universidad nacional autÓnoma de mÉxico · 6.2 mecanismo de la reacción de...

DIRECTOR DE TESIS:DR. MARCOS MARTÍNEZ GARCÍA ASESOR DE TESIS:M. en C. IKER SAID ESCALONA TORRES

T E S I S QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:

Químico Farmacéutico Biólogo

P r e s e n t a : Luis José López Méndez

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

Síntesis de dendrímeros de primera y segunda generacióntipo PAMAM

con una molécula de porfirina como núcleo.

MÉXICO, D.F. 2014

AGRADECIMIENTOS Al Dr. Marcos Martínez García por el apoyo, la paciencia y las enseñanzas brindadas durante la realización de este trabajo. Al Proyecto DGAPA IN107814 Al honorable jurado por sus aportaciones para enriquecer este trabajo: M. en C. Ma. Paricia Shirley Demare Negrete M. en C. Iker Said Escalona Torres M. en C. A. Lourdes Castillo Granada Dr. Adelfo N. Reyes Ramírez Al Instituto de Química y a la planta de técnicos, por las facilidades otorgada para la realización de este trabajo: Elizabeth Huerta Eréndira García Javier Pérez Lucía del Carmen Márquez Luis Velasco María del Rocío Patiño María de los Ángeles Peña Gonzáles Simón Hernández Al personal administrativo de la FES Zaragoza, por su paciencia y comprensión que se resumen en un excelente servicio. Q.F.B. Leticia Cecilia Juárez Q.F.B. Lilia Tequianes Bravo Lic. Yvonne Arriaga López.

DEDICATORIAS A mi mamá y mi papá, por darme todo para hacer mí propio camino. Los amo. A mis hermanas que tanto quiero. A toda la familia porque de alguna forma influyeron para el cumplimiento de este logro A mis grandes amigos [Karen, Fabián, Norb, Fili, Julio, Diego, Beto, Jaime, Leo, Perla. (Seguro habrá omisiones, disculpen)] que encontré en mi paso por la universidad, ayudaron mucho y que me acompañaron por momentos buenos y malos. Y así después de mucho esperar, un día como otro cualquiera, decidí triunfar... decidí no esperar las oportunidades, sino yo mismo buscarlas. Decidí ver cada problema como la oportunidad de encontrar una solución. Decidí ver cada desierto como la oportunidad de encontrar un oasis. Decidí ver cada noche como un misterio a resolver, decidí ver cada día como una nueva oportunidad de ser feliz. Aquel día descubrí que mi único rival no eran más que mis propias debilidades, y que enfrentarlas era la única y mejor forma de superarlas, aquel día , descubrí que no era yo el mejor y que tal vez nunca lo hubiera sido, dejo de importarme quien gana o pierde, ahora me importa simplemente saber mejor

que hacer. Aprendí que lo difícil no es llegar a la cima, sino jamás de subir. Aprendí que el mejor triunfo que puedo tener, es tener el derecho de llamar a alguien "Amigo" Descubrí que el amor es más que un simple estado de enamoramiento, "el amor es una filosofía de vida" Aquel día dejé de ser un reflejo de mis escasos triunfos pasados, y pase a ser una tenue luz en el presente. Aprendí que de nada sirve ser luz, si no vas a iluminar el camino de los demás. Aquel día decidí cambiar tantas cosas... aquel día aprendí que los sueños son solamente para hacerse realidad, desde aquel día ya no duermo para descansar, simplemente duermo para soñar.

Walt Disney.

CONTENIDO

CONTENIDO

ABREVIATURAS…………………………………………………………………. 4

INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………. 6

1. ANTECEDENTES……………………………………………………………... 7

1.1 Dendrímeros………………………………………………………………… 7

1.2 Métodos de síntesis………………………………………………………… 8

1.2.1 Método divergente…………………………………………………….. 8

1.2.2 Método convergente…………………………………………………… 9

1.2.3 Método ortogonal………………………………………………………

1.2.4 Método convergente doble etapa………………………………………

9

11

1.2.5 Método doble exponencial……………………………………………. 12

1.2.6 Método del hipermonómero…………………………………………… 13

1.2.7 Método clickchemistry………………………………………………… 13

1.3 Ventajas de la síntesis divergente…………………………………………… 14

1.4 Dendrímeros tipo PAMAM………………………………………………… 16

1.4.1 Síntesis de dendrímeros tipo PAMAM………………………………… 16

1.4.2 Aplicaciones…………………………………………………………… 20

1.5 Porfirinas……………………………………………………………………. 22

1.5.1 Historia………………………………………………………………… 23

1.5.2 Métodos de síntesis…………………………………………………….. 24

1.5.2.1 Síntesis por condensación de monopirroles……………………… 24

1.5.2.2 Síntesis a partir de intermediarios dipirrólicos…………………… 25

1.5.2.3 Síntesis a partir de intermediarios tripirrólicos…………………… 26

1.5.3 Aplicaciones……………………………………………………………. 27

1.5.4 Porfirinas dendrímericas……………………………………………….. 28

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………… 33

3. HIPÓTESIS……………………………………………………………………... 34

CONTENIDO

4. OBJETIVO…………………………………………………………………….. 34

5. DESARROLLO EXPERIMENTAL…………………………………………. 35

5.1 Equipos……………………………………………………………………… 35

5.2 Reactivos y disolventes…………………………………………………….. 36

5.3 Diagrama de flujo…………………………………………………………… 37

5.4 Síntesis……………………………………………………………………… 38

5.4.1 Síntesis del dendrímero de generación0.5…………………………….. 39

5.4.1 Síntesis del dendrímero de generación 1.0…………………………….. 39



6. DISCUSIÓN DE RESULTADOS……………………………………………… 44

6.1 Síntesis del dendrímero de generación 0.5………………………………….. 44

6.2 Mecanismo de la reacción de Williamson…………………………………… 46


6.4 Mecanismo de reacción para la formación de amidas a partir del grupo éster 48


6.6 Mecanismo de reacción de Michael para la formación de β-aminoésteres… 51


6.8 Estudios de absorción y emisión en UV…………………………………….. 56

7. CONCLUSIONES……………………………………………………………… 64

8. ANEXO………………………………………………………………………… 65

9. REFERENCIAS…………………………………………………………………. 75

ABREVIATURAS

Página - 4 -

Å Amstrongs.

δ Desplazamiento químico.

° Ángulo en grados.

λ Longitud de onda.

Abs. Absorbancia.

A.E. Análisis elemental.

Ar-C Carbono aromático.

Ar-H Protón aromático.

Ar ipso Carbono aromático ipso.

Boc ter-butoxicarbonilo.

CDCl3 Cloroformo deuterado.

CD3OD Metanol deuterado.

°C

CH2Cl2

Grados Celsius.

Diclorometano.

cm Centímetro.

d

DDQ

Et3N

Doblete.

2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.

Trietilenamina.

FT-IR Espectroscopía en el infrarrojo por transformada de Fourier.

G Gramos.

Hz Hertz.

J Constante de acoplamiento.

m Multiplete.

MALDI-TOF

TMS

Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight.

Tetrametilsilano.

Me4Si Tetrametilsilano.

MeOH Metanol.

Mmol

N2

Milimol.

Nitrogeno.

ABREVIATURAS

Página - 5 -

OLED Organic ligth emission diode.

PAMAM

ppm

Poli(amidoamina).

Partes por millon.

RMN 13C Resonancia magnetica nuclear de Carbono.

RMN 1H

s

TFA

Resonanciamagnetica nuclear de Hidrogeno.

Singulete.

Ácido trifluoroacetico.

u.a. Unidades de absorbancia.

UV-Vis Espectroscopía Ultravioleta-visible.

INTRODUCCIÓN

Página - 6 -

Introducción

Con el desarrollo de la nanotecnología, una gran cantidad de nuevos materiales han

sido estudiados, entre ellos destacan los sistemas donador-aceptor de electrones, los

OLED´s (Organic Light EmissionDiode), y las antenas moleculares captadoras de luz,

estos sistemas tienen gran potencial para traer mejoras a la industria electrónica, así como

para ser utilizados en nuevas tecnologías de energía renovable. Para hacer esto posible, es

necesaria la integración de varias ramas de la ciencia, entre las que destaca la química

macromolecular, esto porque es ella quien se encarga del estudio de la síntesis,de las

propiedadesy de la caracterización de unas moléculas relativamente nuevas que se conocen

con el nombre de “dendrímeros” los cuales son candidatos adecuados para el desarrollo de

los sistemas mencionados anteriormente.

Los dendrímeros son polímeros hiper-ramificados que poseen propiedades

características como son: monodispersidad, controlde la masa molecular ydado que su

síntesis se realiza por etapas se tiene la posibilidad de modificar cada una de sus partes ya

sea el centro, los brazos dendríticos, o bien grupos funcionales en la periferia, esto

dependiendo de la función a la que esté destinada el dendrímero, como puede ser: catálisis,

liberación controlada de drogas y antenas de luz. Una clase de dendrímeros que son

ampliamente estudiados, son los tipos PAMAM Poli(amidoamina), esto por la poca

complicación que hay en su síntesis y su compatibilidad biológica, aunque no hay muchos

estudios del uso de estos dendrímeros con grupos aceptores de electrones como las

porfirinas. Las porfirinas son buenos candidatos a ser utilizados en sistemas de antenas

moleculares ya que éstas son las moléculas que utiliza la naturaleza para captar los fotones

en la fotosíntesis, sin mencionar la amplia gama de funciones que tienen en los sistemas

vivosal ser el grupo prostético o la coenzima de una gran cantidad de proteínas.

