionales den-tro de la UE ya han empezado a advertir a los fabricantes farma-céuticos de que no deben usar ingredientes activos de fabricantes de APIs que no son GMP fuera de la UE. Empezando en 2013, los fabricantes de la UE tendrán que estar incluso más vigilantes acerca del origen y calidad de sus suministros.

-Sean Milmo es escritor independiente ubicado en Essex, RU.

La FDA emitió una regulación final sobre el análisis de esteri-lidad el 3 de mayo de 2012, que modifica los requerimientos para la mayoría de los productos biológicos autorizados y tiene como objetivo proporcionar a los fabricantes flexibilidad, según convenga, para mantener el ritmo con los avances científicos y tecnológicos. La regulación es la respuesta a la Orden Ejecutiva 13563 del Presidente Obama, la cual pide mejorar la regulación y la revisión regulatoria. Específicamente, la regulación revisa los requisitos de esterilidad bajo el Título 21 del Código de Re-gulaciones Federales (CFR), subcapítulo F, partes 600 a la 680 como sigue:• “Elimina los métodos para la prueba de esterilidad especi-

ficados, las fórmulas (o formulación) de los medios de cul-tivo, y los requisitos de prueba para los medios de cultivo

• Elimina los requisitos especificados del procedimiento de filtración por membrana para ciertos productos

• Elimina los requisitos especificados de la prueba de esteri-lidad para la mayoría del material a granel

• Modifica los requerimientos de repetición de la prueba de esterilidad, de manera que las pruebas repetidas ocurran sólo una vez para cada lote

• Reemplaza los requerimientos de almacenamiento y man-tenimiento para los cultivos de los organismos de prueba usados para determinar las ‘cualidades de promoción de crecimiento’ de los medios de cultivo con requerimientos de validación que especifiquen que cualquier prueba de esterilidad usada puede consistentemente detectar la pre-sencia de microorganismos contaminantes viables, y con la verificación de ‘propiedades de promoción de crecimiento’ o capacidad de detección de microorganismos de la prueba y de los componentes de la prueba

• Reemplaza el requerimiento de tamaño de muestra o canti-

dad con un requerimiento de que la muestra sea apropiada para el material a ser analizado

• Reemplaza la interpretación de la sección de resultados de la prueba en § 610.12(c) con un requerimiento de que los fabricantes establezcan, implementen y sigan procedimien-tos escritos para el análisis de esterilidad que describan, como mínimo, el método de prueba usado, el método de muestreo y las especificaciones por escrito para la acepta-ción o rechazo de cada lote.

• Simplifica y aclara la sección de Excepciones en § 610.12(h)• Identifica al Director del CDER como uno de los dos direc-

tores del Centro autorizado para otorgar la exención bajo la provisión de excepción en § 610.12(h)(2). En la regulación propuesta, el Centro para Dispositivos y Salud Radiológica fue erróneamente identificado en esta excepción, en lugar del Centro para Evaluación e Investigación de Fármacos

• Modifica la definición del término “esterilidad” en § 600.3(q)

• Elimina ciertas excepciones para productos alergénicos re-lacionados con el análisis de esterilidad en § 680.3(c).”

Las compañías no dispondrán de mucho tiempo para imple-mentar los cambios ya que la regulación entró en vigor el 4 de junio de 2012. La regulación propuesta recibió diversos comen-tarios de la industria y la regulación final incluye la respuesta de la agencia a estas recomendaciones. En general, la FDA “reco-noce el papel que juega la innovación en llevar productos segu-ros y efectivos al mercado de manera oportuna y rentable,” de acuerdo a un anuncio de la FDA de la regulación. “Esta acción refleja los esfuerzos de la agencia para revisar y, según sea ne-cesario, actualizar las regulaciones de los biológicos, para man-tener el ritmo con los desarrollos tecnológicos y para estimular la ciencia regulatoria.”

Atención: RegulaciónLa FDA publica la regulación final sobre el análisis de esterilidad de biológicosAngie Drakulich


Tomándole el pulso a las formulaciones y los desafíos en la entrega de fármacos y las tecnologías

¿Cuáles son los principales retos en la entrega de fármacos y en las formulaciones en general y específicamente para las formas farmacéuticas orales? Un estudio reciente examina los puntos de vista de la industria.

Patricia Van Arnum

encuesta: entrega de Fármacos

La selección de la ruta óptima de administración y formula-ción para un fármaco es crucial para asegurar su éxito clínico

y comercial. Mientras que las compañías farmacéuticas se enfrenten a retos com-petitivos de la incursión en los genéricos y a la reducida productividad de IyD de sus proyectos, son vitales las estrategias para llevar eficientemente productos al mercado y para el manejo del ciclo de vida del producto de los productos far-macéuticos existentes y nuevos.

Los científicos de la formulación son participantes importantes en la realización de estos objetivos. Para adquirir un mejor conocimiento de los desafíos técnicos y las soluciones en la entrega de fármacos, el Pharmaceutical Technology obtuvo retroalimentación a través de una encuesta en la industria, la Encuesta de Catalent-Pharmaceutical Technology del Panorama de la Entre-ga de Fármacos. La encuesta examinó los problemas clave en el desarrollo de formulaciones y la entrega de fármacos en general y para productos orales espe-cíficamente (1). La encuesta mostró que

la biodisponibilidad y la solubilidad fueron las principales preocupaciones técnicas y que las estrategias de asocia-ción fueron enfoques importantes para abordar los retos técnicos y los proble-mas en la asignación de recursos.

Desafíos de la formulaciónLa encuesta mostró que las decisiones sobre la ruta de administración se to-man al principio del proceso de desa-rrollo del fármaco. Una vez que se ha decidido una ruta de administración, los especialistas de la formulación enfren-tan una miríada de problemas. El prin-cipal entre éstos es la seguridad general del producto farmacéutico. Más de tres cuartas partes de los que respondieron la encuesta consideraron la seguridad como “muy significativa” y el 17% la consideró como “significativa” (ver Fi-gura 1). El desarrollo del terapéutico apropiado y el perfil de entrega fue el segundo desafío principal, Casi el 91% de los que respondieron identificaron el desarrollo del terapéutico apropiado y el perfil de entrega como “muy sig-nificativo” o “significativo” (ver Figura 1). Otros hallazgos clave de la encuesta (ver Figura 1) mostraron lo siguiente:

• 89% de los que respondieron consi-deraron la biodisponibilidad como “muy significativa” o “significativa”

• 86% dijeron que la solubilidad era un reto “muy significativo” o “sig-nificativo” en el desarrollo de la formulación.

La encuesta también le preguntó a los encuestados cuales de sus preocu-paciones principales estaban en el desa-rrollo de fármacos. Los hallazgos clave mostraron (ver Figura 2) que:

• Los costos y los problemas de pre-supuesto eran la preocupación nú-mero uno, con 73% de los que res-pondieron identificándola como tal

• 63% citaron los retrasos en el pro-yecto como la principal preocupa-ción

• 50% citó el limitado tiempo para el desarrollo de la formulación como el reto clave.

Abordando los retos¿Cómo abordan las compañías estos re-tos? Las asociaciones en sus diversas for-


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mas fueron identificadas como herramien-tas importantes. Los hallazgos clave de la encuesta (ver Figura 3) mostraron que:

• 51% de los que respondieron han usado terceros proveedores de tecno-logías/desarrollo de formulaciones

• 50% han formado sociedades con la academia

• 38% han trabajado con un provee-dor de desarrollo de fármacos o en-trega de fármacos

• 27% ha accedido a una red de so-cios por contrato (ver Figura 3).

El incremento de IyD internamente también fue otra opción popular, con más de la mitad de los encuestados uti-lizando esta estrategia. En enfoque fun-cional cruzado, aplicado tanto externa-mente como internamente, también fue una elección popular. Cuarenta por cien-to de los encuestados dijeron que habían usado la colaboración abierta y sesiones de tormenta de ideas como una manera de resolver los retos en la entrega de fár-macos y la formulación (ver Figura 3).

Biodisponibilidad

Solubilidad

Permeabilidad

Figura 1

Adhesióndel paciente

Convenienciadel paciente

Seguridad

Consideracionesdel pagador

Perfilterapéutico y de

entrega apropiado

0% 10% 20% 30%

Muy significativo Significativo Algo significativo No significativo

40% 50% 60% 80%

8.7%29.3%

42.4%19.6%

1.8%2.5%

17.0%78.6%

1.8%23.8%

52.7%21.6%

2.2%20.3%

46.9%30.5%

1.5%7.6%

30.2%60.7%

5.1%19.1%

45.6%30.1%

1.8%9.1%

32.0%57.1%

2.5%11.1%

45.1%41.2%

70%

¿Cómo evaluaría los siguientes desafíos cuandose desarrolla la formulación de un fármaco?

Porcentaje de encuestados


Introducción de tecnologíaLa encuesta también preguntó cómo eran introducidas típicamente las nuevas tec-nologías de entrega de fármacos en una compañía. Casi dos tercios de los encues-tados dijeron que las nuevas tecnologías son introducidas a través del departamento de IyD interno de su compañía, el camino mediante el cual se introducían las nuevas

Consideracionesdel pagador

Candidatos afármacos abandonados

Carencia deexperiencia interna

Diferenciación delperfil del producto

Dificultad para trabajarcon proveedores

externos

Tensión en elproceso de IyD

Financiamiento/recursoslimitados

Carencia derecursos internos

Regulatorio/legal

Tiempo limitadopara el desarrollode la formulación

Retrasos en el proyecto

Costos/presupuestos

0% 10% 20% 30% 40%

Porcentaje de encuestadosFigura 2

50% 60% 80%

73%

63%

50%

46%

37%

35%

26%

24%

17%

13%

13%

13%

70%

¿Cuáles son sus principales preocupaciones cuando seencuentra con desafíos en el desarrollo de fármacos?

Acceder a una redde socios por contrato

Trabajar con un proveedor desoluciones para desarrollo de

fármacos o entrega de fármacos

Usar colaboración abierta/sesionesde tormenta de ideas

Desarrollar asociacionesacadémicas

Incrementar la IyDdentro de la organización

Usar tecnologías/desarrollode formulaciones

de terceros

0% 10% 20% 30% 40%

Porcentaje de encuestadosFigura 3

50% 60%

51%

51%

50%

40%

38%

27%

De lo siguiente ¿Qué ha hecho su compañía para resolverlos desafíos de la entrega de fármacos y la formulación?

tecnologías. Las sociedades también cons-tituyen un vehículo importante para tener acceso y conocimiento de las tecnologías para entrega de fármacos. Con respecto a las sociedades, la encuesta mostró que:

• 43% de los encuestados dijo que las nuevas tecnologías se introducían en sus compañías mediante un provee-dor de servicios por contrato

• Más de un tercio introducía las tec-nologías a través de la investigación académica

• Casi un tercio utiliza la colaboración y las sesiones de tormenta de ideas

• Casi un cuarto utiliza líderes de opi-nión y consejos consultores clave.

Formas farmacéuticasUna mayoría de los que respondieron la encuesta estaban involucrados princi-palmente con las formas farmacéuticas sólidas orales, y aproximadamente 40% estaban principalmente involucrados con las formas parenterales. Para aquéllos in-volucrados con las formas farmacéuticas sólidas orales, las tabletas eran el área de enfoque más activa. Más del 70% de los encuestados involucrados con las for-mas farmacéuticas sólidas orales, están actualmente trabajando en un proyecto que involucra tabletas o esperan tener un proyecto que involucra tabletas en el futuro. Las cápsulas llenadas con polvo y los productos combinados fueron las siguientes áreas en importancia del pro-yecto de trabajo actual y planeado.

Desafíos en las formas farmacéuticas sólidas oralesAl igual que en la entrega de fármacos y el desarrollo de formulaciones en gene-ral, la biodisponibilidad y la solubilidad fueron los retos principales identificados por los encuestados que trabajan con for-mas farmacéuticas sólidas orales. Tres cuartos de los encuestados identificaron la biodisponibilidad como un desafío actual o pasado. La disolución, estabi-lidad y perfil de liberación del fármaco también fueron cuestiones clave. La di-solución se citó como un desafío actual o pasado por el 78% de los encuesta-dos, seguido de cerca por la solubilidad (77%), la estabilidad (76%) y el perfil de liberación de fármacos (71%).

Evaluación de las tecnologíasDados estos desafíos, la encuesta le pi-dió a los encuestados que evaluaran las tecnologías disponibles para resolver es-tos problemas para las formas farmacéu-ticas orales. La disolución, que fue clasi-ficada como el reto número uno, también fue un área en la que los encuestados consideraron que la tecnología existente

encuesta: entrega de Fármacos


era bastante buena. Un cuarto de los en-cuestados dijeron que la tecnología ac-tual era “excelente” y 43.7% dijeron que las tecnologías disponibles eran “muy buenas”. Los encuestados también fue-ron bastante positivos acerca de la uti-lidad de las tecnologías existentes para resolver los problemas en solubilidad y biodisponibilidad. Casi un cuarto de los encuestados dijeron que las tecnologías para manejar la solubilidad eran “exce-lentes” y 38.6% dijeron que eran “muy buenas”. La biodisponibilidad, sin em-bargo, fue más desafiante. Sólo el 17.7% de los encuestados dijo que las tecnolo-gías para abordar la biodisponibilidad eran “excelentes” y casi el 26% dijeron que las tecnologías eran “muy buenas”.

La encuesta también le pidió a los encuestados que evaluaran las tecnologías para formas farmacéu-ticas/productos específicos. Hubo gran satisfacción con las tecnologías para el pilar de las formas farmacéu-ticas sólidas orales, las tradicionales tabletas. Casi tres cuartos de los en-cuestados dijeron que las tecnologías para las tabletas eran “excelentes” o “muy buenas”. La encuesta también mostró que:

• 54% de los encuestados dijeron que las tecnologías para las ta-bletas matriz eran “excelentes” o “muy buenas”

• 53% dijeron que la tecnología para

las tabletas de disolución rápida o desintegración oral era “excelente” o “muy buena”.

En busca de solucionesEn el manejo de problemas de biodispo-nibilidad y solubilidad, “existen dos di-mensiones a las cuales dirigir la solubi-lidad de fármacos escasamente solubles, la sustancia farmacéutica y el producto farmacéutico,” dice Kurt Nielsen, PhD y vicepresidente senior, innovación y cre-cimiento, de Catalent Pharma Solutions, al comentar sobre los resultados de la encuesta. Con respecto a la sustancia far-macéutica, él señala varias soluciones, tales como la optimización de la forma de la sal o la forma del estado sólido (es decir, polimorfo o co-cristal). También pueden hacerse ligeras modificaciones a la sustancia farmacéutica para mejorar la solubilidad, como convertir el fármaco a un profármaco o reduciendo el tamaño de partícula de la sustancia farmacéuti-ca, explica Nielsen.

Con respecto al producto farma-céutico, Nielsen dice que varios mé-todos pueden mejorar la solubilidad, que van desde estrategias directas, como agentes solubilizantes (p.ej., surfactantes y polímeros) a solucio-nes más complejas donde se requiere la liberación del fármaco en el sitio específico para abordar problemas tales como la pobre estabilidad del

fármaco en el estómago o el metabo-lismo pre-sistemático en ciertas ubi-caciones del tracto gastrointestinal. Al igual que con la sustancia farma-céutica, puede utilizarse la ingeniería de la partícula para no sólo optimizar la solubilidad sino también para mo-dificar o controlar la liberación del fármaco, agrega. En suma, estas es-trategias buscan abordar los aspectos clave de la solubilidad, permeabili-dad y sitio de absorción.

A un nivel de forma farmacéuti-ca, pueden usarse varios enfoques. “Las formas farmacéuticas con base líquida, como los geles suaves, las formas farmacéuticas basadas en la dispersión a través del fundido ca-liente o las dispersiones secadas por aspersión, y la estratificación del fár-maco y el recubrimiento pueden ser usadas para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de las formas far-macéuticas orales,” dice Nielsen. Si la biodisponibilidad es todavía un problema, pueden considerarse otras rutas de administración, como la en-trega transdérmica, bucal, y sublin-gual del fármaco.

Referencias1. Catalent–Pharmaceutical Techno-

logy Landscape Drug Delivery Survey(December 2011) PT



tutorial: control de calidad

El fracaso para controlar adecuadamente los procesos y evitar defectos puede plantear riesgos para los pacientes, afectar la disponibilidad de producto y producir resultados regulatorios y del negocio indeseables. Los autores detallan las posibles consecuencias del no cumplimiento y de una carencia de control de calidad.

Se han hecho avances en la comprensión y el manejo efectivo de problemas de calidad en la manufactu-ra de productos farmacéuticos en la década pasada. Las fuentes de deficiencia en la calidad son en gran

medida un resultado de los procesos de manufactura que care-cen de la suficiente mitigación de riesgo, cambios en proceso intencionados y no intencionados, presupuesto para equipo planeado inadecuadamente, cambios en la calidad del activo y de los ingredientes activos o en sus proveedores, y error humano. Todos los factores, individualmente o en conjunto, pueden resultar en variabilidad en la calidad, incluso en pro-ductos fabricados rutinariamente.

El conocimiento de las principales fuentes de variación es esencial para el diseño y control de procesos robustos. Con el tiempo, un componente de un proceso puede desviarse de su objetivo debido a factores intrínsecos o extrínsecos. Es-tos factores pueden ser ya sea desconocidos inicialmente o considerados como insignificantes durante el desarrollo y la manufactura.

Las compañías de manufactura farmacéutica deben estar preparadas para enfrentar auditorías internas y externas y, de manera importante, soportar rigurosas auditorías regulatorias sin notificaciones. Con frecuencia, una empresa utilizara las auditorías para reunir información para corregir errores des-conocidos y deficiencias en las operaciones de rutina para cumplir los requerimientos de las GMPs. Es posible, sin em-bargo, que incluso con el monitoreo cuidadoso y buena capa-citación, pueden ocurrir deficiencias en los productos debido a cambios en los requerimientos regulatorios, cambios desco-nocidos de ingredientes, modificaciones en proceso, cambios de equipo, incremento de la conciencia científica y negligen-cia accidental del empleado. Un fabricante farmacéutico que carece de control de calidad puede enfrentar problemas regu-latorios difíciles con ramificaciones desagradables, incluyen-do ‘recalls’ (recuperación de productos del mercado) y Cartas de Advertencia de la FDA. Este artículo destaca algunos de los problemas clave que pueden impactar a una compañía que no asegura la calidad.

Seguridad del consumidorLa seguridad del producto es un asunto central de todas las agencias regulatorias y los fabricantes de fármacos. Todos los productos farmacéuticos deben estar conformes con es-tándares de calidad aprobados o establecidos, ser seguros y efectivos, y ser fabricados de acuerdo con los requerimientos de las cGMP de acuerdo al mandato de la FDA. Todos los lotes de productos farmacéuticos liberados por una compañía

Costos de las fallas en la calidad del productoLas repercusiones del no cumplimiento Satish Asotra, Alexander Cossin y Avraham Yacobi

Satish Asotra es consultor independiente y fundador del Grupo Consultor de Desarrollo Farmacéutico, Regulatorio y Manejo de Proceso. Alexander Cossin es consultor independiente. Avraham Yacobi* es consultor independiente y miembro del Consejo de Directores, Instituto de Investigación de Calidad de Productos y fundador del Grupo Consultor de Desarrollo Farmacéutico, Regulatorio y Manejo de Proceso. [email protected]

*A quien debe dirigirse la correspondencia


deben cumplir todas las especificacio-nes y estándares aprobados por la FDA así como con los requerimientos de la compañía, y estar soportados por los datos requeridos y la documentación apropiada. La falla para cumplir una es-pecificación de un producto comercia-lizado debe reportarse inmediatamente a las agencias regulatorias e iniciar de inmediato las acciones correctivas y preventivas.Las quejas de los mayoristas, los dis-tribuidores, las farmacias o los con-sumidores con frecuencia cuando se observan productos con apariencia defectuosa. Dichos producto pueden estar defectuosos y dar como resultado reacciones adversas innecesarias y una eficacia inadecuada que puede llevar a un riesgo directo para el bienestar del consumidor. La obvia insuficien-cia del producto podría deberse a una de muchas razones (p.ej., caracteriza-ción u optimización inadecuada de la formulación, cambio en el grado del ingrediente activo o de los inactivos, contaminantes extraños, controles de empacado o manufactura inadecuados, pobre mantenimiento, cambios en el proceso de manufactura, y problemas de empaque como un sistema de con-tenedor-cierre defectuoso.La pobre calidad en los farmacéuticos con frecuencia no es visible o de otra manera obvia para el consumidor, de manera que las actividades de control de ca-lidad y de aseguramiento de calidad (QA) realizadas por el fabricante son cruciales. Todos los productos deben ser fa-bricados bajo estrictos lineamientos de las cGMP y requieren extensos controles y análisis antes de la liberación del produc-to. El análisis extenso es necesario para determinar si un pro-ducto está defectuoso. Cuando se sospecha de un problema de calidad en cualquier momento, debe haber las investigaciones apropiadas, el análisis de causa-raíz y los planes de acción para abordar los problemas (1). Adicionalmente, si los pro-ductos no cumplen las especificaciones, todos los lotes afecta-dos de los productos farmacéuticos deben ser recuperados de la distribución después de informar a la FDA y otras agencias regulatorias. Los lotes que no hayan sido distribuidos se pon-drán en cuarentena para evitar la distribución.

Moral y problemas moralesLas cuestiones morales son determinaciones de lo que es éti-camente correcto o equivocado. Incluso si un producto cumple las especificaciones, puede haber dudas persistentes respecto al producto, y “lo correcto” puede ser no liberar el producto o tener una recuperación del mercado. Las cuestiones de moral, por el otro lado, son cuestiones internas que mantienen a los empleados dedicados y felices con su empleador.

• Dificultad en el dispensado debido a un flujo anormal de un producto semi-sólido de un tubo o cambios visuales en apariencia, tales como separación o cambio de color

• Las tabletas están astilladas, decoloradas o pigmentadas y pueden mostrar laminación u otros defectos visuales

• Las cápsulas de gelatina dura pueden estar pegadas y el farmacéutico o el consumidor no pueden separarlas sin comprometer la integridad de la cápsula individual

• Cuando se dispensa un producto nasal no fluye en un rocío uniforme

• Partículas o precipitación en inyectables o soluciones

Ejemplos comunes de quejas del consumidor acerca de los productos farmacéuticos

• Incremento en el ausentismo de los empleados• Empleados con retardos o que sales temprano

del trabajo• Menos compromiso de los empleados para

apoyar el negocio de la compañía tanto durante como después de las horas de trabajo normales

• Índices de error incrementados por empleados con sobrecarga

• Rápida rotación de empleado y pérdida de talento y tecnología para la competencia

• Pérdida del espíritu de equipo y el entusiasmo

• Pérdida de iniciativa, innovación y desarrollo de nuevas ideas

• Reducción en la productividad, incremento en el tiempo del ciclo de desarrollo y manufactura y aumento de desperdicio debido a productos defectuosos

• Incremento en costo del desarrollo y las operaciones

• Sometimiento retrasado de nuevos productos o aprobación retardada de productos nuevos ya sometidos debido a deficiencias del producto farmacéutico o en el proceso de manufactura

Ejemplos comunes de cómo la carencia de calidad puede afectar al personal de la compañía

Los problemas morales y de moral no son fácilmente medidos en términos financieros. Los efectos a corto plazo y a largo plazo podrían ser devastadores para la superioridad competitiva de una compañía, el desarrollo de nuevos produc-tos y la calidad asociada del producto. Los recalls recurrentes, una notificación regulatoria acerca de la calidad del produc-to de una compañía, la publicidad adversa, y las inminentes acciones punitivas pueden tener un impacto negativo sobre la moral del personal de la compañía. Estas acciones afectan adversamente a todo el personal a través de la organización, incluyendo IyD, operaciones, ventas y comercialización, y otros departamentos.

La atención insuficiente a la calidad puede llevar a la des-confianza entre los trabajadores y su gerencia. Las fallas para cumplir guías de calidad aceptables (es decir, cGMP) y la fa-lla para desarrollar las guías y estándares apropiados pueden percibirse por parte de algunos empleados como consecuen-cia de la carencia del soporte apropiado por parte de la geren-cia. Esto puede resultar en la pérdida de empleados clave y menor productividad de los empleados que eligen permanecer y remediar las deficiencias. La pérdida de gente entendida y experimentada también resulta en pérdida del know-how yde la tecnología para los competidores ansiosos de atraer tra-bajadores experimentados y talentosos. Los daños resultan-tes de dicha pérdida pueden ser significativos pero difíciles de cuantificar. En general, la productividad de la compañía


puede caer significativamente no sólo debido a la pérdida de empleados sino también debido al impacto negativo sobre la conducta del empleado. Esta necesidad puede resultar en em-pleados con sobrecarga que toman cargas de trabajo adiciona-les para soportar las continuas necesidades del negocio y las futuras. Estos problemas potenciales pueden ser evitados o al menos minimizados, mediante un gobierno fuerte de la geren-cia superior, y un implacable enfoque sobre la calidad como un objetivo general del negocio para garantizar clientes sa-tisfechos, reguladores del gobierno y empleados satisfechos.

Reputación y credibilidadLas acciones regulatorias negativas (es decir, auditorías de autoridades regulatorias que hacen observaciones de no cum-plimiento, exceso de recalls, cartas de advertencia y decomi-sos de producto) causan estrés extremo en la compañía, su gerencia y sus empleados. Los clientes cuestionan la calidad de producción de no sólo un producto que no cumplió especi-ficaciones o tuvo que ser recuperado, sino también las opera-ciones de la compañía en general. La FDA puede decidir no aprobar o aceptar ningún nuevo sometimiento, y las diversas organizaciones del gobierno (p.ej., Administración de Vetera-nos) pueden no aceptar ningún producto de una compañía que está bajo una carta de advertencia u otra acción punitiva de la FDA. Las preocupaciones de la gerencia incluyen pérdida de confianza en ciertas áreas, cuestiones morales concernientes a la seguridad del producto, y su propia imagen en el mundo regulatorio, profesional y de negocios. La gerencia debe de-sarrollar estrategias para hacer frente a la situación, para mo-tivar a los empleados, para comunicarse con los proveedores y vendedores y para negociar con agencias regulatorias na-cionales e internacionales donde se venden los productos de la compañía. También tienen que hacer frente a los desafíos siempre presentes para mantener a los empleados motivados,


• Después de identificar un problema de calidad, la gerencia senior gasta más tiempo y energía en las actividades del día a día de la compañía más que en construir estrategias para crecer y expandir el negocio

• La posición de liderazgo de la compañía en la comunidad del negocio se ve negativamente afectada y posteriormente, las utilidades caen significativamente

• Se desgasta el nivel de confianza de la gerencia en sí misma y la percibida por otros. Esto plantea dificultades para abordar problemas externos de la compañía, incluyendo asuntos con instituciones financieras, relaciones con clientes, la garantía de un suministro continuo de materiales de alta calidad, y proporcionando actualizaciones para otros

sobre el avance de la crisis actual de calidad de un producto o portafolio de productos

• La gerencia debe hacer frente a los accionistas e inversores y asegurarles que la crisis actual está siendo abordada y proporcionar actualizaciones regulares del avance

• Uno de los retos clave es enfrentarse con los empleados y asegurarles que el equipo completo de trabajo de la gerencia es completamente competente, determinado y capaz de manejar y resolver la situación actual

• La gerencia tiene, por lo tanto, un alto índice de desgaste y esto impacta sus capacidades individuales para ser coaches efectivos y líderes para los respectivos grupos de trabajo de la compañía.

