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TESIS DOCTORAL

UTILIDAD CLNICA DE BIOMARCADORES EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD

GLOMERULAR DEL ADULTO

Autor: Elias Jatem Escalante

Directores: Alfons Segarra Medrano

Vicen Fonollosa Pla

Tesis por compendio de publicaciones

Lnea de investigacin: Nefrologa.

Departamento de Medicina. Facultad de Medicina.

Universidad Autnoma de Barcelona 2015

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INDICE

INTRODUCCIN...pg. 3

1) MARCO TERICO: SNDROME NEFRTICO

1.1) DEFINICIN.pg. 5

1.2) FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES CLNICASpg. 5

1.3) CLASIFICACIN.......pg. 12

1.4) EPIDEMIOLOGA Y ETIOLOGA.pg. 13

1.5) APROXIMACIN AL SNDROME NEFRTICO....pg. 16

1.6) BIOMARCADORES EN EL SNDROME NEFRTICOpg. 16

1.6.1) Biomarcadores en la enfermedad por cambios mnimospg. 17

1.6.2) Biomarcadores en la nefropata membranosa.pg. 24 1.6.3) Biomarcadores en la GFSpg. 32

2) HIPTESIS.pg. 38

3) OBJETIVOS...pg. 39

4) MTODOS..pg. 41

5) RESULTADOS..pg. 42

5.1) Artculo 1pg. 42

5.2) Artculo 2...pg. 50

5.3) Artculo 3...pg. 59

5.4) Artculo 4...pg. 66

5.5) Artculo 5...pg. 73

6) DISCUSIN...pg. 80

6.1) Niveles sricos de suPAR y GFS.......pg. 80

6.2) Anticuerpos anti-PLA2R y nefropata membranosa....pg. 84

7) CONCLUSIONES........pg. 94

8) REFERENCIAS........pg. 97

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INTRODUCCIN

Para la gran mayora de los casos de sndrome nefrtico en el adulto, es

necesario realizar una biopsia renal para llegar a un diagnstico de certeza.

Incluso, en algunos casos, an practicndose la misma no es posible llegar a una

conclusin diagnstica definitiva, debido a limitaciones inherentes a dicho

procedimiento o por el hecho de que las diferentes enfermedades glomerulares en

determinados estadios evolutivos, tienen rasgos histopatolgicos comunes,

siendo difcil su discriminacin. Se hace necesario identificar biomarcadores que

se asocien a patrones anatomopatolgicos y/o a mecanismos patognicos

definidos, y permitan el diagnstico no invasivo de la causa del sndrome nefrtico

o establecer subgrupos pronsticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la

respuesta al tratamiento y la aparicin de recidivas.

Avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas

glomerulopatas y el desarrollo de tcnicas de protemica plasmtica y urinaria,

han permitido identificar un nmero creciente de molculas que podran ser tiles

para los fines anteriormente mencionados, siempre que pueda demostrarse que

tienen sensibilidad y especificidad suficiente para permitir identificar el tipo de

lesin renal y/o su relacin con la respuesta al tratamiento y el pronstico de la

enfermedad. Actualmente los datos para muchos de estas molculas

identificadas, son todava muy preliminares.

Con el presente proyecto de tesis, mediante el desarrollo de estudios

observacionales con inclusin de grupos de pacientes afectos de formas primarias

y secundarias de glomerulopatas causantes de sndrome nefrtico,

especficamente, nefropata membranosa y glomeruloesclerosis focal y

segmentaria, en donde se practican mediciones sricas y urinarias de

determinadas molculas (receptor soluble de la urokinasa y anticuerpos contra el

receptor tipo M de la fosfolipasa A2), se determina y valida la utilidad de dichos

biomarcadores para el diagnstico, pronstico y tratamiento de estas

enfermedades glomerulares.

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Como producto de dichas investigaciones han sido realizadas cinco

publicaciones. Dos en relacin a los ttulos del receptor soluble de la urokinasa y

la glomeruloesclerosis segmentaria y focal: 1) Segarra A, Jatem E, Quiles M.T, Arbs M.A, Ostos H, Valtierra N, Carnicer C, Agraz I, Salcedo M.T. Diagnostic

value of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor serum levels in

adults with idiopathic nephrotic syndrome. Nefrologia 2014; 34(1): 46-52. 2) Segarra A, Jatem E, Quiles M.T, Arbs M.A, Ostos H, Valtierra N, Carnicer C,

Agraz I, Salcedo M.T. Value of soluble urokinase receptor serum levels in the

differential diagnosis between idiopathic and secondary focal segmental

glomerulosclerosis. Nefrologia 2014; 34(1): 53-61. Y tres donde se evala la

relacin entre la presencia de anticuerpos contra el receptor tipo M de la

fosfolipasa A2 y la nefropata membranosa: 1) Segarra-Medrano A, Jatem-Escalante E, Quiles-Prez M.T, Salcedo M.T, Arbs-Via M.A, Ostos H, Valtierra N,

