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Artculosde reflexin

Rev. Col. Anest. Mayo - julio 2010. Vol. 38 - No. 2: 215-231

Anestesia tta intravensa:

e a farmautia a a farmaintia*Tta Intravenus Anestesia:frm Parmaeutis t Parmainetis*Luis Alberto Tafur**, Eduardo Lema***

Recibido: noviembre 4 de 2009. Enviado para modicaciones: enero 26 de 2010. Aceptado: marzo 15 de 2010.

* Conferencia presentada en el XXVIII Congreso Colombiano de Anestesiologa y Reanimacin Camino a la exce-lencia, Bogot, D.C., 2009.

** Mdico anestesilogo, Hospital Universitario del Valle, Universidad del Valle; Clnica Visual y Auditiva, Institutopara Nios Ciegos y Sordos del Valle del Cauca, Cali, Colombia: [email protected]

*** Mdico anestesilogo, Hospital Universitario del Valle, Universidad del Valle; Clnica Visual y Auditiva, Institutopara Nios Ciegos y Sordos del Valle del Cauca; docente, Departamento de Anestesiologa, Universidad del Valle,Cali, Colombia.

RESUMEN

Introduccin. En la actualidad, la disponibi-

lidad de medicamentos como el remifentanilo y

el propofol, ha creado la necesidad en los anes-

tesilogos de tener conceptos bsicos sobre la

anestesia total intravenosa. Ms all de conocer

cmo se construye un modelo farmacocintico, es

fundamental entender la diferencia entre admi-

nistrar un medicamento de forma farmacutica,

farmacocintica o farmacodinmica.

Objetivo. Reexionar sobre los conceptos bsi-cos que le permitan al anestesilogo moderno la

administracin de los medicamentos utilizados

en la anestesia intravenosa de una forma farma-

cocintica.

Metodologa. Se realiz una bsqueda en la lite-

ratura indexada para obtener artculos didcticos

e ilustrativos en los conceptos de anestesia total

intravenosa y farmacocintica. Se seleccionaron

aquellos que se consideraron ms relevantes y

se complementaron con textos gua en anestesia

AbSTRAcT

Introduction. The availability of medications

such as remifentanyl and propofol has made an-

esthesiologists feel the need to understand the

basics of total intravenous anesthesia (TIVA).

In fact. beyond knowing how to develop a phar-

macokinetic model, it is essential to differentiate

among the pharmaceutical, pharmacokinetic and

pharmacodynamic approach for administering a

particular drug.

Objective. To review the basic concepts the mod-

ern anesthesiologist needs for the pharmacoki-

netic administration of the drugs used for intra-

venous anesthesia.

Methodology. A search of the indexed literature

was done to identify educational and illustrative

articles about total intravenous anesthesia con-

cepts and pharmacokinetics. The most relevant

articles were selected for this review and it was

supplemented with anesthesia textbooks in the

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en lo concerniente a farmacocintica y anestesia

total intravenosa.

Resultados. Se obtuvieron 51 artculos y 5 cap-

tulos de texto gua en anestesia. Independiente-

mente de cul de estos instrumentos utilicemoso qu tan exactos sean, lo realmente importante

es saber que contamos con herramientas que nos

permiten adecuar, con base en la estimacin de

los niveles plasmticos, la anestesia en los dife-

rentes momentos de la ciruga y, en el caso del

remifentanilo, a condiciones particulares como la

edad.

Se trata de la evolucin del anestesilogo a la par

con la de los frmacos cada vez ms predecibles

con los que contamos en la actualidad y de la po-

sibilidad de obtener una anestesia ms segura,ms predecible, ms costo-eciente y con mayor

control por parte del profesional.

Palabras clave:Anestesia intravenosa, remifen-

tanilo, propofol, bomba de infusin, nomogramas

(Fuente: DeCS, BIREME)

INTRodUccIN

La anestesia total intravenosa (total intravenousanesthesia, TIVA) es una tcnica de anestesiageneral en la cual se administra por va intrave-

nosa, exclusivamente, una combinacin de medi-

camentos en ausencia de cualquier agente anes-tsico inhalado, incluido el xido nitroso (1).

Los principios de la anestesia total intravenosadatan de 1628, cuando William Harvey describila circulacin sangunea: yo he contado comodescubr la verdadera funcin del msculo car-diaco, rgano motor de la circulacin de la san-gre (2). Era el inicio de una etapa en la que sepodran modicar las condiciones siolgicas yanatmicas del individuo con un trauma mni-

mo. Doscientos aos despus Alexander Wood,con el invento de la aguja y la jeringa, adminis-tr morna intravenosa para aliviar el dolor desu esposa, quien padeca un cncer incurable.Y, en 1874, Pirre Cyprien Ore administr porprimera vez hidrato de cloral intravenoso parafacilitar los procedimientos quirrgicos.

Con el surgimiento del tiopental sdico, en 1934,la anestesia intravenosa se populariz. Halford(3), en 1943, describi cmo, en la segunda gue-

area of pharmacokinetics and total intravenous

anesthesia.

Results. 51 articles and 5 chapters from text-

books on anesthesia were selected. Regardless

of the instruments used or how accurate theymay be, what is really important is knowing

that we have the tools available and based on

the estimated plasma levels, we can adjust the

anesthesia to the different stages of the surgical

procedure; in the case of remifentanyl, it can be

adjusted to the specic conditions such as the

age of the patient.

The point is that the anesthesiologist has to evolve

keeping pace with the increasingly more predict-

able drugs now available and with the possibility

of achieving a safer, more predictable and cost-effective anesthesia with greater control both by

the experienced professional and the trainee.

Keywords: Intravenous anesthesia, remifenta-

nyl, propofol, infusion pump, nomograms (Source:

MeSH, NLM)

INTRodUcTIoN

Total intravenous anesthesia, TIVA is a tech-nique for administering general anesthesia ex-clusively intravenously; it uses a combination of

drugs with the exception of the inhaled agents,including nitrous oxide (1).

The guiding principles of total intravenous an-esthesia date back to 1628, when William Har-vey described the circulation of blood: I haveexplained how I discovered the real role of thecardiac muscle, the organ that drives the circu-lation of the blood (2). This was the beginning ofan era when the physiological and the anatomi-cal conditions of a patient could be changed withminimal trauma. Two hundred years later, with

the invention of the needle and syringe, Alexan-der Wood administered intravenous morphine toalleviate his wifes pain from incurable cancer.

Then, for the rst time in 1874, Pirre CyprienOre administered intravenous chloral hydrate tofacilitate surgical procedures.

With the advent of sodium thiopental in 1934,intravenous anesthesia became popular. Hal-ford (3) in 1943 described the use of Pentothal

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217Anestesia total intravenosa: de la farmacutica a la farmacocinticaTotal Intravenous Anesthesia: from Pharmaceutics to Pharmacokinetics

rra mundial, el uso del pentotal con la mornafue una tcnica anestsica que, por el descono-cimiento de su farmacocintica, marc con tra-gedias este avance en la anestesia.

A partir de 1957 se impuls el desarrollo de me-dicamentos con inicio y n de accin rpidos; esas como surgieron, en 1980, el propofol (4) y, en1993, el remifentanilo (5).

Con estos medicamentos en el escenario anest-sico, se inici la transicin entre una forma deadministracin farmacutica a una de adminis-tracin farmacocintica. Schwilden (6) en 1981fue el primero que us las infusiones controladaspor computador, sistemas TCI (target controlledinfusion), que evolucionaron hasta convertirseen lo que hoy conocemos como diprinfusor.

Con la creacin de herramientas como los po-tenciales evocados en 1989 y el BIS (BispectralIndex) en 1990, comenz el concepto de la admi-nistracin de medicamentos, no slo basado ensus principios farmacocinticos, sino tambinen sus principios farmacodinmicos (7), concep-tos que hacen de la anestesia total intravenosauna tcnica costo-eciente y segura.

