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Utilidad clínica de los estudios genéticos en los estados de trombofilia.

A favor.

Juan Carlos Souto Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Barcelona

Stago Academy – III Foro de usuarios

Para qué estudiar biológicamente ETEV? (incluyendo la genética)

•  Intentar conocer por qué •  Prevenir recidivas •  Avanzar en medicina personalizada

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS RECIENTES

Prevalencia de factores de riesgo. Tendencia 1980-2010

Obesidad

Cirugía

Cáncer

Heit et al. Thromb Haemost 2017; 117:390-400.

Riesgo poblacional atribuible (PAR)

80%

50%

El PAR de la obesidad en ETEV no provocada es 33%

Heit et al. Thromb Haemost 2017;117:390-400.

Riesgo de recurrencia de ETEV (35.373 casos)

Martínez et al. Thromb Haemost 2014;112:255-63

Riesgo de recurrencia de ETEV


Incidencia de primer evento e incidencia de recurrencia según la edad


Riesgo de recurrencia de ETEV no provocada y no asociada a la trombofilia clásica

Kyrle PA, et al: J Thromb Haemost 2016;14:2402-9

N = 839 pacientes Sin tratamiento Seguimiento medio de 7.7 años Incidencia recidiva: 3.3% pacientes-año (20 años)

Riesgo de recurrencia tras ETEV relacionada con ingreso hospitalario. Tromso Study.

N = 822 Incidencias acumuladas de ETEV recurrente a los 5 años, tras 1ª ETEV asociada a:

Cáncer 27.4% Enfermedad médica 20.1% Cirugía 11.0%

Bjori et al. J Thromb Haemost 2016;14:2368-75.

Reflexiones (1)

•  La ETEV es un GRAN problema médico mundial

•  Es una enfermedad de alta recurrencia en general, incluyendo los casos inicialmente “provocados”

•  Hay muchísimo campo para mejorar

Concepto de trombofilia

Indicaciones de estudio

Definición de trombofilia “obsoleta”

(OMS/ISTH 1996)

Tendencia genéticamente determinada al tromboembolismo venoso. Tanto anomalías dominantes, en algunos casos, como combinaciones de defectos más leves, en otros, pueden causar trombosis venosa a edad temprana de inicio, recidivas frecuentes o historia familiar de trombosis. Los rasgos leves pueden ser sólo revelados mediante investigación de laboratorio. Todavía no se conocen ni se han comprendido todas las influencias genéticas ni sus interacciones

Lane D, et al Thromb Haemost 1996

Concepto de enfermedad compleja

El 60% de la variabilidad poblacional del riesgo de

trombosis se explica por la variación genética (Souto et al. Am J Hum Genet 2000)

Cualquier trombosis es el resultado de la combinación

de factores genéticos y ambientales

Explicación de la trombosis

60% genético 40% ambiental

Enfermedades predisponentes

10%

Factores ambientales conocidos

20%

Factores ambientales desconocidos

10%

FVL + PT20210A

5%

TIC

10%

Factores genéticos aún desconocidos

45%

Lindhoff-Last. Vasa 2008,37:19-30

Reflexiones (2)

•  La investigación biológica habitual de la trombofilia se reduce a estos pocos biomarcadores y es claramente insuficiente.

•  En realidad no sabemos explicar con rigor científico ningún caso individual de ETEV –  ¿Por qué este paciente? –  ¿Por qué ahora?

–  ¿Qué riesgo tiene de recurrencia?

Estudio de trombofilia

Riesgo de recidiva

“In our view, the uncritical implementation of genetic tests for thrombophilia without prior discussion is commonplace and insupportable. Good clinical practice demands that tests are carried out for carefully considered clinical reasons and that doctors must be in a position to give their patients an accurate and thorough understanding of the implications of results, be they normal or abnormal.”