Ejemplos de retos enfrentados por una compañía después de recibir una Carta de Advertencia de la FDA o cualquier notificación similar de no cumplimiento regulatorio

productivos y dedicados a resolver problemas regulatorios. Adicionalmente, deben desarrollar planes para aliviar los pro-blemas de los empleados y detener la pérdida de talento y tecnología con la competencia. La situación puede deterio-rarse hasta el grado en que un buen número de empleados experimentados dejen la compañía y los supervisores clave tienen que ser reemplazados. Esto puede tener un significati-vo efecto operacional negativo con un costo inconmensurable para la compañía. El reemplazo de un empleado experimen-tado no sólo es costoso financieramente sino que puede llevar a una moral más baja de los empleados. Si no está bien capa-citado y suficientemente experimentado, un nuevo empleado puede tener una oportunidad relativamente pequeña de éxito bajo circunstancias difíciles y puede introducir sus propios problemas al interactuar con otros empleados y gerentes con expectativas preconcebidas.

Impacto financieroCon frecuencia el costo de las deficiencias de calidad se mide por la pérdida de ventas, baja producción con costos de pro-ducción incrementados y costos de material incrementados. Aunque éstos pueden representar un costo directo, la pérdida indirecta puede ser devastadora para algunas compañías y en menor medida para otras con un gran saldo en efectivo. Sin embargo, sobre una base relativa, todas las compañías sufri-rán tremendas pérdidas que pueden estar en decenas de millo-nes para las compañías más pequeñas y en cientos de millones o incluso más para las compañías más grandes. En los pasa-dos varios años, además de las sanciones regulatorias y mo-netarias, varias compañías se convirtieron en objetivos para ser absorbidas y las compañías más pequeñas desaparecieron todas debido a la inadecuada calidad de sus operaciones y a una incapacidad para rectificar la situación.

El equipo de la gerencia de una compañía, bajo constantes presiones internas y externas, tiene que desarrollar planes efectivos y respal-dar mecanismos para abordar los retos regulatorios, cumplir completamente y frustrar las presiones competitivas con una influencia positiva sobre los clientes actuales y potenciales de la compañía. También, tienen que desa-rrollarse planes para enfrentar los pro-blemas y aliviar los retos que surgen por los reguladores, los empleados, las instituciones financieras, los grupos de interés público, los inversionistas y los accionistas.

Costo de consultores externos y cos-tos de producción mayores. Los costos de traer un consultor externo experto son altos para las compañías grandes y pequeñas. Los costos incluyen no sólo aquéllos usados para resolver los problemas inmediatos, sino costos adicionales para tener los controles proactivos adecuados para evitar la re-


• La compañía pierde su línea de crédito y debe pagar por adelantado las compras de material y equipo

• Los programas actuales de IyD y el trabajo de desarrollo son impactados directamente debido al nivel de soporte financiero disminuido

• Los recursos de IyD son cambiados y dedicados a enfrentar los problemas de producción y escalamiento de manufactura y, por lo tanto, se usan extensos así como costosos recursos clave de

• IyD para abordar las tareas rutinarias operacionales y de manufactura comercial

• La reducción de la fuerza e inversión de IyD debido a la carencia de fondos adecuados para soportar el trabajo actual

• Pérdida de clientes• Costo aumentado de producción y pérdida de

competitividad que afecta directamente los niveles de ventas

• Pérdida de socios para alianzas y pérdida de programas

Ejemplos del impacto operacional y financiero de las Carta de Advertencia de la FDA u otra acción regulatoria debido a problemas de calidad del producto

currencia en todas las instalaciones de la compañía. Algunas compañías pueden no tener suficientes medios para soportar este costo. Aunque es absolutamente necesario para una recu-peración a largo plazo y rentabilidad a futuro, contratar exper-tos externos impacta el trabajo del día a día, los resultados, la eficiencia y la moral. El personal, el equipo, y otros recursos necesitan dejarse de lado y dedicarlos a las necesidades de los expertos externos que pueden impactar el resultado y la eficiencia de los empleados. La reconstrucción de una cul-tura proactiva que evite futuros problemas y que ayude a los problemas de la moral y morales puede ser muy costosa y consume tiempo. Este esfuerzo también puede incluir la expe-riencia de los consultores para construir sistemas, resolución de problemas que surgen, e implementar nuevas tecnologías. El tiempo tomado y el costo de la remediación reactivas son varias veces más costosos que una cultura proactiva que evite futuros problemas (2). Debido a objetivos específicos, los ex-pertos externos pueden iniciar diferentes órdenes de trabajo o tareas y establecer así una cultura de trabajo significativamen-te diferente que puede ejercer presión adicional e impactar la productividad de los empleados mientras que la necesaria transformación positiva ocurre gradualmente. Se invierte una gran cantidad del tiempo de los empleados en la carga de tra-bajo extra generado, lo cual impactará sus tareas y objetivos asignados. De esta forma, aumenta el índice de desgaste de los empleados y el resultado además está comprometido. Al-gunos de estos problemas se reflejan como un mayor número de errores, ausencia del sentido de propiedad, pérdida de ini-ciativa, e interés reducido en la innovación para sustentar las necesidades del negocio.

Los costos de producción más elevados parecen ser un resultado inevitable de la recuperación de problemas regu-latorios y de producto. Un fabricante de fármacos debe es-tar consciente de que cada compañía debe tener programas proactivos que puedan llevar a costos de producción adicio-nales (3, 4). En consecuencia, las diferencias aparentemente inocuas en el ingrediente, activo o inactivo, puede tener un efecto crucial sobre la calidad del producto y, por lo tanto, resultar en costos de producción más elevados. Por ejemplo, una pequeña diferencia en el grado de petrolato e incluso un diferente proveedor con el mismo grado y especificaciones en un producto semi-sólido puede cambiar significativamente la

apariencia del producto y la estabilidad a largo plazo. Un ligero cambio en la distribución del tamaño de partícula de un ingrediente puede afectar significati-vamente la calidad y biodisponibilidad del producto.

Como resultado de dichos cambios, incluso si el problema no muestra resul-tados fuera de especificación en el mo-mento de liberación del lote, todos los lotes despachados o liberados necesitan ser recuperados, devueltos, o reempla-zados con lotes aceptables. Otros fac-tores que contribuyen al incremento de los costos de producción pueden incluir bajo rendimiento, mayor desperdicio, más desviaciones y rechazos para in-

vestigar, tiempos de permanencia del inventario costosamen-te más largos, tiempos muertos de producción para resolver problemas, y quizás más quejas. Aunque dichos problemas no pueden ser eliminados, los programas proactivos podrían reducir su frecuencia y, por lo tanto, minimizar sus efectos.

Según se establece con frecuencia en las Cartas de Adver-tencia de la FDA, la compañía debe reevaluar sus operaciones completas y procedimientos de calidad, incluso en los pro-ductos donde no se han observado problemas ya sea por los auditores externos o utilizando QA interno. De esta manera, la productividad global de la compañía y la rentabilidad están seriamente comprometidas.

Pérdida de confianzaUna compañía que recibe un comunicado de calidad adverso (es decir, una Carta de Advertencia, exceso de recalls y deco-misos) enfrenta la desconfianza y las preguntas de todos los que tienen asuntos de negocios con la compañía. Por ejemplo, ¿la compañía será capaz de producir productos de calidad y tener el necesario suministro para satisfacer la necesidad del mercado? ¿será capaz la compañía de obtener una aprobación y suministro de un nuevo producto?

Una compañía puede perder su influencia con los vende-dores para negociar una política de precios agresiva y priori-dad en el suministro de materiales. Los vendedores pueden solicitar que se les pague por anticipado para suministrar ma-terias primas, y pueden hacerse lentos en responder a proble-mas acerca del soporte técnico de las respectivas materias pri-mas. Las instituciones financieras pueden reducir los créditos, la demanda de pagos antes de lo programado por servicios financieros y pueden incluso elevar sus tasas de interés. Tam-bién pueden rehusarse a proporcionar crédito y fondos adicio-nales para satisfacer las necesidades actuales de la compañía.

Pérdida del negocio en un mercado competitivoLa pérdida del negocio debido a problemas con la calidad del producto es un asunto serio en un mercado altamente com-petitivo, especialmente en genéricos, donde un cliente con frecuencia tiene muchas elecciones para el mismo producto. Esto puede impactar a los vendedores y proveedores de ma-terias primas ya que el fabricante del fármaco podría decidir


retrasar o incluso cancelar las órdenes designadas o ya coloca-das para los componentes. Las industrias de mayoristas y me-nudeo pueden no recibir el producto terminado y así hacerle un cargo al fabricante por la falla en la entrega de bienes en la fecha comprometida (típicamente bajo contrato). Adicional-mente, el mayorista y el minorista pueden cargarle al fabrican-te costos más elevados en los que incurren por retrasos en la procuración de productos para sus cadenas o tiendas de otras fuentes. Además, los clientes pueden demandar términos más favorables para la compra de productos.

Escrutinio regulatorio continuoUna Carta de Advertencia de la FDA puede afectar las relacio-nes generales de la agencia con la compañía citada. Cuando una compañía recibe una Carta de Advertencia de la FDA, la agencia está estableciendo que la situación de calidad actual y las prácticas de la compañía no son aceptables. A pesar de los intentos sinceros, costosos, prolongados y científicos para corregir las prácticas actuales con el fin de alinearlas con los requerimientos regulatorios, dichos esfuerzos pueden no ser inmediatamente suficientes para que la compañía lleve su si-tuación de regreso al cumplimiento. Puede tomar de dos a tres años o incluso más para que se completen todos los esfuerzos de solución al gusto de la gerencia de la compañía, los audito-res, y las agencias regulatorias.

Las Cartas de Advertencia (especialmente las cartas de advertencia múltiple) con frecuencia dan como resultado que la agencia regulatoria requiera que la compañía entre a un de-creto de consentimiento ordenado por una corte. En el caso del decreto de consentimiento, la compañía está bajo vigilan-cia constante por la agencia regulatoria (y con frecuencia por una compañía consultora externa). Dicha actividad punitiva es costosa, generalmente prolongada, reduce más la moral de la compañía, y hace que el crecimiento futuro sea difícil. Nin-guna compañía quiere llegar al punto en donde es necesario un decreto de consentimiento. Los costos acumulativos de las multas impuestas por el decreto, las recuperaciones de pro-ducto y los retiros, la producción más baja o incluso ausente, y los pagos requeridos para los consultores externos pueden ser astronómicos y tener un impacto mayor en la rentabilidad y sobrevivencia de la compañía.

Muchas compañías han sido recientemente señaladas y advertidas por la FDA por incumplimiento de los requisitos

• Pérdida de clientes clave que llevan a un forcejeo para conservar a otros que pueden requerir un precio de venta más favorable, plazos de pago más prolongados, y devoluciones estrictas de bienes no vendidos. Para mantener a estos clientes, la compañía puede incurrir en costos adicionales dedicando ventas adicionales y personal de relaciones con el cliente para asegurar una atención extra y cuidado con las cuenta.

• Pérdida de negocios con agencias gubernamentales

• Pérdida de buenos créditos con los vendedores• Sanciones pagables a los clientes por fallas en

el suministro de acuerdo a los contratos• La necesidad de proveer términos más

favorables y algunas veces difíciles para retener o conseguir clientes

Ejemplos de pérdidas de negocio debidas a la carencia de calidad regulatorios que ocasionaron un com-promiso con la calidad del producto. Estos problemas han dado como resul-tado muchos recalls, el cierre de ins-talaciones de manufactura, sanciones monetarias civiles, y la posibilidad de acciones regulatorias bajo provisiones de responsabilidad criminal. Muchas compañías, como Ben Venue Labora-tories, han suspendido la producción y han recuperado productos, otras han cerrado por años o han acordado ma-yores sanciones (5).

La unidad de Johnson & Johnson McNeil-PCC proporciona un buen

ejemplo de implicaciones de dicha acción punitiva sobre la entidad de negocio (6). Después de publicidad adversa, nu-merosas recuperaciones, cierres de planta, pérdida de ventas, y audiencias acaloradas en el congreso, la FDA anunció que finalizaban los plazos de un decreto de consentimiento con-tra la unidad de J&J y dos de sus funcionarios por fallas en el cumplimiento de los requisitos de las buenas prácticas de manufactura actuales (7). En el decreto de consentimiento que fue sometido con la Corte de Distrito de EEUU para el Distrito Este de Pennsylvania en Philadelphia, si los acusa-dos violaban el decreto, la corte podía ordenar a McNeil que suspenda la manufactura, recupere productos y tome otras ac-ciones correctivas, incluyendo multas de $15,000 dls cada día y $15,000 dls adicionales por cada violación de la ley, hasta $ 10 mdd anualmente. Las deficiencias en la manufactura en las instalaciones de McNeil resultaron en una extensa recu-peración de varios lotes de productos líquidos tales como el Tylenol pediátrico, Motrin, Zyrtec y Benadryl. Se piensa que este decreto de consentimiento puede haberse sumado a los problemas de la compañía después de que las recuperaciones iniciales del producto habían bajado las ventas significativa-mente (7).

Ranbaxy mantuvo un estatus de primero en someter para el genérico equivalente del Lipitor de Pfizer, y de acuerdo a los reportes de prensa, recientemente acordaron pagar $500 mdd para resolver sus problemas de manufactura pendien-tes desde hace mucho tiempo y despejar el camino para la aprobación de la FDA de esta versión genérica del fármaco mega-estrella usado para la reducción del colesterol elevado y triglicéridos en los pacientes (8).

De acuerdo a los reportes de prensa, los reguladores de fármacos citaron a Novartis AG por “violaciones significati-vas” de regulaciones de la manufactura en sus tres plantas de genéricos en EEUU y Canadá, varias de las cuales fueron ofensas repetidas. “Estamos preocupados porque su empresa carece del entendimiento del proceso para fabricar consisten-temente” el inyectable particular, escribió la FDA en la carta fechada en noviembre 18-2011 al CEO de Novartis Joseph Ji-ménez en Suiza (9). Un vocero de Novartis dijo que la compa-ñía “estaba trabajando estrechamente con la FDA para garan-tizar que se resolvieran todas las observaciones relacionadas con sus plantas de producción en EEUU y Canadá a completa satisfacción de la Agencia. (¿es éste el final de la cita?)” Re-cientemente, han habido anuncios con respecto a recupera-



ciones de productos fabricados en la planta de Novartis en Lincoln, Nebraska y el cierre temporal de esa planta (9).

Estos no son ejemplos aislados. Las recuperaciones, los cierres de planta y las sanciones civiles se han vuelto comunes para las plantas domésticas y extranjeras que fabrican produc-tos para venta en EEUU conforme los reguladores de la FDA han puesto mayor atención a los problemas relacionados con desviaciones del proceso y esperan que las compañías sean proactivas en sus enfoques para evitar y abordar problemas de calidad de productos para los productos destinados a venta en EEUU.

Consecuencias de violaciones del Acta deAlimentos, Fármacos y CosméticosLas violaciones del Acta de Alimentos, Fármacos y Cosmé-ticos no son sólo caras sino que pueden llevar a una extensa responsabilidad civil así como criminal contra los productos, las compañías y los individuos considerados responsables (10). Aunque la recuperación de un producto es generalmente una acción voluntaria del distribuidor, el Acta proporciona la autoridad para una acción de decomiso contra el producto. Esto ocurriría si, por alguna razón, hubiera una negativa al recall o que el recall fuera inefectivo. Adicionalmente, el Acta autoriza acciones para imponerse a las partes involucradas en las violaciones del Acta. Tales acciones mandatorias por las cortes incluyen cierres de planta ordenados por la corte e imposiciones a los individuos acusados por violaciones del Acta o incluso a la operación de una compañía farmacéuti-ca en violación de los estatutos. El Acta también autoriza el enjuiciamiento criminal por violaciones del Acta. Una perso-na puede ser enjuiciada y pasar un tiempo en prisión incluso si puede demostrar que no tenía intención de violar el Acta. Aunque dicha responsabilidad estricta puede ser muy one-rosa, la legislación considera esto necesario para proteger la salud del público.

Finalmente, quizás una de las acciones más fuertes y más ampliamente usada en el arsenal de la FDA es emitir (o com-partir su intención de emitir) un comunicado de prensa para alertar al público de violaciones regulatorias por parte de una compañía. Los comunicados de prensa llevan a los distribui-dores vacilantes a decidir la recuperación de un producto no conforme (y por lo tanto, evitar una acción de decomiso con-tra el producto) o incluso cerrar plantas para tomar medidas correctivas y preventivas para llevar a las instalaciones de ma-nufactura al cumplimiento.

ConclusiónCon frecuencia, el costo financiero de una falla en la cali-dad se mide mediante ventas perdidas y costos de material incrementados. Mientras que estos pueden representar cos-tos directos, las pérdidas indirectas pueden ser devastadoras para algunas compañías y dañar en gran medida a otras con un saldo de caja grande. Entender las fuentes principales de la variación es esencial en el diseño y control de procesos robustos en la manufactura de farmacéuticos. La falla para

detectar adecuadamente los problemas que surgen, los pro-cesos de control, y evitar defectos puede plantear riesgo para los consumidores, afectar la disponibilidad del producto y dar resultados regulatorios y del negocio indeseables. Las fuentes de variabilidad pueden incluir capacitación inadecuada, pro-cedimientos estándar de operación escasamente comprendi-dos, parámetros del proceso que no están bien entendidos, ca-rencia de habilidades, carencia de control del procedimiento y recursos inadecuados. Una fuente clave es el posible error humano y el inadecuado manejo del control de cambios y ma-nejo del riesgo. El equipo inadecuado, el deficiente mante-nimiento preventivo, y la calibración inadecuada del equipo también llevan a variabilidad en el proceso. El conocimiento inadecuado de la variabilidad inherente y la caracterización inapropiada de los excipientes, APIs, y componentes pueden llevar a una variación inaceptable del proceso y puede ser una de las áreas más complejas para rastrear durante el ciclo de vida de un producto farmacéutico.

Si no se controlan, estos factores pueden llevar a una cali-dad pobre, fallas en el producto, acciones de ejecución regula-toria, y finalmente tener un impacto significativo en la rentabi-lidad y potencialmente en la viabilidad del fabricante. A pesar del impacto financiero por violaciones regulatorias recurrentes y serias que resultan en daño, los fabricantes y sus ejecutivos senior son responsables de sanciones civiles así como moneta-rias a consumidores, reguladores y a sus accionistas.

Referencias1. “Drug Makers Catch FDA’s Drift, Look to Reduce Variability,” The

Gold Sheet, 45, (1), 2011.2. Jeffrey Macher, “A Practical Approach to Effective Lifestyle Im-

plementation of Systems and Processes for Pharmaceutical Ma-nufacturing,” Business Case for Quality, Pharmaceutical Quality Systems (ICH Q10) Conference, Arlington, VA, Oct 4–6, 2011 and Brussels, Belgium, Nov. 14–16, 2011.

3. PQRI–FDA Workshop on Process Drift: Detection, Measurement, and Control in the Manufacture of Pharmaceuticals (Bethesda, MD, Dec. 1–3, 2010.

4. Margaret M. Szymczak et al., Pharm. Tech., 35 (10) 70-74 2011.5. FDA, The Small Biz Buzz, CDER Small Business Update Thurs-

day December 22, 2011; “Ben Venue Laboratories–Voluntary Shut-down;” FDA Recalls, Updated Jan. 12, 2012.

6. FDA, Subject Drug Information Update–FDA, Justice Department Take Action Against McNeil-PPC Inc., Mar. 10, 2011.

7. Expert Briefings, Dec. 22, 2011.8. FDA, Press Release, “Department of Justice Files Consent Decree

of Permanent Injunction Against Ranbaxy,” Jan. 25, 2012.9. Novartis Consumer Health Press Release, Jan. 12, 2012, issues vo-

luntary Nationwide Recall of Certain Over-the-Counter Products.10. Citations, Federal Food Drug and Cosmetic Act (21 U.S.C. 331–

337): Prohibited Acts and Penalties Sections 301-307. PT

AgradecimientosLos autores desean agradecer a Rick Friedman (EEUU, FDA), Rajendra Uppoor (EEUU FDA), Margaret Szymczak y Vinod Shah (USP) por sus valiosas aportaciones, comentarios y sugerencias para este artículo. Friedman, Uppoor y Szymc-zak participaron con Avraham Yacobi en el primer taller del PQRI-FDA sobre Desviaciones del Proceso.


Los péptidos ganan terreno en el desarrollo de fármacos

Aunque son sólo una pequeña parte del desarrollo global de fármacos, los péptidos y las tecnologías relacionadas para mejorar la producción están haciendo camino.

Patricia Van Arnum

ingredientes Farmacéuticos: aPis y exciPientes

Como un tipo de fármaco, los péptidos ofrecen ciertos be-neficios, tales como la especi-ficidad y la potencia, aunque

también presentan retos tales como la pobre estabilidad y la corta vida media. Las recientes asociaciones entre grandes compañías farmacéuticas y compañías especializadas asó como los avances de la academia están buscando resolver es-tos problemas.

Péptidos como fármacosLos péptidos y las proteínas tienen el tamaño y la funcionalidad para mo-dular efectivamente las interacciones intracelulares proteína-proteína, pero con frecuencia no permean las células y son usados para modular los objetivos extracelulares tales como receptores (1,

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Patricia Van Arnum es editora ejecutiva en Pharmaceutical Technology. 485 route one south, edif. F, Primer Piso, Iselin, NJ 08830 tel. 732.346.3072, [email protected], twitter@Pharmtech/arnum

2). La mayoría de los candidatos peptí-dicos apuntan a las moléculas extrace-lulares con menos de 10% de uniones a blancos intracelulares, de acuerdo a un reciente análisis de los proyectos de fármacos peptídicos por parte de la Fundación de Terapéuticos Peptídicos (3). Los blancos extracelulares más comunes eran los receptores acoplados G-proteína (GPCR), los cuales incluyen casi 1000 proteínas transmembrana que activan la respuesta celular. Durante 2000-2008, el 60% de los péptidos que entraron al desarrollo clínico apuntaban a los GPCRs, y la mayoría tuvieron ac-tividad agonista (3).

Aunque es una pequeña porción del total de candidatos a fármacos, el nú-mero de fármacos peptídicos que entra al desarrollo clínico se ha incrementado durante las pasadas décadas, de acuerdo al análisis de la Fundación de Terapéu-ticos Peptídicos, el cual excluyó las in-sulinas (3). El estudio encontró que el número promedio de nuevos candidatos peptídicos que entró al desarrollo clíni-co en la década de los 70’s fue de 1.2 por año y se elevó a 4,6 por año en los

80’s, 9.7 por año en los 90’s y 16.8 por año de 2000 – 2008 (3). Durante 2000 – 2008, los péptidos que entraron a es-tudios clínicos fueron más frecuente-mente tratamientos para el cáncer y las alteraciones metabólicas (incluyendo diabetes y obesidad), respectivamente, lo que representa 18% y 17% de desa-rrollo de fármacos peptídicos. Las re-ducciones se observaron para péptidos estudiados como terapias para tratar alergias, trastornos inmunológicos y enfermedades cardiovasculares (3).

En el nivel comercial, varias tera-pias basadas en péptidos han alcanza-do el estatus de estrella, definido como ventas de $ 1,000 mdd o más, o cerca del estatus de estrella (3). Estos fárma-cos, utilizando las cifras de las ventas globales del 2011 de los reportes anua-les de las compañías incluyen:

• El Copaxone de Teva Pharma-ceutical (glatiramer acetato), un polímero de ácido L-glutámico con L-alanina, L-lisina y L-tirosi-na (ventas globales de 2011 de $ 3,600 mdd)

• El Lupron de Abbott (acetato de leuprolida), un nonapéptido sinté-tico análogo de la hormona libera-dora de gonadotropina, que existe naturalmente, (GnRH u hormona liberadora de la hormona luteini-zante [LHRH]) (ventas globales del 2011 de $ 810 mdd)

• El Zoladex de AstraZeneca (go-serelin acetato), un decapéptido y agonista de la GnRH y análogo sintético de una LHRH que se pre-senta naturalmente (ventas globa-les del 2011 de $ 1,100 mdd)

• La Sandostatina de Novartis (ace-tato de octreotide), un octapéptido cíclico con acciones farmacológi-cas que imitan a las de la hormona natural somatostatina (ventas glo-bales de 2011 de $ 1,400 mdd)

• Byetta de Eli Lilly/Amylin Phar-maceuticals (exenatida), una ami-da peptídica de 39 aminoácidos (ventas globales de 2011, Eli Lilly, $ 423 mdd, Amylin, $ 518 mdd)

• El Forteo (teriparatida recombi-nante), el cual contiene hormona paratiroidea humana recombinan-te (1-34), también llamado rhPTH


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81-34). Tiene una secuencia idén-tica a los 34 aminoácidos N-ter-minales (la región biológicamente activa) de la hormona paratiroidea humana de 84 aminoácidos (ventas globales de 2011 de $ 951 mdd) (4-9).

Estrategias para la síntesisde péptidosPéptidos engrapados. Una importante colaboración en el desarrollo de fár-macos peptídicos es entre la compañía biofarmacéutica Aileron Therapeutics y Roche. En noviembre de 2011, Aileron expandió su colaboración con Roche para el descubrimiento, desarrollo y comercialización de fármacos peptídi-cos engrapados. La potencial colabora-ción para el desarrollo de fármacos de $1,100 mdd, lanzada en agosto de 2010, abarca hasta cinco programas con los dos programas iniciales concentrados en oncología y después un tercer pro-grama lanzado posteriormente enfoca-do en enfermedades inflamatorias.Los péptidos engrapados utilizan tecno-logía de estabilización del péptido para mejorar la potencia y la permeabilidad celular de un fármaco para abordar las limitaciones farmacológicas de mo-léculas pequeñas y de los biológicos existentes en interacciones intracelu-lares proteína-proteína. Aunque las moléculas pequeñas pueden penetrar las células, las grandes superficies de unión para las interacciones intracelu-lares proteína-proteína con frecuencia hacen a los moduladores de moléculas pequeñas inefectivos. Aunque los pép-tidos y las proteínas tienen el tamaño y la funcionalidad para modular efectiva-mente las interacciones intracelulares proteína-proteína, éstos con frecuencia no permean las células y por lo tanto se utilizan para modular los blancos extra-celulares, como los receptores (1, 10). Los péptidos engrapados buscan re-solver estos problemas. Como muchos blancos terapéuticos que no aceptan fármacos incluyen estas interacciones proteína-proteína en los cuales se re-quieren alfa-hélices en mecanismos del tipo de cerradura y llave, una estrategia es diseñar péptidos alfa-helicoidales

que tengan las propiedades estructura-les y funcionales que les permitan pe-netrar al interior de las células, unirse al blanco terapéutico y modular la vía biológica (1, 10). Aileron estabiliza los péptidos “engrapándolos” con enlaces de hidrocarburos a una alfa-hélice. Una vez que están constreñidos en la estruc-tura del alfa-hélice, los péptidos son protegidos de la degradación mediante proteasas. Los péptidos alfa-helicoida-les estabilizados pueden penetrar las células mediante transporte activo que depende de energía y típicamente tienen una mayor afinidad por las superficies de proteína grande (1, 2, 10).