FASE FARMAcETIcAy FARMAcocINTIcA

El desarrollo de la anestesia total intravenosa estligado estrechamente al de los sistemas de infu-sin; estos hacen que la anestesia total intrave-nosa goce de varias ventajas que la hacen funda-mental tanto en la anestesia ambulatoria como enlos procedimientos de alta complejidad. Algunasde estas ventajas son: gran estabilidad hemodi-nmica, profundidad anestsica ms equilibrada,recuperacin rpida y predecible, menor cantidadde medicamento administrado, menor contami-nacin y menor toxicidad, no slo para el pacien-

te, sino tambin para el equipo quirrgico (8).Cuando administramos un medicamento intra-venoso para obtener una accin especca, lopodemos hacer siguiendo las diferentes fases deadministracin: farmacutica, farmacocintica ofarmacodinmica (9).

Fase farmautia: en esta, se tiene en cuenta elprincipio qumico del medicamento y su manerade formulacin. Manejamos unas dosis preesta-

combined with morphine as an anesthetic tech-nique used during World Was II, but with unfor-tunate outcomes because its pharmacokineticswas unknown.

The development of fast-acting, short-lastingdrugs was encouraged after 1957, giving riseto propofol in 1980 (4) and remifentanyl in1993 (5).

The availability of these anesthetic agents be-gan the transition from a pharmaceutical ad-ministration to a pharmacokinetic approach.Schwilden (6) in 1981 was the rst one to usethe TCI (target controlled infusion) systemsthat evolved into what is now called the Dipri-fusor.

The development of tools such as the evoked po-tentials in 1989 and the BIS (Bispectral Index) in1990 paved the way to the idea of administeringdrugs based not just on their pharmacokineticprinciples, but also on their pharmacodynamics(7). Thanks to these concepts, total intravenousanesthesia is now a cost-effective and safe tech-nique.

ThE PhARMAcEUTIcAlANd PhARMAcokINETIc PhASE

The development of total intravenous anesthe-sia is closely linked to the development of infu-sion systems. Infusion systems add several ad-vantages to TIVA and make it essential for bothambulatory and highly complex procedures.

These advantages include: major hemodynamicstability, more balanced profound anesthesia,fast and predictable recovery, less drug admin-istered, less pollution and lower toxicity, notonly for the patient, but for the surgical teamas well (8).

When injecting an intravenous drug aimed at aspecic action, this can be done following thedifferent phases of the drug administration:pharmaceutical, pharmacokinetic or pharmaco-dynamic (9).

Parmaeutia pase: based on the chemistryof the drug and its formulation. Pre-determineddoses are used to reach a therapeutic threshold;this is the most usual method for administering

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blecidas para alcanzar un umbral teraputico,siendo la manera ms comn de administrarlos frmacos. Por ejemplo, empleamos 2,5 mg/kg de propofol para la colocacin de la mscaralarngea (10). Sabemos que con esta dosis alcan-

zaremos el objetivo, pero desconocemos su nivelplasmtico y, por consiguiente, la duracin delefecto, situacin que se complica ms cuandoadministramos mltiples dosis, lo que conviertea esta fase en un sistema de poca precisin.

Fase farmaintia: en esta, se contemplanlos cambios que sufren los medicamentos den-tro del organismo mediante los procesos de ab-sorcin, distribucin, metabolismo y elimina-cin. El objetivo es mantener una concentracinconstante, precisa y predecible dentro de unaventana teraputica que garantice el efecto de-seado. Para lograrlo se tienen en cuenta la can-tidad de medicamento infundida y los cambiosque este sufre dentro del organismo.

La administracin de un medicamento en su fasefarmacocintica requiere la ayuda de aparatosde infusin programados con modelos farmaco-cinticos previamente estudiados y avalados porsu precisin. El ejemplo clsico es la infusin demedicamentos por medio de los sistemas de TCI,

en los que no slo se evitan uctuaciones plas-

mticas, sino que disminuyen las necesidadesdel frmaco hasta en un 30 % (11,12).

Me e tres mpartiments

En la fase farmacocintica, los modelos farmaco-cinticos son la piedra angular para la adminis-tracin del medicamento (13). Existen tres tiposde modelos farmacocinticos (1): los modelos decompartimentos, los siolgicos y los hbridos.

Mes e mpartiments: en estos, el cuer-

po est representando matemticamente en unoo varios compartimentos (14), no ubicados comocavidades reales dentro del organismo, en el queel paso del medicamento de uno a otro est re-presentado por la distribucin del frmaco quese hace por medio del ujo sanguneo.

Estos modelos pueden ser de uno o mltiplescompartimentos. El primero es el modelo farma-cocintico ms simple; el cuerpo est represen-tado como un compartimento nico con un vo-

drugs. For instance, 2.5 mg/kg of propofol forplacing the laryngeal mask (10). We know thatwith this dose we will accomplish our objectivebut we dont know what the plasma level is, nei-ther how long will the effect last. This situation

becomes even more complex when administer-ing multiple doses and this is why the accuracyof this phase is poor.

Parmaineti pase: this phase takes intoaccount the changes the drug experiences in thebody through absorption, distribution, metabo-lism and elimination. The goal is to maintain aconstant, accurate and predictable concentra-tion within a therapeutic window that ensuresthe desired effect. To accomplish the goal you

must take into account the amount of drug in-

fused and any changes of the drug inside thebody.

The pharmacokinetic administration of a drugrequires the support of infusion devices pro-grammed according to pre-determined and stud-ied pharmacokinetic models whose accuracy hasbeen endorsed. A classical example is TCI druginfusion that prevents any plasma uctuationsand reduces the amount of drug needed by upto 30 % (11,12).

Tree cmpartment Me

During the pharmacokinetic phase, the phar-macokinetic models are the corner stone foradministering the drug (13). There are threetypes of pharmacokinetic models (1): compart-ment models, physiological models and hybridmodels.

cmpartments mes: In this case the bodyis mathematically represented into several com-partments (14), not as real containers in the

body but representing how the drug travelsthrough the bloodstream from one compartmentto the next.

These models can be of one or several com-partments. The rst is the simplest pharma-cokinetic model where the body is represent-ed as a single compartment with a predenedvolume of distribution and assumes that theplasma concentration decreases exponentially

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lumen de distribucin denido y se asume quela concentracin plasmtica disminuye despusde la administracin del frmaco de una maneraexponencial como resultado de una nica elimi-nacin del medicamento (1).

En los modelos de mltiples compartimentos (-gura 1) se asume que existen dos o ms compar-timentos. La mayor parte de los medicamentosen anestesia presentan un modelo de tres com-partimentos, el cual puede estar representadopor tres recipientes, tres volmenes de distribu-cin, tres eliminaciones y cinco constantes depaso (15).

Aguilera (16) describe el modelo de tres compar-timentos de la siguiente forma: la distribucin

inicial del frmaco se hace a un compartimentocentral (V1) compuesto por el plasma y los rga-nos ricamente irrigados: corazn, cerebro, rin,hgado y pulmones. Este compartimento recibeel 75 % del gasto cardiaco y representa el 10 %de toda la masa corporal; posteriormente, el fr-maco se distribuye a otros compartimentos.

El compartimento perifrico rpido (V2) es aqueldonde el frmaco se difunde con rapidez des-de el central. Est constituido por territoriosrelativamente menos irrigados, como la masa

muscular.

following the administration of the drug as aresult of a single compartment for eliminatingthe drug (1).

The multiple compartment models (gure 1)

assume the existence of two or more compart-

ments. Most anesthetic agents follow a three-compartment model that may be representedby three containers, three volumes of distribu-tion, three eliminations and ve passage con-stants (15).

Aguilera (16) describes the three-compartmentmodel as follows: the initial distribution ofthe drug goes to a central compartment (V1)which is plasma and the highly irrigated or-gans: heart, brain, kidney, liver and lungs.

This compartment receives 75 % of the heartoutput and represents 10 % of the total bodymass; then, the drug distributes into othercompartments.

The fast peripheral compartment (V2) is the cen-tral compartment from which the drug perfusesrapidly. These are the relatively less irrigatedtissues such as the muscle mass.

The slow peripheral compartment (V3) is madeof the poorly perfused tissues (skin or fat); this is

the slowest diffusion central compartment.