Carnicer-Cceres C, Agraz-Pamplona I. Prevalencia, valor diagnstico y

caractersticas clnicas asociadas a la presencia de niveles circulantes y depsitos

renales de anticuerpos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 en nefropata

membranosa idioptica. Nefrologia 2014; 34(3): 353-9. 2) Segarra-Medrano A, Jatem-Escalante E, Carnicer-Cceres C, Agraz-Pamplona I, Salcedo M.T,

Valtierra N, Ostos-Roldn E, Arredondo KV, Jaramillo J. Evolution of antibody titre

aganist the M-type phospholipase A2 receptor and clinical response in idiopathic

membranous nephropathy patients treated with tacrolimus. Nefrologia 2014;

34(4):491-7. 3) Segarra Medrano A, Jatem Escalante E, Carnicer Cceres C, Agraz Pamplona I, Salcedo Allende MT, Ramos Terrades N, Valtierra Carmeno N,

Ostos Roldn E, Arredondo Agudelo KV, Jaramillo Vasquez J. Prognostic value of

the dynamics of M-type phospholipase A2 receptor antibody titers in patients with

idiopathic membranous nephropathy treated with two different immunosuppression

regimens. Biomarkers 2015. Feb 18; 20(1):77-83. A continuacin se resumen los

resultados de los correspondientes trabajos realizados.

http://www.pubfacts.com/author/Alfonso+Segarra+Medranohttp://www.pubfacts.com/author/Elias+Jatem+Escalantehttp://www.pubfacts.com/author/Clara+Carnicer+Ccereshttp://www.pubfacts.com/author/Irene+Agraz+Pamplonahttp://www.pubfacts.com/author/Maria+Teresa+Salcedo+Allendehttp://www.pubfacts.com/author/Natalia+Ramos+Terradeshttp://www.pubfacts.com/author/Naiara+Valtierra+Carmenohttp://www.pubfacts.com/author/Elena+Ostos+Roldnhttp://www.pubfacts.com/author/Karla+Viviana+Arredondo+Agudelohttp://www.pubfacts.com/author/Juliana+Jaramillo+Vasquezhttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-withttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-withttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-withttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-wit

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MARCO TERICO

1) SNDROME NEFRTICO

1.1) DEFINICIN

Se define sndrome nefrtico como la presencia de proteinuria superior a

3,5 gr/24 h/1,73 m2 superficie corporal en adultos 40 mg/h/m2 en nios,

asociado a hipoalbuminemia y generalmente acompaado de edemas e

hiperlipidemia (1). Resulta del aumento de la permeabilidad glomerular para

protenas plasmticas y es expresin de una alteracin de la barrera de filtracin

glomerular. Aunque puede presentarse tras lesiones funcionales o estructurales

de las clulas del endotelio capilar y de la membrana basal, en la mayora de los

casos se asocia a lesin de los podocitos que constituyen parte del epitelio

visceral de la cpsula de Bowman (2).

1.2) FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES CLNICAS

La prdida de protenas en la orina es el evento primario del que se derivan

el conjunto de alteraciones clnicas y paraclnicas que caracterizan al sndrome

nefrtico.

1.2.1) Proteinuria

Como se indica en la definicin, la proteinuria en el caso de los adultos es

igual o superior a los 3,5 gr/24 h/1,63 m. En algunos casos, el incremento de la

concentracin proteica urinaria puede conferir a la orina un carcter espumoso en

el momento de la miccin (afruria). La magnitud as como la naturaleza de la

proteinuria puede tener grados variables de selectividad, en funcin de la etiologa

del sndrome nefrtico y con rasgos pronsticos especficos. No todas las

protenas plasmticas se pierden por la orina, aquellas de gran tamao molecular

como la IgM, fibringeno, macroglobulinas alfa-1, alfa-2 y las lipoprotenas de

mayor tamao, no atraviesan la pared capilar glomerular y por lo tanto sus

concentraciones plasmticas son normales o ligeramente aumentadas (3). El 80 a

6

90 % de las protenas que se pierden a travs de la orina en estos casos es

albmina.

1.2.2) Hipoalbuminemia

Aparece cuando la capacidad de sntesis heptica se ve superada por las

prdidas urinarias de albmina y el catabolismo renal (1). La sntesis heptica de

albmina se incrementa de 145 9 mg/kg/da a 213 17 mg/kg/da en pacientes

con sndrome nefrtico (4). La regulacin transcripcional de la sntesis de

albmina humana no se correlaciona con la presin onctica del plasma, sino ms

bien con la excrecin urinaria de albmina (5). Un descenso en la presin coloido-

onctica plasmtica puede no ser un estmulo suficiente para la sntesis heptica

de albmina (6). Sin embargo, a pesar de que se ha observado correlacin entre

el grado de proteinuria con la hipoalbuminemia, se han registrado casos de

individuos con severa proteinuria y concentraciones de albmina srica normales