Los investigadores en el Centro de Biología Estructural de Nueva York re-portaron recientemente sobre técnicas de resonancia magnética nuclear de alta resolución en solución con dispersión dinámica de luz para caracterizar una familia de péptidos engrapados con hi-drocarburos con actividad inhibitoria conocida contra el ensamble del cápsi-de del VIH-1 para evaluar los diversos factores que modulan la actividad. Los investigadores reportaron que los pépti-dos helicoidales comparten un motivo de unión común pero difieren en la carga, la longitud y la posición del engrapado. La investigación demostró que los péptidos comparten una propensión a asociarse por sí mismos en estructuras poliméri-cas organizadas, mediadas predominan-temente por interacciones hidrofóbicas entre la cadena olefínica y las cadenas laterales aromáticas del péptido. Los in-vestigadores también detallaron la signi-ficancia estructural de la longitud y posi-ción del engrapado y de la isomerización del enlace olefínico en la estabilización de la conformación helicoidal de los péptidos como factores potenciales que influyen la polimerización (11)Péptidos cíclicos. En abril de 2012, los investigadores de la Universidad Carnegie Mellon reportaron sobre su método de manufactura para una for-ma sintética de un péptido cíclico. Los péptidos macrocíclicos con múltiples entrecruzamientos disulfuro, como los producidos por plantas y los encontra-dos en primates no humanos, mantie-nen el potencial como fármacos debido a sus amplias actividades biológicas y

su alta estabilidad química, térmica y enzimática (12). Debido a su intrincado arreglo espacial y elaborados entrecru-zamientos trenzados, algunos péptidos macrocíclicos son difíciles de preparar en grandes cantidades y alta pureza de-bido a la naturaleza no selectiva de la formación de uniones disulfuro (12).

En el presente estudio, los investi-gadores de Carnegie Mellon se enfo-caron en el RTD-1, un péptido cíclico que se mantiene junto por tres enlaces disulfuro. El RTD-1 tiene un amplio rango de capacidades anti-bacterianas, anti-hongos y antivirales y ha demos-trado inhibir la entrada del VIH a las células. Los investigadores crearon una imitación del RTD-1. Aunque el exte-rior del péptido imitador mantuvo los mismos aminoácidos que el original, los investigadores reemplazaron los enlaces disulfuro en su centro con los enlaces de hidrógeno no covalentes de Watson-Crick sin afectar significativa-mente la actividad biológica del pépti-do. Los investigadores dicen que el tra-bajo proporciona una estrategia general para construir péptidos cíclicos, confor-macionalmente rígidos sin necesidad de reforzar los enlaces disulfuro (12).

Los investigadores probaron la efi-cacia del RTD-1 imitador mezclando el péptido con las bacterias Escherichia coli, Listeria, Staphylococcus y Salmo-nella, contra las que típicamente prote-ge el RTD-1.

La imitación demostró ser efectiva para eliminar a cada uno de los tipos de bacteria probadas por los investigado-res, las cuales incluyeron cepas bacte-rianas tanto gram positivas como gram negativas. Además, el péptido imitador actuó uniéndose a la membrana celular de la bacteria, no a su ADN o ARN, reduciendo la probabilidad de que la bacteria pudiera desarrollar resistencia al péptido, de acuerdo a un comunicado de prensa de la Universidad Carnegie Mellon del 13 de abril de 2012. Los investigadores planean ver si el RTD-1 imitador es efectivo contra otros tipos de patógenos, incluyendo bacterias re-


“Los péptidos ganan terreno en el desarrollo de fármacos”continúa en la pág. 36


Foro técnico: equiPo y Proceso

La contaminación está casi siempre relacionada con el error humano, y existe una clara dirección para reducir las implicaciones humanas en las operacio-nes asépticas. Esto puede lograrse de muchas mane-

ras. Algunas soluciones incluyen:• Aislamiento del operador: el uso de barreras tales como

aisladores y sistemas de barrera con acceso restringido (RABS) se usan cada vez más para separar el área de lle-nado del operador. Esta tendencia ha sido reforzada por la tendencia de las autoridades regulatorias a incrementar su escrutinio en las instalaciones de llenado aséptico que usan diseños antiguos, tales como los cuartos limpios.

• Uso de desechables: los desechables pueden reducir el costo de las operaciones, incluyendo el trabajo en la limpieza, validación de limpieza y Aseguramiento de Calidad/Control de Calidad (QA/QC). El costo de los desechables es, por supuesto, mayor pero el costo total se reduce.

• Reducción de la exposición: la exposición está reconoci-da como un riesgo de contaminación. Poca gente afirma

Evitando los riesgos de contaminación en los procesos asépticos Benoit Verjans

Benoît Verjanses director comercial de aseptic technologies, 7 ru c. hubert, B-5032 Gembloux, Bélgica, tel. 32 81 409 417, [email protected].

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que el entorno del llenado está libre de contaminación garantizada. Por lo tanto, se han desarrollado varias tec-nologías para ayudar a reducir la exposición, tales como el uso de contenedores especializados. Por ejemplo, mu-chas personas han reportado proyectos que se han lanza-do utilizando contenedores de Soplado-Llenado-Sellado (BFS) en años recientes. Es bien sabido que el BFS mi-nimiza fuertemente la exposición debido a los muy cor-tos tiempos de ciclo antes de que el contenedor se cierre totalmente.

Cuando se trata de equipo, los principales riesgos de con-taminación son las partes de contacto, el riesgo de exposición y la intervención del operador. Adicionalmente, las operacio-nes tales como limpieza en sitio (CIP) y vapor en sitio (SIP) –aunque diseñadas para optimizar el nivel de aseguramiento de la esterilidad de las partes en contacto con el producto- sigue siendo complejo y, en consecuencia, son una fuente de contaminación debido a errores potenciales. Comparado con estas operaciones, el uso de conectores para atravesar barreras y vías desechables de producto estéril son soluciones mucho más simples.

El uso de sistemas de barrera y tecnologías desechables continuará creciendo.

continúa en la pág. 31


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BIOFORO

Un nuevo paradigma de IyDGautam Jaggi

El antiguo modelo para IyD de fármacos se ha vuelto cada vez más insostenible. Casi cuatro años que después de

que golpeara la crisis financiera global, los rendimientos del capital de riesgo están bajo presión, y el capital perma-nece escaso para la mayoría de las com-pañías de biotecnología pre-comercial. Y conforme los productos de las gran-des farmacéuticas pierden la patente, estas empresas enfrentan un futuro más limitado en recursos. Han surgido en-foques tremendamente creativos para impulsar la creatividad de IyD en los últimos pocos años, aunque éstos no abordan los cambios fundamentales para alimentar los saltos en producti-vidad y eficiencia que son necesarios.

Características de las redes de aprendizaje abiertoEn el reporte recientemente publicado de Ernst & Young sobre el estado de la industria de biotecnología, Beyond Bor-ders (Más allá de los límites), propusi-mos un modelo para abordar las limi-taciones de la IyD de fármacos actual: la red holística abierta de aprendizaje (HOLNet). En su núcleo, estas redes de diversas organizaciones permitirían el intercambio de información y el apren-dizaje en tiempo real de todo el ecosis-tema de salud. Las divisiones entre la IyD y los fines comerciales de la cadena de valor se volverían cada vez más bo-rrosos. Las cuatro características clave de una HOLNet de éxito se describen a continuación.

Holística. El esquema HOLNet representa un esquema inmensamente

Las redes holísticas de aprendizaje abierto ofrecen un nuevo modelo de IyD para mejorar los resultados de investigación.

Gautam Jaggi analista jefe global en ciencias de la vida en Ernst & Young. Los puntos de vista expresados aquí son los del autor y no reflejan necesariamente los puntos de vista de Ernst & Young LLP.

diferente e inclusivo para la IyD que borra las fronteras entre el desarrollo de fármacos, la comercialización del producto y la entrega de salud. Más que estar confinado al esquema tradicional de silos y secuencial para el desarrollo de fármacos, las HOLNets compartirían las vastas y diversas cantidades de da-tos y puntos de conexión a través de la cadena de valor completa de las compa-ñías (desde la investigación inicial hasta la comercialización) y el ciclo de cui-dado de pacientes (desde la prevención hasta la cura).

Abierto. Para romper los tradicio-nales silos, las HOLNets involucrarían enfoques más abiertos a los datos. Los miembros combinarían sus fortalezas y activos, incluyendo el talento y los da-tos “precompetitivos”. En diversos gra-dos, estas redes también compartirían abiertamente los resultados. Esta carac-terística es uno de los aspectos más po-derosos de una HOLNet: hacer la IyD más eficiente y productiva reduciendo los gastos redundantes y permitiendo que los investigadores aprendan uno de otro sus conocimientos y errores. Esta participación inevitablemente generará preocupaciones acerca de la propiedad intelectual, pero las empresas también reconocen que en algunas situaciones, compartir la información puede crear más valor que protegerla.

Aprendizaje. Las HOLNets tra-tan acerca de aprender rápidamente, en tiempo real, conectando los datos de todo el ecosistema. El aprendizaje en tiempo real le permite a los constituyen-tes ajustar rápidamente sus enfoques, ahorrar tiempo y dinero e incrementar el índice de éxitos.

Red. La reinvención de IyD y des-atorar el potencial transformativo de los grandes datos requiere de la parti-cipación de diversos jugadores de todo el ecosistema. Dicha red necesita un

objetivo común alrededor del cual se alineen todos sus miembros Aunque to-das las entidades no necesiten hacer la misma cosa, éstas sí necesitan remar en la misma dirección.

Redes de aprendizaje abierto en acciónLas HOLNets se construyen sobre ten-dencias ya visibles en el mercado y, de manera más importante, involucran el aprendizaje desde más allá de la indus-tria de las ciencias de la vida y apalanca las fortalezas de un rango diverso de entidades –desde los proveedores y los grupos de pacientes hasta las redes de medios sociales y las empresas de aná-lisis de datos.

Las HOLNets podrían verdaderamen-te transformar la manera en cómo se com-parten los conocimientos y se desarrollan nuevos fármacos. Por ejemplo, podrían:

• Fomentar el intercambio de da-tos en espacios pre-competitivos (p.ej., datos genéticos de pacientes, datos de reclamo de pagadores, da-tos de resultados de los sistemas de registro electrónico de salud de los proveedores, datos sobre estudios clínicos fallidos de las compañías de las ciencias de la vida y conoci-mientos de bases de enfermedades)

• Crear estándares uniformes para los datos para combinar y estudiar holísticamente

• Interconectarse con los regulado-res para nuevos enfoques de IyD y diseño de estudios clínicos

• Interconectarse con los pacientes en relaciones más duraderas y uti-lizar datos de pacientes en tiempo real más ricos (con el consenti-miento informado del paciente) para informar a IyD de fármacos.

“Un nuevo paradigma de IyD”continúa en la pág. 67


La duración de la exposición al am-biente también es un problema debido a que la probabilidad de que entren con-taminantes al contenedor es mayor si el tiempo de exposición es más largo. Sobre esa base, se prefieren los contenedores que requieren tiempos de operación más cortos. Tres cuerpos de contenedores ayu-dan a minimizar la exposición al ambien-te: las jeringas pre-llenadas, las cuales se suministran estériles en tubos e inmedia-tamente se procesan a través del llenado y la colocación del émbolo; el BFS, el cual es llenado inmediatamente después del moldeo a alta temperatura; y los viales cerrados, los cuales se mantienen perma-nentemente cerrados e inmediatamente se procesan para el llenado y el resellado con láser. Desafortunadamente para las jeringas pre-llenadas, los émbolos usados como los tapones de vial continúan estan-do expuestos durante largos períodos de tiempo en los cuencos vibratorios.

Barreras para captar nueva tecnologíaLa mayor barrera que dificulta la cap-

tación de nuevas tecnologías asépticas es la reluctancia de la industria farma-céutica a usar tecnología que no ha sido aprobada. Existe siempre un pequeño riesgo de que una solicitud completa de desarrollo de un fármaco que utiliza nueva tecnología sea rechazada por los reguladores. Sin embargo, este riesgo se minimiza cuando tanto el vendedor como la compañía farmacéutica jun-tos construyen una sólida justificación científica, incluyendo un análisis de riesgo robusto para respaldar el uso de una nueva tecnología. Las autoridades están también abiertas a las presenta-ciones informales de las nuevas tec-nologías y, en la experiencia del autor, están mucho más abiertos a las nuevas tecnologías de lo que muchos piensan. Sería útil si las autoridades aportaran asesoramiento oficial y opiniones sobre las nuevas tecnologías con respecto a su potencial aceptación y beneficio para el paciente. Esta información podría ace-lerar significativamente el desarrollo de nuevas tecnologías y proporcionar beneficios más rápidos a los pacientes.

El futuroEn los años por venir, el autor piensa que las autoridades regulatorias rechazarán más soluciones asépticas que no mini-micen el riesgo de contaminación. En vez de esto, el uso de sistemas de barre-ra y tecnologías desechables continuará creciendo. Varias compañías ofrecen actualmente soluciones completamente desechables para los fármacos biológi-cos que pueden ser usadas a lo largo de la fermentación, purificación y formula-ción y durante el proceso de llenado.

Los contenedores también evolucio-narán. Varias compañías ya han empezado a reemplazar el vidrio con materiales más robustos, como los polímeros. Como resul-tado, habrá un riesgo reducido de pequeñas roturas, las cuales son una fuente de con-taminación significativa. Además, podrán evitarse problemas tales como la situación recientemente descubierta de delaminación del vidrio con varios fármacos, como la eri-tropoyetina y el metotrexate.

continuación de la pág. 29

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Los autores, parte del Consorcio Internacional sobre Innovación y Calidad en Desarrollo Farmacéutico (IQ Consortium), exploran y definen los esquemas y prácticas comunes de la industria cuando se aplican las GMPs en el desarrollo inicial. Un grupo de trabajo del consorcio tiene como objetivo desarrollar una serie de recomendaciones que puedan ayudar a la industria a identificar las oportunidades para mejorar el tiempo de entrega para los primeros estudios en humanos y reducir los costos del desarrollo manteniendo mientras tanto los estándares de calidad requeridos. Este artículo sirve como una introducción a una serie de artículos de IQ Consortium sobre las GMPs en la primera etapa a ser publicados en el Pharmaceutical Technology.

Amnon Eylath está en Calidad en ARIAD Pharmaceuticals, Cambridge, MA; Brent Kleintop y Tony Mazzeo están en Desarrollo Analítico y Bioanalítico en Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, NJ; James S. McElvain está en Analítica y QC en Kythera Biopharmaceuticals, Calabasas, CA; Andy Rignall está en Ciencias Analíticas en AstraZeneca IyD, Macclesfield, RU; y John Skoug* está en Ciencias de Formulación en Abbott Laboratories, Abbott Park, IL.

*A quien debe dirigirse la correspondencia

El Consorcio Internacional sobre Innovación y Ca-lidad en Desarrollo Farmacéutico (IQ Consortium) es una asociación de compañías biofarmacéuticas y biotecnológicas que tienen como objetivo el avance

en innovación y calidad en el desarrollo de farmacéuticos a través las mejores prácticas y estándares manejados científi-camente. El consorcio busca contribuir a la mejora de la segu-ridad y eficacia de farmacéuticos para beneficio del paciente. El consorcio se formó a principios de 2010 con el objetivo de abordar de manera colectiva los retos científicos, técnicos y regulatorios que enfrenta el desarrollo de los medicamen-tos derivados tanto de pequeñas como grandes moléculas. El avance en estándares y regulaciones globales, basado en la ciencia y científicamente conducido es un facilitador clave hacia el logro de este objetivo.

Práctica actual de la industria y estándares CMCUn conductor primordial durante todas las fases del desarro-llo de fármacos es el aseguramiento de la calidad del pro-ducto para minimizar el riesgo para la seguridad del pacien-te durante la evaluación clínica. Durante la última etapa del desarrollo, los esfuerzos de Química, Manufactura y Control (CMC) se concentran principalmente en el establecimiento de procesos y controles que hayan demostrado cumplir conti-nuamente el perfil blanco del producto para el nuevo fármaco, suscribiendo de esta forma su continuada seguridad, eficacia y calidad a lo largo del ciclo de vida comercial. Este conoci-miento del desarrollo se resume en la documentación reunida para respaldar la licencia comercial.

Existe un gran organismo de guías y recomendaciones para clarificar los requerimientos regulatorios asociados en el momento de someter la solicitud de marketing comercial. Por ejemplo, las guías en consenso de la Conferencia Internacio-nal de Armonización (ICH) y las extensas guías regulatorias regionales proveen todas claras expectativas, en particular, sobre cómo deben ser identificados, comprendidos y contro-lados los atributos críticos del producto comercial (1). De ma-nera similar, la guía de la FDA sobre los requerimientos del CMC para soportar los estudios clínicos Fase 2b/3, los cuales tienen como objetivo demostrar la seguridad y eficacia a largo plazo del nuevo fármaco en la población blanco de pacien-tes, proporciona claridad sobre estas expectativas de la última fase (2). La guía del ICH sobre la aplicación de GMP para los APIs provee claridad sobre información específica requerida para la manufactura de la nueva sustancia farmacéutica para

Postura oficial: GMPs en la fase inicial

GMPs para fármacos de molécula pequeña en el desarrollo inicialPerspectiva de la Industria (Parte I) Amnon Eylath, Brent Kleintop, Tony Mazzeo, James S. McElvain, Andy Rignall y John Skoug


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uso en investigación clínica, la cual puede ser aplicada a las primeras fases clínicas (3).

Desde la perspectiva de la industria, es común considerar la “primera” fase de desarrollo como cobertura de los estudios clínicos Fase 1 y 2a. Durante esta fase, existe un alto índice de desgaste del producto y una alta probabilidad para intro-ducir intencionalmente cambios en el proceso de síntesis, en las formas farmacéuticas y en los correspondientes métodos analíticos y especificaciones. Por ejemplo, Las simples for-mulaciones clínicas pueden emplearse durante la Fase 1/2a que no está destinada a la forma farmacéutica comercial, sino que se utiliza principalmente para demostrar la seguridad y la prueba de concepto inicial en la clínica. Adicionalmente, es-tas formulaciones de la primera etapa, ajustadas a propósito, pueden proveer información valiosa relacionada con las pro-piedades físico-químicas de la sustancia farmacéutica para el desempeño farmacocinético in vivo, el cual en muchos casos se utiliza para diseñar formulaciones para estudios clínicos en la última fase y el uso comercial. De la misma forma, algo de la información generada del escalamiento y caracteriza-ción de la sustancia farmacéutica puede contribuir a la base de conocimiento global de la sustancia farmacéutica. Esta formación y colecta del conocimiento es consistente con los conceptos de la calidad por diseño (QbD).

El desarrollo de una comprensión del alcance y extensión de la información del CMC requerida y de cómo se aplican las GMPs durante esta primera etapa de desarrollo, continúa siendo discutido en la industria. La consulta de las guías dis-ponibles es el primer paso hacia esta comprensión. Las acti-vidades llevadas a cabo en apoyo del desarrollo inicial clara-mente están ausentes en el alcance de la guía del ICH, como se aclara en el preámbulo de la introducción de estos docu-mentos. Una rara excepción de la guía regulatoria actual que aclara las expectativas de cumplimiento durante las primeras fases del desarrollo es la guía de la FDA sobre la definición de los requerimientos de las GMPs para la manufactura y análisis de materiales destinados para el uso clínico inicial (4). Tam-bién puede extraerse algo de información sobre las activida-des para el CMC asociadas con la fase temprana de desarrollo del producto de las guías históricas sobre el contenido de los documentos regulatorios para los estudios clínicos Fase 1 (5). Como muchos aspectos de los estudios clínicos Fase 2a que

son continuación de un programa exitoso Fase 1 son similares en su alcance y expectativas, existe la oportunidad para hacer formalmente esta comparación y clarificar si estos enfoques y expectativas pueden ser alineados a través de la fase temprana de los estudios. Los autores creen firmemente que la claridad

Las limitaciones de la guía disponible, junto con la alta probabilidad de cambio, da como resultado compañías farmacéuticas que adoptan una variedad de esquemas.


adicional con respecto a las mejores prácticas relacionadas con la aplicación de GMPs en el desarrollo inicial ayudarían en gran medida a las agencias regulatorias de todo el mundo a adaptar expectativas consistentes para el contenido de los INDs originales y otros documentos regulatorios iniciales.

El caso para enfoques consistentes del desarrollo en fase tempranaEs claro que la información del CMC generada para sopor-tar los estudios clínicos en fase temprana debe demostrar que están establecidos controles adecuados de la manufactura y del producto para minimizar el riesgo para los pacientes y asegurar la calidad y estabilidad de los productos usados. Las limitaciones de la guía disponible, acopladas con la alta pro-babilidad de cambio descrita anteriormente, dan como resul-tado compañías farmacéuticas que adoptan una variedad de esquemas basados en su interpretación de sus evaluaciones internas técnicas, de calidad y de riesgo del proceso. Estas acciones resultan en compañías farmacéuticas que proveen cantidades variables de detalle en los documentos regulato-rios posteriores que soporten la evaluación clínica inicial. Los procesos y procedimientos adoptados pueden variar en su al-cance, y en el contenido de la documentación de soporte ya sea para actividades internas o externas. Como los productos y los procesos son menos bien entendidos en las fases tem-pranas del desarrollo, las actividades deben concentrarse en la acumulación del conocimiento apropiado para asegurar ade-cuadamente la seguridad del paciente. El enfoque en esta área debe asegurar que las terapias benéficas lleguen a la clínica en una escala de tiempo mínima con problemas de seguridad mínimos. Sin embargo, la adopción de enfoques innecesaria-mente conservadores puede prolongar la línea de tiempo para la evaluación clínica o presentar una barrera para el desarrollo eficiente o la innovación. En resumen, sería beneficiosa una exploración del desarrollo y la aplicación de enfoques consis-tentes basados en la fase para el desarrollo inicial de fármacos tanto para la industria como para los accionistas.

El papel del sistema de calidad farmacéutica en el desarro-llo temprano es de importancia primordial. La FDA, la EMA y las regulaciones de Japón requieren que esté establecido un sistema de calidad farmacéutica antes de la manufactura de materiales GMP. La gestión de calidad está supervisada por una “Unidad de Calidad que califica y supervisa las ac-tividades en las áreas de Materiales, Instalaciones y Equipo, Producción, Controles de Laboratorio y Empacado/Etiqueta-do GMP. El tamaño y la complejidad de la Unidad de Cali-


dad que supervisa la manufactura GMP y sus procedimientos asociados, puede variar con base en el tamaño del fabricante y en la etapa del desarrollo del fármaco, pero el aspecto bá-sico de un sistema de calidad debe estar establecido. En el desarrollo temprano, el proceso de manufactura todavía no

está completamente defini-do y los métodos analíticos todavía no están comple-tamente validados. Por lo tanto, el sistema de calidad implementado durante la fase temprana debe tomar en cuenta los probables cam-bios del proceso, los ajustes en proceso, los cambios de especificación, el alcance de

los estudios de estabilidad y el continuo desarrollo de los mé-todos analíticos como intrínsecos para el trabajo que se está realizando previo a la determinación del proceso final y la va-lidación de los métodos analíticos durante las últimas etapas del desarrollo.

Con estos temas en mente, el IQ Consortium ha organi-zado un grupo de trabajo multidisciplinario llamado el Grupo de Trabajo de GMPs en el Desarrollo Inicial para explorar y definir los esquemas y prácticas comunes de la industria cuan-do se aplican las GMPs en el desarrollo inicial. El objetivo de esta iniciativa es desarrollar una serie de recomendacio-nes, las cuales pueden identificar oportunidades para mejorar el plazo de entrega para los primeros estudios en humanos y reducir los costos del desarrollo mientras se mantienen los estándares requeridos de calidad del producto y seguridad del paciente. El Grupo de Trabajo ha desarrollado una serie de enunciados de oportunidad que desafían a la industria a que tome la ventaja completa de la flexibilidad proporcionada en las regulaciones y la guía actuales durante las fases inicia-les del desarrollo de fármacos. El enfoque de este Grupo de Trabajo puede ser resumido en los siguientes enunciados de oportunidad:

• Cada compañía farmacéutica interpreta las guías de GMP existentes de acuerdo a su propia cultura y prácticas de evaluación de riesgo. Los debates entre las partes intere-sadas internas de la compañía con frecuencia resultan en interpretaciones conservadoras de “un tamaño para todo” a través del continuo desarrollo que pueden desviar los recursos de la atención a los atributos verdaderamente críticos de la calidad del desarrollo del fármaco y de los procesos de manufactura.

• La retroalimentación de un esfuerzo en el 2007 de la Investigación Farmacéutica y Fabricantes de América (PhRMA) llamado el Grupo de Iniciativa de GMP en IyD, indicó que la muralla más grande para alcanzar ma-yor flexibilidad en el Desarrollo Inicial fue descrita como “nosotros mismos”; por ejemplo, la reluctancia de las organizaciones individuales a maximizar la flexibilidad ofrecida por la guía actual (6).

• Un enfoque común hacia las expectativas de GMPs para el desarrollo inicial sería beneficioso para construir una alineación con las partes interesadas de la industria y a

El Grupo de Trabajo ha desarrollado una serie de enunciados de oportunidad que desafían a la industria a que tome la ventaja completa de la flexibilidad proporcionada en las regulaciones y la guía actuales durante las fases iniciales del desarrollo de fármacos.


través de las agencias regulatorias internacionales. Por ejemplo, la alineación con el contenido de las solicitudes originales del nuevo fármaco en investigación (INDs) y otros documentos regulatorios iniciales sería beneficioso para la industria y las instituciones regulatorias de igual manera.

Actividades del Grupo de TrabajoPara abordar las oportunidades identificadas, el Grupo de Trabajo de IQ utilizó la experiencia y el conocimiento de las compañías miembro del IQ para producir una posición alinea-da y más detallada sobre las mejores prácticas en la aplicación de las GMPs en el desarrollo inicial. El Grupo de Trabajo ha examinado los aspectos del CMC asociados con las prime-ras etapas del desarrollo farmacéutico, y convino en que el establecimiento de mejores prácticas y provisión de más cla-ridad sería de beneficio concentrándose en actividades en las siguientes áreas, las cuales se describen en mayor detalle en las siguientes secciones: prácticas de validación de métodos analíticos, especificaciones, manufactura del producto farma-céutico y estabilidad.

El objetivo fue comparar de qué manera están siendo usa-dos los enfoques apropiados de la fase a las GMPs en la fase inicial del desarrollo a través del consorcio. De esta manera, puede darse claridad de cómo se están aplicando las GMPs a esta fase del desarrollo, con base en la interpretación de la li-mitada guía del CMC disponible y la mejor práctica comparti-da. Aliado a esto fue el establecimiento de los requerimientos básicos, los paquetes de trabajo detallados y la información sumaria requerida para producir una documentación regula-toria efectiva y aprobable en soporte de los estudios clínicos en la fase inicial.