Figura 1. Representacin del modelo hidrulico multicompartimental

Figure 1. Schematic representation of the multi-compartment hydraulic model

Msculo

Fibrasmusculares

V2V3

Ve

V1

k12

k21k31

k13

k1e

ke0

Adaptado de Mani V, Morton NS. Overview of total intravenous anesthesia in children. Paediatr Anaesth. 2010;20(3):211-22.

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El compartimento perifrico lento (V3) estconstituido por los tejidos pobremente perfun-didos (piel o grasa); es el compartimento dondeel frmaco se difunde con mayor lentitud desdeel central. Este volumen tiene gran importancia

ya que puede captar a los frmacos muy lipo-solubles, como el sufentanilo, incluso despusde suspender su infusin, y puede actuar comoreservorio y ser el responsable de los episodiosde despertar prolongado y depresin respirato-ria en la fase de recuperacin.

La suma de los tres compartimentos, o vol-menes, es lo que se conoce como el volumenen el estado estacionario o de equilibrio. Noobstante, para el clculo de estos volmenes,excepto para el central, es necesaria la apli-cacin de modelos farmacocinticos que, me-diante complicadas ecuaciones, permiten ade-ms predecir la evolucin de la concentracinplasmtica relacionada en el tiempo. Medianteun grco se puede representar la evolucinde la concentracin plasmtica (ordenadas)con relacin al tiempo (abscisas), y se obtienentres fases (12):

1) Despus de la administracin en el com-partimento central (V1) comienza la fase de

distribucin rpida (A) hacia los tejidos po-

bremente irrigados (V2).

2) La fase de distribucin lenta (B) se caracte-riza por el paso del frmaco desde el V1 ha-cia el territorio englobado en V3 y, tambin,por el retorno del V2 hacia V1.

3) La fase de eliminacin o terminal (G) esaquella en la cual se produce el retornodesde V3 y V2 hacia V1. Es precisamenteen esta fase cuando pueden aparecer fen-menos de efecto prolongado y se desarrolla

la mayor parte de la verdadera depuracinmetablica o eliminacin (gura 1).

El curso de la concentracin de un frmaco enun modelo de tres compartimentos se puededescribir matemticamente como (gura 2):

ecuacin de tres exponentes (17):

Cp = Ae- + Be- + G-,

tres volmenes de distribucin,

This volume is extremely important because itcaptures the highly liposoluble drugs suchas sufentanyl, even after the infusion has beenstopped. It may act as a reservoir, being respon-sible for the extended awakening episodes

and respiratory depression during the recoveryphase.

The sum of the three compartments or volumesis called steady state or equilibrium. However,to calculate these volumes, except the centralvolume, pharmacokinetic models must be ap-plied using elaborated equations to predict theevolution of plasma concentration in time. Thedevelopment of plasma concentration can berepresented graphically against time resulting

in three phases (12):1) Following the administration in the central

compartment (V1) starts the fast distribu-tion phase (A) into the poorly irrigated tis-sues (V2).

2) The slow distribution phase (B) is charac-terized by the passage of the drug from V1onto V3 and the return of V2 into V1.

3) The elimination or terminal phase (G) is thereturn from V3 and V2 onto V1. It is pre-

cisely at this phase that extended effectsmay arise and most of the actual metabolicclearance develops (gure 1).

The timeline for the drug in a three-compart-ment model can be mathematically expressedas: (gure 2):

Three factors equation (17):

Cp = Ae- + Be- + G-,

Three volumes of distribution,

Three clearances and,

Five passage constants.

This equation is very simple as a basic modelfor the application of non-lineal regression usedto estimate the pharmacokinetic parameters, tocontrol the continuous intravenous drug infu-sion using a computer and do simulations or es-timate dosing regimens (12).

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tres aclaramientos o depuraciones y

cinco constantes de paso del frmaco.

Esta ecuacin es muy til como modelo bsicopara la aplicacin de la regresin no lineal que

nos sirve para estimar parmetros farmacocin-ticos; tambin, para controlar la infusin conti-nua intravenosa de frmacos mediante un com-putador, realizar simulaciones o estimar pautasde dosicacin (12).

cnstantes e veia

Las constantes de velocidad k12, k21, k13, k31,k10, k1e y ke0 representan el ritmo equilibradoentre los diferentes compartimentos. As, k12representa la constante de velocidad entre el v1

y el V2, k21 entre el V2 y V1, k13 entre V1 y V3,

k31 entre V3 y V1, k10 la constante de elimina-cin renal (gura 1).

El concepto de ke0 naci con Galeazzi (18) en losaos ochenta con los estudios de la concentra-cin de la procainamida en la saliva. Este con-cepto se basa en que al colocar un medicamentointravenoso, hay un tiempo de retraso llamadohistresis, el cual comprende entre la concen-tracin plasmtica alcanzada y la respuesta cl-nica observada. La explicacin de este retrasoes que el sitio de accin del medicamento no se

encuentra en el plasma (V1), entonces, el me-dicamento debe pasar del plasma (V1) al sitiode efecto (Ve), un volumen virtual muy pequeoque est representado como un compartimen-to que se encuentra dentro del compartimentocentral V1. El tiempo que tarda el medicamen-to en alcanzar un ritmo de equilibrio entre elV1 y el sitio de efecto estara representado porla constate de velocidad k1e y la constante deequilibrio entre Ve y V1 sera la ke1; al ser Ve unvolumen virtual muy pequeo, la k1e y la ke1

no representan valores signicativos, por lo quese decide eliminarlas y en su lugar se tiene encuenta slo lo que sale de Ve hacia el exterior.Esta constante de equilibrio est representadacomo keO o ke0, que signica que no va haciaotro compartimento.

El t1/2 ke0 es el tiempo en que la concentracinen el sitio del efecto alcanza el 50 % de la con-centracin plasmtica cuando sta se mantieneconstante (tabla 1).

Figura 2. Disminucin de la concentracin plas-mtica posterior a un bolo

Figure 2. Declining plasma concentration fo-llowing a bolus administration

Veit cnstants

The velocity constants k12, k21, k13, k31, k10,k1e and ke0 represent the equilibrium amongthe various compartments. Hence, k12 repre-sents the velocity constant between V1 and V2,k21 between V2 and V1, k13 between V1 andV3, k31 between V3 and V1, k10 the renal elimi-nation constant (gure 1).

Galeazzi (18) developed the ke0 concept in the80s based on studies about the concentrationof procainamide in the saliva. The concept isbased on the idea that when a drug is admin-istered intravenously, there is a delay calledhysteresis: i.e., the period of time between themoment when the plasma concentration isachieved and the observed clinical response.

The delay occurs because the action site of thedrug is not in the plasma (V1), thus the drugtravel from the plasma (V1) to the effect-site(Ve) - a very small virtual volume representedas a compartment inside the central compart-ment V1 -. The time the drug needs to reachan equilibrium rate between V1 and the effect-

Nivelplasmticodelmedicamento

Drugplasm

alevel

Tiempo desde la inyeccinTime from injection

Fase de distribucin rpida (A)Rapid distribution phase (A)

Fase de distribucin lenta (B)Slow distribution phase (B)

Fase de eliminacin (G)Elimination phase (G)

Fuente: Ausems ME, Vuyk J, Hug CC Jr, Stanski DR.Comparison of a computer-assisted infusion versus in-

termittent bolus administration of alfentanil as a supple-

ment to nitrous oxide for lower abdominal surgery. Anes-thesiology. 1988;68:851-61.

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Taa 1. ke0 y t1/2 ke0 de algunos medicamentosusados en anestesia

Frmaco ke0 (min.) t1/2 ke0 (min.)

Morna 0,03 17,7

Alfentanilo 0,77 0,9

Fentanilo 0,10 6,9

Remifentanilo 0,49 1,4

Sulfentanilo 0,11 6,3

Ketamina 1,3 0,53

Tiopental 0,57 1,2

Propofol 0,25 2,77

Midazolam 0,17 4,0

Se calcula as:

t1/2 ke0 = log2 / ke0,

donde

ke0 = Lg2

/ t1/2 ke0 = 0,693/ t1/2 ke0.