Por lo mencionado anteriormente y con el fin de obtener compuestos que puedan

servir como antenas captadoras de luz o como acarreadores de fármacos es que en el

presente trabajode investigación se sintetizan dendrímeros de primera y segunda

generación tipo PAMAM con una molécula de tetrafenilhidroxiporfirina en el núcleo.

ANTECEDENTES

Página - 7 -

1 ANTECEDENTES

1.1 Dendrímeros

Los dendrímeros son estructuras poliméricas tridimensionales que poseen 3

componentes arquitectónicos: Un núcleo, una parte intermedia (brazos dendríticos) y una

superficie (grupos terminales) (Figura 1), su nombre proviene de las palabras

griegasdendrón (árbol), y meros (partes) que se refiere a la unidad estructural.1

Figura 1. Estructura general de un dendrímero.

La primera vez que se reportó la síntesis con un crecimiento repetitivo de

ramificaciones fue en 1978 por Buhleier,2 quien se dedicaba a la síntesis de aminas de

bajo peso molecular. Sin embargo, no fue sino hasta 1984, que en la primera conferencia

internacional de polímeros de la sociedad de polímeros de Japón se utilizó por primera vez

el término “dendrímero” para describir la preparación de poli(amidoamina) (PAMAM)

hiper-ramificadas,3estos compuestos fueron obtenidos por el grupo de Donald A.

Tomalia.4En el mismo año de manera independiente, Newcome5 reportó la síntesis de

arboroles, aunque actualmente se reconoce el término dendrímero para describir este tipo

de polímeros hiper-ramificados.

ANTECEDENTES

Página - 8 -

1.2 Métodos desíntesis

La síntesis de dendrímeros generalmente involucra la iteración de dos reacciones,

una de activación, y otra de crecimiento, estas reacciones se llevan a cabo simultáneamente

en muchos sitios de la molécula, por lo que las reacciones deben de ser limpias y con altos

rendimientos.6 Los métodos divergente y convergente son generalmente los más utilizados

para la síntesis de dendrímeros.7

1.2.1 Síntesis Divergente

Se desarrolló en el período 1979-1985 por Tomalia D. A. y col. para la síntesis de

las generaciones 1-13 de dendrímeros tipo PAMAM, ésta se basa en el uso de monómeros

de acrilato, dando buenos rendimientos y pocos problemas de purificación, en comparación

con la síntesis en cascada utilizada por Buhleier et al.2 El utilizó acrilonitrilo, su síntesis

daba bajos rendimientos así como dificultades en la purificación al incrementar la masa

molecular.8El nombre de esta metodología se debe a que el crecimiento del dendrímero es

desde el núcleo y diverge en el espacio conforme se agregan monómeros de ramificación.

La síntesis divergente comprende la iteración de dos reacciones (Esquema 1), la primera de

ellas es la activación de los grupos funcionales de la superficie y la segunda es el

acoplamiento de monómeros de ramificación, en consecuencia se necesitan de dos

reacciones para pasar de una generación a la siguiente. Entre las ventajas de este método

están que se pueden modificar fácilmente los grupos funcionales de la capa más externa.

ANTECEDENTES

Página - 9 -

Esquema 1. Metodología de la síntesis divergente de dendrímeros.

1.2.2 Síntesis convergente

Fue desarrollada en el período de 1988-1989, por Craig Hawker y

AthenaPhillipides dos estudiantes posdoctorales bajo la dirección de Frechet M. J.9 y se

aplicó al desarrollo de polímeros de poli(ariléter). El método convergente se inicia desde lo

que será el exterior del dendrímero hacia el núcleo, mediante esta metodología se sintetizan

primero los dendrónes de diferentes generaciones que posteriormente se acoplarán al

núcleo para obtener el dendrímero como se ilustra en el esquema 2.

Esta metodología tiene este nombre debido a que la construcción del dendrímero

comienza por las unidades dendríticas, las cuales se hacen converger en el núcleo. La

síntesis convergente se ilustra en el esquema 4, e involucra la iteración de dos reacciones,

la primera es la adición de dos o más unidades de superficie (6) a una unidad de

ramificación, para dar un producto con un punto focal no reactivo (7), de aquí se sigue la

activación del punto focal (8), estos pasos se repiten para obtener dendrones de mayor

generación, el segundo paso es el acoplamiento de los dendrones con el núcleo del

dendrímero. Frechet M. y col. desarrollaron este método para la síntesis de dendrímeros de

ANTECEDENTES

Página - 10 -

poli(ariléter), para ello empleaban la reacción de un fenol con un bromuro bencílico. Una

de las ventajas que tiene esta metodología es que evita el gran número de reacciones

simultáneas que son necesarias en el crecimiento divergente, por lo que el número de

impurezas es mucho menor.

Esquema 2. Metodología de la síntesis convergente de dendrímeros.

Además de los métodos convergente y divergente en los últimos años se han

desarrollado otras metodologías para la obtención de dendrímeros como por ejemplo; la

síntesis ortogonal, método convergente doble-etapa, método doble exponencial, método

del hipermonómero y un método que emplea laClickChemistry, estas nuevas metodologías

serán descritas brevemente.

1.2.3 Método ortogonal

En la síntesis ortogonal10 dos diferentes unidades de ramificación con funciones

complementarias de acoplamiento son usadas alternativamente y un paso de activación in

situ es empleado.11 Los reactantes seleccionados así como el producto resultante deben ser

inertes al paso posterior de reacción. El término ortogonal significa que las funcionalidades

son inicialmente inertes a las condiciones de acoplamiento, pero pueden ser activadas in

6 7

8

9 10

ANTECEDENTES

Página - 11 -

situ para la subsecuente reacción o acoplamiento. Si se cumple esta condición, el

dendrímero puede ser construido divergentemente o convergentemente en tan solo pocos

pasos12 (Esquema 3).

Esquema3. Síntesis ortogonal, C= puntos de acoplamiento, P= grupo funcional inactivo

(protegido).

1.2.4 Método convergente doble-etapa

Método convergente doble-etapa, esta nueva variante es una combinación del

método divergente y el convergente.El paso relevante consiste en el acoplamiento de un

dendrón pequeño con un grupo funcional activo (F) en el punto focal, producido por la

síntesis convergente a un dendrímero multifuncional de baja generación con sitios

periféricos de acoplamiento(C), donde el hipercentro es producido por el método

divergente13,14(Esquema 4).

Esquema 4.Método convergente doble-etapa, C= puntos de acoplamiento, F= grupo

funcional activo (desprotegido).

ANTECEDENTES

Página - 12 -

1.2.5 Método doble exponencial

El método doble exponencial puede ser considerado básicamente como una estrategia de

crecimiento convergente, de un dendrón.15 Esto involucra la síntesis en dos direcciones,

hacia la periferia y hacia el punto focal. Iniciandode una unidad ramificada, completamente

protegida, (que consiste en dos sitios de acoplamiento protegidos (C), y una funcionalidad

(F, protegida)), la selectiva desprotección es realizada de tal manera que el grupo

funcional (F) es activado en una de las unidades ramificadas y las otras dos unidades de

acoplamiento son activados en el otro. Si las dos unidades de ramificación con grupos

activos ahora reaccionan con un grupo que tiene dos sitios de acoplamiento (C), un

dendrón de segunda generación es formado. La iteración de la secuencia sintética permite

la obtención de un dendrón de cuarta generación. El acceso a dendrones de cuarta

generación tipo Fréchet, pueden realizarse en una sola etapa por este método, pero a partir

del dendrón de segunda generación, ya que hay una duplicación en el número de

generaciones, como se ilustra en el esquema 5.

Esquema5. Método doble exponencial. C= puntos de acoplamiento, F=grupo funcional activo (desprotegido), P= grupo funcional inactivo (protegido).

ANTECEDENTES

Página - 13 -

1.2.6 Método del hipermonómero

Método del hipermonómero, comparando los monómeros convencionales FC2 o

FC3, el número de grupos terminales incrementa rápidamente (ramificación 1→4) con

bloques de construcción monoméricas FC4 (ejemplo, hipermonómeros). Sin embargo el

número de pasos sintéticos requeridos para la construcción de un dendrímero, son iguales

que los requeridos por el método convencional. El curso de la síntesis puede ser descrito

como sigue: Cuatro unidades ramificadas con un grupo funcional activo (F) se ponen a

reaccionar con los grupos de acoplamientos (C) activos del hipermonómero FC4, donde el

grupo funcional (F) en el hipermonómero por sí mismo es desactivado y por lo tanto se le

etiqueta como protegido (P)16,17(Esquema 6).

Esquema6. Método Hipermonómero, C= puntos de acoplamiento, F= grupo funcional

activo (desprotegido), P= grupo funcional inactivo (protegido).

1.2.7 Método ClickChemistry

En el 2001 Sharpless18 propuso este método, en el que unidades pequeñas se unen a

través del enlace con un heteroátomo (C-X-C; X=heteroátomo), como una ruta rápida de

síntesis. Las “reaccionesclick” tienen una amplia aplicabilidad en reacciones de química

orgánica, en las que se generan altos rendimientos, los reactivos de inicio son altamente

accesibles; los subproductos se pueden separar fácilmente en caso de haberlos, las

condiciones de reacción son directas, además de ser estereoespecífica.La “clickchemistry”

en sí no representa un nuevo tipo de síntesis, sino que simplemente facilita el curso de la

síntesis, mediante la selección adecuada de los parámetros. Wooley y

ANTECEDENTES

Página - 14 -

colaboradores19prepararon dendrímeros de segunda y tercera generación mediante una

estrategia “click divergente”.