Inicialmente, el alcance de este estudio se restringió a las formas farmacéuticas orales de fármacos de molécula peque-ña, con un enfoque en las regiones del ICH, aunque hay un objetivo a largo plazo para una armonización más amplia y aplicabilidad internacional. Según se describió antes, la fase inicial del desarrollo está interpretada como aplicación hasta la Fase 2a, donde el énfasis está en los aspectos de seguridad en pequeños estudios clínicos de corta duración donde se uti-liza un monitoreo robusto del paciente. Los estudios preclíni-cos realizados bajo las buenas prácticas de laboratorio (GLP) no están en el alcance actual; sin embargo, ciertas actividades que tienen lugar en esta fase son discutidas cuando existe un traslape significativo o una continuidad natural.

En cada área, los miembros de los Grupos de Trabajo ex-ploraron esquemas tomados por sus propias organizaciones resaltando las áreas que son comunes y las que son diversas. Con base en esta detallada revisión, se compartieron los es-quemas comunes y las mejores prácticas. Donde es posible, son defendidos los esquemas basados en riesgo, tomando en cuenta la complejidad de la formulación en investigación y su proceso de manufactura. Esta información está resumida en cuatro documentos complementarios, los cuales se publica-rán en los siguientes números del Pharmaceutical Technology para ejemplificar los mejores esquemas tomados por las com-

pañías que son miembros de IQ representadas en este Grupo de Trabajo. Los siguientes párrafos resumen algunas de las cuestiones clave y los problemas en cada área, los cuales se extenderán en más detalle en los artículos posteriores.

Validación de métodos analíticos. Los métodos analíticos usados para controlar los productos clínicos en investigación se basan en la buena ciencia y se demuestra que se ajustan a su propósito final. Se defiende un esquema de ciclo de vida para el proceso de desarrollo del método, el cual es iterativo por naturaleza conforme los controles necesarios se alinean con la evolución del proceso de manufactura y el espacio en expansión de conocimiento del producto. La demostración de que el método es adecuado para el propósito que se destina a través de la validación o de experimentos de calificación será explorada y discutidos los méritos relativos de cada esquema. Se harán las recomendaciones específicas para el alcance de la validación (es decir, criterios estudiados) para los diferen-tes tipos de métodos y analitos. El Grupo de Trabajo también propondrá los requerimientos mínimos de documentación para el desarrollo inicial incluyendo el alcance y el papel de los procedimientos, protocolos, reportes de desarrollo, el re-gistro de experimentos y la supervisión apropiada de Calidad.

Especificaciones. El desarrollo de estrategias de control apropiadas durante el desarrollo inicial se enfocará en cuáles especificaciones apropiadas para la fase podrían ser estableci-das durante los estudios clínicos iniciales GMP. Por ejemplo, durante la fase inicial del desarrollo, podrían ser apropiados los enfoques genéricos para establecer ciertos métodos de prueba y criterios de aceptación de las especificaciones. La evolución de los criterios de aceptación durante la fase ini-cial del desarrollo, conforme se incrementa el conocimiento del producto y del proceso y los cambios de énfasis desde la seguridad solamente hasta la seguridad y eficacia serán ex-plorados. La actividad continua del control y calificación de impurezas desde la sustancia farmacéutica hasta el producto terminado será examinada y cada elemento que contribuya será discutido en detalle. Se hará una comparación de los controles internos y de la especificación que serán sometidos, incluyendo cualquier aspecto de liberación y estabilidad para soportar la evaluación clínica. La aplicación apropiada de los criterios de aceptación genéricos o compendiales también será considerada.

Manufactura del producto farmacéutico. Durante la fase inicial del desarrollo, la fabricación y entrega de los adecua-dos productos clínicos en investigación a la clínica para la prueba de concepto y la evaluación preliminar de seguridad, requieren de instalaciones, equipo de manufactura, procesos de manufactura y registros de manufactura que sean apropia-dos para este propósito. Deben estar en función los controles adecuados que protejan al operador y la seguridad del pa-ciente, que mitiguen el potencial de contaminación cruzada y la documentación asociada que provea el suficiente detalle para asegurar la calidad y facilitar la réplica de los lotes fu-turos. Los productos en investigación están adaptados para el propósito y pueden ir desde alícuotas pre-dispensadas del in-grediente activo (p.ej., el fármaco en cápsulas, el fármaco en frasco) hasta formulaciones prototipo diseñadas para evaluar


la facilidad de la tecnología de entrega (p.ej., para compues-tos escasamente solubles o de liberación modificada). Sus re-querimientos en términos de funcionalidad y los controles en proceso serán diferentes a los de la última fase más compleja o de las presentaciones comerciales.

El Grupo de Trabajo explorará el nivel de la documenta-ción interna y regulatoria para las operaciones clave asociadas con la manufactura y suministro de los productos farmacéu-ticos clínicos en investigación. Se proveerán las recomenda-ciones detalladas, que abarquen lo acordado con las mejores prácticas.

Estabilidad. Se requiere la información para asegurar las condiciones de almacenamiento propuestas y el período de tiempo en que la calidad se mantiene aceptable para sopor-tar los estudios clínicos en fase inicial desde una perspectiva técnica y de calidad. El potencial para la limitada disponi-bilidad de la sustancia farmacéutica y/o del producto duran-te las etapas iniciales del desarrollo significa que la máxima cantidad de información necesita estar apalancada partiendo de una cantidad limitada del material de estudio. Con esto en mente, serán consideradas las estrategias de estabilidad para asignar eficientemente períodos científicamente sondeados de reanálisis/uso en el desarrollo inicial. El papel del modelo predictivo, la degradación forzada y los datos de estabilidad acelerada serán considerados. En términos de sometimien-tos regulatorios de la primera fase, también se discutirán el concepto de datos de lotes representativos, la estabilidad con-currente y la diferenciación del proceso mayor/menor o los cambios de formulación que provocan estudios de estabilidad adicionales.


ResumenSe espera que el resultado de las actividades del IQ Consor-tium GMPs en el Grupo de Trabajo del Desarrollo Inicial pro-porcione material útil para respaldar los debates adicionales, tanto internamente como dentro de un foro público. El obje-tivo es promover claridad y consenso dentro de la industria farmacéutica y establecer un esquema más detallado para la aplicación de las GMPs en las primeras fases del desarrollo que estén alineadas con la industria y las agencias regulato-rias. Para construir esta iniciativa y estimular el diálogo, el consorcio IQ está planeando un taller durante el 2013 para estimular la alineación para este esquema común. Se reco-noce que estos artículos pretenden provocar ideas y que las compañías individuales puedan decidir tomar un camino para el CMC del desarrollo del producto diferente a los conceptos recomendados en los artículos.

Referencias1. ICH website, See “Quality Guidance Documents,” www.ich.org.2. FDA, Draft Guidance for Industry: INDs for Phase 2 and 3 Studies

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sistentes a antibióticos. También pla-nean aplicar su método a la manufac-tura de imitaciones de otros péptidos cíclicos, de acuerdo al comunicado de la universidad.Otras técnicas. En 2011, la compañía biofarmacéutica Sutro Biopharma for-mó una colaboración multi-años con Pfizer para la investigación, desarrollo y comercialización de nuevas terapias basadas en péptidos. La sociedad le da acceso a Pfizer a péptidos que han sido difíciles de producir utilizando tecnologías convencionales, que usan una plataforma de tecnología de sínte-sis bioquímica de proteínas desarrolla-da por Sutro. En 2008, Pfizer adquirió CovX, una compañía biofarmacéutica

“Los péptidos ganan terreno en el desarrollo de fármacos”continuación de la pág. 28

con una plataforma de tecnología que vincula los péptidos terapéuticos a un armazón de anticuerpos. El péptido se dirige a la enfermedad mientras que la plataforma de anticuerpos permite que el péptido permanezca en el cuerpo el tiempo suficiente para alcanzar el be-neficio terapéutico. La tecnología por lo tanto, permite una mejor extensión de la vida media y la biodisponibilidad para respaldar los regímenes de dosi-ficación óptimos para los terapéuticos peptídicos.

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12. Ly et al., J. Am. Chem. Soc. 134 (9), 4041–4044 (2012). PT


Para la verdadera optimización del ciclo de secado por congelamiento (liofilización), se requiere información sobre la temperatura máxima permitida del producto durante el secado primario. Comúnmente se usan la calorimetría diferencial de barrido y la microscopía de secado por congelamiento para determinar la temperatura crítica de formulación, pero su medición se basa en diferentes principios y por lo tanto los resultados pueden diferir grandemente dependiendo de la muestra. Los autores evalúan las propiedades térmicas de sulfato de gentamicina como un modelo de molécula pequeña en la optimización del ciclo de secado por congelamiento.

Henning Gieseler* es profesor asistente y líder de grupo en el Grupo de Enfoque en Liofilización, División de Farmacia, Universidad de Erlangen (Erlangen, Alemania), y director administrativo de Gilyios GmbH, 15 Friedrich-Bergius-Ring, Wuerzburg, Alemania, 97076, tel. +49 931 907 05678, [email protected]. Susanne Hibler es estudiante graduada en el Grupo de Enfoque en Liofilización, División de Farmacia, Universidad de Erlangen.

*A quien debe dirigirse la correspondencia.

Sometido: Mar. 22, 2012; Aceptado: Mar. 23, 2012

En comparación con los biofarmacéuticos, la ma-yoría de los fármacos de molécula pequeña liofili-zados son poco costosos relativamente. Para hacer rentable su manufactura es indispensable un alto

rendimiento sin comprometer la calidad final. La mejor estra-tegia para un ciclo optimizado de secado por congelamiento es la reducción del tiempo de secado primario porque esta fase es la parte que comúnmente consume más tiempo (1, 2). Para seguir este esquema, se requiere una medición exac-ta y representativa de la temperatura crítica de formulación (CFT), la cual plantea el límite superior para la temperatura del producto en la interfase de sublimación (T

p) durante el se-

cado primario (2, 3). Con respecto al tiempo de proceso y los atributos de calidad del producto, tales como la apariencia de torta elegante, baja humedad residual, reconstitución rápida y completa y actividad del fármaco, el perfil de temperatura del producto con el tiempo durante el secado primario debe ser cercano a, pero por debajo del CFT (2 – 4). En algunos casos, sin embargo, es posible el secado en el régimen de micro-colapso sin severa pérdida estructural como la reportada para formulaciones de proteína y podría ser también una estrategia prometedora para la optimización del proceso para fármacos de molécula pequeña (5 – 7). En este estudio, se caracteriza-ron las propiedades térmicas del sulfato de gentamicina como una sustancia modelo de molécula pequeña por medio de mi-croscopía de secado por congelamiento (FDM) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) para determinar el CFT en dife-rentes concentraciones y para investigar el potencial para la optimización del ciclo de secado por congelamiento.

Materiales y métodosLa sustancia pura de sulfato de gentamicina usada para la ca-racterización térmica fue proporcionada por Merck KGaA. Se prepararon soluciones de sulfato de gentamicina de 2, 5, 10, 20 y 30% (p/v) con agua deionizada.

DSC. La temperatura de transición vítrea del soluto máxi-mamente concentrado por congelamiento (T

g´) para la solución

al 5% (p/v) de sulfato de gentamicina fue determinada utilizan-do un calorímetro diferencial de barrido (DSC822e, Mettler Toledo). El análisis de los datos fue realizado con el software (STARe Software V 9.01, Mettler Toledo), y los valores se pro-porcionaron como “onset” (comienzo) y “midpoint” (punto medio) (es decir, mitad de la altura) de la transición. Se sella-ron herméticamente 30 µL de la solución de la muestra en un platillo de aluminio de 40 µL, se enfrió a -80°C a una velocidad de enfriamiento de 5°C/min, se equilibró durante 10 min y se

liofilización

Optimización del proceso de liofilización para una molécula pequeñaEvaluación de la temperatura crítica de formulación Henning Gieseler y Susanne Hibler

Ma

rIa

to

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ak

I/G

et

tY

IMa

Ge

s


(a)Producto seco Producto congelado

Interfase desublimación

Inicio delcolapso

(b)

(c)

liofilizaciónFigura 1: Fotos de microscopia de secado por congelación de la conducta de colapso de la solución de sulfato de gentamicina al 5% (p/v): (a): matriz seca intacta, sin colapso; (b) inicio del colapso, las flechas indican los primeros cambios visibles; y (c) colapso completo, pérdida de la matriz coherente del producto.

Tabla I: Valores de Tg’ (inicio y punto medio) de las mediciones de calorimetría diferencial de barrido para una solución de sulfato de gentamicina al 5% (p/v) determinada con velocidades de calentamiento diferentes

Velocidad de calentamiento (°C/min)

Inicio Tg’ (°C) Punto medio Tg’ (°C)

10 -29.55 -28.52

3 -30.33 -29.52

3 (después de templado) -30.46 -29.64

1 -31.81 -31.46

volvió a calentar a 10, 3 y 1°C/min, Para una muestra medida con una velocidad de calentamiento de 3°C/min, se implementó un paso de templado durante 90 min a -20°C. Se utilizó nitróge-no para purgar la celda de medición a lo largo del experimento.

FDM. Se investigaron directamente las temperaturas de colapso (T

c) para las soluciones de la muestra de 2, 5, 10, 20 y

30% (p/v) después de la preparación y después de una semana de almacenamiento a temperatura ambiente. La validación del sensor de temperatura y la clasificación de la conducta de co-lapso fueron realizadas de acuerdo a la literatura y reportadas como promedio de cuatro mediciones (8). El equipo de FDM consistió en un microscopio (microscopio Zeiss Imager.A1, Zeiss) con un polarizador, un disco lambda y una platina de se-cado por congelamiento (FDCS 196, Linkam Scientific Instru-ments). Para cada medición, se tomó con pipeta un volumen de 2 µL sobre una cubierta de vidrio apoyada en el horno en blo-que de plata de la platina. Se colocó una cubierta de vidrio más pequeña sobre esta gota. Se aseguró el espesor constante de la capa utilizando pedazos de metal hechos a la medida (es decir, de 25 µm) como espaciadores. Para mejorar el contacto térmico entre la parte inferior de la cubierta de vidrio y el horno, se agre-gó una gota de aceite de silicón. La gota de muestra se congeló a una velocidad de 1.0°C/min y se equilibró en -45°C durante 10-13 min dependiendo de la velocidad de la interfase de subli-mación. Después de 8 min de equilibrio, se encendió la bomba de vacío y posteriormente pudo observarse la sublimación. La muestra se calentó a una velocidad de 1.0°C/min después del paso de equilibrio. El aumento usado durante los experimentos fue de 200 veces. Se capturaron fotografías con el software a intervalos de 1 segundo utilizando una cámara digital (Pixelink, 1.3 MP) y se analizaron con el software LinkSys 32 (Linkam Scientific Instruments). La platina se purgó con nitrógeno seco durante el congelamiento y el enfriamiento. Se midió la presión utilizando un manómetro calibrado Pirani (Linkman Scienti-fic Instruments). El vacío máximo alcanzable (< 0.03 mbar) se mantuvo constante a lo largo de la medición.

Resultados y discusiónDSC. Según se reporta en la literatura, T

g’ no cambia signi-

ficativamente con la concentración porque la composición del soluto máximamente concentrado por congelación es indepen-diente de la concentración inicial (9). Por esta razón, sólo se investigó la solución al 5% (p/v) por DSC. Primeramente, se escaneó la solución de la muestra con una velocidad de calenta-

miento de 10°C/min para detectar aproximadamente el rango de temperatura de T

g’. Una velocidad de calentamiento rápida au-

menta la sensibilidad pero también puede deteriorar la represen-


Tabla II: Valores promedio (n = 4) de temperaturas de colapso para las soluciones de sulfato de gentamicina de diferente contenido de sólidos totales, obtenidas mediante mediciones de microscopía de secado por congelación directamente después de la preparación y después de una semana de almacenamiento a temperatura ambiente. Toc es la temperatura del inicio del colapso; Tfc es la temperatura del colapso completo; To-50 es el colapso calculado en el “punto medio” (promedio numérico de Toc y Tfc). Dev es desviación estándar

Tiempo de la mediciónContenido total de sólidos

(p/v, %)Toc (°C) ± dev To-50 (°C) ± dev Tfc (°C) ± dev

Directamente después de la preparación

2 -30.5 ± 0.4 -29.4 ± 0.3 -28.3 ± 0.3


5 -29.6 ± 0.6 -28.9 ± 0.6 -28.2 ± 0.6


10 -29.0 ± 0.1 -28.3 ± 0.04 -27.7 ± 0.1


20 -28.1 ± 0.3 -27.0 ± 0.3 -26.2 ± 0.2


30 -27.5 ± 1.0 -26.3 ± 1.2 -25.2 ± 1.5

Después de una semana de almacenamiento a temperatura ambiente

2 -30.5 ± 0.5 -29.6 ± 0.6 -28.8 ± 0.7


5 -30.0 ± 1.4 -29.1 ± 1.3 -28.2 ± 1.1


10 -29.0 ± 0.9 -28.2 ± 1.1 -27.5 ± 1.3


20 -27.1 ± 0.3 -26.2 ± 0.3 -25.3 ± 0.4


30 -25.7 ± 1.3 -24.1 ± 1.6 -22.4 ± 1.9

tatividad de las mediciones cambiando la Tg’ a temperaturas más

altas (9). Para obtener el resultado real, se aplicaron velocidades de calentamiento adicionales de 3 y 1°C/min. Los resultados se resumen en la Tabla I, donde los valores del comienzo y punto medio de la T

g’ se listan para ilustrar la magnitud de la transi-

ción. La implementación de un paso de templado reveló una transición vítrea que fue comparable al experimento sin templa-do con respecto a la ampliación y rango de temperatura. La cris-talización del sulfato de gentamicina no se espera por lo tanto.

FDM. La conducta de colapso de la solución de sulfato de gentamicina se muestra a manera de ejemplo en la figura 1 para la muestra de 5% (p/v). La Figura 1(a) muestra la apariencia típica del secado de la muestra a una temperatura donde aún no ha ocurrido ningún colapso. La matriz dura y densa a la izquierda representa la matriz amorfa ya seca mientras que el área coloreada a la derecha muestra la estructura congelada. Con el secado continuado, progresa la fase de sublimación, en este caso, de izquierda a derecha. La temperatura del inicio del colapso (Toc

) se alcanza cuando los primeros cambios estruc-turales pueden ser detectados visiblemente mediante la forma-ción de pequeñas perforaciones o fisuras rosas en la estructura seca adyacente a la interfase de sublimación como resultado del flujo viscoso (ver Figura 1(b)). Durante la continuada su-blimación, los agujeros y vacíos crecen hasta la temperatura del colapso completo (T

fc), donde la pérdida estructural es tan

severa que ya no existe más ninguna matriz coherente de pro-

ducto seco (ver Figura 1(c)). La Tabla II resume los resultados de las mediciones de FDM. Según se reportó al principio, la T

g

no es una constante del material sino que depende de la con-centración (3, 10, 11). En el caso del sulfato de gentamicina, puede observarse un incremento de aproximadamente 3°C en el rango de 2 a 30% de contenido sólido total. El espacio entre T

oc y T

fc (también denotado como el régimen de micro-colapso)

puede ofrecer información valiosa acerca de la tolerancia de temperatura del producto (5). Dependiendo de la formulación, este rango de temperatura puede ensancharse a 10 ó 15°C (7, 8, 12), y las publicaciones recientes describen el secado primario en la región de micro-colapso sin una pérdida estructural ma-croscópica significativa (5-7). Con una diferencia de alrededor de 2°C, el espacio entre T

oc y T

fc para las mediciones presen-

tadas es relativamente pequeño y no se incrementa de manera distintiva con la concentración.

Las mediciones de FDM se repitieron después de una semana de almacenamiento a temperatura ambiente para in-vestigar la potencial inestabilidad de la solución que pudie-ra llevar a cambios en el T

c. Con respecto a las desviaciones

estándar, no pudo observarse ninguna diferencia clara entre las mediciones inmediatas y los experimentos después de una semana de almacenamiento. Es importante señalar que a con-centraciones más elevadas, la detección visual del colapso se vuelve más difícil. Debido a la densidad incrementada de la muestra y por lo tanto, la translucidez reducida, las variacio-


-21

-22

-23

-24

-25

-26

-27

-28

-29

-30

-31

-32

0 5 10 15 20 25 30

Tem

pera

tura

(°C

)

Contenido total de sólidos (%, p/v)

LiofiLizaciónFigura 2: Comparación de temperaturas críticas de formulación de soluciones de sulfato de gentamicina

nes entre las mediciones replicadas se incrementa.

Comparación de los datos de DSC y FDM. La T

g’ y T

c no son idénticas ya

que las metodologías de medición son diferentes. El colapso describe un pro-ceso mecánico ya que la sublimación realmente tiene lugar durante un experi-mento de FDM, y los cambios estructu-rales observados ocurren en la matriz ya seca. En contrasta, durante la medición DSC, el fármaco amorfo está en contac-to directo con hielo sin un proceso de secado. Por lo tanto, las condiciones experimentales de una medición FDM simulan mejor aquéllas de una corrida de liofilización real, y los cambios es-tructurales pueden ser observados vi-sualmente. Por otro lado, los valores de Tg

’ son reportados comúnmente como punto medio mientras que la temperatu-ra de colapso se refiere mayormente al inicio del colapso. Para estimar aproxi-madamente una pérdida estructural del 50% en la matriz seca (punto medio) y para simplificar la comparación con los datos de DSC, se introdujo T

0-50 como un promedio calculado

de T0c

y Tfc (8). La Figura 2 ilustra las CFTs determinadas con

ambos métodos durante el presente estudio. Según se describió anteriormente en la literatura (2, 8, 12), T

g’ en el estudio del au-

tor es menor que T0c

, con la mayor diferencia en el contenido de sólidos totales mayor. Por ejemplo, la T

0c de la solución al 5%

es alrededor de 5°C más elevado y en el 30% de contenido de sólidos totales, la diferencia asciende a aproximadamente 4°C en comparación con el punto medio T

g’. Tomando en cuenta

Tc-50

, el hueco va desde 2.6°C (5% p/v) a alrededor de 5°C en 30% p/v para la serie de mediciones directamente después de la preparación. Con respecto al hecho de que un incremento de sólo 1°C en la temperatura del producto durante el secado primario puede reducir el tiempo del ciclo hasta 13%, la apli-cación de T

0c en lugar de T

g’ permite claramente más espacio

para la optimización del ciclo, especialmente en concentracio-nes mayores (13).

ConclusiónLos resultados de este estudio muestran que incluso para la solución relativamente simple de un fármaco puro de pequeña molécula, la temperatura de colapso determinada por FDM puede ser considerada como la CFT prácticamente más rele-vante para el desarrollo y optimización del proceso. La obser-vación directa del evento de colapso y el ancho del vacío entre T

0c y T

fc pueden proporcionar información valiosa adicional

sobre la tolerancia de la muestra a la temperatura. En el caso de sulfato de gentamicina, la diferencia de temperatura no es tan grande como ha sido reportada para las formulaciones de proteína, indicando baja robustez del material seco en el ré-gimen de micro-colapso. Considerando la gran influencia de

las pequeñas diferencias en la temperatura del producto sobre el tiempo de secado primario y la morfología del producto, el uso de microscopía con secado por congelación es una contri-bución sustancial a la eficiencia y calidad en el liofilizado de pequeñas moléculas.

ReconocimientosLos autores agradecen a Hiltrud Lindenblatt, PhD, y científi-co senior de manejo de ciclo de vida CMC en Merck KGaA, por la aportación del sulfato de gentamicina.

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Equipo y Proceso

Las tecnologías avanzadas de recubrimiento de tabletas ayudan a la eficiencia en la manufacturaMartin Hack

Las nuevas tecnologías de recubrimiento logran alta uniformidad y reducen el desperdicio a través de avances en el sistema de mezclado y la configuración del bombo y el flujo del aire.


Conforme el mercado farma-céutico continúa creciendo, los fabricantes de tabletas enfrentan un sinnúmero de

decisiones operativas que impactan su capacidad para competir. La eficiencia en el proceso es uno de los problemas más importantes, afectando el tiempo para el mercado, los presupuestos y los márgenes de producto.

Las tecnologías avanzadas de re-cubrimiento de tabletas incrementan la eficiencia en la manufactura y ayudan a los fabricantes a producir más tabletas en menos tiempo mejorando la unifor-midad del recubrimiento, reduciendo el desperdicio de la solución de recubri-miento y minimizando la limpieza y el mantenimiento.

Uniformidad mejoradaLa limitación más grande de los recu-bridores de tabletas tradicionales es la cantidad de tiempo y solución requeri-dos para lograr la uniformidad. Típica-mente, para un recubrimiento cosmético (es decir, recubrimiento para liberación instantánea) usando un recubridor con-vencional, el peso de la tableta se debe incrementar 4-5% para lograr un recu-

Martin Hack es vicepresidente y gerente general de L.B. Bohle, 700 Veterans Circle, Suite 100, Warminster PA, 18974, tel: 215.957.1240, [email protected]

brimiento uniforme. Los recubridores de bombo más nuevos, sin embargo, alcan-zan la misma cobertura con sólo 1.5-2% de aumento de peso, principalmente de-bido a un avanzado sistema de mezclado y configuración del bombo.

Esta uniformidad mejorada y efec-to de mezclado da como resultado una mejor distribución de la solución de recubrimiento sobre la superficie de la tableta. De esta forma, con un menor aumento del peso, los fabricantes pue-den alcanzar la especificación de color requerida.

Sistema de mezcladoEl sistema de mezclado de un recubridor de alta eficiencia utiliza deflectores en espiral patentados para mover las table-

Figura 1: Bombo de recubrimiento patentado, de alta eficiencia (L.B. Bohle)

Figura 2: (a) Tabletas sin mezclar (b) tabletas completamente mezcladas después de 10 min en un recubridor de alta eficiencia (Recubridor de Tabletas Bohle, L.B. Bohle)

(a) (b)

tas constantemente, como se muestra en la Figura 1. Uno de los deflectores mueve las tabletas a la parte de atrás del bombo mientras que el otro las lleva hacia ade-


Temperatura aireentrada 80°C

Temperatura dellecho de tabletas 40°C

Temperatura airesalida 40°C

Temperatura del aire cercanoal atomizado 50°C

lante. En 10 min o menos, los fabricantes pueden alcanzar la homogeneidad de las tabletas en cada lote, como fue demos-trado en un experimento de mezclado con tabletas blancas, rojas y verdes (ver Figura 2). En este experimento, se tomó una muestra aproximada de 500 mL de la parte del frente, del medio y de atrás del mezclador después de 2, 5 y 10 min y se calculó el porcentaje de tabletas blancas, rojas y verdes en cada ubicación. Como se muestra en la Tabla I, las tabletas en la mitad estuvieron casi perfectamente mezcladas después de 2 min, y todas las zonas se mezclaron completamente des-pués de 10 min.

Configuración del bombo de las tabletasEl bombo de las tabletas puede parecer como un componente básico de un recu-


Figura 3: (a) Un bombo tradicional de recubrimiento de tabletas es más corta de longitud y más grande en diámetro que un (b) bombo de recubrimiento de alta eficiencia

(a) (b)

Tabla I: El porcentaje de cada color de tableta en el frente, la parte media y atrás del bombo de recubrimiento demuestra el completo mezclado después de 10 min.