La ke0 es el enlace entre la fase farmacocinticay la fase farmacodinmica y su importancia cl-nica radica en que una ke0 pequea = gran t1/2ke0 = gran histresis. El concepto de histresisse puede entender como el tiempo de latencia, el

cual sera el tiempo comprendido entre la admi-nistracin y el inicio de efecto farmacolgico.

El concepto de ke0 se puede ver claramente conlos diferentes opioides, alfentanilo y remifenta-nilo, que tienen una gran ke0 y una histresispequea y, por consiguiente, un inicio de efectorpido, lo cual permite ajustar la concentracinplasmtica dentro de rangos teraputicos relati-vamente estrechos dando exibilidad a la estra-tegia del tratamiento. El fentanilo y el sufentani-lo tienen una ke0 intermedia por lo que su inicio

de efecto es lento (de 4 a 6 minutos). La morna,que tiene una ke0 mucho menor, tiene un ma-

yor retardo en el inicio de su accin (19,20).

Como se mencion anteriormente, el Ve est den-tro del V1. Por lo tanto, al hacerse pequeo elV1 disminuye el Ve y, por consiguiente, se hacems pequea la ke0. Este punto es muy impor-tante para entender por qu el inicio de accin delos medicamentos a medida que envejecemos se

site is represented by the velocity constant k1eand the equilibrium constant between Ve andV1 is ke1. Since Ve is a very small virtual vol -ume, k1e and Ke1 do not represent any signi-cant values and thus are deleted. Instead, only

the outow from Ve is taken into account. Theequilibrium constant is expressed as keO orke0, meaning that it does not ow into anothercompartment.

t1/2 ke0 is the time it takes for the concentrationin the effect-site to reach 50 % of the plasmaconcentration if it is constant (table 1).

Tae 1. ke0 and t1/2 ke0 of Some Drugs Usedin Anesthesia

Drug ke0 (min.) t1/2

ke0 (min.)

Morphine 0.03 17.7

Alfentanyl 0.77 0.9

Fentanyl 0.10 6.9

Remifentanyl 0.49 1.4

Sulfentanyl 0.11 6.3

Ketamine 1.3 0.53

Thiopental 0.57 1.2

Propofol 0.25 2.77

Midazolam 0.17 4.0

The calculation is as follows:

t1/2 ke0 = log2 / ke0.

where

ke0 = Lg2

/ t1/2 ke0 = 0.693/ t1/2 ke0.

ke0 is the liaison between the pharmacokinet-ic phase and the pharmacodynamic phase. Itsclinical relevance is that a small ke0 = long t1/2ke0 = major hysteresis. The concept of hyster-

esis can be interpreted in terms of latency time;that is to say, the period of time between theadministration and a pharmacological effect.

ke0 is easily identied in the different opioids, al-fentanyl and remifentanyl. They have a large ke0and a short hysteresis and consequently, a fast on-set to allow for plasma concentration adjustmentswithin relatively narrow therapeutic ranges, pro-viding a exible treatment strategy. Fentanyl and

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hace mayor, ya que el V1 se hace cada vez menory, por lo tanto, el t1/2 ke0 mayor (21).

En 2003, Minto et al. (22) incorporaron el con-cepto del pico de t (t-peak)para predecir un me-

jor enlace entre la farmacocintica y la farmaco-dinmica.

El t-peakse reere al tiempo de la mxima con-centracin en el sitio de efecto despus de unbolo intravenoso cuando no existe frmaco ini-cialmente en el sistema (17,23). As, por ejem-plo, los opioides administrados a dosis altas enprocedimientos anestsicos son una opcin quepermite ofrecer analgesia adecuada, disminu-

yendo la concentracin alveolar mnima de agen-tes inhalados o concentraciones plasmticas deagentes hipnticos intravenosos, ya que permitellevar a cabo adecuada interaccin sinrgica queofrece potencia analgsica y una predictibilidadde la respuesta clnica al conocerse de maneraprecisa el inicio o el cese del efecto clnico de-seado (15).

Mes farmaintis eMint-Siner Mars

Los modelos farmacocinticos para la adminis-tracin de medicamentos intravenosos, como elpropofol (24), utilizan programas computadoriza-

dos de infusin que permiten de una forma rpi-da y fcil intentar predecir las concentracionesdeseadas en sangre. Uno de esos programas es elDiprinfusor, con un error promedio de desempeode 5,7 % (25). Estos programas utilizados para laadministracin intravenosa de propofol se basan,principalmente, en dos modelos farmacocinti-cos: el de Marsh (26) y el de Schnider (27,28).

La tasa de infusin para el mantenimiento deuna concentracin plasmtica determinada pue-de ser calculada con la siguiente ecuacin (29):

Mantenimiento = Cp (mg/ml) x Cl (mg/kg/min).

Como la Cp (concentracin plasmtica) dependedel V1 y el Cl (aclaramiento, depuracin o elimi-nacin) de la k10, tenemos:

Mantenimiento = (V1 x k10).

La diferencia entre los modelos de Marsh y deSchnider radica, principalmente, en el clculodel V1. Para Marsh, V1 depende del peso delpaciente. As, cuanto ms peso se tenga, mayor

sufentanyl have an intermediate ke0 resulting ina slow onset of action (4 to 6 minutes). Morphinehas a considerably smaller ke0 and a longer delayfor the onset of action (19,20).

As mentioned before, Ve is within V1. Therefore,if V1 decreases, Ve decreases as well and henceke0 becomes smaller. This is a very importantconcept to understand why the onset of action ofdrugs increases as we age, because V1 is gettingsmaller and hence t1/2 ke0 increases (21).

In 2003 Minto et al. (22) adopted the conceptof the t-peakto predict a better liaison betweenpharmacokinetics and pharmacodynamics.

t-peakrefers to the length of time to achieve thepeak concentration at the site of the effect fol-

lowing and intravenous bolus when there is nodrug in the system initially (17,23). Thus, forexample, opioids administered at high doses foranesthetic procedures are an option to deliveradequate analgesia, decreasing the minimumalveolar concentration of inhaled agents or theplasma concentrations of intravenous hypnoticagents because of a synergistic interaction thatdelivers analgesic power and predictability ofthe clinical response since both the onset andthe end of the desired clinical effect can be ac-

curately predicted (15).Mint-Siner an MarssParmaineti Mes

The pharmacokinetic models for the adminis-tration of intravenous drugs such as propofol(24), use computer infusion software to rapidlyand easily predict the desired concentrations inthe blood. One of these software programs is Di-prifusor, with an average performance error of5.7 % (25). These software programs used forthe intravenous administration of propofol are

mainly based on two pharmacokinetic models:Marsh (26) and Schnider (27,28).

The infusion rate to maintain a specic plasmaconcentration can be estimated using the follow-ing equation (29):

Maintenance = Cp (mg/ml) x Cl (mg/kg/min).

Since the Cp (plasma concentration) depends onV1 and Cl (clearance or elimination) of k10, then:

Maintenance = (V1 x k10).

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ser el V1. Para Schnider, V1 depende de la edady, como se dijo anteriormente, a medida que en-vejecemos el V1 se hace ms pequeo. Estas di-ferencias se pueden ver en el clculo del ke0 y,por consiguiente, en la tasa de infusin; adems

de la edad, Schnider tiene en cuenta otras varia-bles como el peso y la talla del paciente.

Se han adelantado estudios para analizar la co-rrelacin de los dos modelos con el estado desedacin del paciente (30), pero dichos estudiosno tienen en cuenta las variables que empleanlos diferentes simuladores (31). Hasta el mo-mento se ha visto un consumo menor del medi-camento hipntico cuando se utiliza el modelode Schnider (32).

Para la administracin del remifentanilo se cuen-

ta con el modelo de Minto (16,33), el cual tienepresente variables como la edad, el peso y la talladel paciente. Los modelos disponibles para el fen-tanilo no dependen de ninguna de estas variables(34) y cuentan con errores promedio de desem-peo del 30 %. Shibutani et al. (35) corrigieronestos modelos a dosis ajustadas por peso que ledan mayor exactitud al momento de predecir unblanco con fentanilo. Aunque, segn el contexto,el remifentanilo es el opioide ideal por su vida me-dia, no hay que desconocer la utilidad de los otrosopioides, cuya farmacocintica, si se conoce, per-mite emplearlos con mucha seguridad (36).