Merriman L and Greaves M. Postgrad Med J 2006

Registro RIETE 21.367 pacientes (Diciembre 2007)

•  El 60 % tenía criterios para estudio

•  Sólo en el 28% de los registrados con criterios de estudio se estudió la trombofilia

•  En el 34% el resultado fue positivo

•  Un 10% sin criterios a priori fueron estudiados.

•  En el 24% de estos, el resultado fue positivo

Criterios de estudio: -  Un episodio espontáneo -  Episodio en < 50 años -  Si anticonceptivos o embarazo -  ETEV recurrente

Trombofilia: -  Déficit de AT -  Déficit de proteína C -  Déficit de proteína S -  FVL / F2 20210A -  AAF

Roldan V, et al. Thromb Res 2009;124:174-7

Estudio de trombofilia: Riesgos potenciales

•  Resultados negativos que inducen a retirar anticoagulación en pacientes de alto riesgo de recidiva.

•  Mantener anticoagulación tras un hallazgo positivo, pero con bajo riesgo de recidiva.

•  Costes excesivos. •  Falsos positivos (por realización incorrecta del

estudio (ej. déficit de prot. C durante AVK). •  Incorrecta interpretación de los resultados. •  Ansiedad en los pacientes. •  Discriminación genética.

EPCOT (1994-2001) PC, PS, AT, FVL

Baseline data Lifetime risk of VTE in asymptomatic carriers

Supervivencia libre de ETEV Controles 1212 Familiares 846 Propositus 600 Incidencia por 1000 pac-año Controles 0.3 Familiares 4.4 Riesgo relativo: 16.4 (pero incidencia absoluta es “baja” vs 1-1.5 por mil)

Controles

Familiares

Propositus

Vossen C, et al J Thromb Haemost 2004;2:1526-32

EPCOT (1994-2001) Riesgo prospectivo del primer ETEV en familiares portadores

Incidencias (por 100 personas-año) Portadores (n= 575) 0.8 (0.5-1.2)

PC 0.7 (0.3-1.6) PS 0.8 (0.3-1.9) AT 1.7 (0.8-3.3) FVL 0.1 (0.0-0.6) Defectos combinados 1.6 (0.5-3.7)

Controles* (n =1118) 0.1 (0.1-0.2)

Vossen C, et al. J Thromb Haemost 2005;3:459-64

* No emparentados

Groningen Family Study Riesgo del primer ETEV en familiares portadores

Incidencias (por 100 personas-año) Portadores (n= 149) 1.5 (1.0-2.3)

PC 1.0 (0.4-2.3) PS 1.6 (0.7-3.2) AT 2.3 (1.2-4.4) FVL - Defectos combinados -

No portadores* (n =233) 0.3 (0.1-0.6)

Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost 2010;8:1193-200

*Consanguíneos

Groningen Family Study Incidencia anual del primer ETEV según tipo de

episodio (% pacientes-año)

Eventos Portadores No portadores RR

Todos ETEV 1.53 0.29 7.0

No provocados 0.95 0.05 22.3

Provocados 0.58 0.24 2.8

Estudio prospectivo Se aconsejó profilaxis en todos los portadores en situaciones de riesgo Sólo realizaron profilaxis en 51% de las situaciones !!! Todos los ETEV (n = 6) en portadores ocurrieron sin profilaxis !!!!

Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost 2010;8:1193-200

Reflexiones (3)

•  Los familiares portadores de déficit de PC, PS o AT tiene un riesgo de ETEV claramente superior a la población general (unas 7-17 veces mayor) según EPCOT.

•  Los familiares portadores de déficit de PC, PS o AT tiene un riesgo de ETEV claramente superior a los familiares no portadores (unas 3-8 veces mayor) según GRONINGEN.

•  Los familiares portadores asintomáticos de FVL no tienen un aumento de riesgo respecto a la población general

•  Hay muy pocos estudios de calidad en esta tema.