Tiempo Blancas % Rojas % Verdes %

Iniciofrentemedioatrás

100.000

0100.00

00100.0

2 minfrentemedioatrás

48.236.618.9

32.031.030.0

19.732.550.2


36.533.632.9

34.833.633.1

28.732.934.0


32.933.233.2

33.533.133.5

33.633.733.3

Figura 6: El flujo de aire en un proceso de recubrimiento de alta eficiencia entre desde abajo del lecho de tabletas.

Temperatura del airede entrada 80°C

Temperaturadel lecho de

tabletas 40°C

Temperatura del airede salida 40°C

Temperatura delaire cercano al

atomizado 80°C

(a)

Zona de lento movimiento

(b)

Figura 5: El flujo de aire en un proceso convencional de recubrimiento entre desde arriba o lateralmente

Figura 4: El lecho de las tabletas es más grueso en (a) un bombo de recubrimiento tradicional y tiene una zona de lento movimiento que no se encuentra en (b) un bombo de recubrimiento de alta eficiencia


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ciencia mejoran la eficiencia reducien-do el desperdicio del material de recu-brimiento a través de la eliminación del secado del spray. Los recubridores de tabletas tradicionales envían el flujo de aire desde la parte superior o lateral del recubridor, a través de la zona de ato-mización, a través del lecho de tabletas y afuera (ver Figura 5). Al llevar el aire caliente a entrar en contacto directo con el spray, como está transportado por aire, sin embargo, se seca parte de la solución antes de que llegue a la super-ficie de la tableta.

Mientras funciona un recubridor convencional, uno puede ver un efecto parecido a una nube en donde el spray de recubrimiento se encuentra con aire turbulento, el cual dispersa la solución y causa que cubra el bombo y los bra-zos del atomizador en lugar de las ta-bletas. Esto desperdicia material de re-cubrimiento y causa pérdida de tabletas cuando éstas se adhieren al bombo o quedan atrapadas en el sistema de filtro de la máquina.

Con la tecnología de recubrimien-to avanzada, el flujo de aire ingresa al recubridor desde abajo del lecho de las tabletas, y se distribuye sobre toda la longitud del bombo como se muestra en la Figura 6. Todo el flujo de aire a través del lecho de las tabletas está en la direc-ción del flujo, no dejando aire caliente en la zona de atomización y haciendo que el secado del spray sea casi inexis-tente. Además de eliminar el secado del spray en el bombo y en los brazos del atomizador, la ausencia de aire calien-te en la zona de atomización asegura que las gotas estén húmedas cuando entren en contacto con la superficie de la tableta. Cuando el flujo de aire seca parcialmente una gota de material de recubrimiento, ésta tiene la tendencia

a asentarse en la pared del bombo en lugar de dispersarse sobre las tabletas. Las gotas húmedas, sin embargo, se dispersan bien y así requieren menos solución de recubrimiento para lograr la uniformidad del mismo.

Los fabricantes quieren incrementar el período de las campañas (es decir, el número de lotes corridos continuamen-te). Como los recubridores de alta efi-ciencia reducen la cantidad de desper-dicio de solución de recubrimiento que queda en las paredes del bombo y en los brazos del atomizador, los fabricantes pueden correr una campaña más pro-longada sin detenerse para la limpieza.

Esta reducción de limpieza ayuda a reducir el uso de agua para lavar y mejora el manejo del desperdicio. Un ciclo de lavado de un recubridor típico utiliza 400 galones de agua. Como los nuevos recubridores requieren menos limpiezas, los fabricantes pueden aho-rrar potencialmente miles de galones de agua y reducir el desperdicio de agua del proceso cada mes.

Todos los recubridores tienen co-lectores de polvo o sistemas de filtro para atrapar la solución solidificada que se pierde durante el proceso. Como los recubridores de alta eficiencia pierden menos solución que los recubridores convencionales, los filtros pueden cam-biarse con menos frecuencia, ahorrando así tiempo y costos de mantenimiento así como el costo de los costosos filtros.

ConclusiónEn conclusión, las tecnologías avanza-das de recubrimiento ofrecen ventajas que pueden reducir el costo por tableta e incrementan la eficiencia del proceso, produciendo un significativo retorno de la inversión para los fabricantes. PT

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bridor, pero su tamaño y forma afectan la uniformidad del recubrimiento así como el número de defectos en un lote, y juega un importante papel en el incremento de la eficiencia del proceso.

Los bombos de tabletas tradiciona-les son cortos de longitud y de diámetro grande como se muestra en la Figura 3a. Esta geometría lleva a lechos de tabletas gruesos. Una zona en la parte media del lecho tradicional grueso de tabletas se mueve lentamente, y las tabletas en esa área no quedan expuestas en la superfi-cie del lecho con frecuencia. En compa-ración, los recubridores de alta eficien-cia, tienen bombos de recubrimiento que son más largos en su longitud pero más pequeños en diámetro, como se muestra en la Figura 3b.

La Figura 4a muestra la zona de lento movimiento en el bombo de recu-brimiento tradicional. En el recubridor de alta eficiencia, mostrado en la Figura 4b, el lecho de las tabletas se extiende de manera más amplia y no hay zona de movimiento lento. Las tabletas están en movimiento constante, de manera que entran a la zona de aspersión con más frecuencia, lo que resulta en una mejor uniformidad del recubrimiento y me-jora la eficiencia ya que se desperdicia menos solución de recubrimiento y por lo tanto se requiere menos tiempo en comparación con un lecho de tabletas tradicional.

El menor diámetro del bombo tam-bién ayuda a evitar el ‘hermanado’ (es decir, tabletas que se pegan entre sí en el lecho de las tabletas). Estas tabletas tienen que ser separadas y con frecuen-cia se cuentan como rechazos, afectan-do así la eficiencia global del lote.

Reducción del desperdicioLos recubridores de tabletas de alta efi-


SECCIÓN ESPECIAL DE ANIVERSARIO: MANUFACTURA

Avances y Tecnologías Emergentes en ManufacturaMesa redonda de la industria moderada por Jennifer Markarian

Los expertos de la industria comparten su visión sobre las formas farmacéuticas sólidas y la manufactura estéril.

Cuáles son los desarrollos clave que han influido las formas far-macéuticas sólidas y la manu-factura estéril en los pasados 35

años y las tecnologías que conformarán su futuro? Pharmaceutical Technology platicó con los científicos líderes, los fabricantes de equipo y los ejecutivos senior de producción para conocer sus perspectivas. Ofreciendo su visión sobre la manufactura de formas farmacéuticas sólidas están Chris Moreton, vicepresi-dente de ciencias farmacéuticas en Finn-Brit Consulting y miembro del Consejo Consultor Editorial de Pharmaceutical Technology; Charles Kettler, PhD, di-rector de Natoli Scientific, una división de Natoli Engineering; y de Pfizer, Axel Knoch, director senior y líder de grupo de desarrollo de productos y procesos; Cynthia Oksanen, directora, Pharma-Therapeutics R&D; y John Groskoph, director senior, manufactura química global y controles. Para aportar perspec-tivas sobre la manufactura estéril están James Agalloco, presidente de Agalloco & Associates y miembro del Consejo Consultor Editorial de Pharmaceutical Technology; Ryan Hawkins, vicepresi-dente y jefe de operación en Cook Phar-mica; y Bernd Stauss, vicepresidente de producción e ingeniería en Vetter.

Manufactura de formas farmacéuticas sólidasPharmTech: ¿Qué identificaría como los avances más significativos en la ma-nufactura de formas farmacéuticas sóli-das en los últimos 10 años?

Kettler (Natoli): La evolución de nuevas técnicas de formulación que permiten que las moléculas escasamen-

te solubles sigan adelante como trata-mientos potencialmente efectivos para pacientes es un avance significativo.

Moreton (FinnBrit): Han habido varios avances, tales como las mejoras en la limpieza, lo que permite tiempos más cortos de cambio cuando se pasa a otro producto, y los desarrollos en la tecnología de sensores para granulación, mezclado y compactación. Sin embargo, el procesado del lote tradicional es muy ineficiente ya que el equipo está ocioso durante períodos de tiempo significati-vos. Los avances más significativos, por lo tanto, han sido en empezar a aplicar métodos de manufactura continua.

Oksanen (Pfizer): Los principales avances han involucrado la aplicación la ciencia de materiales avanzados y las herramientas de ingeniería para permitir una mayor comprensión y un control más alto de las operaciones unitarias existentes. Las mediciones de las propie-dades del material de APIs y excipientes se aplican rutinariamente hoy en día para el diseño de procesos de manufactura que enriquecen la comprensión de las fuentes potenciales de variabilidad. Los modelos computacionales para el proce-so farmacéutico han hecho avances sig-nificativos en el modelado del mezclado del polvo, el secado por aspersión y el re-cubrimiento de tabletas. La aplicación de la tecnología analítica de proceso (PAT) ha habilitado un control aumentado de estas operaciones unitarias y la capaci-dad para ajustarse a las variaciones en las propiedades del material.

PharmTech: ¿Cuál será la influencia de la calidad por diseño (QbD) en la manufactura de formas farmacéuticas sólidas en los próximos años?

¿ Kettler (Natoli): Conforme los re-visores y los inspectores de las agencias regulatorias empiecen a sentirse más cómodos con el concepto de espacio de diseño, sabrán qué tan rápidamente re-visar los sometimientos y cuestionarán directamente a quien somete acerca de la definición del espacio de diseño, la robustez y la capacidad del equipo de proceso. Finalmente, si las agencias pueden retener el número suficiente de personal experimentado para la revisión e inspección, el proceso de QbD puede apresurar el proceso de decisión en lu-gar de ser una barrera.

Moreton (FinnBrit): La influencia de la QbD será enorme eventualmente. Algunas compañías ya comprenden los beneficios potenciales y están trabajan-do en esa dirección. Otros estarán for-zados a esto en virtud de las preguntas que surgirán de la FDA si no incluyen elementos de QbD en su sometimiento de nuevo fármaco o en el sometimiento abreviado (NDA, ANDA). La QbD tie-ne el potencial de mejorar el suministro de fármacos eventualmente. Por defi-nición, si hemos emprendido nuestro programa de desarrollo de QbD apro-piadamente y hemos hecho las pregun-tas relevantes, estaremos desarrollando productos más robustos.

Groskoph (Pfizer): Desde su ini-cio, la QbD ha entregado procesos más robustos dentro del entorno de la ma-nufactura. La flexibilidad regulatoria y operacional (es decir, la capacidad para hacer cambios sin acción regulatoria) sin embargo, ha sido difícil de alcanzar. Nosotros vemos un cambio en el esque-ma hacia la reducción o eliminación del centro en el espacio de diseño y un in-cremento en el centro de la estrategia de


control. Esto abre la puerta para aplicar las herramientas de la QbD a los pro-ductos existentes cuando la experiencia significativa en la manufactura puede reemplazar el conocimiento en el desa-rrollo proactivo pero alcanza el mismo resultado de variabilidad reducida del producto final.

Knoch (Pfizer): Hemos aprendido como implementar cambios en los pa-rámetros del proceso en la manufactura de rutina con el fin de optimizar el ren-dimiento y la robustez. Como compañía global, nos enfrentamos al desafío por el hecho de que el esquema de la QbD no está todavía aceptado en cada país y las compañías aún así tienen que correr la QbD y los sometimientos convencio-nales en paralelo. Con el tiempo y espe-ranzadoramente cambiará esto.

PharmTech: ¿Ve la manufactura de for-mas farmacéuticas sólidas moviéndose hacia los procesos continuos?

Kettler (Natoli): En los sectores académicos y privados, se está haciendo el trabajo para entender, desde los fun-damentos, el proceso de manufactura de las tabletas y los métodos necesarios para monitorear y controlar los procesos unitarios involucrados. Algunas compa-ñías han demostrado que la liberación en tiempo real puede ser una realidad. Las compañías que comprenden la necesi-dad de desarrollar procesos controlables y continuos para la manufactura farma-céutica utilizando la QbD y técnicas de

Figura 1: Participantes de la mesa redonda de la industria, de izquierda a derecha: Cris Moreton, PhD, vicepresidente de ciencias farmacéuticas en FinnBrit Consulting y miembro del Consejo Consultor Editorial de Pharmaceutical Technology; Charles Kettler, PhD, director de Natoli Scientific, una división de Natoli Engineering; y de Pfizer, Axel Knoch, director senior y líder de grupo de desarrollo de producto y de proceso y Cynthia Oksanen, directora, PharmaTherapeutics R&D.

control avanzadas cosecharán las recom-pensas que vienen de la ejecución de pro-cesos capaces que pueden ser operados con mucho menos personal y recuperarse más rápido que en el pasado. Las costo-sas desviaciones y los lotes perdidos se convertirán en eventos de antaño, y el ni-vel de supervisión regulatoria para estas compañías caerá a un nivel que les per-mitirá a los inspectores pasar su tiempo supervisando a las compañías que conti-núan siguiendo caminos de mayor riesgo.

Moreton (FinnBrit): Yo realmente creo que la manufactura continua –en la cual los materiales de inicio con especi-ficaciones predefinidas se surten conti-nuamente y el producto se produce con-tinuamente y se retira del proceso- es po-sible y puede lograrse. Los problemas a resolver incluyen rastreabilidad en caso de una recuperación de producto del mercado, contaminación o adulteración de los componentes de inicio, procedi-mientos para arranque y paro, y maneras de tratar con la variabilidad inherente de los componentes de inicio. Un punto interesante es que muchos de los exci-pientes utilizados en la manufactura de tabletas farmacéuticas y cápsulas son fa-bricados mediante manufactura continua verdadera en donde el equipo es operado continuamente 24 horas al día y siete días a la semana. Estos asuntos han sido resueltos para estos materiales, así que ¿por qué no serían solucionables para las tabletas y cápsulas farmacéuticas?

Oksanen (Pfizer): Los productos en gran volumen pueden beneficiarse significativamente de la eficiencia y las mejoras en el rendimiento que dan los procesos continuos. Sin embargo, en la época actual, estamos viendo una ten-dencia hacia productos de volumen me-nor debido, en parte, a nuestro enfoque sobre los medicamentos personalizados. Una clave para la manufactura efectiva de productos de pequeño volumen es el desarrollo de unidades flexibles modula-res de manufactura que pueden armarse rápidamente en cualquier parte. Estas unidades tendrán algunos de los aspec-tos del proceso continuo (especialmente donde se mejora la robustez), pero serán más flexibles para múltiples productos de volumen pequeño.

PharmTech: ¿Cuáles pueden ser los avances más significativos en los próxi-mos 5-10 años?

Kettler (Natoli): Conforme el man-tra QbD sube de volumen, el uso del PAT se incrementará con el fin de ad-quirir más información molecular y de proceso más al principio en el proceso de desarrollo. El PAT genera grandes volúmenes de datos y puede ser imple-mentado en la mayoría de operaciones unitarias del producto farmacéutico. Las instituciones e individuos capaces de manejar esta montaña de informa-ción y transformarla en conocimiento, ganarán una ventaja competitiva apren-diendo a llevar las moléculas a la clínica más rápido y estando preparados para la manufactura del producto farmacéu-tico final con un costo menor. En cinco años, esto será una práctica común para quizás el 10% de la industria farmacéu-tica. En 10 años, habrá nuevas técnicas de medición que llegarán a tener cada una de las operaciones unitarias de las formas sólidas. Estas mediciones apor-tarán una nueva perspectiva de la for-mulación del polvo, del manejo del pol-vo y de los procesos de compactación del polvo. Este nuevo conocimiento le ofrecerá al fabricante comprometido la oportunidad de diseñar más procesos, basado en los primeros principios y con



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la confianza en mente de que alcanzarán el final con un míni-mo de trabajo experimental para validar su diseño.

Oksanen (Pfizer): En los próximos cinco años, la investi-gación actual en ingeniería de partículas de API resultará en un mejor control de las propiedades del API, permitiendo el uso de procesos de compresión directa más simples para el procesado corriente abajo del producto farmacéutico. Dentro de los próxi-mos 10 años, el enfoque estará en tecnologías que mejoren la eficiencia en IyD y la producción. El desarrollo de plataformas flexibles, de manufactura modular para la fabricación de for-mas farmacéuticas sólidas, reducirá la experimentación nece-saria para la transferencia de tecnología, llevando los fármacos más rápido al mercado.

Knoch (Pfizer): La tendencia hacia la manufactura local sobre la base de mercado por mercado probablemente conduz-ca la demanda de unidades de manufactura modulares, alta-mente estandarizadas a escala de tamaño medio y la flexibi-lidad para asegurar la manufactura de producto de alta calidad en cualquier sitio con sólo un limitado ingreso del operador. El control de proceso avanzado también jugará un mayor papel. Ya no mediremos más el intermedio en línea y los atributos del producto, sino que usaremos circuitos de retroalimentación para optimizar los parámetros del proceso y la calidad del pro-ducto en línea. Dentro de diez años, la proporción de formas farmacéuticas sólidas se habrá reducido, y las formas farma-céuticas parenterales de productos biotecnológicos jugarán un mayor papel.

Manufactura estérilPharmTech: ¿Qué identificaría como los avances más sig-nificativos en la manufactura de parenterales en los últimos 10 años?

Agalloco: El único cambio más importante en la manufac-tura de parenterales tiene que ser la maduración de la tecnología de aislamiento. Hace diez años todavía había mucho temor con respecto a los aisladores; no estaba claro para la industria que

Figura 2: Participantes de la mesa redonda de la industria, de izquierda a derecha: James Agalloco, presidente de Agalloco & Associates y miembro del Consejo Consultor Editorial de Pharmaceutical Technology; Ryan Hawkins, vicepresidente y jefe de operaciones en Cook Pharmica; y Bernd Stauss, vicepresidente de producción e ingeniería en Vetter.

las ventajas operacionales esperadas superaran su complejidad adicional. Con el paso del tiempo, hemos comprendido mejor las prácticas de descontaminación, definido los criterios del análisis realístico de fugas, y más importante, hemos ganado suficiente experiencia operativa. Adicionalmente, están ahora documentados los beneficios cuantificables en el costo, así que quizás el último obstáculo para la mayor adopción de los aisla-dores ya ha sido superado actualmente. Estamos empezando a ver la siguiente generación de aisladores surgir y que proveen incluso mayor sofisticación y desempeño. Eso no habría sido posible sin el éxito que hemos atestiguado en la última década con esta tecnología.

Hawkins (Cook): Los ciclos de descontaminación para la tecnología de los aisladores de barrera son significativamen-te más cortos hoy día. Mientras que los ciclos eran de 12-16 horas en el pasado, ahora son de 2-4 horas para un tamaño de aislador equivalente. También hemos conquistado la curva de aprendizaje de cómo sacar y meter cosas de los aisladores y hemos mejorado la ergonomía. Hemos cumplido los objetivos de eliminar el riesgo de contaminación humana y tenemos un ciclo de limpieza validable.

La automatización ha ayudado a la industria a eliminar la necesidad de la intervención humana. Por ejemplo, no fue hace mucho que todavía alimentábamos los tubos con jeringas anidadas a la línea y quitábamos manualmente las cubiertas y forros, pero hoy día estos pasos están totalmente automatizados comúnmente.

Otro avance de apenas hace unos cuantos años es que el uso de desechables ha avanzado de la palabra a la acción y está dando significativos ahorros en limpieza y tiempo para prepa-ración y desmontado.

Stauss (Vetter): El avance más importante ha sido el in-cremento en la esterilidad en la manufactura del producto. Las nuevas tecnologías –tales como los aisladores y los sistemas de barrera de acceso restringido (RABS)- y los esquemas con-ceptuales para la manufactura han reducido significativamen-te la necesidad del contacto humano directo con el producto, reduciendo así este factor de riesgo clave. Debido a la amplia automatización en las áreas periféricas (p.ej., transporte y carga/descarga del liofilizador), la intervención manual en la producción aséptica se mantiene en un mínimo absoluto. La sanitización automatizada de cuartos limpios y el mayor uso de sistemas desechables más complejos (p.ej., bombas de llenado) contribuyen a una esterilidad confiable. La inspección visual completamente automatizada permite ahora estándares de aná-lisis estables y de alto nivel para millones de unidades. Todo combinado, la automatización continua en la manufactura de parenterales ha permitido un incremento notable en la calidad y seguridad de los fármacos.

“Sección especial de aniversario: Manufactura”continúa en la pág. 52



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Los fabricantes regresan a las iniciativas de innovaciónJill Wechsler

En medio del clamor para fre-nar el costo y tiempo del desa-rrollo de fármacos y así acele-rar más los nuevos productos

para los pacientes, los legisladores es-tán elaborando enfoques “pro-innova-dores” para el análisis y la regulación de productos médicos. Algunas de estas propuestas pueden estar incluidas en la legislación de los pagos de usuarios que están avanzando en el Capitolio, junto con provisiones para asegurar la seguri-dad de los fármacos y ayudar a la FDA a lidiar con un mercado cada vez más global. Adicionalmente, varias medidas de la administración de Obama ofrecen apoyo para la innovación biomédica como parte de programas económicos y regulatorios más amplios.

Colaboración pública-privadaDespués de un año de discusión acerca de hacer más para traducir los descubri-mientos biomédicos en terapias efecti-vas, Francis Collins, Director de los Ins-titutos de Salud Nacionales (NIH) está avanzando con su esfuerzo colaborativo para “reutilizar” los viejos medicamen-tos que están sentados en los anaqueles de los fabricantes. La Secretaria de Ser-vicios de Salud y Humanos de EEUU (HHS), Kathleen Sebelius, se unió a Collins y tres compañías farmacéuticas

Nueva legislación, programas de gobierno para reforzar el descubrimiento de fármacos y reducir los obstáculos regulatorios.

Jill Wechsler es editora en Washington de Pharmaceutical Technology, 7715 Rocton Ave., Chevy Chase, MD 20815, tel. 301.656.4634, [email protected]

líderes el mes pasado para anunciar un programa piloto para revelar nuevos usos para compuestos abandonados.El nuevo Centro Nacional para Ciencias Traslacionales Avanzadas (NCATS) está vinculado con Pfizer, AstraZeneca y Eli Lilly para soportar estudios in-dependientes en cerca de 20 fármacos que las compañías desarrollaron previa-mente pero nunca llevaron al mercado. El NIH El NIH proveerá $ 20 mdd en subvenciones el próximo año para fi-nanciar propuestas de investigación prometedoras, junto con plantillas para los acuerdos en las negociaciones con la propiedad intelectual. Los fabricantes aportarán investigadores con los com-puestos y datos relevantes, mantenien-do mientras tanto los derechos para sus productos, explicó Collins. Los inves-tigadores de la academia, sin fines de lucro, y las compañías biotecnológicas podrán publicar los resultados del es-tudio y negociar las licencias sobre los nuevos descubrimientos. Las plantillas de acuerdos para la investigación son claves para agilizar las negociaciones entre todas las partes y hacer trabajar el programa. El NIH excluyó intencio-nalmente la búsqueda de usos adicio-nales para los fármacos aprobados, ya que éstos generan problemas de PI más complejos.

Los fabricantes aportarán investigadores con compuestos y datos, pero conservarán los derechos del producto.

El NIH está solicitando comentarios sobre las plantillas y planea publicar la lista de compuestos disponibles para in-vestigación en unos pocos meses, en un esfuerzo para otorgar las subvenciones iniciales en la primavera de 2013. Los fabricantes ven el programa del NIH como una manera de extender las cla-ses de negociaciones que ellos ya tie-nen con los institutos de investigación individuales, incluyendo la sociedad de AstraZeneca con el programa de inves-tigación médica del Reino Unido. La seguridad de los compuestos seleccio-nados ha sido probada en los estudios clínicos iniciales, pero carecen de re-sultados suficientemente robustos para soportar estudios más grandes. La espe-ranza es que estos productos abandona-dos se comportarán mejor con nuevos objetivos y nuevas indicaciones.

Las sociedades publicas-privadas para reutilizar los fármacos aproba-dos es un inciso en el “Anteproyecto de Bioeconomía” nacional de la Ofi-cina de Política de Ciencia y Tecnolo-gía (OSTP) de la Casa Blanca, la cual mapea oportunidades para promover el crecimiento económico y mejorar la salud pública a través de la innovación biotecnológica. Esta caja de sorpresas de ideas también cita la investigación para soportar la tecnología celular plu-ripotente y las colaboraciones para vali-dar blancos de fármacos prometedores y desarrollar estándares que puedan mejorar los procesos de manufactura de proteínas. El reporte pide que la FDA utilice su vasto depósito de datos de se-guridad y eficacia clínica de fármacos para acelerar el desarrollo de fármacos y contempla el aprovechamiento de la



biología como una plataforma de ma-nufactura para la rápida producción de nuevos materiales de alto valor, medi-camentos, dispositivos y combustibles.

Sumándose al PDUFAEl desarrollo de nuevos fármacos tam-bién puede beneficiarse de un número de medidas ante el Congreso que apun-tan a acelerar la revisión regulatoria y a eliminar los obstáculos para la apro-bación para el mercado. Estas medidas han sido propuestas como adiciones a la legislación que reautoriza el Acta de Pago de Usuarios de Fármacos de Prescripción (PDUFA) y varios otros nuevos y viejos programas de pago de usuarios de la FDA; hay presión para tener preparado el proyecto de ley antes de finales de junio.

El acuerdo básico del PDUFA ne-gociado por la FDA y la industria el año pasado incluye provisiones que alientan la investigación sobre nuevos tratamientos para enfermedades raras y la identificación de nuevos biomarcado-res y herramientas de investigación ca-paces de agilizar los estudios clínicos. La FDA aprobaría más solicitudes en el primer ciclo de revisión a través de una mayor interacción con los patroci-nadores durante el proceso de revisión. Un tema importante, aunque menos notorio, establece la etapa para que los fabricantes sometan las solicitudes para nuevos fármacos y biológicos en forma-to común, electrónico, en un lapso de cinco años.

Además del plan acordado del PDUFA, una serie de “mejoras” legisla-tivas adicionales al proyecto de ley tie-nen como objetivo hacer más eficiente y pronosticable el proceso regulatorio. El Comité de Salud, Educación, Trabajo y Pensiones del Senado, aprobó su Acta de Seguridad e Innovación de Alimen-tos y Fármacos (FDASIA) en abril, aun-que se reconoció que todavía necesita resolver varios asuntos relacionados con la innovación y la seguridad de la cadena se suministro antes que el pro-yecto se someta a votación por el Sena-do completo. La Casa Blanca negoció una medida similar aunque ligeramente diferente unas pocas semanas después. El debate continúa sobre los incentivos

a los fabricantes para que desarrollen nuevos antibióticos y le sumó apalanca-miento a la FDA para usar la revisión prioritaria y las estrategias de aproba-ción por la vía rápida para acelerar los nuevos tratamientos para el mercado. A la industria también le gustaría mayor flexibilidad para los expertos científi-cos con lazos con la industria para que sirvan en los comités consultores de la FDA. Tanto los fabricantes como los defensores de los pacientes quieren ex-pandir el uso de la FDA del proceso de aprobación acelerado y la agencia con-cuerda en alguna medida.