Interaines farmainmias

La administracin simultnea de los medicamen-tos anestsicos produce diferentes interaccionesque pueden sumarse, potenciarse o inhibirse.

Las interacciones aditivas se presentan cuandolos efectos de una dosis del medicamento A soniguales a los de una dosis del medicamento B,

y a su vez, son iguales a la suma de la mitad

de la dosis de A ms B; por ejemplo, la falta derespuesta a la incisin se puede lograr con unblanco propuesto de propofol de 11 g/ml en elsitio de efecto o con un CAM de 1,8 de sevouo-rano, o con un blanco propuesto de propofol de5,5 en el sitio de efecto ms un CAM de 0,9 desevouorano (37).

Las interacciones sinrgicas se presentan cuan-do los efectos de una dosis del medicamento A odel B son menores que los que se obtendran con

The difference between Marsh and Schnidermodels basically lays on the calculation of V1.According to Marsh, V1 depends on the patientsbody weight. The heavier the patient, the higherthe V1. For Schnider V1 is age-dependent and

as mentioned before, as we age, V1 decreases.These differences can be seen in the calculationof ke0 and, consequently, in the infusion rate. Inaddition to age, Schnider takes other variablesinto account such as the patients body weightand height.

Studies have been done to analyze the correla-tion between two models with the state of seda-tion of the patient (30); however, these studiesfail to consider the variables used by the dif-ferent simulators (31). Until now we have seena lower drug consumption when the Schnidermodel is used (32).

The Minto model is available for remifentanyladministration (16,33). This model uses vari-ables such as the patients age, body and height.

The models available for fentanyl do not dependon these variables (34) and their average perfor-mance error is 30 %. Shibutani et al. (35) cor-rected these models for weight adjusted dosesthat improve the accuracy when predicting a

target for fentanyl. Though, depending on thecontext, remifentanyl is the ideal opioid becauseof its half life, we must not forget the usefulnessof other opioids that can be used safely as longas we know their pharmacokinetics (36).

Parmanami Interatins

The simultaneous administration of anestheticagents gives rise to different interactions thatcan be additive, empowering or inhibitory.

Additive interactions occur when the effects of a

dose of drug A are equal to the effects of a doseof drug B. For instance, the absence of responseto the incision can be achieved with a target ef-fect-site concentration of propofol of 11 g/ml orwith a MAC of 1.8 of sevouorane. It can also beaccomplished with a target effect-site concentra-tion of propofol of 5.5 in addition to a MAC of 0.9of sevouorane (37).

Synergistic interactions take place when the ef-fects of a dose of drug A or drug B are less than

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la suma de la dosis de A y la de B. Por ejemplo, laprobabilidad de no obtener respuesta durante laintubacin se lograra con un blanco de propofolde 10 g/ml o con un blanco de remifentanilo de10 ng/ml; cuando administramos ambos medi-

camentos simultneamente, podramos deducirque se necesitara un blanco de propofol de 5 g/ml ms un blanco de remifentanilo de 5 ng/ml(interaccin aditiva), pero lo que se observa esque se requiere un blanco de propofol de 2 g/mlms un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml paraque no haya respuesta. Esto es lo que se conocecomo interaccin sinrgica o supraaditiva (38).

La interaccin antagnica se presenta cuandolos efectos de una dosis del medicamento A o delB son mayores que los que se obtendran con lasuma de las dosis de A y de B. Por ejemplo, ladosis efectiva 50 DE50 para la inhibicin del dolorpostoperatorio se consigue con 5,8 mg de mornao con 85 mg de tramadol. Cuando damos juntosestos medicamentos, podramos pensar que ne-cesitaramos 2,9 mg de morna ms 42,5 mg detramadol (interaccin aditiva), pero lo que vemoses que se siguen necesitando 5,5 mg de morna

y 80 mg de tramadol para la inhibicin del dolor.Esto es una interaccin infraaditiva (39).

Me e superfiie

Cuando gracamos una interaccin sinrgica,en el eje de la ordenadas el medicamento A y enel eje de abscisas, el medicamento B, obtenemosuna curva (gura 3) que representa el efecto de-seado en el 50 % de la poblacin.

Cada punto de esa curva representa la posiblecombinacin entre la dosis del medicamento A

y la dosis del medicamento B para obtener elmismo efecto.

Por ejemplo, el efecto deseado en el 50 % de la po-

blacin se obtiene con una dosis A1 ms B1 o unadosis de A2 ms B2 o una dosis de A3 ms B3.

Si colocamos en un plano cartesiano la curva delefecto en el 50 % de la poblacin, la curva del efectoen 25 % y 75 %, obtenemos una grca tridimen-sional, donde cada frmaco est representado enuno de los ejes del plano horizontal y el nivel deefecto es la tercera dimensin, lo que da origen alo que se conoce como modelo de supercie, en elcual se observa la interaccin a diferentes niveles

those of dose A + B. For example, the probabil-ity of avoiding a response during intubation isachieved with a target propofol concentration of10 g/ml or with a target remifentanyl of 10 ng/ml; however, if both drugs are administered si-

multaneously, the target propofol concentrationrequired is 5 g/ml + a target remifentanyl of5 ng/ml (additive interaction). But what reallyhappens is that the target propofol concentra-tion required is 2 g/ml + a target remifentanylof 4 ng/ml to prevent response. This is knownas the synergistic or supra-additive interac-tion (38).

An antagonistic reaction occurs when the effectsof a dose of drug A or B are stronger than theeffects of adding A + B. For instance, the effec-tive dose 50 ED50 for post-operative pain inhibi-tion is 5.8 mg of morphine + 85 mg of trama-dol. We could think that the dose required forthe simultaneous administration of these twodrugs would be 2.9 mg of morphine + 42.5 mgof tramadol (additive interaction); however, if weare to inhibit pain, we will still need 5.5 mg ofmorphine and 80 mg of tramadol. This is calledinfra-additive interaction (39).

Adaptado de: Wagner JG. Farmacocintica Clnica. Barce-lona: Revert; 1983. p. 146-8.

Nivelplasmticodelmedicamento

Drugplasmalevel

Tiempo desde la inyeccin

Time from injection

Cp = Ae- + Be- + G-

Ae-

Be-

G-

Figura 3. Representacin matemtica quemuestra la disminucin de la concentracinplasmtica posterior a un bolo

Figure 3.Mathematical representation showingthe declining plasma concentration following abolus administration

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de efecto y, por tanto de concentraciones, de cadauno de los frmacos (gura 4) (28).

Si con este modelo podemos inferir las concen-traciones de cada frmaco que necesitamos paraobtener un efecto deseado y, adems, ver cmo,con diferentes concentraciones, obtenemos elmismo efecto, cul sera la concentracin idealde cada frmaco para obtener una adecuadaanestesia intraoperatoria y permitir al pacienteuna recuperacin rpida? Vuyk et al. (40) dise-aron un estudio cuyo objetivo fue identicarla concentracin efectiva 50 y 95 CE50 y CE95en el sitio de efecto del propofol y los diferentesopioides, con la cual se asegurara una adecua-da anestesia y se permitira al paciente recobrarms rpido la conciencia (guras 5 y 6).

Las CE50 en el sitio de efecto del remifentaniloy el propofol despus de una hora de infusin,fueron de 4,78 ng/ml y 2,51 g/ml, respectiva-mente. Con ellas se logr el menor tiempo dedespertar, que fue de 6,1 minutos. Las CE95 fue-ron de 7,71 ng/ml y 2,70 g/ml, con un tiempode despertar de 9,4 minutos.

Surfae Me

A graphical representation of a synergistic inter-action drug A in the vertical axis and drug B inthe horizontal axis is a curve (gure 3) represent-ing the desired effect in 50 % of the population.

Each point on the curve represents a possiblecombination between the doses of drug A andthe dose of drug B to get the same effect.

For example, the desired effect in 50 % of thepopulation can be achieved with a dose of A1 +B1, a dose of A2 + B2 or a dose of A3 + B3.