Debido a que en el presente trabajo de investigación se empleó la metodología

divergente, es que profundizaré en más detalle sobre ésta.

1.3 Aplicaciones de la síntesis divergente

La síntesis divergente tiene tantas ventajas cómo desventajas, las desventajas se

presentan más frecuentemente en generaciones elevadas de dendrímeros, en este nivel los

dos problemas principales son el impedimento estérico y el incremento de reacciones

secundarias que lleva a la formación de productos secundarios que hacen difícil la

purificación. A pesar de esto una de las principales ventajas, muy atractivas a la industria

es el incremento en la cantidad de producto obtenido conforme se pasa de una generación a

la siguiente, lo que hace de la metodología divergente la más utilizada para la síntesis de

dendrímeros a nivel industrial.

Además de la síntesis de dendrímeros tipo PAMAM la metodología divergente

también se ha aplicado para la síntesis de dendrímeros de poli(éster),20 de poli(amida)21 y

de poli(éster-amina) como los sintetizados por Akiyama22 con núcleo de adamantano. En la

metodología (Esquema 7) se pueden observar los pasos de activación y acoplamiento que

componen a la síntesis divergente, aquí la activación es la desprotección de las aminas

terminales con ácido trifluoroacético y el acoplamiento es una reacción de Michael.

ANTECEDENTES

Página - 15 -

Esquema 7. Síntesis divergente de dendrímeros de poli(éster-amina).

Otro dendrímero obtenido empleando esta metodología fue el obtenido por Sha y

col.23 Los cuales reportaron la síntesis de dendrímeros de poli(éster-amina) (Esquema 8).

Esquema 8. Síntesis divergente de dendrímeros de poli(éster-amina).

ANTECEDENTES

Página - 16 -

Como se puede observar el método divergente para la síntesis de dendrímeros

emplea diferentes núcleos, así como brazos dendríticos o grupos terminales, sin embargo

en nuestro caso nos interesa los brazos dendríticos formados por poli(amidoaminas).

1.4Dendrímeros tipo PAMAM

Los dendrímeros tipo PAMAM se consideran la primer familia de dendrímeros que

fue completamente sintetizada caracterizada y comercializada.24 El equipo de Donald

Tomalia trabajó en el período de 1979-1985 en los laboratorios de la Dow Chemical

Company, en donde se desarrollaron las primeras siete generaciones de dendrímeros tipo

PAMAM5 y fueron patentados bajo el nombre de dendrímeros-Starburst.® Para su síntesis

se desarrolló lo que actualmente se conoce como metodología divergente, la cual es

utilizada en su producción a nivel industrial.4

1.4.1 Síntesis de dendrímeros tipo PAMAM

La síntesis clásica de dendrímeros tipo PAMAM emplea la iteración de dos

reacciones, la primera de ellas es una adición de Michael de un alquil acrilato a la

etilendiamina, seguida por la amidación de los ésteres resultantes. Siguiendo esta

metodología Tomalia D y col. sintetizaron los dendrímeros tipo PAMAM (Esquema 9),

ellos comenzaban con una doble adición de Michael entre la etilendiamina (el núcleo), y

acrilato de metilo, para dar una molécula con ésteres terminales los cuales al reaccionar de

nuevo conetilendiamina dan una amida con aminas terminales. Siguiendo esta metodología

se obtuvieron dendrímeros de generaciones superiores.

ANTECEDENTES

Página - 17 -

N

N

O

NH

NH2N

N

O

NH

NOMe

OMe

O

O

Acrilato de metilo

MeOH, reflujo, 6h

Esquema 9. Síntesis de dendrímeros tipo PAMAM.

La nomenclatura de la síntesis, es indicando que los dendrímeros intermediarios

con esteres terminales son conocidos con número de generación no entera (0.5, 1.5,

2.5,etc), mientras que las generaciones enteras tienen grupos amino terminales (1, 2,

3,etc), por lo que en función de la generación y el pH pueden ser catiónicos, aniónicos o

sin carga.25

Siguiendo esta metodología y con el fin de cambiar sus propiedades para la

aplicación en diferentes campos, se han sintetizado una gran variedad de estructuras

dendríticas tipo PAMAM con diferente núcleo, como la que se presenta en el esquema 10

que fue sintetizada por El-Betany.26

ANTECEDENTES

Página - 18 -

NN

O

NH

NNHHN

O

O

NH2

NH2

N

N

O

NH

NOMe

OMe

O

O

Dietilendiamina

MeOH, reflujo, 2 dias/ N2

Esquema 10. Síntesis de estructuras dendríticas tipo PAMAM.

También se han sintetizado dendrímeros PAMAM con diferentes grupos

terminales, como por ejemplo el reportado por Grabchev I. con moléculas de naftalamida

en la periferia27 (Figura 2).

NN

O

NH

N

N

NH

NH

O

O

N

OMe

OMe

O

O

NOMe

OMe

O

ONH

NH

O

O

NNH

NH

O

O

N OMe

OMe

O

ON

OMe

OMe

O

O

ANTECEDENTES

Página - 19 -

Figura 2. Dendrímero tipo PAMAM con moléculas de naftalamida en la periferia.

De igual manera fueron reportados dendrímeros tipo PAMAM con grupos

ferrocenílicos en la periferia. Los dendrímeros fueron obtenidos a partir del

cloroacetilferroceno en trietilamina y diclorometano28 (Esquema 11).

Esquema11. Dendrímero tipo PAMAM con grupos ferrocenílicos en la periferia.

ANTECEDENTES

Página - 20 -

Dendrímeros con diferentes núcleos también han sido reportados. Por ejemplo en

nuestro laboratorio se han sintetizado dendrímeros PAMAM con un resorcinareno como

molécula núcleo de primera y segunda generación empleando la metodología divergente

(Figura 3).29

Figura 3.Dendrímeros tipo PAMAM con un resorcinareno como núcleo.

1.4.2 Aplicaciones

Debido al potencial que pueden tener en la biología, la química y la medicina; la

investigación en su síntesis, propiedades físicas y químicas ha incrementado

exponencialmente en los últimos años. El hecho de que la manipulación química de su

superficie multivalente puede alterar su solubilidad, es un aspecto de particular interés en

el área farmacéutica, ya que los hace muy buenos candidatos para encapsular o formar

conjugados con los fármacos (es decir que se forman enlaces covalentes con los fármacos),

como lo demuestran los experimentos pioneros de Beezer,30 o para crear sistemas de

liberación controlada.31 Cabe mencionar que varios estudios de citotoxicidad en una gran

variedad de líneas celulares demuestran una efectividad mayor en los dendrímeros de

ANTECEDENTES

Página - 21 -

generación carboxilo terminales que los amino terminales ya que estos últimos reflejan una

mayor citotoxicidad.32

La síntesis de dendrímeros tipo PAMAM con propiedades fotofísicas por ejemplo

con grupos altamente fluorescentes en el centro o en la periferia es de gran importancia

para la creación de nuevos sensores moleculares que sean biocompatibles y solubles en

agua,33 como los sintetizados por El-Betany. mencionados anteriormente (Figura 4).

Figura 4. Molécula dendrítica tipo PAMAM con un fluoróforo en un extremo reportada

por El-Betany.

También se han sintetizado dendrímeros tipo PAMAM que funcionan como diodos

emisores de luz (LED),34 como materiales electroluminicentes,35 incluso sensores sensibles

al pH cómo los sintetizados por Nikolai I.36

Las propiedades fotofísicas, de estos derivados tipo PAMAM se debe a la inserción

de grupos fluoróforos en el centro o en la periferia y siguen el principio clásico para el

diseño de sistemas de transporte de electrones fotoinducidos: “fluoróforo-espacio-

receptor”37 a esto se le suma la estructura dendrítica de los PAMAM la cual mejora la

ANTECEDENTES

Página - 22 -

eficiencia del transporte de electrones,38 ya que se tiene la posibilidad de unir varios grupos

fluoróforos en la periferia.

La síntesis de dendrímeros de con mejores propiedades electroluminiscentes se

logra cuando se tieneun gran número de grupos aceptores en la periferia y a su vez la

síntesis en pocos pasos de dendrímeros de alto peso molécular se logra con el uso de una

molécula centro con un gran número de grupos funcionalizables. Una molécula que reúne

las características para la obtención en pocos pasos de dendrímeros de un alto peso

molecular, es la porfirina, además de que la presencia de grupos funcionalizables en la

posición meso permite la introducción de moléculas de gran tamaño sin que existan

impedimentos estéricos.

1.5Porfirinas

Las porfirinas son pigmentos naturales, cuyo esqueleto fundamental consta de

cuatro núcleos de pirrol unidos a través de las posiciones α por grupos metino para formar

una estructura macrocíclica.39 A las posiciones 5, 10, 15, 20 también se les denomina

posicionesmeso (Figura 5).

Figura 5. Estructura del anillo de porfirínico.