En la reunión anual de abril del Ins-tituto de Leyes de Alimentos y Fárma-cos (FDLI), la Comisionada de la FDA, Margaret Hamburg expresó su apoyo por un lenguaje legislativo que provea “claridad a la industria y al público” sobre el uso de la aprobación acelera-da para “una amplia variedad de enfer-medades y condiciones, incluyendo las enfermedades raras”. Hamburg también respaldó las propuestas para codificar el concepto de “fármacos de penetración” –esto es, productos que originan tal respuesta dramática en los estudios clí-nicos iniciales que garantizan la apro-bación para el mercado con base en la limitada evidencia clínica.

Con todo, Hamburg no quiere una legislación excesivamente prohibitiva. Dijo no dijo nada acerca de nombrar a un “funcionario jefe de innovación” de la FDA con autoridad para asegurar que los revisores aceptan los datos de pro-gramas de investigación clínica no con-vencionales previamente aprobados por la agencia. La FDA también se opone a la propuesta de la industria para expan-dir el enunciado de la misión de la agen-cia de “promover la salud pública” para incluir “estimular el crecimiento econó-mico”. Los funcionarios de la agencia dicen que es imposible calcular cómo la aprobación o el rechazo de un nuevo fármaco o dispositivo médico afectaría el trabajo y el crecimiento, ya que un pa-trocinador podría ganar con la aproba-ción, pero un competidor podría perder.

Garantizando la seguridadHamburg expresó preocupación de que el fuerte “sentimiento anti-gobierno y

anti-regulación” expresado en algunas propuestas legislativas pudiera “bajar los altos estándares de salud pública de la FDA que han servido a pacientes, consumidores, industria y a la salud pú-blica durante tanto tiempo y tan bien”. Los altos estándares para la seguridad y eficacia, dijo, “garantizará que las innovaciones realmente ayuden a los pacientes,” y que reciban cobertura de terceros pagadores.

La FDA se movió a destacar su ma-yor compromiso con la seguridad de los fármacos durante los últimos cin-co años en un reporte del Centro para la Evaluación e Investigación de Fár-macos (CDER) sobre “Avances en el Programa de Seguridad de la FDA para Fármacos Comercializados.” El CDER gasta ahora iguales recursos en la su-pervisión post-comercialización que en la aprobación pre-comercialización, reportó la Directora Janet Woodcock, y las nuevas autoridades proporcionadas por el Acta de Enmiendas de la FDA del 2007 le han permitido a la agencia requerir más de 385 estudios de seguri-dad de fármacos post-comercialización, asignar 65 nuevos cambios en el etique-tado de seguridad e iniciar 64 estrate-gias de evaluación y mitigación del ries-go (REMS) desde el 2008.

Sin embargo, un reporte del Institu-to de Medicina sobre “Asuntos Éticos y Científicos en el Estudio de la Seguri-dad de Fármacos Aprobados” le deman-da a la FDA hacer más para monitorear y revelar problemas de seguridad que involucran a los medicamentos comer-cializados. El panel de expertos, el cual lanzó este estudio en 2010 para ayudar a la FDA a evitar crisis de seguridad del tipo del Vioxx, le aconsejó a la agencia crear un documento amplio, disponible públicamente que mapeara los riesgos del fármaco y los problemas de segu-ridad a lo largo del ciclo de vida del producto. Los funcionarios del CDER rechazaron esa idea, señalando que el desarrollo de dicho Plan de Evaluación y Manejo del Beneficio y Riesgo, o BRAMP, para cada fármaco aprobado sería “desafiante” dados los limitados recursos de la agencia y probablemen-te requeriría una nueva reglamentación prolongada.


Hacia la globalizaciónLo que a la FDA le gustaría ver en la legislación PDUFA es mayor autoridad para asegurar la seguridad y calidad de los fármacos e ingredientes activos im-portados ahora de todo el mundo, según está descrito en su nuevo reporte sobre “Compromiso Global” y el “Camino para la Seguridad y Calidad Global de los Productos” del año pasado. Estos documentos señalan el incremento de la presencia de la FDA en el extranjero a través de su red de oficinas internacio-nales, así como los esfuerzos para forta-lecer a las agencias regulatorias en otros países, colaborar en los estándares ba-sados en la ciencia, compartir el cono-

cimiento y los recursos de inspección, y desarrollar un rango de vigilancia con-junta y actividades de preparación.

En la reunión del FDLI, Hamburg citó varias provisiones legislativas que le permitirían a la agencia enfrentar-se con la creciente producción global de fármacos: facilitarle más a la FDA compartir información confidencial con autoridades regulatorias confiables; permitirle a la FDA rehusar la admisión y destruir importaciones de fármacos inseguros; requerir a los fabricantes re-portar a la FDA amenazas a la cadena de suministro y requerir un sistema “ro-busto“ para seguir y rastrear fármacos a lo largo de la cadena de suministro.

El programa propuesto de pago de usuarios de fármacos genéricos, señaló Hamburg, ayudará mediante el apoyo de inspecciones más frecuentes de fa-bricantes extranjeros de ingredientes activos y productos farmacéuticos. Pa-rece haber acuerdo en que los fabrican-tes deberán reportar lo más pronto a la FDA acerca de situaciones de desabasto próximas. Pero la industria parece des-confiar de la legislación que establece penalizaciones severas por una gran cantidad de requisitos de reporte y di-vulgación. Los fabricantes no quieren invertir millones en un sistema que pue-de rastrear fármacos hasta los viales in-dividuales. El debate continúa. PT

PharmTech: ¿Cuáles pueden ser los avances más significativos de los próxi-mos 5-10 años?

Agalloco: Los desechables de un solo uso, que simplifican la preparación, la limpieza y la integridad del sistema, se volverán más prevalente. Un cambio gradual de los contenedores de vidrio a los de plástico eliminará virtualmente el rompimiento, evitará la delamina-ción y las partículas de vidrio, reducirá los costos de envío y reducirá los cos-tos de servicio, entre otros beneficios potenciales. La siguiente generación de equipo de llenado operará en aisladores con automatización interna y robots que esencialmente eliminarán la necesidad de intervención humana.

Hawkins (Cook): La implemen-tación de tecnología robótica llevará a avances en el equipo. Por ejemplo, exis-ten prototipos actualmente para líneas en donde corren viales, jeringas o cartu-chos, en lugar de tener líneas separadas para cada uno. Dentro de diez años es-peramos estar usando este tipo de línea combinada.

Desde una perspectiva de la cadena de suministro, dentro de diez años, las

compañías estarán más enfocadas en dónde pueden agregar valor. Por ejem-plo, las líneas de llenado-terminado usarán viales listos para usarse en lugar de tener lavado de viales al inicio de la línea. Esto ya está ocurriendo, pero pa-sarán varios años antes de que realmente se afiance. También esperamos ver más innovación en componentes y sistemas de entrega, tales como las agujas retrac-tables y el borrado de la línea entre jerin-gas y cartuchos. Aunque los beneficios de los componentes plásticos compara-dos con el vidrio están documentados, vemos su mayor costo como una barrera significativa.

Stauss (Vetter): Una labor impor-tante en los próximos años será el tra-bajo en estrecha colaboración con los proveedores de empaques para alinear los parámetros de calidad con el fin de lograr niveles de calidad más elevados a lo largo de la cadena de suministro com-pleta. Por ejemplo, el uso de un láser en un proceso de corte longitudinal para la manufactura de barriles de vidrio puede cumplir los requerimientos para la rotu-ra de vidrio. Otro ejemplo es la manu-factura de componentes (p.ej., tapones),

en los cuales puede usarse la inspección visual completamente automatizada para revisar en busca de defectos (p.ej., partí-culas, inclusiones).

PharmTech: ¿Cuál piensas que será la influencia de la QbD en los próximos años?

Agalloco: Los primeros que adopta-ron la QbD están muy por delante de los demás y lo hacen evidente por lo mucho que han ganado. El soporte regulatorio, y ciertamente también algo de insistencia, están empujando al resto de la industria a introducirla como un asunto de rutina. Los beneficios de la QbD son bien co-nocidos, pero requieren casi un cambio cultural dentro de la industria antes de volverse una práctica estándar. Una vez que la gente esté cómoda con ella, no querrán desarrollar ningún producto o proceso sin ella.

Hawkins (Cook): Las autoridades regulatorias están encabezando clara-mente este esfuerzo, pero como sucede con cualquier cosa, a cualquiera le lleva tiempo entender cómo implementarla. PT

“Sección especial de aniversario: Manufactura”continuación de la pág. 48




Lo que se avecina en la manufactura química de APIsPatricia Van Arnum

La química fluida y los microrreactores ofrecen una alternativa para la manufactura tradicional de lotes.

Los APIs de molécula peque-ña dominan la manufactura farmacéutica, así que ¿en dónde reside la futura inno-

vación? La literatura científica abunda con nuevos enfoques para una síntesis dada o refinamiento de las síntesis exis-tentes como un medio para mejorar el rendimiento del producto, las condicio-nes del proceso, la enantioselectividad o la economía en la producción. Estos esfuerzos son una parte integral del de-sarrollo de procesos y de manufactura comercial y continuará siendo así. Pero ¿qué puede ser lo que cambie el juego en la manufactura de moléculas peque-ñas? Considerando las posibilidades, la tecnología de flujo continuo a través de microrreactores como alternativa para la manufactura tradicional de lotes pue-de ser una posibilidad.

Tecnología de flujo continuoLa tecnología de flujo continuo invo-lucra la introducción continua de una corriente de reactivos químicos dentro de un flujo o microrreactor para dar un producto de reacción deseado sobre una base continua (1). La tecnología de flujo continuo puede ofrecer ven-tajas potenciales en comparación con la manufactura tradicional de lotes de farmacéuticos, tales como mayor op-timización y control del proceso, una seguridad mejorada y perfil ambiental para un proceso dado y una huella de manufactura reducida en comparación con los sistemas de lote de reactor (1).

En general, los dispositivos mi-croestructurados con pequeños volú-menes internos y altas relaciones de su-perficie a volumen ofrecen capacidades de transporte para el mezclado rápido, transferencia de calor mejorada para buen control de temperatura y transfe-rencia de masas intensificada (2). Los dispositivos microestructurados operan en un entorno de flujo continuo, el cual puede proveer condiciones de proceso contraladas, altas velocidades de flujo y alto rendimiento de masa. Las operacio-nes continuas también permiten que los procesos químicos a granel tengan altas capacidades de operación. La dinámica de fluidos determina las características del equipo de flujo continuo, tal como la pérdida de presión, las características de transferencia de calor, el tiempo de resi-dencia y el tiempo de mezclado (2, 3).

La fábrica del mañanaReflejando su creciente interés en la tecnología de microrreactores para la manufactura de especialidades quími-cas, Lonza reportó a principios de este año una inversión en lo que denomina la “Fábrica del Mañana” en su planta en Visp, Suiza. La instalación ofrece-rá la producción de muchas toneladas de intermedios y/o APIs con base en un proceso de flujo continuo. Lonza actualmente opera activos que pueden producir desde varios kilos hasta varias toneladas de APIs de molécula peque-ña utilizando microrreactores. La nueva instalación dará una solución integrada

cuando todas las operaciones unitarias comunes en flujo puedan ser agilizadas de manera flexible utilizando micro-rreactores (FlowPlate, Lonza). La ins-talación fue programada para entrar en operaciones en junio de 2012.

La nueva unidad permitirá la inte-gración de procesos de flujo comple-tos además de los microrreactores, de acuerdo a la información de la com-pañía. Se podrá integrar un rango de reactores de flujo, como reactores de tanque con agitación continua o ultra-sonidos y procesos de flujo ágiles, in-cluyendo operaciones unitarias, como extracción líquido-líquido, destilación (película limpia, película delgada). Las aplicaciones de alta presión serán per-mitidas, así como las reacciones gas-líquido, como el ozono y las químicas de HCN. La tecnología puede ser usada para reacciones químicas bajo condi-ciones severas y extremas, tales como temperaturas muy altas o condiciones criogénicas.

Matrimonio de ingeniería y químicaLa aplicación efectiva de la tecnología de flujo continuo involucra un esquema multidisciplinario de química e ingenie-ría. Como ejemplo, los investigadores en el Instituto de Tecnología de Massa-chusetts (MIT) reportaron el desarrollo

“Lo que se avecina en la manufactura química de APIs”continúa en la pág. 58


SOLUCIONES ANALÍTICAS

Estabilidad de Formulaciones de Dosis PreclínicasAmy Smith y Melissa Whitsel

El establecimiento de la ade-cuada estabilidad de una for-mulación de dosis preclínica es un componente crucial del

desarrollo de fármacos debido a que ga-rantiza que el sistema de prueba recibe la cantidad apropiada del artículo de prueba con base en las especificaciones del protocolo. Las consideraciones para el diseño de protocolos de estabilidad adecuados deben incluir evaluación de la formulación, del almacenamiento y de las condiciones del dosificado.

Análisis de estabilidad de la formulación de la dosisLa determinación de la estabilidad de la formulación de la dosis se requiere para todos los estudios preclínicos re-gulados usados para evaluar la seguri-dad de los fármacos. Las evaluaciones de estabilidad se completan mediante el laboratorio de pruebas analíticas. Sin embargo, estas evaluaciones no pueden completarse en el aislamiento del labo-ratorio analítico ya que la formulación, el almacenamiento y las condiciones de dosificación deben ser todas consi-deradas para respaldar adecuadamente los datos colectados para los estudios preclínicos.

Los métodos analíticos para evaluar las concentraciones de los análisis de la formulación de dosis preclínica son

Cuando se diseñan protocolos de estabilidad, deben evaluarse la formulación, el almacenamiento y las condiciones de dosificación.

Amy Smith es directora de operaciones de laboratorio analítico y Melissa Whitsel es gerente analítica, ambas con MPI Research; oficinas centrales localizadas en el 54943 North Main Street, Mattawan, MI 49071.

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típicamente menos rigurosos y están validados utilizando criterios menos estrictos que los que son para la sus-tancia farmacéutica o los productos farmacéuticos. Los métodos para las formulaciones de dosis preclínicas son desarrollados para el ensayo de poten-cia en concentraciones apropiadas para los estudios in vivo de dosificación. Adicionalmente, el alcance de la valida-ción usado para soportar estos métodos es dependiente de la fase de desarrollo preclínico del fármaco. Los ensayos tra-dicionales para impurezas y sustancias relacionadas, los cuales se enfocan en el análisis cuantitativo de la impureza y de los productos de degradación, no son usados típicamente debido a las largas corridas de análisis y a los recursos que serían requeridos para desarrollar y va-lidar estos tipos de métodos. Los estu-dios de degradación forzada, los cuales son usados en el desarrollo de ensayos para impurezas estándar y sustancias relacionadas, no son requeridos por los métodos de formulación de dosis pre-clínica.

La evaluación de la estabilidad para las formulaciones de dosis preclínica

se completa comparando un valor de potencia obtenido en el tiempo cero (o una concentración nominal) con un va-lor de potencia obtenido después de una cantidad de tiempo especificada y de las correspondientes condiciones de alma-cenamiento. La diferencia observada se compara entonces con las especifica-ciones predeterminadas para evaluar la estabilidad del material de dosificación formulada. Por ejemplo, una formula-ción es validada utilizando criterios de exactitud aceptables de 100 ± 10% de la concentración nominal. Cuando la for-mulación se evaluó posteriormente para la estabilidad, se observaron los resulta-dos mostrados en la Tabla I.

Con base en que las especificacio-nes para estabilidad son 100 ± 10% de la concentración nominal, la formu-lación de 1.0 mg/mL en seis horas es aceptable para dosificación mientras que la misma formulación a las 24 ho-ras no lo es. Los datos indican que ne-cesitarían hacerse consideraciones para asegurar que la dosificación de la for-mulación fue completada en un lapso de seis horas de la preparación.

Tabla I: Concentración contra estabilidadConcentración

(mg/mL)% Nominal (T0)

% del Tiempo cero (T6hrs)

% del Tiempo cero (T24hrs)

1.0 99.9 91.3 71.9

10.0 101.2 99.0 94.8

100.0 98.9 101.1 100.9


Aunque generalmente se usa el pico del analito primario para evaluar la es-tabilidad, pueden incluirse los picos de los productos de degradación conocidos en la evaluación. Los picos conocidos de los productos de degradación se in-cluyen generalmente con el valor de la potencia y pueden ser cuantificados como un porcentaje de la respuesta total del pico observada. En el ejemplo, an-teriormente citado, si un pico conocido del degradante está siendo monitoreado junto con el pico del analito primario, uno esperaría que el pico del degradan-te se incremente, inversamente con re-lación al pico del analito primario como una función del tiempo. Las especifica-ciones pueden incluir un requerimiento de que el área del pico del degradante permanezca por debajo de un porcenta-je específico del área del pico del analito primario. Para materiales que están bien caracterizados, esto proporciona infor-mación más estricta sobre la estabilidad de la formulación de la dosis. Como es frecuente el caso durante las primeras etapas de desarrollo del fármaco, los productos de degradación del analito no están bien caracterizados y la compara-ción de concentraciones determinada a partir del pico primario del analito es suficiente y se adapta al propósito.

Las evaluaciones de estabilidad pueden no ser realizadas en todos los niveles de dosis, lo cual está en contras-te con un producto farmacéutico termi-nado (es decir, producto farmacéutico) en donde la estabilidad se evalúa en cada nivel de dosis. Típicamente, las evaluaciones de estabilidad son reali-zadas utilizando concentraciones bajas y altas que abarcan el rango de las po-sibles concentraciones de dosificación.

Consideraciones de estabilidadLas evaluaciones de estabilidad de formulaciones de dosificación preclí-nica necesitan considerar condiciones que sean representativas del proceso de la formulación, usado para realizar la preparación de la dosis. Específica-mente, las preparaciones fabricadas en un laboratorio analítico para evaluar el desempeño del método pueden no ser

representativas del proceso usados en el laboratorio de la formulación y, por lo tanto, pueden no ser apropiadas para el uso en la evaluación de la estabilidad. Las diferencias en la escala, el equipo, y los métodos de mezclado pueden ne-cesitar ser consideradas. Por ejemplo, el calor que se genera con el uso de mez-cladores de alta velocidad en un lote de dosificación puede no haber sido aparente durante la preparación de un lote a pequeña escala. Como tal, puede requerirse el calentamiento directo del lote de dosificación. Los tiempos exten-didos de mezclado o durante la noche también pueden ser requeridos para un lote de dosificación en donde pueden no requerirse para un lote de valida-ción a pequeña escala. Estas variables necesitan ser consideradas cuando se establece un protocolo de estabilidad apropiado para asegurar que los lotes de estabilidad sean representativos de los lotes de dosificación.

Los datos de estabilidad necesitan cubrir las condiciones encontradas du-rante la dosificación en los estudios in vivo. Relacionado con la dosificación, la estabilidad física se vuelve justo tan crucial como la estabilidad quími-ca. Las cuestiones relacionadas con el mantenimiento de una suspensión via-ble o una mezcla homogénea durante el período de dosificación pueden necesi-tar tomarse en cuenta y ser abordadas. En situaciones en que las formulacio-nes de dosificación tienen problemas de estabilidad conocidos, pueden ser necesarios ajustes ya sea químicos o físicos para la dosificación. Las condi-ciones tales como la preparación de la formulación de la dosis bajo luz ama-rilla, control de temperatura, agitación continua y dosificación cronometrada son todas estrategias que pueden ser usadas para garantizar que la integridad del material de formulación de la dosifi-cación permanece intacta. Por ejemplo, se encontró que una formulación de do-sis era químicamente estable durante 48 horas a temperatura ambiente y se ob-servaron recobros cercanos al 100% del valor del tiempo cero. Una viscosidad para dosificación óptima, sin embargo,

no pudo ser mantenida a temperatura ambiente y el material requirió calenta-miento antes y durante la dosificación. En consecuencia, el calentamiento se incorporó en la evaluación original de la estabilidad.

Consideraciones de almacenamientoConsistente con la evaluación de la es-tabilidad para productos farmacéuticos, es necesario considerar el almacena-miento de las formulaciones de dosis preclínicas cuando se evalúa la estabi-lidad. Esta evaluación puede ir desde una simple evaluación del material en condiciones ambientales o de refrige-ración o para el material que se está usando durante múltiples días de dosifi-cación e incluye la evaluación de ciclos de congelamiento/descongelamiento. Los extensos programas de estabilidad, comparables con los diseñados para sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos, no se requieren ya que el almacenamiento y el uso están estre-chamente controlados.

Los estudios de estabilidad para formulaciones de dosis son requeridos para soportar los estudios preclínicos regulados. Aunque los protocolos de estabilidad para las formulaciones de dosis preclínicas no son tan extensos como sus posteriores programas para sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos, la información que apor-tan para soportar un estudio in vivo es crítica. El desarrollo de estudio de es-tabilidad requiere consideración de la formulación, la dosificación y el alma-cenamiento para asegurar que los datos de estabilidad colectados sean directa-mente relevantes para las condiciones del estudio in vivo.

Fuentes1. FDA, 21 CFR Part 58 Good Laboratory

Practice Regulations Final Rule (Rock-ville, MD, 1987).

2. M.B. Whitmire, AAPS Jrnl. 12 (4), (2010).3. ICH, Q1A(R2) Stability Testing of New

Drug Substances and Products (2003).4. ICH, Q2(R1) Validation of Analytical Pro-

cedures: Text and Methodology (1996). PT


Equipo y Proceso

Liofilización: cómo cumplir los retos del escalamiento utilizando la QbDMesa redonda de la industria moderada por Stephanie Sutton

Los expertos comparten la manera de seleccionar las herramientas analíticas y las técnicas cuando se escala un proceso de liofilización.


La liofilización presenta desa-fíos en la definición y medi-ción exacta de los parámetros críticos del proceso y del

producto (CPPs) en escalas de labo-ratorio y comercial. Pharmaceutical Technology platicó con Henning Giese-ler, líder de grupo, Grupo de Enfoque para Secado por Congelamiento, en la División de Farmacia en la Universidad de Erlangen-Nuremberg; Yves Maye-resse, director, Centro de Manufactura de Llenado de Excelencia y Operacio-nes de Secado por Congelamiento, en GSK Biológicos; Steven Nail, científi-co principal en Baxter Pharmaceutical Solutions; Trevor Page, director técnico de grupo, y Manfred Steiner, gerente de ventas del área, ambos en GEA Pharma Systems; y Michael J. Pikal, profesor de farmacia en la Escuela de Farmacia, Universidad de Connecticut, para dis-cutir los métodos de análisis y escala-miento.

ANÁLISISPharmTech: ¿Qué herramientas analí-ticas y técnicas son esenciales para un enfoque de calidad por diseño (QbD) para un producto liofilizado? ¿Existe algún vacío en la tecnología actual en esta área?

Gieseler (Universidad de Erlan-gen-Nuremberg): Un enfoque innova-dor, de tecnología analítica de proceso (PAT) para el secado con congelamien-to requiere una herramienta PAT que permita la determinación de los CPPs,

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como la temperatura de interfase del producto y la resistencia del producto, para el lote como un todo (es decir, mé-todo de lote). Idealmente, la tecnología debería ser aplicable en todas las esca-las de equipo. Como un compromiso, pueden usarse dos diferentes tecnolo-gías (es decir, una aplicada en el labo-ratorio y una en la producción), pero éstas deben proveer medidas confiables y comparables del mismo parámetro sin un factor de escala inherente.

Además del método de lote, también es necesario tener una medición no inva-siva (es decir, que no entre en contacto con el producto) de un CPP en un solo vial. La razón de dicha combinación es simple. Un método de lote da un cuadro promedio, global, del comportamiento de secado del producto, mientras que el método de un solo vial determina el desempeño de secado del producto es-pecífico. Esto ayudaría a delinear la he-terogeneidad del secado entre los viales (p.ej., los efectos en las orillas o los pun-tos calientes o fríos en la charola del lio-filizador), la cual está siempre presente en un liofilizador en cualquier escala y la cual podría incluso cambiar con el tiempo en una unidad dada.

Mayeresse (GSK Biológicos): Uno de los actuales puntos débiles del se-cado por congelamiento es la ausencia de medición directa durante el proceso. En el pasado, se utilizaban sondas para el producto para monitorear el ciclo, pero éstas no eran realmente confia-bles. Existen muchas razones para esto,

pero principalmente estas son invasivas. Cuando se modifica el congelamiento de un vial con el alambre metálico de una sonda, se crea un vacío alrededor del alambre que permite que el vapor escape más rápidamente. Hoy día, los sistemas de carga automáticos signifi-can que estas sondas no pueden usarse más. Sin embargo, las nuevas herra-mientas PAT están apareciendo en el mercado.

Nail (Baxter Pharmaceutical So-lutions): Nosotros usamos espectros-copía de absorción con láser de diodos sintonizables (TDLAS) como el PAT principal para el desarrollo del espacio de diseño. No es esencial, pero reduce en gran medida el tiempo y esfuerzo requeridos para construir un espacio de diseño. Hemos encontrado que el TDLAS da velocidades de flujo de masa exactas en el equipo a escala de laboratorio, habitualmente dentro de alrededor del 6% en comparación con la determinación gravimétrica. Hace-mos esto pesando los viales llenos y los tapones antes y después del liofilizado. Sin embargo, el TDLAS en el equipo a escala de producción es considerable-mente menos exacto debido a comple-jidades en la dinámica del flujo agua-vapor de la cámara al condensador en el equipo de liofilizado a gran escala.

Page/Steiner (GEA Pharma Sys-tems): Los aspectos más importantes de la comprensión del proceso de liofi-lización son aquéllos que proporcionan información dentro del vial individual


más que de la simple medición del efec-to integrado en el espacio vacío. Las simples mediciones agregadas, tales como la presión de la cámara, o medi-ciones más complejas, como la aplica-ción de espectrómetros de masa al gas de la cámara, tienen todos valor para el control global del proceso.

Para comprender el rango de con-diciones del proceso causadas por va-riaciones tanto forzadas como natura-les dentro del sistema global (es decir, equipo, viales y producto), es importan-te ser capaz de caracterizar el rango de experiencias de los viales individuales. Sin embargo, el problema es que las técnicas que examinan el vial individual y que pueden ser usadas durante el de-sarrollo y la validación, con frecuencia son difíciles de desplegar en un secador para producción en grande.

Pikal (Universidad de Connecticut): Las propiedades clave a ser medidas con la temperatura del producto y el tiempo de secado primario. Desafortu-nadamente, la temperatura del producto en ciertos viales no puede ser medida de manera representativa. La inserción de sondas de temperatura reduce el grado de súper-enfriamiento, haciendo que las temperaturas medidas no sean representativas del lote como un todo. Este problema puede eludirse utilizan-do nucleación de hielo controlada. Sin embargo, aunque esta técnica está dis-ponible tanto en el equipo de labora-torio como en el de producción, no se utiliza rutinariamente en la manufactu-ra. Afortunadamente, esto cambiará en el futuro cercano. Existen también for-mas indirectas de medir la temperatura promedio del lote, como la medición manométrica de temperatura o, particu-larmente el TDLAS, que podría usarse en la manufactura, aunque hasta ahora, esto no es una práctica común.

ESCALAMIENTOPharmTech: ¿Cuáles son los retos cla-ve y los factores potenciales a conside-rar cuando se planea el escalamiento de un proceso de liofilización?