If we place on a cartesian plane the curve of theeffect on 50 % of the population, the curve of theeffect on 25 % and 75 %, the result will be a tri-dimensional graph with each of the drugs repre-

sented by one of the axis on the horizontal planeand the level of the effect is the third dimension.

This is called the surface model and shows theinteraction at different levels of effect and henceof different concentrations of each drug (gure4) (28).

If we were to infer from this model the drug con-centrations needed for a target effect, and iden-tied the different concentrations that cause thesame effect, what would then be the ideal con-centration of each drug for delivering adequate

intraoperative anesthesia and a rapid recoveryof the patient? Vuyk et al. (40) designed a trialaimed at identifying the effective concentration50 and 95 EC50 and EC95 for propofol and thevarious opioids at the effect-site to ensure ad-equate anesthesia and faster recovery of the pa-tients awareness (gures 5 and 6).

The EC50 at the effect-site for remifentanyl andpropofol after one hour of infusion were 4.78 ng/ml and 2.51 g/ml, respectively. These concen-trations gave the fastest awakening 6.1 min-utes. The EC95 were 7.71 ng/ml and 2.70 g/ml,with awakening time of 9.4 minutes.

The EC50 shows a 2:1 remifentanyl - propofolconcentration. According to the surface modeldeveloped, effect in 50 % of the population couldalso be achieved with remifentanyl and propofolconcentrations of 6.98 ng/ml and 2 g/ml, re-spectively. This means a 3.5:1 ratio with awaken-ing times close to 7 minutes. Having the patient

Adaptado de: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH, BurmAG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces perioperative re-mifentanil requirements in a synergistic manner: respon-se surface modeling of perioperative remifentanil-propofolinteractions. Anesthesiology. 2003;99:347-59.

Medicamento B /Drug B

10

8

6

4

2

0

MedicamentoA/Drug

A

0 2 4 6 8 10

InfraaditivaInfra-additive

AditivaAdditive

SinrgicaSynergistic

Figura 4. Interaccin sinrgica, aditiva e infra-aditiva de los medicamentos

Figure 4. Synergistic, additive and infra-additi-Synergistic, additive and infra-additi-ve interaction of the drugs

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En la CE50 se puede notar que la relacin deconcentracin entre el remifentanilo y el propo-fol es de 2:1. Con el modelo de supercie que seobtuvo, el efecto en el 50 % tambin se podraobtener con concentraciones de remifentanilo de6,98 ng/ml y de propofol de 2 g/ml. Esto repre-senta una relacin de 3,5:1, con la cual se con-siguen tiempos de despertar cercanos a 7 minu-

tos. El despertar de un paciente a los 6 o a los 7minutos, aunque tenga signicancia estadstica,no tiene mayor signicado clnico.

El conocimiento de estos modelos es muy im-portante por las repercusiones econmicas y ladisponibilidad de recursos de cada institucin,pues podemos obtener una adecuada anestesiacon tiempos de despertar entre 6 y 8 minutosrecargando ms la concentracin hacia el remi-fentanilo, logrando as la economa del propofol,

awake after 6 or 7 minutes may be statisticallysignicant but clinically is not as relevant.

Learning about these models is very importantbecause of their institutional economic impactand the availability of resources. Adequate an-esthesia can be achieved with awakening timesbetween 6 to 8 minutes by increasing the re-mifentanyl dose concentration and reducing thedose of propofol, which is the most expensivedrug used in intravenous anesthesia.

Manua Infusin Regimens

Traditionally, before the TCI system came about,intravenous anesthetics were administered us-ing manual regimens. Roberts et al. developeda very famous system (41), with a progressivedecline in the dose of propofol at 30-minute in-tervals.

Figura 5. Representacin tridimensional de laprobabilidad de no respuesta al estmulo (50 %,lnea roja), segn las diferentes combinacione-posibles de concentraciones plasmticas de re-mifentanilo y propofol

Figure 5.3-D representation of the probabilityof non-response to the stimulus (50 %, red line),according to the different possible combinationsof plasma concentrations of remifentanyl andpropofol

Modicada de: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH,Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces periope-rative remifentanil requirements in a synergistic manner:

response surface modeling of perioperative remifentanil-propofol interactions. Anesthesiology. 2003;99:347-59.

Figura 6. Combinacin de concentracin plas-mtica asociada a 50 % de probabilidad de norespuesta al estmulo quirrgico. Lnea roja:combinacin en la que se garantiza una adecuadaanestesia con un rpido retorno de la consciencia

Figure 6. Combined plasma concentration asso-Combined plasma concentration asso-ciated to a 50 % probability of non-response to thesurgical stimulus. Red line: combination that en-

sures adequate anesthesia and fast awakening.

Modicada de: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH,Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces periope-

rative remifentanil requirements in a synergistic manner:response surface modeling of perioperative remifentanil-propofol interactions. Anesthesiology. 2003;99:347-59.

Conce

ntraci

nde

propo

fol

mcg/m

lConcentracinderemifentanil

ng/ml

Probabilidaddenoresp

uesta%

100

75

50

25

0

10 8 6 4 2 0

2

4

6

810

Concen

tracin

depro

pofol

(mcg/m

l)

Concentracinderem

ifentanil

(ng/ml)

Tiempod

edespertar(mn.)

1,674.78

6.98

12.410

8

6

42

10

20

30

40

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medicamento que el ms aumenta los costos enla anestesia intravenosa.

Esquemas e infusin manua

Tradicionalmente, antes del uso del sistema TCI,

se utilizaban esquemas manuales para la admi-

nistracin de los anestsicos intravenosos. Unomuy conocido fue el de Roberts et al. (41), en elcual disminuan progresivamente las dosis delpropofol con intervalos de 30 minutos.

A pesar de que el TCI y los esquemas de infusinmanual proveen una adecuada anestesia (42), elprimero es preferido sobre el segundo por permi-tir un control ms adecuado de la profundidadanestsica y brindar una mejor estabilidad car-diovascular y respiratoria (43-45).

OHare et al. (46), al comparar la infusin ma-nual con el TCI, encontraron un adecuado nivelde anestesia en ambos, pero el consumo de pro-pofol por el segundo fue mayor. Un estudio simi-lar fue realizado por Breslin, en el 2004, quienencontr que no haba diferencia en la profundi-dad anestsica ni en el tiempo de despertar; sinembargo, el consumo del propofol por el sistema

TCI fue mayor (47).

Uno de los grandes problemas que afrontan nues-tras instituciones de salud es la disponibilidad

de alta tecnologa, debido en gran parte a que losrecursos estn dirigidos a solucionar problemasderivados de la violencia en que vivimos, y queparece no tener n, razn por la cual slo pocoscentros de la ciudad disponen de un TCI paraadministrar anestesia total intravenosa.

En nuestro hospital logramos incorporar los mo-delos farmacocinticos del TCI en nomogramas,los cuales nos permiten administrar infusionesde propofol, remifentanilo y fentanilo (48), pormedio de bombas de infusin para alcanzar o

buscar una concentracin determinada. Estesistema de infusin manual prctico, accesibley fcil de manejar, en estudios previos ha logra-do concordancias cercanas al 90 % cuando secompara con el Rugloop(47,49).

Otro de los inconvenientes en nuestras institu-ciones pblicas es la disponibilidad de bombasde infusin, ya que, en el mejor de los casos, ge-neralmente se dispone de una por sala. Una al-ternativa prctica que se ha estado utilizando en

Both TCI and the manual infusion regimensdeliver adequate depth of anesthesia (42);however, TCI is preferred because it providesfor better control of the anesthesia and en-hanced cardiovascular and respiratory stabil-

ity (43-45).

OHare et al. (46) compared manual infusionversus TCI and both resulted in adequate levelsof anesthesia but the latter used higher levelsof propofol. A similar trial by Breslin in 2004showed similar results in terms of depth of an-esthesia and awaking times. However, the TCIsystem used higher levels of propofol (47).

One of the greatest concerns for our healthcare institutions is the availability of state-

of-the-art technology because most of our re-

sources are devoted to treat problems arisingfrom the never-ending situation of violence welive in. As a result, very few institutions havea TCI for administering total intravenous an-esthesia.