La importancia de las porfirinas radica en que se encuentran presentes de manera

abundante y diversa en los organismos vivos, la versatilidad de las porfirinas en cuanto a

función es increíble, el grupo hemo (Figura 6a) presente en la hemoglobina, funciona

como un agente quelante de Fe2+, y juega un papel crucial en el transporte de oxígeno en la

ANTECEDENTES

Página - 23 -

b

sangre. El anillo de porfirina también se encuentra presente en la clorofila (Figura 6b) la

cual funciona como captador de fotones para generar energía química en el proceso

conocido como fotosíntesis, en la vitamina B12 (Figura 6c) y como coenzima en el

citocromo P450, por la amplia gama de funciones que van desde agente quelante hasta

antena de luz, es por lo que se han reportado múltiples metodologías para la síntesis de

porfirinas.

Figura 6. Anillos de porfirina presentes en organismos vivos a) Grupo Hemo, b)clorofila c) vitamina B12.

1.5.1 Historia

El primer dato que se tiene del aislamiento de una porfirina fue en 1867 por

Thudicums que trabajó con la fracción desnaturalizada de la hemoglobina y quien reportó

su fluorescencia roja, pero no fue sino hasta 1871 que Hoppe-Seyler llamó a este

compuesto hematoporfirinay piloporfirina a la clorofila, fue el quien por primera vez

adoptó el termino porfirina,40 éste proviene de la palabra griega porphura que significa

morado o violeta. Posteriormente en 1883,Soret descubrió la fuerte banda de absorción

cercana al ultravioleta actualmente conocida cómo banda de Soret41 y que se encuentra

alrededor de los 400 nm (Figura 7).

a c

ANTECEDENTES

Página - 24 -

Figura 7. Espectro UV clásico de una porfirina.

1.5.2 Métodos de Síntesis

Desde los trabajos pioneros de Hans Fisher42 quien recibió el premio Nóbel por la

síntesis de la hemina, varias estrategias han sido desarrolladas para la síntesis de porfirinas

con una gran diversidad de sustituyentes.

Podemos clasificar los métodos de síntesis de porfirinas, de acuerdo a los

precursores que se utilizan, desde esta perspectiva tenemos tres categorías: Síntesis de

porfirinas a partir de la tetramerización de monopirroles, síntesis de porfirinas desde

intermediarios dipirrólicos (método [2+2]), síntesis de porfirinas a partir de intermediarios

tripirrólicos (método [3+1]), además cabe mencionar que no son los únicos métodos ya que

también se han desarrollado metodologías biosínteticas.43

1.5.2.1 Síntesis de porfirinas porla condensación de monopirroles

El primero en sintetizar una tetraarilporfirina fue Rothemund,44 (Esquema 12) a

partir de pirrol y benzaldehído, en un tubo sellado durante 48 horas y a 240 ºC.

ANTECEDENTES

Página - 25 -

Esquema 12.Síntesis de tetraarilporfirinas diseñada por Rothemund.

Posteriormente Adler-Longo modificaron la metodología de Rothemund,

empleando ácido propiónico como disolvente con lo cual se redujo tanto la temperatura de

240 ºC a 140 ºC y de 48 horas a tan solo 30 minutos de reacción; sin embargo no fue

posible mejorar los rendimientos. Estudios posteriores encontraron que con estas

metodologías se formaba una gran cantidad de subproducto que se identificó como

porfirina no oxidada (clorina),45 ésta puede ser fácilmente oxidada a porfirina utilizando

2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en tolueno.46 Posteriormente a mediados

de los ochenta Lindsey y col., propusieron otra mejora a la síntesis basándose en estudios

mecanísticos que identificaron a un intermediario clave que llamaron porfirinógeno,47 La

metodología de Lindsey tiene dos etapas, que consisten en es la condensación de pirrol y

benzaldehído en presencia de un catalizador (ácido trifluoroacético, trifluoruro de boro) a

temperatura ambiente para formar tetrafenilporfirinógeno, la segunda etapa consiste en la

oxidación con DDQ para convertir el pofirinógeno en porfirina.48Las suaves condiciones

de reacción del método de Lindsey incrementa el número de moléculas de aldehído

empleadas para la condensación.

1.5.2.2 Síntesis de porfirinas a partir de intermediarios dipirrólicos

Los intermediarios dipirrólicos pueden ser dipirrometanos, los dipirrometenos, y las

dipirrocetonas pero los que más se utilizan son los dipirrometanos ya que son estos los

más estables.

ANTECEDENTES

Página - 26 -

El primer gran logro utilizando intermediarios dipirrólicos fue la metodología de

síntesis desarrollada por Mc Donald que utiliza la condensación de 5,5´-

diformildipirrometanos con dipirrometanos.49 (Esquema 13), con este procedimiento se

lograban obtener rendimientos de hasta el 40%. Algunas modificaciones a esta

metodología han sido propuestas por otros grupos de investigadores como el de Sharghi H.

y col., Gonsalves R. y col., Drain M. y col. (por mencionar algunos), quienes han estudiado

el efecto del disolvente, temperatura, así como el empleo de ácidos de Lewis como

catalizadores, logrando mejorar los rendimientos hasta de un 60%.

Esquema 13. Síntesis de porfirinas por la condensación de dipirrometanos diseñada por

Mc Donald.

1.5.2.3 Síntesis de porfirinas a partir de intermediarios tripirrólicos

Esta variante para la síntesis de porfirinas también conocida como la ruta [3+1] fue

utilizada por primera vez por Johnson (Esquema 14).50 El rendimiento de esta metodología

se encuentra en el intervalo del 20-30%

ANTECEDENTES

Página - 27 -

Esquema 14.Síntesis de porfirinas a partir de intermediarios tripirrólicos.

1.5.3 Aplicaciones

Actualmente el estudio de sistemas multiporfirínicos involucra una gran diversidad

de campos como son: la ciencia de materiales, bioquímica, química, biofísica y

nanotecnología, esto se debe a sus propiedades optoelectrónicas únicas, que hacen de las

porfirinas excelentes candidatos para la síntesis de antenas moleculares o sistemas

fotosintéticos, además tienen aplicación en catálisis como el modelo del citocromo P 450

diseñado por Diederich51 y en medicina las moléculas con anillos de porfirina han sido

muy usadas en la terapia fotodinámica cómo tratamiento contra el cáncer.52

Complejos porfirínicos para la conversión de energía fotoquímica con moléculas

de porfirina en el centro han sido reportados por Wasielewski53 que describe la formación

de multicapas con la molécula que se ilustra en la figura 8.

ANTECEDENTES

Página - 28 -

Figura 8.Formación de multicapas con porfirinas para el transporte de electrones.

3.3.1Porfirinas dendriméricas

Debido a sus propiedades las porfirinas han sido utilizadas como bloques de

construcción para dendrímeros, pudiendo estar en el núcleo, en los brazos o en la superficie

del dendrímero, debido a que son macrociclos, cuando la porfirina se utiliza como núcleo,

el crecimiento del dendrímero se inicia desde extremos opuestos, esto disminuye en gran

medida el impedimento estérico que pudiera haber en la molécula en las primeras

generaciones. El primer dendrímero que incluía una porfirina como núcleo en su estructura

fue sintetizado por Tomalia en 1993, este puede funcionar como sistema

biomimético(Figura 9), ya que podría ser un buen candidato para mimetizar

hemoproteínas.54

ANTECEDENTES

Página - 29 -

Figura 9. Dendrímero con núcleo de porfirina.

También con el objetivo de obtener antenas moleculares se han sintetizado y

estudiado dendrímeros con núcleo de porfirina y moléculas altamente fluorescentes en la

periferia esto se hace basándose en el hecho de que la estructura dendrítica mejora el

transporte de energía como lo ha demostrado Frechet,55 un ejemplo son los dendrímeros

con moléculas de fluorenil en la periferia sintetizados por Drouet S. quien utiliza una

metodología convergente como se ilustra en el esquema 15.

ANTECEDENTES

Página - 30 -

Esquema 15. Síntesis del dendrímero con núcleo de porfirina.

Por otro lado Matos y col.56 también han utilizado porfirinas como núcleos de dendrímeros

de poli(bencil-éter), en la figura 10 se muestran los dendrímeros sintetizados por este grupo

de investigación, los cuales llegaron a conclusiones interesantes, una de ellas fue la

observación de un desplazamiento hacia el rojo de la banda de Soret conforme aumenta la

generación del dendrímero.

Figura 10. Dendrímeros de poli(bencil-eter) con una porfirina cómo núcleo.

ANTECEDENTES

Página - 31 -

También hay ejemplos de porfirinas cómo parte de las unidades dendríticas, entre

ellos están las sintetizadas por Tazuko Aida57con porfirina libre en su núcleo que funciona

como aceptor, además de porfirinas con la incorporación de iones zinc en los brazos

dendríticos que funcionan como donadores de energía(Figura 11). Palacin y col, también

sintetizaron dendrones con moléculas de porfirina con el fin de funcionalizar nanotubos de

carbono y así mejorar sus propiedades fotofísicas.

Figura 11. Dendrímeros con moléculas de porfirina en los brazos dendríticos.

Dendrímeros con porfirinas en la periferia también han sido sintetizados lo cual

resulta muy útil pues incrementa exponencialmente el número de porfirinas conforme

incrementa la generación del dendrímero. En la figura 12 se muestran ejemplos de

dendrímeros que tienen 4, 8 y 16 moléculas porfirinas en la periferia.