Factores de riesgo de recidiva

Clínicos

Aumentan riesgo Cáncer activo

Paresia EEII Enf. Autoinmune

Evento espontáneo

Scores de riesgo Sexo varón

Obesidad

Varices

Sde. PosTrombótico ETEV proximal o TEP

No efecto aparente Evento provocado por

factor transitorio -  Cirugía mayor

-  Hospitalización

-  Traumatismo

-  Fracturas…..

Disminuyen riesgo Si anticonceptivos previos

Si embarazo / puerperio

Marcadores biológicos Aumento de riesgo de recidiva

•  Acortamiento TTPA

•  Aumento persistente F.VIII •  Aumento F.IX

•  Déficit antitrombina

•  Déficit proteína C

•  Déficit proteína S

•  Hiper Hcy •  Presencia de AAF

•  FVL y FII 20210 A

•  Dímero D

•  Aumento de generación de trombina (ETP)

•  Trombosis residual (ecodoppler)

Riesgo de recidiva de la trombofilia clásica

Brouwer et al. Thromb Haemost 2009;101:93-9

Brouwer et al. Thromb Haemost 2009;101:93-9

Incidencia de recidiva en EPCOT Study

Vossen C et al. ATVB 2005;25:1992-7

Incidencia de recidiva en LETS Study

Hazard ratio: 1.4 (0.9 – 2.2)* Incidencias (por 1000): Ningún marcador 22* Algún marcador 28* Déficit AT/PC/PS 45 FVL 30 PT20210 A 19 ↑ F.VIII 29 ↑ F.IX 21 ↑ F.XI 16 ↑ Fgno 38 ↑ Hcy 23

Christiansen et al. JAMA 2005

Palareti et al. Circulation 2003;108;313-8

Dímero D, trombofilia y riesgo de recidiva

Impacto clínico del estudio de trombofilia Regla de decisión clínica sin estudiar trombofilia

Estudio trombofilia AT Proteína C Proteína S LA y aCL FVL PT20210A

Criterios clínicos REVERSE SPT Dímero D IMC Edad >65 años

Garcia-Horton A, et al. Thromb Res 2017;149:76-80

Aplicación de criterios REVERSE


Decisión TAO indefinido (ETEV no provocados) basada en criterios clínicos Antes de 2008 13% Después de 2008 74%

Impacto clínico del estudio de trombofilia Regla de decisión clínica sin trombofilia


Reflexiones (4)

•  La trombofilia clásica aumenta el riesgo de recidiva •  Otros fenotipos intermediarios (ej. FVIII, F IX, Hcy)

también aumentan el riesgo de recidiva

•  Los biomarcadores de recidiva, como Dímero D, pueden refinar notablemente la estimación individual del riesgo de recidiva.

•  Los datos clínicos como SPT, IMC o edad también sirven para individualizar más el riesgo de recidiva

•  Opinión personal: –  Hay que incrementar el número de parámetros de los

estudios biológicos de trombofilia y sistematizar la consideración de todos los factores clínicos relevantes

Heredabilidad de fenotipos intermediarios (2)

Fenotipo Umbral Riesgo h2 (%)