At our hospital we managed to integrate the TCIpharmacokinetic models into nomograms thatenable the administration of propofol, remifen-tanyl and fentanyl (48), using infusion pumpsto achieve a particular concentration. In prior

studies, this practical, affordable and easy touse manual infusion system has shown a con-sistency of almost 90 % when compared to Ru-gloop (47,49).

Another hurdle for our public institutions is theavailability of infusion pumps. In the best ofcases, there is one infusion pump per room. Apractical alternative commonly used is mixingremifentanyl and propofol into a single infusion(50).

The plasma concentrations of remifentanyl andpropofol depend on the type of surgery (table 2).In general, following 30 g/kg dose of midazolam,5 minutes prior to induction, the required plasmaconcentration of remifentanyl is 7 to 8 ng/ml and2 to 2.5 g/ml of propofol to intubate (51).

Plasma concentrations of propofol above 1.8 g/ml and below 2.5 g/ml are enough for main-taining a hypnotic state during the anestheticprocedure (52,53).

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229Anestesia total intravenosa: de la farmacutica a la farmacocintica

Total Intravenous Anesthesia: from Pharmaceutics to Pharmacokinetics

varios centros de la ciudad es la mezcla de remi-fentanilo con propofol para infusin nica (50).

Las concentraciones plasmticas de remifentani-lo y propofol dependen del tipo de ciruga (tabla2). En general, despus de una dosis de midazo-lam de 30 g/kg, 5 minutos antes de la induc-cin, se requiere una concentracin plasmticade 7 a 8 ng/ml de remifentanilo y de 2 a 2,5 g/ml de propofol, para realizar la intubacin (51).

Una concentracin plasmtica de propofol ma-yor de 1,8 g/ml y una menor de 2,5 g/ml sonsucientes para mantener la hipnosis durantela anestesia (52,53).

Una concentracin plasmtica de propofol infe-rior a 1,8 g/ml con una de remifentanilo en-

tre 3 y 3,5 ng/ml sucientes para extubar unpaciente despierto (54,55), tranquilo y con unabaja incidencia de tos.

Taa 2. CP de remifentanilo requerida durantediferentes estmulos, en combinacin con propo-fol o halogenado

CP

remifentanilo

(ng/ml)

CP

propofol

(ng/ml)

CAM

halogenadas

Intubacin 7,0 - 8,0 2,5 - 3,0Extubacin 2,5 - 3,5 1,0 - 1,5 0,1 - 0,2

Qx de tejidos blandos 3,5 - 4,0 1,8 - 2,5 0,4 - 0,5

Qx de abdomen 5,0 - 6,0 2,0 - 3,0 0,5 - 0,8

Qx de trax 6,0 - 7,0 2,5 - 3,5 0,5 - 0,8

QX de TejidosBlandos conanestesia local ypaciente despierto

2,0 - 3,5

coNclUSIN

La administracin de la anestesia total intrave-nosa es como pilotear un avin: se deben co-nocer las infusiones necesarias para alcanzarconcentraciones de intubacin (despegue), demantenimiento (vuelo) y de despertar (aterriza-

je). No tener una aproximacin a las concentra-ciones plasmticas que estamos manejando escomo pilotear un avin con el simple conceptode encenderlo, despegar y apagar los motores ala hora de aterrizar (56).

A plasma concentration of propofol below 1.8 g/ml and a remifentanyl concentration between 3and 3.5 ng/ml are enough to extubate a patientawake (54,55), relaxed and with a low incidenceof coughing.

Tae 2. PC of Remifentanyl Required DuringVarious Stimuli, in Combination with Propofolor Halogenated

Remifentanyl

PC

(ng/ml)

Propofol

PC

(ng/ml)

Halogenated

MAC

Intubation 7.0 - 8.0 2.5 - 3.0

Extubation 2.5 - 3.5 1.0 - 1.5 0.1 - 0.2

Soft tissues Qx 3.5 - 4.0 1.8 - 2.5 0.4 - 0.5

Abdomen Qx 5.0 - 6.0 2.0 - 3.0 0.5 - 0.8

Thorax Qx 6.0 - 7.0 2.5 - 3.5 0.5 - 0.8

Soft tissuesQx with localanesthesia andpatient awake

2.0 - 3.5

coNclUSIoN

Administering total intravenous anesthesia

is very much like piloting an airplane: youshould know which are the infusions neededto achieve the concentrations for intubation(take-off), maintenance (ight) and awakening(landing). Not being aware of the plasma con-centrations during a procedure is like pilotingan airplane just knowing how to start the en-gine, take-off and shutting down the enginesfor landing (56).

REFERENcES

1. Campbell L, Engbers FH, Kenny GNC. Total intrave-nous anesthesia. Anesthesia. 2001;3(3):109-19.

2. Kerdel F. El diario de William Harvey. 2008 Jul 12[citado 2009 Nov 3]. En: Bitcora mdica blog [Inter-net]. Kerdel F. Disponible en: http://bitacoramedi-ca.com/weblog/?p=427.

3. Halford FJ. A critique of intravenous anesthesia inwar surgery. Anesthesiology. 1943;4(1):67-9.

4. Kay B, Stephenson DK. ICI 35868 (Diprivan): a newintravenous anesthetic. A comparison with Althesin.Anaesthesia. 1980;35(12):1182-7.

7/29/2019 v38n2a05

16/17


5. Glass PS, Hardman D, Kamiyama Y, Quill TJ, Mar-ton G, Donn KH, et al. Preliminary pharmacokinet-ics and pharmacodynamics of an ultra-short-actingopioid: remifentanil (GI87084B). Anesth Analg.1993;77(5):1031-40.

6. Schwilden H. A general method for calculating thedosage scheme in linear pharmacokinetics. Eur JClin Pharmacol. 1981;20(5):379-86.

7. Voss LJ, Ludbrook G, Grant C, Upton R, Sleigh JW. Acomparison of pharmacokinetic/pharmacodynamicversus mass-balance measurement of brain concen-trations of intravenous anesthetics in sheep. AnesthAnalg. 2007;104(6):1440-6.

8. Eyres R. Update on TIVA. Paediatr Anaesth.2004;14(5):374-9.

9. Grahame-Smith DG. How will knowledge of the hu-man genome affect drug therapy? Br J Clin Pharma-col. 1999;47(1):7-10.

10. Pennant J, White P. The laryngeal mask air-way. Its uses in anesthesiology. Anesthesiology.1993;79(1):144-63.

11. White PF. Use of continuous infusion versus in-termittent bolus administration of fentanyl or ket-amine during outpatient anesthesia. Anesthesiology.1983;59(4):294-300.

12. Ausems ME, Vuyk J, Hug CC Jr, Stanski DR. Com-parison of a computer-assisted infusion versus in-termittent bolus administration of alfentanil as asupplement to nitrous oxide for lower abdominalsurgery. Anesthesiology. 1988;68(6):851-61.

13. Pang KS, Weiss M, Macheras P. Advanced pharma-cokinetic models based on organ clearance, circula-tory, and fractal concepts. AAPS J. 2007;9(2):E268-83.

14. Upton RN. The two-compartment recirculatorypharmacokinetic model an--introduction to recir-culatory pharmacokinetic concepts. Br J Anaesth.2004;92(4):475-84.

15. Carrasco MS. Aspectos farmacolgicos de la aneste-sia intravenosa. Rev Venez Anestesiol. 2002;7(2):90-7.

16. Aguilera L. Conceptos bsicos de farmacocinticafarmacodinmia en TIVA [Internet]. Grupo de Anes-tesia Total Intravenosa; 2008. 2008 Jun 1 [citado2009 Nov 3]; Disponible en: http://www.tivabcn.org/ponencias.html.

17. Wagner Jon G. Farmacocintica clnica. Barcelona:Revert; 1983. p. 146-8.

18. Galeazzi RL, Benet LZ, Sheiner LB. Relationshipbetween the pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of procainamide. Clin Pharmacol Ther.1976;20(3):278-89.