ANTECEDENTES

Página - 32 -

Figura 12. Dendrímeros tipo PAMAM con porfirinas en la periferia.

Con base en lo mencionado anteriormente es que en el presente proyecto de

investigación y en un intento de contribuir en el conocimiento sobre la síntesis de

porfirinas y de los dendrímeros tipo PAMAM, es que nosotros decidimos unir estas

moléculas en una sola y realizar la síntesis dendrímeros tipo PAMAM con una molécula de

porfirina como núcleo.

Página - 33 -

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Independientemente del descubrimiento de nuevas moléculas con propiedades

farmacológicas bien establecidas. Existe el compromiso de la ciencia con la sociedad, de

desarrollar análogos macromoleculares que mejoren las posibilidades terapéuticas de los

fármacos existentes aportando una mayor actividad biológica y una mayor especificidad. Se

postula, cada vez con más fuerza, que la aplicación de la nanotecnología a la medicina es la

clave para conseguir dichas mejoras. Esto ha llevado al desarrollo de nuevas moléculas que

sirvan como acarreadores de fármacos ya sea formando complejos o conjugados (el

fármaco se encuentra unido covalentemente), la síntesis orgánica juega un papel importante

en este campo, ya que es capaz de diseñar y desarrollar nanomoléculas como los

dendrímeros para de liberación controlada o bien sistemas que transporten el fármaco a un

sitio especifico. Por otro lado, Las nanomoléculas y en este caso en específico los

dendrímeros obtenidos por una síntesis controlada paso a paso con diferentes grupos

sustituyentes en su estructura puede generar compuestos con propiedades optoelectrónicas

de gran importancia con aplicación en diferentes áreas de la ciencia, estos compuestos

pueden ser utilizados como sensores moleculares con aplicaciones en la absorción y

emisión de energía, en química analítica o en medicina.

Los dendrímeros son un tipo de moléculas con una estructura bien definida,

monodispersas y que dependiendo de los grupos funcionales que se encuentren en el núcleo

y en los brazos dendríticos,pueden ser empleados como acarreadores de fármacos o como

dispositivos optoelectrónicos.

Por lo mencionado anteriormente es que en el presente trabajo de investigación se

pretende sintetizar nuevos sistemas dendriméricos; Dendrímeros tipo PAMAM con una

molécula de porfirina como núcleo, estas moléculas deben presentar altos pesos

moleculares, ser altamente ordenadas, y tener un gran número de grupos amino terminales.

Página- 34 -

3. HIPÓTESIS

La síntesis controladadedendrímerostipo PAMAMde primera y segunda generación

con una molécula de porfirina como núcleopermitirá tener el control del tamaño y forma de

las estructuras dendriméricas. Estas estructuras perfectamente bien definidas podrán ser

modificadasy con esto tener control de las propiedades físico-químicas.

4. OBJETIVOS

Objetivo General

Realizar la síntesis de dendrímeros tipo PAMAM de primera y segunda generación

empleando la metodología divergente y cómo núcleo la 5,10,15,20-Tetrakis(4-

hidroxifenil)-21H,23H-porfina.

Objetivos Particulares

1. Realizar la síntesis del dendrímero de generación 0.5 con una reacción de

alquilación entre la 5,10,15,20-Tetrakis(4-hidroxifenil)-21H,23H-porfina y el

2-Bromo acetato de metilo.

2. Obtener el dendrímero de primera generación a partir del dendrímero de

generación 0.5 y la dietilentriamina.

3. Obtener el dendrímero de generación 1.5 con una reacción de Michael entre

el dendrímero de primera generación y el acrilato de metilo.

4. Obtener el dendrímero de segunda generación a partir del dendrímero de

generación 1.5 y la dietilentriamina.

5. Caracterizar todos los derivados obtenidos en cada una de las etapas,

utilizando técnicas espectroscópicas.

Página - 35 -

5. DESARROLLO EXPERIMENTAL

5.1 Equipos Resonancia Magnética Nuclear

JEOL ECLIPSE 300 MHz 1H y 75 MHz 13C.

VARIAN UNITY 300 MHz 1H y 75 MHz 13C.

Referencia 1H Tetrametilsilano (Me4Si, 0.00 ppm).

Disolventes Cloroformo deuterado (CDCl3)

Metanol deuterado (CD3OD)

Espectrofotometría de UV-Vis

Espectrofotómetro SHIMADZU UV 160 U. Espectrofotómetro CARY 50 VARIAN.

Espectrofotometría de Fluorescencia

Espectrofotómetro CARY ECLIPSE.

Espectrofotometría de FT-IR

Espectrofotómetro FT-IR MAGNA.700

Espectrometría de Masas

Espectrómetro de Masas JEOL JMS AX505 HA (IE) Espectrómetro de Masas JEOL JMS AX102A (FAB) Electrospray BRUKER DALTONIC ESQUIRE 6000. MALDI-TOF BRUKER OMNI FLEX

Análisis Elemental

GALBRAITH LABORATORIES, INC.

DESARROLLO EXPERIMENTAL

Página- 36 -

5.2 Reactivos y disolventes Reactivos.

Acrilato de metilo 98 % (Aldrich)

Bromo acetato de metilo 98 % (Aldrich)

Carbonato de Potasio A.C.S. Reagent 99%

(Aldrich)

Dietilentriamina 97 % (Aldrich)

5,10,15,20-Tetrakis(4-hidroxifenil)-

21H,23HPorfirina 95 % (Aldrich)

Disolventes

Acetato de Etilo Acetona * Diclorometano* Hexano* Metanol* Tolueno (Aldrich)

*Nota. Estos disolventes fueron purificados por medio de destilación simple, empleando

hidróxido de potasio (hexano) o cloruro de calcio (diclorometano, acetona) para eliminar el

agua residual.


Página- 37 -

5.3 Diagrama de flujo


Página- 38 -

5.4 Síntesis 5.4.1. Síntesis del dendrímero de generación 0.5 (2).

En un matraz se colocaron 0.2097 g (0.30 mmol) de 5,10,15,20-Tetrakis(4-

hidroxifenil)-21H,23H-porfina (1), en 50 mL de acetona anhidra, a esta disolución se le

agregaron 0.15 mL (1.60 mmol) de bromoacetato de metilo y 0.4 g (3.20 mmol) de K2CO3,

La mezcla de reacción se dejó en agitación constante y a reflujo durante 6 horas y se

monitoreó constantemente por cromatografía en capa fina, cuando se observó la ausencia

de uno de los reactantes, se paró la reacción. La mezcla de reacción se filtró en una cama de

Na2SO4 y se lavó con diclorometano, el filtrado se evaporó a presión reducida y el sólido

resultante se lavó con hexano. Se obtuvo el compuesto 2 como un sólido morado con un

rendimiento de 90 % (0.2680 g, 0.27 mmol).

Esquema 1 Caracterización: IR (Pastilla KBr) (cm-1): 2954, 2920, 1750, 1602, 1430, 1298, 1207, 1173, 1140, 1076, 963, 806, 708, 604. UV λmax(nm): 418, 438, 447, 515, 548, 591, 650.


Página- 39 -

RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δH(ppm): -2.77 (an, 2H, NH), 3.95 (s, 12H, O-CH3), 4.96 (s, 8H, CH2-O), 7.30 (d, 8H, Ar, J= 8.7 Hz), 8.16 (d, 8H, Ar, J = 8.7 Hz), 8.87 (an, 8H, Pirrol). RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) δC (ppm): 52.5 (O-CH3), 68.0 (CH2-O), 112.9(C-Ar), 119.4 (Cposición meso), 130.9 (Pirrol), 135.6 (C-Ar), 135.7 (Aripso), 157.63(Aripso-O), 169.4 (C=O). EM (FAB+) m/z: 966. Formula molecular. C56H46N4O12. 5.4.2. Síntesis del dendrímero de generación 1.0 (3)

En un matraz se colocaron 0.2107 g (0.22 mmol) del compuesto 2 en una mezcla

3:1 de metanol:tolueno a esta disolución se le agregó 0.1mL (0.92 mmol) de

dietilentriamina. La mezcla de reacción se colocó en agitación constante, a reflujo y en

atmósfera inerte de N2durante 24 horas,la mezcla de reacción se monitoreó constantemente

por cromatografía en capa fina y cuando se observó la ausencia de uno de los reactantes, se

paró la reacción. Después de este tiempo se evaporó el disolvente, el sólido resultante se

lavó, primero con hexano y después con acetato de etilo. Obteniéndose el compuesto 3

como un sólido viscoso morado. El rendimiento de la reacción fue del 85 % (0.2039g, 0.16

mmol).

