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1
UNIVERSIDAD DE MURCIA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
MEMORIA TESIS DOCTORAL:
“VALOR PRONÓSTICO DEL ANCHO DE
DISTRIBUCIÓN ERITROCITARIA EN PACIENTES
CON INSUFICIENCIA CARDIACA”
JUAN CARLOS BONAQUE GONZÁLEZ MURCIA 2012
DIRECTOR DE TESIS
PROFESOR DR DOMINGO ANDRÉS PASCUAL FIGAL
2
3
El contenido de la presente tesis constituye un compendio de trabajos previamente
publicados habiendo D. Juan Carlos Bonaque González partipado en el diseño del
estudio, recogida, análisis e interpretación de los datos, así como de la elaboración,
revisión crítica y aprobación final de éstos:
1. Red Blood Cell Distribution Width Predicts Long-term Outcome Regardless of
Anaemia Status in Acute Heart Failure Patients. European Journal of Heart Failure
2009;11:840-846. Pascual-Figal DA, Bonaque JC, Redondo B, Caro C, Manzano-
Fernádez S, Sánchez-Mas J, Garrido IP, and Valdés M.
2. Red blood cell distribution width predicts new-onset anemia in heart failure
patients. International Journal of Cardiology 2011. doi:10.1016/j.ijcard.2011.04.018.
Domingo A. Pascual-Figal, Juan C. Bonaque, Sergio Manzano-Fernández, Asunción
Fernández, Iris P. Garrido, Francisco Pastor-Pérez, Antonio Lax, M. Valdés, and
James L. Januzzi.
3. El ancho de distribución eritrocitaria aporta valor pronóstico adicional en
pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca crónica. Revista Española de
Cardiología 2012;65:606-612. Juan C. Bonaque, Domingo A. Pascual-Figal, Sergio
Manzano-Fernández, Cristina González-Cánovas, Alfredo Vidal, Carmen Muñoz-
Esparza, Iris P. Garrido, Francisco Pastor-Pérez, Mariano Valdés.
4
5
A mi mujer, hermanos y padres.
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7
Índice de Contenidos
1. Introducción......................................................................................................... 11
2. Objetivos.............................................................................................................. 19
3. Red Blood Cell Distribution Width Predicts Long-term Outcome Regardless of
Anaemia Status in Acute Heart Failure Patients.
3.1 Title page................................................................................................ 23
3.2 Abstract.................................................................................................. 24
3.3 Introduction............................................................................................ 25
3.4 Methods.................................................................................................. 26
3.5 Results.................................................................................................... 28
3.6 Discussion.............................................................................................. 30
3.7 Conclusions………………….................................................................. 32
3.8 Tables
3.8.1 Table 1...................................................................................... 34
3.8.2 Table 2...................................................................................... 35
3.8.3 Table 3...................................................................................... 36
3.9 Figures
3.9.1 Figure 1..................................................................................... 37
3.9.2 Figure 2..................................................................................... 37
3.9.3 Figure 3..................................................................................... 38
3.10 Reference List...................................................................................... 39
4. Red blood cell distribution width predicts new-onset anemia in heart failure
patients.
4.1 Title page................................................................................................ 45
8
4.2 Abstract.................................................................................................. 46
4.3 Introduction............................................................................................ 47
4.4 Methods.................................................................................................. 48
4.5 Results.................................................................................................... 50
4.6 Discussion.............................................................................................. 52
4.7 Tables
4.7.1 Table 1....................................................................................... 56
4.7.2 Table 2....................................................................................... 57
4.7.3 Table 3....................................................................................... 58
4.7.4 Table 4....................................................................................... 58
4.8 Figures
4.8.1 Figures 1.................................................................................... 59
4.8.2 Figure 2...................................................................................... 60
4.8.3 Figures 3.................................................................................... 60
4.9 Reference List......................................................................................... 61
5. El ancho de distribución eritrocitaria aporta valor pronóstico adicional en
pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca crónica.