19. Muoz JH. Anestesia basada en analgesia. Rev MexAnest. 2007;30(Suppl 1):S180-4.

20. Gupta D, Henthorn T. Pharmacologic principles. In:Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan M,Stock MC (editors). Clinical anesthesia. 6th Ed. Phil-

adelphia: Lippincott; 2009. p. 137-64.21. Minto CF, Schnider TW, Shafer SL. Pharmacokinet-

ics and pharmacodynamics of remifentanyl. II. Modelapplication. Anesthesiology. 1997;86(1):24-33.

22. Minto CF, Schnider TW, Gregg KM, Henthorn TK,Shafer SL. Using the time of maximum effect site con-centration to combine pharmacokinetics and phar-macodynamics. Anesthesiology. 2003;99(2):324-33.

23. Seplveda P. Actualizaciones en modelacin, drogasy tecnologas complementarias. La anestesia intrave-nosa II. Santiago de Chile: Sociedad de Anestesiologade Chile, Clnica Alemana de Santiago, Universidaddel Desarrollo; 2006. p. 209-15.

24. Coetzee JF, Glen JB, Wium CA, Boshoff L. Pharma-cokinetic model selection for target controlled infu-sions of propofol. Assessment of three parametersets. Anesthesiology. 1995;82(6):1328-45.

25. Glen JB. The development of 'Diprifusor': a TCI sys-tem for propofol. Anesthesia. 1998;53 Suppl 1:13-21.

26. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharma-cokinetic model driven infusion of propofol in chil-dren. Br J Anaesth. 1991;67(1):41-8.

27. Schnider TW, Minto CF, Shafer SL, Gambus PL, An-dresen C, Goodale DB, et al. The inuence of age

on propofol pharmacodynamics. Anesthesiology.1999;90(6):1502-16.

28. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C,Goodale DB, Shafer SL, et al. The inuence of meth-od of administration and covariates on the pharma-cokinetics of propofol in adult volunteers. Anesthesi-ology. 1998;88(5):1170-82.

29. White P, Eng M. Intravenous anesthetics. In: BarashPG, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan M, Stock MC(editors). Clinical anesthesia. 6th Ed. Philadelphia:Lippincott; 2009: 444-64.

30. Barakat AR, Sutcliffe N, Schwab M. Effect site con-centration during propofol TCI sedation: a compari-son of sedation score with two pharmacokinetic mod-els. Anaesthesia. 2007;62(7):661-6.

31. Schnider T, Minto C. Pharmacokinetic models ofpropofol for TCI. Anesthesia. 2008;63(2):206.

32. Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Phar-macokinetic models for propofol--dening and il-luminating the devil in the detail. Br J Anaesth.2009;103(1):26-37.

33. Minto CF, Schnider TW, Egan TD, Youngs E, Lem-mens HJ, Gambus PL, et al. Inuence of age and

7/29/2019 v38n2a05

17/17


Conficto de intereses: ninguno declarado.

gender on the pharmacokinetics and pharmacody-namics of remifentanil. I. Model development. Anes-thesiology. 1997;86(1):10-23.

34. Shafer SL, Varvel JR, Aziz N, Scott JC. Pharmacokinet-ics of fentanyl administered by computer-controlled

infusion pump. Anesthesiology. 1990;73(6):1091-102.

35. Shibutani K, Inchiosa MA, Sawada K, Bairamian M.Accuracy of pharmacokinetic models for predictingplasma fentanyl concentrations in lean and obese sur-gical patients: derivation of dosing weight (pharma-cokinetics mass). Anesthesiology. 2004;101(3):603-13.

36. Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics, pharmaco-dynamics, and rational opioid selection. Anesthesiol-ogy. 1991;74(1):53-63.

37. Harris RS, Lazar O, Johansen JW, Sebel PS. Interac-tion of propofol and sevourane on loss of conscious-ness and movement to skin incision during generalanesthesia. Anesthesiology. 2006;104(6):1170-5.

38. Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH, Burm AG, BovillJG, Vuyk J. Propofol reduces perioperative remifen-tanil requirements in a synergistic manner: responsesurface modeling of perioperative remifentanil-propo-fol interactions. Anesthesiology. 2003;99(2):347-59.

39. Marcou TA, Marque S, Mazoit JX, Benhamou D.The median effective dose of tramadol and morphinefor postoperative patients: a study of interactions.Anesth Analg. 2005;100(2):469-74.

40. Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E, Burm AG, Bovill JG.

Propofol anesthesia and rational opioid selection: de-termination of optimal EC50-EC95 propofol-opioidconcentrations that assure adequate anesthesia anda rapid return of consciousness. Anesthesiology.1997;87(6):1549-62.

41. Roberts FL, Dixon J, Lewis GTR, Tackley RM, Prys-Roberts C. Induction and maintenance of propofolanaesthesia. A manual infusion scheme. Anesthesia.1988;43 Suppl:14-7.

42. Servin FS. TCI compared with manually controlledinfusion of propofol: a multicentre study. Anaesthe-sia. 1998;53(Suppl 1):82-6.

43. Russell D, Wilkes MP, Hunter SC, Glen JB, Hutton P,Kenny GN. Manual compared with target-controlledinfusion of propofol. Br J Anesth. 1995;75(5):562-6.

44. Engbers FH. Target controlled infusion in practice.Eur J Anesthesiol Suppl. 1995;12(10):88-90.

45. Moerman AT, Herregods LL, De Vos MM, Mortier EP,Struys MM. Manual versus target-controlled infusion

remifentanil administration in spontaneously breath-ing patients. Anesth Analg. 2009;108(3):828-34.

46. O'Hare RA, Mirakhur RK. Intravenous anesthesia:Manual or target controlled infusion systems. Anes-thesiology. 1999;91:A345.

47. Breslin DS, Mirakhur RK, Reid JE, Kyle A. Manualversus target-controlled infusions of propofol. Anaes-thesia. 2004;59(11):1059-63.

48. Tafur LA, Serna AM, Lema E. Fentanilo PK/PD, unmedicamento vigente. Rev Col Anest. 2010;38(1):68-83.

49. Tafur LA, Gmez JM, Parra LE. Validacin de nomo-gramas de remifentanil y propofol para la adminis-tracin de anestesia total endovenosa. Rev ColombAnestesiol. 2009;37(1):21-8.

50. Gmez JM, Tafur LA, Quintero I, Figueroa S, SernaA. Gutirrez A. Infusin manual nica de remifenta-

nil y propofol para anestesia en ciruga laparoscpicaginecolgica: serie de casos. Rev Esp Anestesiol Re-anim. 2010;57(4):71-8.

51. Ithnin F, Lim Y, Shah M, Shen L, Sia AT. Tracheal in-tubating conditions using propofol and remifentaniltarget-controlled infusion: a comparison of remifen-tanil EC50 for Glidescope and Macintosh. Eur J An-aesthesiol. 2009;26(3):223-8.

52. Milne SE, Troy A, Irwin MG, Kenny GN. Relationshipbetween bispectral index, auditory evoked potentialindex and effect-site EC50 for propofol at two clinicalend-points. Br J Anaesth. 2003;90(2):127-31.

53. Xu Z, Liu F, Yue Y, Ye T, Zhang B, Zuo M, et al.C50 for propofol-remifentanil target-controlled in-fusion and bispectral index at loss of conscious-ness and response to painful stimulus in Chinesepatients: a multicenter clinical trial. Anesth Analg.2009;108(2):478-83.

54. Nunes CS, Ferreira DA, Antunes L, Lobo F, SantosIA, Amorim P. Individual effect-site concentrations ofpropofol at return of consciousness are related to theconcentrations at loss of consciousness and age inneurosurgical patients. J Clin Anesth. 2009;21(1):3-8.

55. Nunes CS, Ferreira DA, Antunes L, Lobo F, Amorim

P. Propofol predicted effect concentrations at loss ofconsciousness are strongly correlated with predictedconcentrations at recovery of consciousness. J Neu-rosurg Anesthesiol. 2004;16(4):342-3.

56. Tafur LA, Lema E. Aplicacin prctica de los nomo-gramas de remifentanilo y propofol. Rev Col Anest.2010;37(4):310-20.

v38n2a05

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