Esquema 2


Página- 40 -

Caracterización:

IR (Pastilla, KBr) (cm-1): 3297, 2938, 1651, 1470, 1348, 1290, 1235, 1176, 731. UV λmax(nm): 206, 426, 518, 559, 603, 647. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) δH(ppm): 1.52 (an, 16H, NH2), 2.65-2.69 (m, 16H, CH2-NH2), 2.77-2.82 (m, 16H, CH2-N), 4.81 (s, 8H, CH2-O), 7.33 (d, 8H, Ar, J = 8.7 Hz), 8.15 (d, 8H, ArJ = 8.7 Hz), 8.83 (an, 8H, pirrol). RMN 13C (CD3OD, 75 MHz) δC (ppm): 41.7 (CH2-NH2), 52.3 (CH2-N), 67.8 (CH2-O), 113.0(C-Ar), 119.3 (Cposición meso),134.3 (Pirrol), 135.7 (C-Ar), 135.9 (Aripso) 157.19 (Aripso-O) 168.2 (C=O). EM (FAB+) m/z: 1250 + K+ =1290 Formula molecular: C68H82N16O8 5.4.3. Síntesis del dendrímero de generación 1.5 (4)

En un matraz se hizo una disolución de 0.1815 g (0.14 mmol) del dendrímero 3 en

20 mL de metanol a esta disolución se le agregaron 0.21 mL (2.32 mmol) de acrilato de

metilo, la mezcla de reacción se colocó en agitación constante a reflujo y en una atmósfera

de N2, durante 48 horas, la mezcla de reacción se monitoreó constantemente por

cromatografía en capa fina y cuando se observó la ausencia de uno de los reactantes, se

evaporó el disolvente, el sólido resultante se lavó con hexano y después con acetato de etilo

hasta obtener el compuesto 4 completamente puro. El compuesto 4 se obtuvo como un

líquido viscoso con un rendimiento del 80 % (0.3047g 0.12 mmol).


Página- 41 -

Esquema 3

Caracterización:

IR (Película) (cm-1): 3391.7, 3320.2, 2952.1, 2847.0, 1732.7, 1672.4, 1606.5 1507.4,

1353.9, 1243.3, 1177.9, 1053.6, 992.6, 966.9, 844.7, 805.28, 735.83, 605.2.

UV λmax(nm): 421, 442,518, 454, 554, 594, 649.

RMN 1H (CDCl3, 300 MHz)δH(ppm): -2.74 (an, 2H, NH), 2.51-2.55 (m, 32H, CH2-CO),

2.60-2.67 (m, 48H, CH2-N), 2.78-2.87(m, 16H, CH2-NCO), 3.72 (m, 48H, O-CH3), 4.86 (s,

8H, CH2-O) 7.41 (d, 8H, J= 8.7 Hz, Ar), 8.20 (d, 8H,J = 8.1 Hz, Ar), 8..90 (an, 8H, Pirrol).

RMN 13C (CD3OD, 75 MHz) δC (ppm):32.5 (CH2-CO),48.6 (CH2-N), 49.6 (CH3-O), 51.6

(CH2-N), 52.3-53.2 (CH2-N), 67.6 (CH2-O), 113.1 (C-Ar), 119.4 (Cposición meso), 131.1

(Pirrol), 135.7 (C-Ar), 135.8(Aripso) 157.25 (Ar-Oipso), 168.1 (C=O), 172.9 (C=O).

Electrospray: m/z: 2627 - H = 2626

Fórmula molecular: C132H178N16O40.


Página- 42 -

5.4.4. Síntesis del dendrímero de generación 2.0 (5)

A una disolución de 0.2937 g (0.11 mmol) del dendrímero 4 en una mezcla de

metanol:tolueno 3:1 se le adicionó 0.25 mL (2.31 mmol) de dietilentriamina, la mezcla de

reacción se dejó en agitación constante a reflujo en atmósfera de N2, durante 24 horas la

mezcla de reacción se monitoreó constantemente por cromatografía en capa fina y cuando

se observó la ausencia de uno de los reactantes, se paró la reacción. Pasado este tiempo se

evaporó el disolvente y el sólido resultante se lavó primero con hexano y después con

acetato de etilo hasta obtener un sólido viscoso de color morado (5),con un 82% de

rendimento. (0.3447 g, 0.09mmol).

Esquema 4 Caracterización: IR (Película) (cm-1): 3257.4, 3074.2, 1644.5, 1547.8, 1433.8, 1368.4, 1293.2, 1239.6, 1178.5, 1043..0, 998.1, 642.3, 597.32. UV λmax(nm): 418, 517, 555, 593, 648. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δH(ppm): 2.67-2.70 (m, 32H, CH2-CON), 2.72-2.79(m, 64H,

CH2-NH2) 2.83-2.90 (m, 48H, CH2-N), 2.91-3.00(m, 80H, CH2-NCO) 4.86 (s, 8H, CH2-O),

7.15-7.47 (m, 8H, Ar), 8.05-8.16 (m, 8H, Ar), 8.85 (an, 8H, Pirrol).


Página- 43 -

RMN 13C (CD3OD, 75MHz) δC (ppm):35.9-36.2(CH2-CO),38.1-38.9 (CH2-NH2), 39.8-

40.4(CH2-N), 46.3 (CH2-N),67.15 (CH2-O), 113.0 (C-Ar), 119.54 (Cposición meso), 127.4

(Pirrolposiciónβ), 135.7 (C-Ar), 157.7 (Ar-Oipso),162.8 (C=O), 164.9 (C=O), 170.0 (C=O),

172.3 (C=O), 173.7 (C=O).

MALDI TOF m/z: = 3764. Fórmula molecular: C180H322N64O24. 6. Discusión de Resultados

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Página- 44 -

Los dendrímeros son estructuras poliméricas tridimensionales que poseen 3

componentes arquitectónicos: Un núcleo, brazos dendríticos y grupos terminales. Y como

se mencionó en los antecedentes éstos se pueden sintetizar empleando principalmente dos

metodologías; el método divergente y el método convergente. La diferencia es que en el

primer método la síntesis se inicia a partir de un núcleo y se crece hacia la periferia,

mientras que el segundo método se inicia la síntesis de la periferia hacia el centro. En

nuestro caso empleamos el método divergente por lo que nuestra síntesis la iniciamos a

partir de un centro polifuncional como lo es la porfirina, se seleccionó este centro ya que

cuando los grupos funcionales se encuentran separados unos de otros se evita el

impedimento estérico.

6.1. Síntesis del dendrímero de generación 0.5(2)

La síntesis se realizó mediante una reacción de Williamson para la formación de

éteres, a partir de la 5,10,15,20-Tetrakis(4-hidroxifenil)-21H,23H-porfina 1 la cual fue

disuelta en acetona seca, a esta disolución se le adicionó bromoacetato de metilo y

K2CO3.La mezcla de reacción se dejó a reflujo por 6 horas. Después de los lavados con

hexano, se obtuvo el compuesto 2 con un rendimiento del 90 %. (Esquema 1).

Esquema 1. Síntesis del dendrímero de generación 0.5.


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Inicialmente el compuesto 2 fue caracterizado por resonancia magnética nuclear de

protones RMN1H (Figura 1), en el espectro se pueden observar las siguientes señales: Una

señal ancha a H -2.77 correspondiente a los protones unidos a losnitrógenos en los anillos

de pirrol que integra para 2H, un singulete a H3.95 asignado a los grupos O-CH3(9), un

singulete aH 4.96 asignado a los grupos CH2-O (6), a H 7.30 y a H 8.16 dos

dobletesasignados a losprotones de losanillos aromáticos (2) y (3) respectivamente,

conconstantes de acoplamientoJ= 8.7 Hz , y finalmente a H 8.87 se observa una señal

ancha correspondiente a losprotones de lospirroles.

Figura 1. Espectro de 1H RMN del dendrímero de generación 0.5 disuelto en CDCl3.

La masa molecular del compuesto 2 se confirmó por espectrometría de

masasbombardeo rápido de átomos, (FAB+) por sus siglas en inglés, en donde se observó

un pico a 966 m/z que corresponde al peso molecular del compuesto 2 (Figura 2).


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Figura 2. Espectro de masas del dendrímero de generación 0.5

Una vez que el compuesto fue caracterizado por RMN de 13C, FT-IR y UV-vis se procedió

a realizar la síntesis del dendrímero de generación 1.0.

6.2. Mecanismo de reacción de Williamson para la formación de

éteres

La formación de éteres mediante una reacción de Williamson, se da por un

mecanismo SN2, en la cual la base reacciona con el fenol extrayendo el protón, esto genera

un iónalcóxido que es un excelente núcleofilo, el siguiente paso es el ataque del núcleofilo

hacia el carbón que soporta al halógeno, este último sale con el par de electrones que tenía

en el enlace que estaba formando, lo que da por resultado la formación de un éter.(Esquema

2).


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Esquema 2. Mecanismo de la reacción de Williamson para formar éteres

6.3. Síntesis del dendrímero de generación 1.0

La síntesis del dendrímero de primera generación, se hizo por medio de una

reacción de formación de amidas a partir del compuesto 2 y dietilentriamina disueltos en

una mezcla de metanol:tolueno, 3:1. La mezcla de reacción se colocó en agitación

constante y a temperatura de reflujo durante 24 horas.Se realizó la purificación con lavados

de hexano y posteriormente con acetato de etilo, obteniéndose el compuesto 3,como un

líquido viscoso de color morado, con un rendimiento del 85 %. (Esquema 3).

Esquema 3. Síntesis del dendrímero de generación 1.0

La masa del compuesto 3 se determinó por espectrometría de masas (FAB+), en el

espectro se puede observar un pico a 1290 m/z que corresponde a el peso molecular del

O H

B-

O-

CH2X R

O CH2 R+X-

X= Halogeno


Página- 48 -

compuesto 3más el ion K+. Este ion aparece por la matriz de esta técnica, la cual es

empleada con compuestos de elevado peso molecular y alto punto de fusión.(Figura 3).

Figura 3. Espectro de masas del dendrímero de generación 1.0.

Una vez caracterizado este compuesto por 13C RMN, 1H RMN, FT-IR y UV-Vis, se

procedió a la síntesis del dendrímero de generación 1.5.