Gieseler (Universidad de Erlan-gen-Nuremberg): Ejemplos de retos incluyen las diferencias en los factores

ambientales (p.ej., ambiente no GMP contra ambiente estéril) y la diferente conducta de congelamiento de la solu-ción del producto en la manufactura. Otros retos son las diferencias en el diseño y desempeño del equipo, tales como la emisividad de las superficies, el comportamiento del condensador, el desempeño del anaquel de enfriamien-to/control, la capacidad de control del vacío y las condiciones del flujo atas-cado, y una carencia de herramientas apropiadas para monitorear el ciclo de secado por congelamiento.

Sin embargo, los retos arriba men-cionados pueden superarse si se realiza el estudio de calificación operacional en el equipo piloto de producción durante una prueba en planta o en la instalación en el sitio del cliente. El estudio de des-empeño puede realizarse utilizando una carga predefinida para el liofilizador (es decir, agua o solución de excipientes) en varias temperaturas del anaquel y perfiles de presión con el tiempo.

Mayeresse (GSK Biológicos): Durante el desarrollo inicial de un nue-vo producto, la instalación final no está necesariamente definida y un producto puede también ser transferido a otra planta o CMO. Para un buen escala-miento, es importante conocer los lio-filizadores finales en los cuales se liofi-lizará el producto. Sin embargo, como esto no siempre es posible, el mejor método es definir un espacio de diseño que sea lo suficientemente grande para transferir incluso en el escenario del peor caso, como es el caso de un liofili-zador industrial interno.

Nail (Baxter Pharmaceutical Solutions): Quizás el peor error que cometen los científicos de desarrollo cuando desarrollan condiciones de ciclo de secado por congelamiento es realizar ensayos de ciclos utilizando muy pocos viales, en el cual la mayoría, o todos los viales están en el “efecto de orilla”, donde los viales cercanos a la orilla se secan a una velocidad más rápida que los viales en el centro del arreglo. No-sotros siempre utilizamos al menos un anaquel completo de producto para los ciclos de ensayo. Si no hay suficiente fármaco para esto, utilizamos placebo

para la mayoría de los viales y ponemos los viales que contienen activo en el centro del arreglo de los viales.

Además de esto, consideramos las diferencias en la capacidad del equipo entre el equipo a escala de laboratorio y el equipo de producción, tales como la temperatura de anaquel más baja alcanzable, la temperatura de anaquel más rápidamente alcanzable, la tasa de la rampa con carga, el vacío más bajo alcanzable y así sucesivamente.

Page/Steiner (GEA Pharma Systems): La ciencia y el manejo de riesgo deben formar la base del proce-so de escalamiento. El impacto de los cambios en el calor y la transferencia de masa con la escala y el diseño del equipo puede medirse y pronosticarse aplicando técnicas básicas de ingeniería de proceso. Si el equipo de proceso no está caracterizado y entendido apropia-damente, entonces el escalamiento será un proceso de ensayo y error. Cuando el equipo ha sido apropiadamente carac-terizado, sin embargo, no existe razón por la que los efectos de la escala no debieran ser razonablemente estimados y validados.

Pikal (Universidad de Con-necticut): Existen diferencias en el calor y la transferencia de masas que pueden constituir problemas de escala-miento. Estos problemas necesitan ser abordados haciendo estudios de cali-ficación operacional bajo condiciones de carga definida térmica y de transfe-rencia de masas, quizás utilizando el TDLAS, de manera que se conozcan las capacidades de cada secador. De esta forma, un proceso puede ser dise-ñado con esta restricción en mente. Sin embargo, el problema del escalamiento mayor es el sesgo en la temperatura de nucleación de hielo entre el congela-miento en un laboratorio estándar o un laboratorio piloto, y esa característica del ambiente Clase 100 de una planta de producción. Una manera fácil de evadir este problema es usar nucleación de hielo controlada. De hecho, incluso con el extenso conocimiento que tenemos ahora, una buena práctica de secado por congelamiento debe incluir la nuclea-ción de hielo controlada.


PharmTech: ¿Que avances recientes se tienen en la teoría de calor y trans-ferencia de masas? ¿Cómo pueden los progresos en esta área aplicarse a un es-calamiento más efectivo utilizando un enfoque de QbD?

Mayeresse (GSK Biológicos): Existen varios buenos modelos mate-máticos que pueden ser usados, y algu-nos han sido aplicados a los secadores por congelamiento para facilitar el de-sarrollo del ciclo. Uno de los beneficios de los modelos matemáticos es que és-tos pueden soportar la idea detrás del aspecto físico del proceso de secado por congelamiento. Estos modelos son una simplificación de la realidad y per-miten un mejor entendimiento de las re-glas subyacentes. En el futuro, pueden surgir modelos más específicos basados en otras teorías matemáticas que ofre-


cerán un conocimiento más preciso del desarrollo del proceso. Dichos modelos seguramente mejorarán el proceso de escalamiento en el secado por congela-miento.

Nail (Baxter Pharmaceutical So-lutions): Yo no creo que se haya hecho ningún avance real en la teoría de calor y transferencia de masas, porque am-bas disciplinas ya están muy maduras, pero hay avances que se han hecho en la aplicación de esta teoría al secado por congelamiento. En particular, la industria se ha dado cuenta de la rela-tiva importancia de la radiación térmica como mecanismo de transferencia de calor. Esta comprensión podría resultar en cambios en el diseño del equipo y la construcción que saquen mejor ventaja de la radiación térmica, resultando en un proceso más eficiente.

Pikal (Universidad de Connec-ticut): Yo sostengo que la física de la transferencia de calor y de masa, la cual es muy relevante para el diseño y el control del secado primario, está re-lativamente bien entendida. Puede muy bien haber avances en aplicación, que incluyan el uso de la teoría de transfe-rencia de calor y de masas para evaluar de manera cuantitativa el impacto de la variación natural en los parámetros clave de secado por congelamiento (es decir, coeficiente de transferencia de ca-lor, temperatura de nucleación del hielo, volumen de llenado, y variación de la temperatura del anaquel). Ciertamente, han empezado algunos esfuerzos en esta área. El uso de la teoría en el escalamien-to está también subutilizada y se necesita la aplicación de lineamientos. PT

de una reacción de acoplado cruzado de Suzuki-Miyaura en un sistema de mi-crorreactor de flujo continuo. El acopla-miento de Suzuki es un acoplamiento catalizado con paladio entre compues-tos organoborados y organohaluros y es una importante reacción en química orgánica en general y para compuestos farmacéuticos específicamente.

Los investigadores desarrollaron una reacción de acoplamiento Suzuki-Miyaura de flujo continuo que empezó a partir de fenoles y produjo varios bia-rilos con buen rendimiento utilizando una operación de extracción microflui-da y un reactor de lecho empacado. El

proyecto usó un esquema multidiscipli-nario con la investigación desarrollada con tecnología de microrreactores por un grupo de trabajo encabezado por Klaus F. Jensen, jefe de departamento, Warren K. Lewis, profesor de ingeniería química y profesor de ciencia de mate-riales e ingeniería en el MIT. La porción de síntesis orgánica del proyecto fue de-sarrollada por un grupo encabezado por Stephen Buchwald, Camille Dreyfus profesor de química en el MIT (3-5).

Referencias1. J. Hamby, “API Synthesis, Formulation

Development, and Manufacturing”

supp. Pharm. Technol. 34 (9), s18–19 (2010).

2. N. Korman et al., “API Synthesis, For-mulation Development, and Manufac-turing” supp. Pharm. Technol. 34 (9), s32–s36 (2010).

3. P. Van Arnum, Pharm. Technol. 35 (8), 52–56 (2011).

4. T. Noel et al., “Suzuki–Miyaura Cross- Coupling Reactions in Flow: Multistep Synthesis Enabled by a Microfluidic Ex-traction,” Agnew. Chem. Int. Ed. online, DOI: 10.1002/anie.201101480, May 17, 2011.

5. S.R. Ritter, Chem. & Eng. News 89 (23), 39 (2011). PT

“Lo que se avecina en la manufactura química de APIs”continuación de la pág. 53





Avances en la expresión de proteínasSesión de preguntas y respuestas con Pfenex, moderada por Amy Ritter

Las mejoras en las plataformas de expresión y las herramientas mejoradas para seleccionar clones están entre los avances de las pasadas décadas.

Los primeros pasos en la pro-ducción de cualquier proteína son la transfección de una línea celular, que logre la ex-

presión de la proteína funcional y que seleccione un clon de alta expresión para la producción. Charles H. Squires, PhD, vicepresidente de descubrimiento y sociedades externas en Pfenex Inc., platicó con Pharmaceutical Technology acerca de los avances en la tecnología de expresión de proteínas, y discutió los retos aún por superar.

PharmTech: ¿Podrías describir cómo ha mejorado o cambiado el proceso de expresión de proteína durante los últi-mos 10 años? ¿Me podrías decir uno o dos avances tecnológicos clave que han hecho posibles estos cambios?

Squires: En la última década y media han proliferado nuevos métodos para expresar proteínas más rápida y confiablemente. Las innovaciones en esta área han incluido la mejora de los huéspedes de expresión para introdu-cir más capacidad fenotípica y produ-cir proteína activa, no degradada. Por ejemplo, los huéspedes han sido modi-ficados para sobre-expresar modulado-res de plegado o han sido mutados para eliminar las actividades proteolíticas. También, ha habido un gran incremen-to en el número de estas herramientas disponibles comercialmente, que ponen muchas estrategias efectivas al alcance

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de los investigadores con recursos limi-tados. Los últimos varios años han visto también el surgimiento de tecnologías de plataforma patentadas, cada una de las cuales ofrece algunas ventajas en la expresión de proteínas difíciles o que entregan un proceso corriente abajo ventajoso. Ejemplos de esto incluyen plataformas tales como una cepa de Es-cherichia coli que secreta producto al espacio extracelular (Wacker Chemie AG), una caja de herramientas de pro-motores regulados en la levadura Pichia pastoris (VTU Technologies) y una pla-taforma de expresión completamente única basada en Pseudomonas fluores-cens (Pfenex). La plataforma de Pfenex ha demostrado ser altamente efectiva en la expresión de una variedad de tipos de proteínas y emplea una tecnología de proceso paralela de alto rendimiento en la cual un millar o más de cepas de ex-presión única se construyen y analizan en alrededor de un mes.

Se han hecho tipos similares de me-joras en la selección de huéspedes de expresión de mamíferos para el alcance de la expresión de la proteína blanco, incluyendo selección celular activada por fluorescencia para la selección de clones productivos. Estas tecnologías son particularmente efectivas en la identificación de líneas celulares que expresan altos niveles de anticuerpos monoclonales construidos.

Además de estos tipos de mejoras al huésped y la estrategia de expre-sión, se han implementado avances en el diseño del gen que van más allá de la tradicional adherencia a las tablas de uso del codón, como es la tecnolo-gía desarrollada por el ADN 2.0. Los algoritmos específicos del huésped, con datos de expresión aprendidos que modulan las secuencias del ADN man-teniendo mientras tanto constante la se-cuencia de aminoácidos de la proteína pueden agregar todavía otra dimensión a la lista de herramientas efectivas para la producción de proteína. La comuni-dad de investigadores involucrados en todos los aspectos de producción de proteína es ciertamente mucho mejor de lo que era hace 20 años en su capa-cidad de dar soluciones a la expresión de proteína, aunque tomará mucho más trabajo entender todos los aspectos de la naturaleza de la expresión de proteínas para llegar a principios universalmente aplicables. Esas soluciones necesaria-mente involucrarán una caja de herra-mientas aún más amplia de enfoques a los que se necesitará acceder a través de herramientas de procesos paralelos más avanzados. La diferencia principal ahora es que se dispone de un esquema multidimensional del gene y la expre-sión de proteínas para la gran mayoría de los investigadores, mientras que hace


20 años el proceso era unidimensional y digital, dando sólo como resultado un sí o un no.

PharmTech: ¿Qué partes del proceso de expresión de proteínas son todavía limitantes de la velocidad y cómo ve que se aborden estos retos? ¿Qué mejo-ras espera ver en el futuro?

Squires: Anticipamos que dada la continua necesidad de suministro de proteínas a través del espectro de aplicaciones, muchos de los débiles vínculos existentes en la expresión de proteínas se fortalecerán. Una de las necesidades incumplidas más apre-miantes es la producción de pequeñas cantidades de proteína para propósitos de investigación. Con frecuencia, se re-quieren docenas de proteínas que van desde antígenos para análisis preclíni-co hasta variantes relacionadas de una proteína blanco para alguna forma de análisis diferencial. Mientras que sólo se requiere una pequeña cantidad de proteína, unos cuantos mg, para la eva-luación de la actividad o cristalización para estos tipos de estudios, actualmen-te todos los pasos de clonación necesa-

rios para obtener incluso esa pequeña cantidad de proteína son idénticos para aquéllos que requieren ensamblar una cepa o línea celular para la producción biofarmacéutica a gran escala. Esto es altamente ineficiente y es un cuello de botella en el proceso. Claramente, exis-te la necesidad de desarrollar solucio-nes comerciales para llenar este vacío. Necesitarán desarrollarse herramientas nuevas, precisas y más adaptables que permitan una clonación y caracteriza-ción más rápidas. Estas herramientas necesariamente incluirán el desarrollo y adopción de métodos de proceso de alto rendimiento, más efectivos. Las mejo-ras en genética, analítica y métodos de proceso practicados en modos parale-los, de alto rendimiento le permitirán al investigador tener acceso a más herra-mientas y alcanzar un rango más amplio de soluciones más rápidamente.

Claramente, para que estos esque-mas tengan un impacto, deben desa-rrollarse métodos que le permitan al investigador identificar clones produc-tivos en la etapa más inicial posible. Serían muy valiosos sistemas mejores de reporte que puedan permitir la se-lección, incluso a nivel de colonia o de una sola célula. El proceso para obte-ner pequeñas cantidades de proteína se beneficiarían entonces del desarrollo de rótulos de purificación más eficientes. Estos también pueden ser conceptuali-zados para incluir secuencias de repor-te de expresión confiables, secuencias que promuevan el plegado apropiado de la proteína, e idealmente ser remo-

Charles H. Squires, PhD, vicepresidente de descubrimiento y sociedades externas en Pfenex

vibles eficientemente y universalmente. Pfenex está explorando este segmento, adaptando su estrategia de plataforma de expresión especialmente para reac-tivos hechos a la medida. El desarrollo en esta área será de gran beneficio no sólo para el núcleo de investigadores que producen proteínas con propósitos de investigación sino que los beneficios se sentirán ampliamente en el área de expresión de proteínas blanco también.

Otra ruta para resolver el problema de suministro a pequeña escala sería la adopción de un esquema sin células como el empleado por Sutro Biophar-ma. Dicho esquema está habilitado hoy en día por la relativamente rápida dispo-nibilidad comercial de secuencias sin-téticas de ADN con longitud de gene. El desarrollo de un sistema sin células comercial se brincaría los pasos de clo-nación y desarrollo de las células en los procesos actuales y potencialmente aportaría ventajas de calidad de la pro-teína también. Un sistema in vitro tam-bién permitiría sacar ventaja de las tec-nologías de reporte y purificación men-cionadas anteriormente para sistemas in vivo. Conforme se agreguen más y más dimensiones a la producción de proteí-nas, la capacidad de los investigadores para ofrecer soluciones continuará me-jorando. El desafío continuará evolu-cionando, no obstante, conforme se de-sarrollen más y más proteínas híbridas o completamente sintéticas que puedan o no tener algún trayecto evolutivamen-te definido para el plegado apropiado y por lo tanto para la actividad. PT





La manufactura de alta potencia continúa siendo fuerte

Las compañías ponen en marcha expansiones en la manufactura de APIs y productos terminados de alta potencia.

Patricia Van Arnum


La manufactura de alta poten-cia continúa siendo un área de inversión para compañías farmacéuticas y proveedores

de servicio por contrato. Muchas com-pañías han invertido recientemente o están planeando expansiones en la ma-nufactura de APIs y en la manufactura de productos terminados.

Examinando el mercadoEl ímpetu detrás de esta inversión ha sido el crecimiento en el mercado de fármacos oncológicos. En 2010, el mer-cado global para fármacos de oncología era de $57,100 mdd de acuerdo al IMS Instituto de Informática para la Salud. El crecimiento del mercado fue fuer-te; el crecimiento anual de compuestos (CAGR) para fármacos oncológicos fue de 13.2% entre 2006-2010. Aunque se espera que el crecimiento se desace-lere, debido en parte a la incursión de

Patricia Van Arnum es directora ejecutiva de Pharmaceutical Technology, 485 route one south, edif. F, Primer piso, Iselin, NJ 08830 tel. 732.346.3072, [email protected]

fármacos genéricos, el mercado global de fármacos de oncología todavía se espera que se incremente en un CAGR de 5-8% hasta el 2015, y alcance entre $75,000 y $80,000 mdd, haciéndolo la clase de fármaco terapéutico más gran-de por valor, de acuerdo a los estimados del IMS.

Manufactura de APIs de alta potenciaPara mantener el ritmo con el potencial del mercado, varios CMOs expandie-ron recientemente las capacidades para la manufactura de APIs de alta poten-cia. En octubre de 2011, se le otorgó al SAFC la certificación SafeBridge por su planta para alta potencia a esca-la comercial en Verona, Wisconsin. La evaluación del programa SafeBridge se concentra en cuatro áreas primarias: manejo, identificación y evaluación de riesgos, controles y comunicación de riesgos, y educación y capacitación. La planta de $30 mdd en Verona abrió en 2010 para soportar la manufactura de APIs de alta potencia Fase III y a esca-la comercial. La evaluación SafeBridge también incluyó una exitosa recertifica-ción de la planta de manufactura de alta potencia de Madison, Wisconsin, cerca de SAFC.

En marzo de 2012, el CMO Aesica abrió una nueva instalación de manu-factura de alta potencia de $4.6 mdd para productos formulados y confirmó los planes para reformar sus instala-ciones de manufactura de APIs para fabricar APIs de alta potencia a esca-la comercial. La mejora le permitirá a Aesica fabricar APIs y productos for-mulados Categoría III SafeBridge de escala piloto a escala comercial de dos de sus sitios en Europa. Las nuevas ins-talaciones producirán APIs de alta po-tencia en cantidades de 1 – 200 kg. Una inversión adicional en 2013 equipará a Aesica para producir tamaños de lote hasta 600 kg.

Lonza invirtió 24 millones de fran-cos suizos ($ 25 mdd) para expandir su capacidad de manufactura de citotóxi-cos en Visp, Suiza, agregando la pro-ducción de citotóxicos a escala de mul-ti-kilogramos para producción clínica y comercial. La expansión, anunciada en mayo de 2011, fue programada para terminarse en el segundo trimestre del 2012. La expansión complementa las áreas de laboratorio GMP de alta poten-cia que operan en una escala de un gra-mo. En su comunicado de ganancias del primer trimestre, la compañía señaló la aprobación para una expansión para APIs de alta potencia de 250 L en Visp.

Helsinn Advanced Synthesis repor-tó sobre sus instalaciones de manufac-tura de alta potencia y de citotóxicos en Biasca, Suiza y sobre expansiones plurianuales. Sus capacidades incluyen escala piloto, escala pequeña y escala comercial para la manufactura de APIs de alta potencia. Sus capacidades para citotóxicos incluyen laboratorios de control de calidad y de IyD aislados y dedicados, almacenes de materias pri-mas y productos terminados y áreas de terminado y muestreo. Se construyó un nuevo laboratorio exclusivamente para producción de citotóxicos a pequeña escala, diseño de experimentos, y desa-rrollo inicial de procesos. La compañía también tiene capacidades de escala pi-loto, escala pequeña y escala comercial para la manufactura de citotóxicos de molécula pequeña.

El pasado octubre, el CMO Saltigo reportó que estaba agregando nuevas capacidades de producción para APIs potentes en su planta en Redmond,



Washington. La expansión, programada para terminarse a principios de 2012, permite la producción y el manejo de sustancias Categoría III hasta el rango de kilogramos.

Almac está expandiendo su capaci-dad de manufactura a más de 30 m3 en su sede europea en Craigavon, Reino Unido para incluir reactores con aisla-miento del producto y equipo de secado para permitir la manufactura de APIs de alta potencia hasta un tamaño de lote de 600 kg. Almac reportó la expansión el pasado octubre y dijo que la planta será construida, autorizada y validada en los próximos dos años.

Carbogen Amcis reportó a princi-pios de este año que su planta en Buben-dorf, Suiza, la cual incluye la manufac-tura de APIs de alta potencia, terminó con éxito una auditoría de GMPs de la FDA para varios productos comerciales y una inspección pre-aprobación para otro programa. La auditoría involucró un análisis de todos los sistemas, proce-dimientos y procesos relacionados con el desarrollo, validación y manufactura de APIs y de APIs de alta potencia en el sitio de Bubendorf. El sitio incluye ca-pacidades de IyD, laboratorios analíti-cos y unidades de desarrollo y manufac-tura para la manufactura de compuestos Categoría III y IV. En enero de 2012, Carbogen Amcis adquirió Creapharm Parenterals, un CDMO especializado en formas farmacéuticas asépticas lí-quidas, semisólidas e inyectables. La adquisición le da a Carbogen capacida-des GMP de formulación, liofilización y estériles para productos farmacéuti-cos, incluyendo productos altamente potentes para materiales de estudios preclínicos y clínicos.

En 2011, la compañía biofarmacéu-tica OPKO Health adquirió FineTech Pharmaceutical, una compañía israelí enfocada en la manufactura de APIs de alta potencia. La adquisición incluyó una planta en Nesher, Israel, para pro-ducción a escala piloto y comercial de APIs de alta potencia.

Manufactura de productos terminados

Las compañías también están invir-tiendo en la manufactura de productos terminados. En septiembre de 2011, Ro-che abrió una nueva planta de manufac-

tura para suministro clínicos de 17,000 pies2 (1,579.3 m2) en su campus en Nut-ley, Nueva Jersey, para la producción de formas farmacéuticas de compuestos de alta potencia parea estudios de seguri-dad preclínica y estudios clínicos Fase I y II. Las formas farmacéuticas clínicas producidas en la planta incluyen table-tas, cápsulas, polvos, suspensiones y soluciones. La planta tiene almacenes para componentes, excipientes, APIs, salas de máquinas y áreas de aislamien-to multipropósito para la manufactura.

En noviembre de 2011, Metrics empezó ofreciendo llenado de cápsulas con puro API en su planta de potentes y citotóxicos en Greenville, Carolina del Norte. La compañía aseguró un sistema Capsugel Xcelodose, un microdosifica-dor de polvos y encapsulador automa-tizado que coloca el API directamente dentro de la cápsula con un alto nivel de exactitud. Metrics también instaló un sistema de aislamiento hecho a la medi-da para el equipo. La compañía ofrece manufactura cGMP dedicada y segrega-da de potentes y citotóxicos para pro-yectos Fase I-III. Abrió una nueva plan-ta de desarrollo de fármacos potentes y citotóxicos en 2009 como parte de una expansión de la planta en Greenville de la compañía.

A principios de este año, Baxter reportó que sus instalaciones para ma-nufactura de alta potencia en Halle y Bielefeld, Alemania, recibió la certifi-cación SafeBridge. Las instalaciones en Halle y Bielefeld soportan el nego-cio de BioPharma Solutions de Baxter, un CMO que proporciona manufactura estéril por contrato. En noviembre de 2011, el negocio de BioPharma Solu-tions de Baxter completó una expan-sión de capacidad en la planta de ma-nufactura por contrato de citotóxicos de la compañía en Halle/Westfallen, Alemania. El componente primario de la expansión fue la instalación modular de una unidad de liofilización adicional de gran escala para incrementar la ca-pacidad de liofilización para soportar la capacidad de manufactura comercial de citotóxicos. Esta expansión fue conti-nuación de las expansiones de capaci-dad de manufactura de citotóxicos en 2010 y 2006.

El CDMO Pharmaceutics Internatio-nal Inc. empezó la construcción de una

nueva planta GMP de manufactura para llenado-terminado aséptico estéril de 24,000 pies2 (2,229.6 m2) a principios de este año. Planeada para completarse en el cuarto trimestre de 2012, la nueva planta duplicará la capacidad de manufactura GMP actual estéril de la compañía. Las áreas de llenado-terminado incluirán lle-nado automatizado de viales y jeringas, equipo de inspección y etiquetado capaz de producir tamaños de lote de 100,000 o más unidades. Las instalaciones adi-cionales le permitirán a la compañía pro-veer desde preclínicos hasta producción a escala comercial y cumplir la creciente demanda de servicios de llenado-termi-nado para compuestos potentes y fárma-cos oncológicos.

El CDMO Penn Pharma está invir-tiendo 14 millones de libras ($22 mdd) para expandir la manufactura de alta potencia en sus instalaciones de Gales del Sur, Reino Unido agregando una nueva unidad de desarrollo y manufac-tura comercial de 15,000 pies2 (1,393.5 m2) para tabletas y cápsulas. Se espera que la nueva planta de producción esté validada y funcionando a finales del pri-mer trimestre de 2013.

Pfizer CentreSource tiene varias tecnologías y capacidades para la ma-nufactura de sólidos orales de alta contención, que incluye su planta de producción en Freiburg, Alemania. La planta de Freiburg fue reconocida por la Sociedad Internacional de Ingenieros Farmacéuticos con el Premio Planta del Año 2011 por su proyecto de Reestruc-turación Estratégica de la Planta y Plan Maestro de Energía. El Premio Plan-ta del Año reconoce los proyectos de manufactura farmacéutica que utilizan tecnologías innovadoras para mejorar la calidad y reducir costos. La planta de Freiburg fue reconocida por sus tecno-logías y automatización como parte de un programa de sustentabilidad. Algu-nas de las cosas que destacan incluyen un sistema de flujo de materiales com-pletamente automatizado, sistemas au-tomatizados multipropósito, documen-tación de órdenes utilizando menos pa-pel, sistemas de manufactura integrados por computadora, un sistema de caldera con pellets de madera para energizar los sistemas de aire acondicionado y otras prácticas de manufactura y eficientes en el uso de energía. PT


SECCIÓN ESPECIAL DE ANIVERSARIO: FORMULACIÓN

NanoformulacionesSesión de preguntas y respuestas con Biopharmaceutical and Drug Delivery Consulting, moderada por Amy Ritter

Una mirada atrás a los avances clave en nanoformulación y lo que está detrás de los sistemas de entrega de fármacos basados en nanopartículas.

La nanotecnología ha sido usada para desarrollar for-mulaciones innovadoras para mejorar la biodisponibilidad

de fármacos, y han encontrado utilidad como acarreadores para cargas altamen-te tóxicas, como los quimioterapéuti-cos, o para cargas muy frágiles, como las proteínas o los ácidos nucleicos. Panayiotis P. Constantinides, PhD, fun-dador y director de Biopharmaceutical and Drug Delivery Consulting, platicó con Pharmaceutical Technology acerca de la utilidad de la nanotecnología en las estrategias de formulación, tanto en el pasado como en el futuro.

Avances en nanopartículasPharmTech: ¿Puede usted identificar uno o dos avances técnicos clave que hayan permitido el desarrollo exitoso de nanopartículas como vehículos para la entrega de fármacos?