Factor IX > 130% 2.5 39

Factor XI > Percentil 90 2.2 45

RPCA (sin FVL) Positividad 1.7 71

Fibrinógeno > Percentil 90 2.9 34

Factor von Willebrand > Percentil 90 4.0 32

Inhibidor Prot. C > Percentil 95 1.6 -

TFPI < Percentil 5 1.9 52

TTPA Ratio <0.90 2.4 83

t-PA > Percentil 75 1.8 27



PAI-1 > Percentil 75 1.6 30

TAFI > Percentil 90 1.7 41

Tiempo lisis coágulo > Percentil 90 2.0 26

Generación Trombina (ETP) Por cada % aumento 1.03 52

VPM > 9.5 fL 1.3 50

PFA epi < Percentil 5 4.3 52

PFA adp < Percentil 5 2.8 45

Hematocrito Por cada 5% aumento 1.25 36

RDW > 15% 3 49



Cifra de monocitos > 700/mm3 2.1 20

Elastasa / α -1 antitripsina > Percentil 80 3 -

Proteína Z Descenso de niveles 2.2 71

Folato sérico Descenso de niveles - 32

Tiroxina libre (T4) > Percentil 98 2.5 -

TNFα Niveles detectables 2.1 -

IL-1β Niveles detectables 1.7 -

IL-6 Niveles detectables 2.4 -

IL-8 Niveles detectables 2.8 -

Algoritmo con datos clínicos + genéticos

AUC Algoritmo inglés (sólo clínico) 75% Variables clínicas 77% 5 variantes genéticas 70% Combinando clínica + genética 82%

De Haan et al, Blood 2012

Importancia de las variables genéticas

Estudio caso control TVP, H. Sant Pau

GRS basado en De Haan et al FVL

Grupo ABO PT20210A

F11 rs2036914 FGG rs2066865

Otros 26 SNPs obtenidos en GWAS

GRS TiC (microchip comercial) FVL

Grupo ABO PT20210A

F13 Val34Leu F12 C46T

FV Hong-Kong FV Cambridge

AT Cambridge II, Ala384Ser ZPI R67X

GRS basado en FVL

PT20210A

AUC 57% IDI 1 NRI 1

Variabilidad explicada:

7,1%

64% 2,43 - 5,7

9,9%

68% 5,49 19,2 15,1%

Soria JM, et al. Am J Heart Assoc 2014

Algoritmo con datos clínicos, genéticos y fenotípicos

Bakker B, Reitsma P, van Ooijen H, van de Ham R, Rosendaal F, Lijfering W. Optimal risk estimation for DVT requires measurement of coagulation protein concentrations. OC 59.4. XXIV Congress ISTH.

Amsterdam 2013. J Thromb Haemost 2013;11 (Suppl 2):85-289.

Variables clínicas Cirugia reciente Traumatismo EEII Inmovilidad Viaje reciente Embarazo Anticonceptivos Obesidad Cáncer Hª familiar TVP

Variables genéticas FVL Grupo ABO PT20210A F11 rs2036914 FGG rs2066865

Fenotipos intermediarios Antitrombina Proteína C Proteína S F II F VII F VIII F IX F X F XI Fibrinógeno

ROC (AUC) 86% (vs 82% sin fenotipos)

Modelo de riesgo ETEV en familiares asintomáticos (MARNI) Clínico + genético + fenotípico

VARIABLES: 1.  Score de Hª Familiar 0-2 2.  Nivel von Willebrand Ag 0-2 3.  Edad 0-2 4.  Tipo de trombofilia 0-1 5.  FGG rss2066865 0-1

Cohen W, et al. J Thromb Haemost 2014;12:138-46

AUC 0.82

CONSIDERACIONES

•  Un buen algoritmo de riesgo individual basal sería un instrumento clínico muy útil.

•  Los pocos algoritmos existentes en ETEV son todavía insuficientemente predictivos.

•  Están basados fundamentalmente en variables clínicas.

•  Es preciso incorporar más información biológica (genética y plasmática).

Ejemplo 1 Trombofilia “inexplicada” con los marcadores convencionales

Datos clínicos

Varón, 44 años A los 26 años, TVP poplítea +

TEP. Secundario a férula por traumatismo tobillo. TAO 8 meses

A los 44 años, TEP masivo, bilateral y espontáneo

Obesidad: IMC 33

Resultados EBT extenso

F.VIII 235% Grupo ABO B/O1

PFA epi 67” (<P5%)

PFA adp 64” (<P10%)

VPM 11.1 fL

Agregación a baja concen. + Fibrinógeno 4.24 g/L

Monocitos 770/mm3

TGT (ETP) ↑↑ TGT (pico) ↑ Dímero D: negativo

(test bajo HBPM)

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