6.4 Mecanismo de reacción de para la formación de amidas a

partir del grupo éster.

El mecanismo para la formación de amidas a partir de un éster, ocurre por una

sustituciónnucleofílica en el grupo acilo. En este mecanismo hay dos etapas principales,

una de adición y otra de eliminación. En el paso de adición, un nucleófilo en este caso una

amina, realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico, provocando que los

electrones del doble enlace del carbonilo migren hacía el oxígeno, lo que da por resultado

un intermediario tetraédrico. En el paso de eliminación, el par de electrones del oxígeno


Página- 49 -

vuelve a formar un doble enlace y expulsan un ion alcóxido, que posteriormentedesprotona

al átomo de nitrógeno cargado positivamente, para formar una amida. (Esquema 4).

R N

RC

O

OR

H

R

C

O

OR

N

R

R HR

+

-

C

O

O

N

R

R HR

+ R

C

O

NR

R

R

Esquema 4.Mecanismo de la reacción de aminolisis.

6.5. Síntesis del dendrímero de generación 1.5(4).

La síntesis del compuesto 4 se realizó mediante una adición de Michael a partir del

compuesto 3 y acrilato de metilo disueltos en metanol. La mezcla de reacción se dejó a

reflujo y en agitación constante durante 48 horas, pasado este tiempo se evaporó el

disolvente, el sólido resultante se lavó con hexano y después con acetato de etilo hasta

obtener el compuesto 4, como un líquido viscoso de color morado, con un rendimiento del

80 %.(Esquema 5).


Página- 50 -

Esquema 5. Síntesis del dendrímero de generación 1.5

De acuerdo a la numeración indicada en el compuesto 4en el esquema 5, quefue

caracterizado por RMN de13C, (Figura 4) se observaron las siguientes señales: una señal

aδC 32.47 que corresponde a los carbonos delos grupos CH2unidos al C=O de los ésteres

terminales (13), a δC 48.68 se observa una señal que asignada a los grupos CH2 unidos a N-

C=O (9), otra señal a δC49.69 correspondiente a los grupos O-CH3(16), una señal a δC

51.59 correspondiente a los carbonos CH2-N (12). De δC 52.31 a δC53.2 se observan los

carbonos delos grupos CH2 más próximos al centro que también están unidos a la amina

terciaria CH2-N (10), a δC 67.62 se observa una señal correspondiente al grupo CH2-O (6),

a δC113.1 una señal asignada al carbono de los aromáticos (2), a δC 119.4 una señal que

corresponde a los carbonos de la posición meso del anillo de porfirinade los aromáticos (1),

a δC 131.1 una señal ancha correspondiente a los carbonosβ de los pirroles que forman el

anillo porfirínico, a δC 135.6 otra señal correspondiente a los carbonos del benceno (3), a δC

135.8 otra señal correspondiente a los carbonos aromáticos ipso (1), a δC 157.25 una señal

asignada a los carbonos aromáticos ipso unidos a oxígeno (4), a δC 172.9 una señal

asignada a los grupos carbonilo (14),por ultimo a δC 168.1, y δC 173.4, se observan dos

señales asignadas a los grupos carbonilo (7).


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Figura 4. Espectro de RMN 13C del dendrímero de generación 1.5 disuelto en CD3OD

La caracterización del compuesto 4 se completó con la obtención de los espectros

de RMN de 1H, espectrometría de masas, FT-IR, UV-Vis. Una vez confirmada la estructura

química del compuesto 4 se procedió a la síntesis del dendrímero de segunda generación.

6.6. Mecanismo de reacción de Michael para la formación de β-

aminoésteres

La reacción de Michael, también conocida como reacciones de adición 1,4, se da

en compuestos carbonilicosinsaturados. En esta reacción el nucleófilo ataca al

carbono respecto al carbonilo, en el enlace doble carbono-carbono, esto desplaza a los

eletrones π, lo que da por resultado un ion enolato, este es el encargado de desprotonar al

átomo de nitrógeno para que recupere su par de electrones, dando como producto una

amina. (Esquema 6).


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Esquema 6. Mecanismo de la reacción de Michael para formar β-aminoésteres

6.7. Síntesis del dendrímero de generación 2.0(5).

La síntesis de dendrímero de generación 2.0, (5) se realizó a partir del compuesto 4

y dietilentriamina, disueltos en una mezcla de metanol:tolueno 3:1. La mezcla de reacción,

se dejóenagitación constante y a reflujoen atmósfera de N2, durante 24 horas, pasado este

tiempo, se evaporóeldisolvente y el sólido resultante se lavó, primeroconhexano y después

con acetato de etilo,obteniéndoseun sólido viscoso de color morado (5) con un rendimiento

del 82 %. (Esquema 7).

Esquema 7. Síntesis del dendrímero de generación 2.0.


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El compuesto 5 fue caracterizado por FT-IR observándose las siguientes bandas: A

3257 cm-1 una banda que indica la presencia de aminas primarias, otra banda intensa a

1644 cm-1 correspondiente al estiramientodeldoble enlace delcarbonilo de las amidas

terciarias, a 1547 cm-1 y 1433 cm-1dos bandas que corresponden a anillosaromáticos, a

1368 cm-1se observa una banda que pertenecealestiramiento del enlace C-H, a 1293 cm-1 y

1239.6 cm-1se observan dos bandas asignadas a los éteres aromáticos, a 1178 cm-1 una

banda correspondiente a los enlaces C-O, y a 1043.0 cm-1una banda que corresponde a los

enlaces sencillos C-N. (Figura 5).

Figura 5. Espectro de FT-IR del dendrímero de generación 2.0.

En el espectro de RMN 1H, se observaronen la región de los aromáticos de δH 7.15 a

δH 8.16 bandas anchas, de igual manera se observaron señales anchas de δH 2.5 aδH 3.0,

estas señales anchas son debido a la movilidad de los grupos presentes en la molécula.

(Figura 6).


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Figura 6. Espectro de RMN de 1H del dendrímero de generación 2.0 disuelto en CD3OD.

En el espectro de RMN de 13C, de acuerdo a la numeración indicada en el

compuesto 5 en el esquema 7, se observan claramente de δC 35.0 a δC 46.5 las señales

correspondientes a los grupos CH2(9,10, 12, 13, 16,17), mientras que las siguientes señales:

A δC 113.0 una señal que corresponde a los carbonos aromáticos (2), aδC 119.54 una señal

asignada a los carbonos de las pocisionesmeso del anillo de porfirina, aδC 135.5una señal

correspondiente a los carbonos aromáticos (3),aδC 135.7 una señal correspondiente a los

carbonos aromáticosipso (1) aδC 157.7 una señal que corresponde a los carbonos

aromáticos ipso (4) y a δC127.4 una señal asignada a los carbonos pirrólicos β.Se ven

disminuidas. (Figura 7).


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Figura 7. Espectro de RMN de 13C del dendrímero de generación 2.0 disuelto en CD3OD.

La masa del compuesto 5 se determinó por espectrometría de masas,

desorción/ionización láser asistida por matriz con tiempo de vuelo (MALDI-TOF) por sus

siglas en inglés, en el espectro se puede observar un pico a 3764.31 m/z que corresponde al

peso molecular del compuesto 5. (Figura 8).


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Figura 8. Espectro de MALDI-TOF del dendrímero de generación 2.0.

6.8. Estudios de absorción y emisión en UV

Las propiedades opto-electrónicas están estrechamente relacionadas con la

estructura de la molécula. A nivel nanométrico cualquier cambio de la estructura en una

molécula conlleva consigo cambios significativos en sus propiedades. En este trabajo de

investigación se realizó la síntesis de dendrímeros con un centro porfirínico con brazos

dendríticos tipo PAMAM de primera y segunda generación. Con el objetivo de determinar

la relación que existe entre la estructura de las moléculas sintetizadas y sus propiedades

físico-químicas. Es que se realizaron estudios de absorción-emisión en el UV-Vis.

Se realizaron estudios de espectrofotometría en metanol de los dendrímeros de

primera y segunda generación,3 y 5 respectivamente. En el espectro a) de la figura 9 para el

compuesto 3, se observa a 417 nm la banda Soret, la banda Q1a 518 nm, la banda Q2a 559

nm, la banda Q3a 603nm, y la banda Q4 a647 nm. Por otro lado en el espectro b) de la


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figura 9 para el compuesto 5 se observa a 418 nm la banda Soret, la banda Q1a 517 nm, la

banda Q2a 555 nm, la banda Q3a 593nm, y la banda Q4a648 nm.

Figura 9. Espectros de absorción en MeOH de; a) Generación 1.0, b) Generación 2.0

compuestos 3 y 5

Para el caso de los dendrímeros de generación 0.5 y 1.5, compuestos 2 y 4

respectivamente se realizaron estudios de absorción en diclorometano. En el espectro a) de

la figura 10 para el compuesto 1, se observa a 421 nm la banda Soret, a 515 nm la banda

Q1, a 548 nm la banda Q2, a 591 nm la banda Q3, y a650 nm la banda Q4, y una señal

muy cercana a la banda de Soret a 438 nm. En cambio para el compuesto 2 se observan las

siguientes bandas: a 421 nm la banda Soret, a 518 nm la banda Q1, a 554 nm la banda Q2, a

594 nm la banda Q3, y a649 nm la banda Q4, y una banda muy cercana a la banda de Soret

a 442 nm.