Constantinides: Dentro del alcan-ce de esta discusión, las partículas de 1-100 nm y las partículas sub-micras (100-1000 nm) son consideradas como nanopartículas tanto para las aplicacio-nes de entrega de fármacos orales como de no orales. El exitoso desarrollo de los vehículos de entrega de fármacos a tra-vés de avances en nanotecnología far-macéutica se refleja ciertamente en los productos farmacéuticos nanoparticula-dos que están comercializados que es-tán en el rango de sub-micras (100-1000

nm). Estos productos incluyen el Doxil (doxorubicina liposomal, ALZA/1999), Abraxane (paclitaxel unido a albúmina, Abraxis/2005) y productos farmacéuti-cos basados en el NanoCrystal, Rapa-mune (Sirolimus, Wyeth/2000), Emend (aprepitant, Merck/2003) TriCor (fe-nofibrato, Abbott/2004), Megace ES (megestrol, Par/2004), e Invega (pal-mitato de paliperidona, Ortho-McNeil-Janssen/2009).

Los avances técnicos clave que han permitido el desarrollo exitoso y la comercialización de los productos de fármacos nanoparticulados mencio-nados anteriormente, incluyen avances en biología, ciencia de materiales e in-geniería de partículas, proceso y manu-factura. Se han aplicado los métodos de manufactura de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba en escala pequeña y grande y se han adaptado a la medida al compuesto específico y a su aplica-ción. Durante el proceso de arriba hacia abajo, se utiliza la homogenización de alto cizallamiento o el molido del me-dio para reducir el tamaño de partícu-la en presencia de los estabilizadores poliméricos y surfactantes para evitar la cristalización y el crecimiento de la partícula. En el proceso de manufactura de nanopartículas de abajo hacia arriba, la nanopartícula se crea a partir de sus componentes individuales, utilizando precipitación, coacervación, polimeri-zación y agregación hidrofóbica en un

esfuerzo para lograr un tamaño peque-ño controlando la termodinámica y la cinética de la nucleación, crecimien-to y reactividad química. Los auto-ensamblados capa por capa que usan biopolímeros y polímeros sintéticos crean nanoestructuras versátiles para la entrega de fármacos y genes. La nano-formulación se está volviendo una parte integral de las estrategias de manejo del ciclo de vida para extensiones de línea del producto y facilitando la tecnología del descubrimiento de fármacos para nuevas entidades moleculares.

La nanoformulación se está volviendo una parte integral de las estrategias de manejo del ciclo de vida para extensiones de línea del producto y facilitando la tecnología de descubrimiento de fármacos para nuevas entidades moleculares.

Los métodos de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba para la manufactu-ra de nanopartículas han sido aplicados para los productos comerciales, el pri-mero para el parenteral comercializado Doxil liposomal y los productos farma-céuticos de NanoCrystal y el segundo para el Abraxane en nanopartículas unidas a albúmina. Para estos productos farmacéuticos, los avances en la carac-terización de las nanopartículas y la me-


Panayiotis P. Constantinides, PhD, fundador y director de Biopharmaceutical and Drug Delivery Consulting, [email protected]

jor comprensión de cómo las propieda-des de ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de los com-puestos administrados como nanopar-tículas, están vinculadas al tamaño de partícula y a la química de superficie, también han contribuido a su desarrollo y comercialización exitosos. En el caso de los productos farmacéuticos quimio-terapéuticos parenterales para el cáncer, Doxil y Abraxane, los factores clave que han contribuido también a su dise-ño exitoso y al desarrollo fueron avan-ces en las estrategias de dirección de las nanopartículas basadas en el enten-dimiento fundamental de los principios de la biología de tumores, tales como la vasculatura y permeabilidad del tumor, el pH y los antígenos de superficie.

Ganancias en selectividad y eficaciaPharmTech: ¿Qué avances espera ver en el futuro que mejoren la selectividad o la eficacia?

Constantinides: La selectividad y eficacia de las nanopartículas es parti-cularmente importante en la entrega de fármacos parenterales y en la focaliza-ción para el cáncer y otras enfermeda-des. Unido a la selectividad y eficacia de las nanopartículas está su potencial toxicidad. Los avances en técnicas de imagenología de células y tejidos y otros métodos de caracterización in vitro e in vivo de nanomateriales y na-

nopartículas son necesarios para enten-der y pronosticar mejor la toxicidad. Para este fin, el desarrollo adicional y la aplicación clínica de nanopartículas nanofuncionales que combinan el diag-nóstico de la enfermedad con la terapia (nanoteranósticos) podría demostrar ser muy útil. Estos sistemas consisten en un núcleo que puede ser magnético para el MRI o puntos cuánticos para imageno-logía óptica, una cubierta lipídica y/o polimérica para la focalización intrace-lular y una capa exterior que incorpora un surfactante o estabilizador poliméri-co y una porción para dirigir al objetivo (p.ej., anticuerpo, aptámero o ligando). El fármaco, la molécula pequeña o el biológico, pueden ser encapsulados en el núcleo y/o la cubierta de la partícula.

Los avances en la entrega de fár-macos guiados por la imagen ofrecerá varias características ventajosas y le permite a los científicos y clínicos mo-nitorear y cuantificar la liberación del fármaco, evaluar no invasivamente la acumulación del fármaco en el sitio, visualizar la biodistribución en tiempo real, analizar la distribución del fárma-co en el sitio blanco, pronosticar la res-puesta del fármaco y evaluar la eficacia y toxicidad del fármaco. Finalmente y quizás no en el futuro distante, estas características podrían ser incorporadas dentro de microchips y medicamentos personalizados.

La mayoría de las nanopartículas se acumulan en el hígado pero dependien-do de su tamaño y carga también pue-den acumularse en el riñón y otros teji-dos. Todas las clases de nanomateriales tienen una extensa retención en tejidos, particularmente los nanotubos de car-bón y los puntos cuánticos, y esto tiene implicaciones toxicológicas. El estado de los nanomateriales una vez que se depositan en el tejido se desconoce en gran medida. Además, la comparación

entre y a través de nanopartículas com-plejas es difícil.

En referencia a la toxicidad de na-nopartículas, se ha evaluado a la fecha un número limitado de nanomateriales y los mecanismos para la toxicidad de nanomateriales se han perseguido acti-vamente. Las propiedades específicas de los nanomateriales, particularmente sus características de superficie, contri-buyen a su toxicidad. Hay la necesidad de lineamientos para la toxicidad y no se dispone de alguna regulación espe-cífica en la actualidad. Sin embargo, la evaluación de los riesgos de los mate-riales debe perseguirse proactivamente para identificar y analizar riesgos po-tenciales, evaluar los escenarios poten-ciales de exposición y evaluar la toxici-dad y analizar y comunicar los riesgos potenciales y las incertidumbres.

Desde una perspectiva de formu-lación y desarrollo del proceso, nece-sitamos evaluar críticamente cuáles lecciones aprendidas de los productos farmacéuticos de nanopartículas co-mercializados pueden aplicarse a las partículas de 1-100 nm y lo que es real-mente nueva ciencia y conocimiento. Por ejemplo, son necesarios nuevos métodos de caracterización y proceso junto con el establecimiento de con-troles significativos, especificaciones y estándares para partículas de 1-100 nm. Se requieren más avances en los méto-dos de manufactura con el fin de escalar y producir reproduciblemente nanopar-tículas multifuncionales complejas con una vida de anaquel aceptable.

Los conductores para el crecimien-to futuro y la comercialización de nano-partículas para la entrega de fármacos incluyen la disponibilidad de financia-miento, el escenario de la patente, la mayor comprensión de la patofisiología de la enfermedad y la necesidad de nue-vos fármacos y terapias seguras. PT

SECCIÓN ESPECIAL DE ANIVERSARIO: FORMULACIÓN


En busca de nuevas soluciones quimiocatalíticas y biocatalíticas

Avances en la hidrogenación catalizada con paladio, la fotocatálisis con luz visible y la quimiocatálisis para heterociclos son algunos de los recientes desarrollos.

Patricia Van Arnum


La catálisis juega un papel crucial en la síntesis de in-termedios farmacéuticos y APIs. Los catalizadores pue-

den facilitar transformaciones químicas más eficientes, mejorar condiciones de reacción, mejores rendimientos de producto, y produce mayor enantiose-lectividad. Algunos desarrollos clave recientes involucran la hidrogenación catalizada con paladio, la fotocatálisis con luz visible y los esquemas de qui-

Patricia Van Arnum es directora ejecutiva de Pharmaceutical Technology, 485 route one south, edif. F, Primer piso, Iselin, NJ 08830 tel. 732.346.3072, [email protected]

miocatálisispara hacer compuestos he-terocíclicos, y avances en biocatálisis.

Hidrogenación catalizada con paladioLas reacciones de hidrogenación catali-zada con paladio son importantes en la química industrial y en la manufactura de especialidades químicas, aunque la catálisis con metales preciosos, como el paladio, son costosas. Los investigado-res de la Escuela de Artes y Ciencia de la Universidad de Tufts y de la Escuela de Ingeniería en Medford, Massachu-setts, reportaron recientemente acerca del arreglo de átomos individuales en una aleación metálica y su capacidad para catalizar reacciones de hidrogena-ción.

La hidrogenación requiere de la pre-sencia de un catalizador, generalmen-te un metal o una aleación de metales tanto preciosos como comunes, lo cual permite que los átomos de hidrógeno se enlacen con otras moléculas. Es difícil producir aleaciones que sean cataliza-dores selectivos de la hidrogenación y que sean capaces de unir los átomos de hidrógeno a sitios específicos de otra molécula. Los químicos y los ingenie-ros químicos de Tufts reportaron que cuando se agregaban átomos simples de paladio al cobre, el cual es mucho más barato y del que se dispone fácil-mente, la “aleación de un solo átomo” resultante se volvía activa y selectiva para las reacciones de hidrogenación, de acuerdo a un comunicado de prensa de la Universidad Tufts del 9 de marzo de 2012.

Los científicos de Tufts esparcieron átomos simples de paladio de menos de la mitad de un nanómetro de ancho sobre un soporte de cobre. Para esta in-vestigación, el grupo de trabajo de Tufts calentó pequeñas cantidades de paladio a casi 1000°C. A esta temperatura, los átomos individuales se embebían por sí mismos en la superficie de cobre. Un microscopio de efecto túnel le per-mitió al grupo ver cómo estos átomos individuales se dispersaban en el cobre y cómo el hidrógeno molecular podía entonces disociarse en sitios del pala-dio individuales, aislados y derramarse sobre la capa superficial de cobre, de acuerdo al comunicado de Tufts.

Específicamente, los investigadores utilizaron mediciones de desorción en combinación con microscopía de efecto túnel de alta resolución para demostrar que los átomos individuales, aislados, de paladio en una superficie de cobre bajaban sustancialmente la barrera de energía para la captación de hidróge-no y para la desorción posterior de la superficie metálica del cobre. La diso-ciación del hidrógeno en los sitios del átomo de paladio y la débil unión al co-bre permitieron la hidrogenación muy selectiva del estireno y del acetileno en comparación con el cobre puro o el me-tal paladio solo (1).

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Fotocatálisis con luz visibleUn equipo de investigadores de la Uni-versidad de Arkansas (EEUU) reportó el uso de fotocatálisis con luz visible con un catalizador de rutenio para pro-ducir un bloque de construcción en la síntesis farmacéutica. Específicamente, los investigadores reportaron sobre una cicloadición intramolecular [3+2] me-diada con luz visible de ciclopropila-minas mono- y bi-cíclicas con olefinas catalizadas por [Ru(bpz)

3](PF

4)

2•2H

2O

para producir derivados del aminociclo-pentano con buenos rendimientos los heterociclos saturados 5,5- y 6-5-fun-didos se obtuvieron en rendimientos y diastereoselectividad sintéticamente útiles (2).

N-heterociclosenantioselectivosLos compuestos heterocíclicos son im-portantes en aplicaciones farmacéuti-cas, y los investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech) re-portaron recientemente sobre los avan-ces en la síntesis de dichos compuestos. Ellos reportaron acerca de su trabajo en la construcción enantioselectiva de N-heterociclos cuaternarios mediante la alquilación alílica decarboxilativa de lactamas catalizada con paladio (3).

“Pensamos que va a ser una reac-ción altamente posible, no sólo para preparar productos naturales comple-jos, sino también para hacer sustancias farmacéuticas que incluyan componen-tes que previamente presentaban gran-des desafíos para hacerlos,” dijo Brian Stoltz, profesor de química en Caltech, en un comunicado de prensa de la uni-versidad de enero 13 del 2012. “Esto los ha hecho de repente muy fáciles de hacer, y esto le debe permitir a los químicos de los medicamentos acceder a niveles de complejidad a los que no podían acceder anteriormente.

Específicamente, los investigadores reportaron sobre la alquilación alílica decarboxilativa de lactamas catalizada con paladio altamente enantioselectiva para formar pirrolidinonas 3,3-disus-tituidas, piperidinonas, caprolactamas


y lactamas estructuralmente relaciona-das. Los investigadores afirman que la síntesis proporciona un nuevo enfoque para la síntesis asimétrica de dichas es-tructuras, un desarrollo importante dada la prevalencia de N-heterociclos cua-ternarios en alcaloides biológicamente activos y agentes farmacéuticos. Los investigadores reportaron que la catá-lisis proporcionó lactamas cuaternarias enantiopuras que interceptan a los inter-medios sintéticos previamente usados en la síntesis de los alcaloides de As-pidosperma, quebrachamina y rhazini-lam, pero que fueron previamente pro-ducidos mediante técnicas auxiliares quirales o como mezclas racémicas (3).

Avances en biocatálisisCodexis, una compañía de biocatálisis, reportó el mes pasado sobre su trabajo con Merck & Co. para el desarrollo de un método de producción enzimático para un intermedio clave en la produc-ción de boceprevir, el API del Victrelis de Merck, un fármaco para tratar la he-patitis C. La compañía reportó sobre un proceso quimioenzimático para la ma-nufactura del intermedio de prolina bi-cíclica del boceprevir basado en la desi-metrización catalizada con amina oxi-dasa. La característica clave estructural en el boceprevir es la porción de prolina bicíclica, la cual durante las etapas de desarrollo, era producida mediante una resolución clásica. Conforme el can-didato a fármaco avanzaba, Codexis y Schering-Plough (ahora Merck) desa-rrollaron conjuntamente una síntesis asimétrica quimioenzimática donde la reacción neta era una reacción oxidativa de Strecker. La parte clave de la secuen-cia de reacción es un desimetrización oxidativa enzimática de un sustrato pro-quiral de amina (4).

De acuerdo a Codexis, el nuevo mé-todo incrementó el rendimiento del in-termedio químico a 150% sobre el pro-ceso anterior. También redujo el uso de materia prima en 60%, el uso de agua en 61% y el desperdicio general del proceso en 63%. Codexis utilizó su tec-nología patentada de evolución dirigida

CodeEvolver para desarrollar la enzima a la medida para usar en la fabricación a escala comercial del intermedio del boceprevir.

Codexis se asoció recientemente con Merck & Co. para el desarrollo de un método de producción enzimática para in intermedio clave del boceprevir, el API del producto Victrelis de Merck.

Codexis se había asociado al princi-pio con Merck & Co. para otra ruta bio-catalítica. En 2010, Merck y Codexis reportaron sobre la síntesis asimétrica biocatalítica de aminas quirales a par-tir de cetonas en la manufactura de la sitagliptina, el API en el fármaco anti-diabetes de Merck, Januvia. El proceso biocatalítico reemplazó una hidrogena-ción de enamina asimétrica catalizada con rodio para la manufactura a gran es-cala de sitagliptina. Los investigadores empezaron desde una transaminasa (R)-selectiva que mostró ligera actividad so-bre un análogo de metil cetona truncada más pequeño de la sitagliptina cetona. Después de crear esta transaminasa, la cual tenía actividad marginal para la síntesis de la amina quiral, construye-ron además la enzima a través de evolu-ción dirigida para optimizar su uso para la manufactura a gran escala (5 – 8).

La transaminasa inicial (R)-selecti-va era un homólogo de una enzima de Arthrobacter sp., el cual previamente fue usado para la transaminación (R)-específica de metil cetonas y pequeñas cetonas cíclicas. Para la síntesis de si-tagliptina, los investigadores generaron un modelo de homología estructural de


esta transaminasa y encontraron que la enzima no se uniría a la prositagliptina cetona debido a interferencia estérica y a interacciones potencialmente indesea-bles. La transaminasa evolucionada fue un catalizador exitoso que sintetizaba las aminas quirales que previamente sólo eran accesibles a través de resolu-ción (5 – 8).

Codexis y Merck fueron reconoci-dos en el 2010 con un Premio al Desa-fío Químico Ecológico Presidencial de la Agencia de Protección Ambiental, un reconocimiento anual de los avances en la química ecológica. Codexis también sometió para consideración en el 2010 y 2011 una ruta biocatalítica para fabricar la simvastatina, el ingrediente activo en el fármaco anticolesterol de Merck & Co., Zocor, el cual ya perdió la patente (5, 8, 9).

Para la ruta de la simvastatina, Co-dexis obtuvo la licencia de la tecnología de Yi Tang, profesor en el Departamen-to de Química e Ingeniería Biomolecu-lar en la Universidad de California en Los Ángeles. Las rutas de síntesis ante-riores para la simvastatina involucraban la conversión de lovastatina en simvas-tatina adicionando un grupo metilo que requería proteger y después desproteger otras funcionalidades en la molécula de lovastatina en una síntesis multi-pasos. En la primera ruta, la lovastatina era hi-drolizada al triol, monacolin J, seguida por la protección con sililación selecti-

va, esterificación con cloruro de dime-til butiril, y desprotección. La segunda ruta involucraba la protección de las funcionalidades del ácido carboxílico y del alcohol, metilando el carbón C2’ con yoduro de metilo, y desprotegiendo el producto. Estas rutas eran ineficien-tes ya que producían menos de 70% del rendimiento global y eran de masa intensa debido a la protección y despro-tección (5, 8).

La ruta desarrollada por Tang y su grupo eludieron la protección y la des-protección y esto dio como resultado una mayor economía de los átomos, se redujo el desperdicio y las condiciones de reacción en general fueron menos riesgosas. Primero, clonaron el LovD, una aciltransferasa natural producida por Aspergillus terreus que está involu-crada en la síntesis de lovastatina y que puede aceptar donadores de acilo no naturales. Reconociendo que la LovD podía ser un tipo de simvastatina sinta-sa y un punto de arranque para crear un nuevo proceso biocatalítico, ellos evo-lucionaron la enzima hacia la utilidad comercial (5, 8-10). Codexis obtuvo la autorización de la tecnología de Tang, construyó más la enzima y optimizó el proceso para la manufactura de simvas-tatina a escala piloto.

Codexis es un ejemplo de una em-presa que se especializa en biocatálisis. Otra es evocatal GmbH, la cual se fun-dó en 2006 como una extensión del Ins-

tituto para Tecnología Enzimática Mo-lecular en la Universidad de Düsseldorf en el Centro de Investigación Jülich. El pasado noviembre, evocatal emitió un kit de acoplamiento carbón-carbón que usa enzimas dependientes de tiamina pirofosfato (TPP) para producir 2-hi-droxicetonas enantiopuras, una clase de intermedio importante para síntesis farmacéutica. El kit incluye siete dife-rentes enzimas TPP con el cofactor re-levante.

Referencias1. C.H. Sykes, Science 335 (6073), 1209 1212

(2012).2. S. Maity et al., Angew. Chem. Int. Ed. 51

(1), 222–226 (2012). 3. B.M. Stoltz et al., Nature Chem. 4 (2)

130–133 (2012).4. T. Li et al., J. Am. Chem. Soc. 134 (14),

6467–6472 (2012).5. P. Van Arnum, Pharm. Technol. 35 (9),

54–58 (2011).6. P. Van Arnum, Pharm. Technol. 34 (8)

42–44 (2010).7. C.K. Savile et al., Science 329 (5989),

305–309 (2010).8. EPA, “The Presidential Green Chemistry

Challenge Awards Program: Summary of 2010 Award Entries and Recipients” (Washington, DC, 2010).

9. EPA, “The Presidential Green Chemistry Challenge Awards Program: Summary of 2011 Award Entries and Recipients” (Washington, DC, 2011).

10. Y. Tang, Science 326 (5952), 589–592 (2009). PT

Las HOLNets podrían aportar mu-chas ventajas adicionales a las compa-ñías de biotecnología y a sus inverso-res. Como parte de dicho consorcio, las empresas de biotecnología adquirirían conocimientos de otros miembros, in-cluyendo la selección no exitosa de ob-jetivos y el diseño de estudios clínicos. También podrían ganar acceso a los re-

“Un nuevo paradigma de IyD”continuación de la pág. 30

guladores de una manera que una com-pañía individual sería improbable que lograra, particularmente en una época de incertidumbre regulatoria y riesgo mayores.

Los retos asociados con el estable-cimiento de una HOLNet no deben ser minimizados dados los muchos cons-tituyentes de competencia e intereses

en el ecosistema de salud, aunque los beneficios son claros. La HOLNet tie-ne el potencial de ser un paradigma atrevidamente diferente que apresa las oportunidades latentes en el ecosistema cambiante de salud: grandes datos, co-nocimiento en tiempo real y las diversas fortalezas de un amplio rango de juga-dores. PT


Laboratorios de Especialidades Inmunológicas (LEI), empre-sa 100 % mexicana con más de 20 años de presencia en el mercado como uno de los Laboratorios de Terceros Autori-zados más importantes del país es capaz de brindar servicios

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LEI es una organización de investigación por contrato que trabaja para compañías farmacéuticas transnacionales y lleva a cabo anual-mente 11 mil pruebas de calidad en medicamentos biotecnológicos des-tinados, principalmente, a enfermedades crónico-degenerativas.

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LEI se enfoca en el desarrollo de servicios de análisis de medica-mentos biotecnológicos altamente especializados. Una de sus ventajas competitivas es adaptarse a las necesidades de sus clientes, que son únicas y muy diversas.

Es importante subrayar que Laboratorios LEI se diferencia de otros laboratorios de terceros por sus recursos humanos conformados por especialistas con posgrados diversos en las ciencias biológicas, y por contar con equipos de última generación, hecho que no es frecuente en México.

Por lo que concierne al tema de las capacitaciones y/o entrenamientos científicos es importante destacar que Laboratorios LEI cuenta con un programa muy intenso de Transferencia de Tecnología, el cual básica-mente consiste en enviar a sus científicos a otros países para aprender me-todologías con las que realizan pruebas ante el claro objetivo de regresar a laboratorio, implementarlas y desempeñar para sus clientes el servicio analítico que les permita tener su medicamento aprobado para la comer-cialización en México y en el extranjero, con el mismo rigor regulatorio y científico que hay en países del primer mundo.

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CALENDARIO DE EVENTOS

Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos, por favor mencione que vio su evento en

SEPTIEMBRE13 – 14 Expo Diclab 2012. Lugar: WTC Ciudad de México. Salones Olmecas I, II y III. Página Web: www.expodiclab.com

17 – 18 10th Annual Pharma IT Congress 2012, Lugar: London, UK. Página Web: www.pharmatechnology-summit.com

24 – 26 Biological Production Forum. Lugar: Düsseldorf, Germany. Página Web: www.biologicalproduction.com

OCTUBRE2 – 5 Macropack 2012 Utrecht - Feria de envase y embalaje. Lugar: Utrecht, Holanda. Página Web: www.macropak.nl

4 – 5 INTERPHEX Puerto Rico 2012, Lugar: Puerto Rico Convention Center San Juan. Página Web: www.interphexpuertorico.com

9 – 11 CPhI Worldwide - P-MEC Europe. Lugar: Madrid, Spain. Página Web: www.p-mec.com y www.cphi.com/register-your-interest

10-13 EXPOPHARM 2012 MUNICH - Feria internacional de farmacia. Lugar: Munich, Alemania, New Munich Trade Fair Centre. Página Web: www.expopharm.de

promueva su evento aquí CONTRATACIONES (55) 5659-8880

16 – 19 ETIF 2012 - 7° Congreso y Exposición para la producción farmacéutica. Lugar: Costa Salguero, Buenos Aires Argentina. Página Web: www.etif.com.ar

23-26 SCANPACK 2012. Lugar: Svenska Mässan, Götegorg. Página Web: www.scanpack.se/en

24-27 China - Pharm 2012. Lugar: Beijing, China. Página Web: www.chinapharmex.com 28 – 31 Pack Expo 2012. Lugar: Chicago, Illinois USA, McCormick Place. Página Web: www.packexpo.com

NOVIEMBRE 5 – 6 PDA Pharmaceutical Quality System (ICH Q10) Conference. Lugar: Tokyo, Japan. Página Web: www.pda.org/GlobalEventCalendarandRegistration/2012-Pharmaceutical-Quality-System-ICH-Q10-Conference.aspx

7 – 8 Lab Innovations. Lugar: Birmingham, UK. NEC. Página Web: www.easyfairs.com/labinnovations

19-22 Emballage 2012 - Packaging exhibition. Lugar: Paris Nord Villepinte, France. Página Web: en.emballageweb.com


Estabilidad está definida como la capacidad de un fármaco o medicamento, de permanecer dentro de las especificacio-nes de calidad establecidas en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil.

La estabilidad depende de los factores ambientales como: Temperatura, Humedad y Luz ambiental, así como de factores propios del producto como: propiedades físicas y químicas del activo y de los excipientes farmacéuticos, forma far-macéutica, proceso de fabricación, naturaleza del sistema de cierre del envase, así como de las propiedades de los materiales de envase.

El tiempo de conservación se establecerá prestando la debida atención a la zona o zonas climáticas, en que se comercia-lizará el producto, ya que, para los fines de las pruebas de estabilidad, en todo el mundo se distinguen las 4 zonas climáticas siguientes:*Zona I: Templada,*Zona II: Subtropical, posiblemente con humedad elevada, *Zona III: Cálida/ seca, *Zona IV: Cálida/ Húmeda. Otro factor muy importante que se debe tomar en consideración, es el efecto que pueden ejercer en los pro-ductos, las condiciones climáticas sumamente adversas, las cuales existen en ciertos países a los que pueden ser exportados.

Actualmente estas condiciones de Humedad Relativa (%HR) y Temperatura (ºC), pueden ser simuladas en cuartos ambien-tales, los cuales son sistemas cerrados que permiten mantener una temperatura y humedad relativa constantes en su interior, logrando el ambiente que dicta la norma para el resguardo de muestras que requieren este tipo de pruebas.

En la Norma Oficial Mexicana 073-SSA1-2005 “Estabilidad de fármacos y medicamentos”, están descritas las pruebas que deberán realizarse al o los medicamentos de acuerdo a su presentación farmacéutica, en la NOM se describen las especificacio-nes en cuanto al aspecto y propiedades físicas como color, olor, separación de fases, aglutinación, dureza y límites microbianos.

Por lo tanto, la importancia de estos estudios obligatorios para fabricantes, impacta directamente en las condiciones de almacenamiento y vida útil recomendadas, las cuales deben tener siempre una base sustentada en los estudios de estabilidad. El fabricante está obligado a garantizar el mantenimiento de la calidad, la inocuidad y la eficacia a lo largo del tiempo de alma-cenamiento del producto, con el objetivo de ofrecer al consumidor un medicamento seguro, y eficaz.

Bibliografía:*Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas, 34º Informe (1994: Ginebra Suiza).

*NOM-073-SSA1-2006 “Estabilidad de Fármacos y Medicamentos

Por: Q. Sandra M. Santillán Carlos



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