Figura 10. Espectros de absorción en CH2Cl2 de a) Generación 0.5 b) Generación 1.5

compuestos 2 y 4


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Al comparar los espectros de absorción, del dendrímero de primera generación 3

con el dendrímero de segunda generación 5,se pueden observar las bandas características de

laporfirina; la banda de Soret la cual representa una transición S0→S2 y las bandas Q que

representan una transición S0→S1. En la banda de Soret y en la banda Q4 se observaun

pequeño desplazamiento batocrómico de 1 a 2nm, mientras que en las bandas Q1, Q2 y Q3

se observa un desplazamiento hipsocrómicode 1 nm, 4 nm y 10 nm respectivamente (Tabla

1).

Tabla 1.Bandas de absorción UV-Vis de los dendrímeros 2, 3, 4 y 5

Al comparar los espectros de absorción, del dendrímero de generación 0.5

compuesto2 con el dendrímero de generación 1.5compuesto 4,no se observan cambios en la

banda de Soret, sin embargo, se observa un desplazamiento batocrómico de 3 nm,6 nm y 3

nm para las bandas Q1, Q2 y Q3 respectivamente, para la banda Q4 se observó un

desplazamiento hipsocrómico de 1 nm, además se observa una banda adicional de baja

intensidad muy cercana a la banda de Soret(Tabla 1).

Al comparar los espectros de UV-vis de absorción del dendrímero de generación

0.5compuesto 2 (Figura 11a), con el dendrímero de generación 1.0 compuesto 3, (Figura

11b), se puede observar en la banda de Soret un desplazamiento hipsocrómico de 4 nm, de

igual manera se observan desplazamientosbatocrómicos de 3 nm,11 nm y 12 nm para las

bandas Q1, Q2 y Q3 respectivamente, se observa un desplazamiento hipsocrómico de 3 nm

para la banda Q4.

Compuesto Generación

del

dendrímero

Banda

Soret (nm)

Bandas Q (nm)

2 0.5 421 515, 548, 591, 650

3 1.0 417 518, 559, 603, 647

4 1.5 421 518, 554, 594, 649

5 2.0 418 517, 555, 593, 648


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Figura 11. Espectros de absorción de a) Generación 0.5 en CH2Cl2 b) Generación 1.0 en

MeOH

Al comparar los espectros de UV-vis de absorción del dendrímero de generación

1.5compuesto 4,(Figura 12a), con el dendrímero de generación 2.0compuesto 5,(Figura

12b), se puede observar un desplazamiento hipsocrómico de 3 nm en la banda de Soret,

otro desplazamiento hipsocrómico de 1 nm se observa en las bandas Q1, Q3 y Q4, sin

embargo se observa un desplazamiento batocrómico de 1 nm para la banda Q2.

Figura 12. Espectros de absorción de a) Generación 1.5 en CH2Cl2 b) Generación 2.0 en

MeOH

El desplazamiento hipsocrómico de la banda de Soret, en los espectros de absorción

entre los dendrímeros de generación 0.5 y 1.0, así cómo entre los dendrímeros de

generación 1.5 y 2.0, puede ser provocado por las aminas terminales.


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Después de los estudios de absorción de los dendrímeros de generación 0.5, 1.0, 1.5

y 2.0, se hicieron estudios para determinar las propiedades de fluorescencia de los

dendrímeros en cada una de las generaciones.

Los compuesto 2, 3, 4 y 5 fueron excitados ala longitud de onda de la banda de

Soret (Tabla 1). En el espectro del compuesto 2 se observan dos bandas una a 656 nm y la

otra a 720 nm.En el espectro del compuesto 3 se observa una banda a 658 nm y otra a 723

nm. Las bandas que se observan en el espectro del compuesto 4 aparecen a 656 nm y a 722

nm. Por ultimo a 655 nm y 722 nm se observan dos bandas en el espectro del compuesto5.

(Tabla 2).

Tabla 2 Bandas de emisión de los compuestos 2, 3, 4 y 5

El desplazamiento de Stokes, indica la reducción de la energía de un fotón, y es

igual a la diferencia que existe en unidades de longitud de onda, entre las posiciones de la

banda máxima de absorción y de emisión. Entre mas grande sea este valor, mayor es la

interacción del fotón incidente con la estructura electrónica de la molécula.

Para el compuesto 3, el desplazamiento de Stokes es igual a 235 nm,y para el

compuesto 4, es de 237 nm. Para los compuestos 2 y 4 el desplazamiento de Stokes es

igual a 235 nm (Tabla 3).

Tabla 3 Desplazamiento de Stokes de los compuestos 2, 3, 4 y 5

Compuesto Generación del dendrímero Máximo emisión (nm)

2 0.5 656, 720

3 1.0 658, 723

4 1.5 656, 722

5 2.0 655, 722


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0

50

100

150

200

250

0 200 400 600 800 1000Longitud de onda (nm)

Inte

nsid

ad u

.a.

Generación 1.0

Generación 2.0

De acuerdo al desplazamiento de Stokes calculado para cada molécula, se puede decir que

los compuestos 3 y 5 con aminas terminales, presentan una mayor interacción con los

fotones incidentes.

Al comparar los espectros de emisión de los compuestos 3 (generación 1.0)y 5

(generación 2.0), se observa una mayor intensidad en las bandas de emisión. (Figura 12).

Figura 12. Espectro de emisión de los dendrímeros de generación 1.0 y 2.0 disueltos en

MeOH.

De igual manera al comparar los espectros de emisión de los compuestos 2 (generación

0.5)y 4 (generación 1.0), se observa la misma tendencia de los compuestos 3 y 5, es decir

una mayor intensidad de la banda de emisión, conforme aumenta la generación del

dendrímero. (Figura 13).

Compuesto Generación del

dendrímero

Desplazamiento de Stokes

(nm)

2 0.5 235

3 1.0 241

4 1.5 235

5 2.0 237


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0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 200 400 600 800 1000

Longitud de onda (nm)

Inte

nsid

ad u

.a.

Generación 0.5

Generación 1.5

Figura 13. Espectro de emisión de los dendrímeros de generación 0.5 y 1.5 disueltos en

CH2Cl2.

Al comparar las intensidades de los dendrímeros de generación 0.5, 1.0, 1.5 y 2.0,

se observa una mayor intensidad en las bandas de emisión, por parte de los dendrímeros

con aminas terminales, (compuestos 3 y5). Esto indica una mayor transferencia de energía

al núcleo, por parte de los dendrones con aminas terminales. (Figura 14).


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Figura 14. Espectro de emisión de los dendrímeros de generación 1.0, y 2.0 disueltos en

MeOH, de los dendrímeros de generación 0.5 y1.5 disueltos en CH2Cl2.

Como se puede observar a partir de los espectros de emisión un aumento en la

generación de los dendrímeros conlleva a un aumento en la intensidad de la emisión, Esto

se ve incrementado cuando se tienen aminas terminales en los dendrímeros (8 y 32 aminas

terminales), lo que indica una mayor y mejor transferencia de electrones cuando se tienen

32 aminas terminales en el dendrímero.

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7. CONCLUSIONES

Se realizó por primera vez la síntesis de dendrímeros tipo PAMAM con un núcleo porfirínico.

Se confirmó la obtención de los dendrímeros de generación 0.5, 1.0, 1.5 y 2.0 por

las técnicas RMN 1H, RMN 13C, IR, UV, espectrometría de masas.

Por espectroscopia de absorción en el UV-vis se observaron las bandas Soret y las bandas Q características de las porfirinas y se observó que con el aumento de la generación la intensidad de las bandas aumentaba. Sin cambios significativos en el desplazamiento de las bandas. Lo que indica que el centro porfirínico no sufre encapsulamiento por los brazos dendríticos.

De los estudios de emisión se concluyó con un aumento de la generación del

dendrímero aumentaba la intensidad de la banda, para el caso de los dendrímeros de generación 1.0 y 2.0 así como para los dendrímeros de generación 0.5 y 1.5. El aumento más significativo se observó para los dendrímeros de generación 1 y 2 lo que sugiere una mayor y mejor transferencia de electrones entre el núcleo y las aminas terminales (8 y 32 respectivamente) que con los esteres terminales.

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8. ANEXO

Figura 1.Espectro de RMN 1H del dendrímero de generación 0.5 (2).

Figura 2. Espectro deRMN 13C del dendrímero de generación 0.5 (2).

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Figura 3. Espectro de masas del dendrímero de generación 0.5 (2).

Figura 4. Espectro de IR del dendrímero de generación 0.5 (2).

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Figura 5. Espectro de UV del dendrímero de generación 0.5 (2).

Figura 6. Espectro de RMN 1H del dendrímero de generación 1.0 (3).

Página- 68 -

Figura 7.Espectro de RMN 13C del dendrímero de generación 1.0 (3).

Figura 8.Espectro de masas del dendrímero de generación 1.0 (3).

Página- 69 -

Figura 9.Espectro de IR del dendrímero de generación 1.0 (3).


Página- 70 -

Figura 11. Espectro de RMN1H del dendrímero de generación 1.5 (4).

Figura 12. Espectro de RMN13C del dendrímero de generación 1.5 (4).

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Figura 16. Espectro de RMN 1H del dendrímero de generación 2.0 (5).

Página- 73 -

Figura 17. Espectro de RMN 13C del dendrímero de generación 2.0 (5).


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9. REFERENCIAS

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