5.1 Primera página........................................................................................ 65
5.2 Resumen estructurado........................................................................... 66
5.3 Introducción............................................................................................ 67
5.4 Métodos................................................................................................... 68
5.5 Resultados............................................................................................... 70
5.6 Discusión................................................................................................. 72
5.7 Conclusiones.......................................................................................... 76
5.8 Tablas
5.8.1 Tabla 1....................................................................................... 77
5.8.2 Tabla 2....................................................................................... 78
9
5.8.3 Tabla 3....................................................................................... 79
5.8.4 Tabla 4....................................................................................... 79
5.9 Figuras
5.9.1 Figura 1...................................................................................... 80
5.9.2 Figura 2...................................................................................... 81
5.9.3 Figura 3...................................................................................... 82
5.10 Bibliografía............................................................................................ 83
6. Resúmenes en castellano de los artículos
6.1 Artículo 1
6.1.1 Título.......................................................................................... 89
6.1.2 Objetivo..................................................................................... 89
6.1.3 Material y Métodos................................................................... 89
6.1.4 Resultados................................................................................ 91
6.1.5 Tablas
6.1.5.1 Tabla 1......................................................................... 92
6.1.5.2 Tabla 2......................................................................... 95
6.1.5.3 Tabla 3......................................................................... 96
6.1.6 Figuras
6.1.6.1 Figura 1........................................................................ 97
6.1.6.2 Figura 2........................................................................ 97
6.1.6.3 Figura 3........................................................................ 98
6.2 Artículo 2
6.2.1 Título.......................................................................................... 99
6.2.2 Objetivo..................................................................................... 99
6.2.3 Material y Métodos................................................................... 99
6.2.4 Resultados............................................................................... 101
10
6.2.5 Tablas
6.2.5.1 Tabla 1........................................................................ 105
6.2.5.2 Tabla 2........................................................................ 106
6.2.5.3 Tabla 3........................................................................ 107
6.2.5.4 Tabla 4........................................................................ 107
6.2.6 Figuras
6.2.6.1 Figura 1....................................................................... 108
6.2.6.2 Figura 2....................................................................... 109
6.2.6.3 Figuras 3..................................................................... 109
7. Implicaciones....................................................................................................... 111
8. Conclusiones....................................................................................................... 117
9. Bibliografía........................................................................................................... 121
10. Anexo.................................................................................................................. 127
11
1. Introducción
12
13
La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad cardiovascular con una
prevalencia del 2-3% en la población general que aumenta drásticamente con la edad
hasta llegar a un 10-20% en los pacientes mayores de 70 años.1 Supone el 5% de los
ingresos hospitalarios y el 2% del gasto sanitario teniendo, además, los pacientes
ingresados por IC, una incidencia de 40% de mortalidad o reingreso por IC durante el
primer año.2 La mortalidad por IC es la responsable del 5% de todas las muertes y el
15% de todas las muertes de origen cardiovascular.3 Parece evidente, por tanto, la
necesidad de mejora tanto en los tratamientos como en la estratificación de riesgo de
los pacientes con IC.
Una estrategia para mejorar el tratamiento, y por ende, la evolución de los
pacientes con IC es la que se basa en el empleo de biomarcadores, los cuales pueden
mejorar tanto la valoración diagnóstica como pronóstica de los pacientes, ayudando
además, a la toma de decisiones terapeúticas por parte del clínico. Muchos son los
biomarcadores estudiados, destacando, entre otros, el péptido natriurético tipo B y el
fragmento aminoterminal de su proteína precursora (NT-proBNP), los parámetros de
función renal, las alteraciones iónicas, la troponina o la hemoglobina.4-7
Con respecto a la hemoglobina, tanto la determinación de su concentración
como la presencia de anemia han sido asociadas a una peor evolución en los
pacientes con IC,8,9 siendo la prevalencia de anemia en la IC de aproximadamente el
20%.10,11 Del mismo modo, los pacientes con IC tienen un alto riesgo de desarrollo de
anemia durante la evolución de su enfermedad llegando a alcanzar una incidencia de
27% a los 5 años, teniendo este desarrollo de anemia un impacto también negativo en
el pronóstico de los pacientes.12
La fisiopatología de la anemia en la IC es un proceso complejo, no del todo
conocido y en la mayoría de los casos multifactorial. Entre los posibles mecanismos
responsables de la anemia en la IC se han sugerido una insuficiente secreción de
eritropoyetina por bloqueo del sistema renina-angiotensina o enfermedad renal
concomitante, una resistencia endógena a la eritropoyetina como consecuencia de un
14
estado inflamatorio, la hemodilución, sangrados secundarios a tratamiento
antitrombótico, déficits nutricionales o alteraciones en el metabolismo del hierro.13-16
Con respecto al estado inflamatorio crónico, tanto los parámetros inflamatorios
clásicos como la proteína C reactiva, como la liberación de citoquinas proinflamatorias
y entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa, la interleuquina 1 o la interleuquina 6, se
han asociado inversamente con los niveles de hemoglobina.17 Este estado inflamatorio
ocasiona un descenso de la secreción renal de eritropoyetina, así como una inhibición
de la proliferación y diferenciación de los progenitores precursores de eritrocitos de la
médula ósea.13,18 Así mismo, el estado inflamatorio favorece la presencia de déficit de
hierro (funcional o absoluto) en los pacientes con IC, cuya prevalencia es del 37% y se
asocia a un peor pronóstico de forma independiente de la presencia de anemia.19,20 Tal
es el caso, que el déficit de hierro se asocia a una peor capacidad funcional en los
pacientes con IC independientemente de la presencia de anemia.21 Este deterioro de
la capacidad funcional se explica porque el hierro, además de favorecer la
eritropoyesis, también participa en múltiples procesos homeostáticos del organismo
como es el transporte y consumo de oxígeno o el metabolismo oxidativo del músculo
esquelético.22
Son varias las vías por las que el estado inflamatorio favorece el déficit de
hierro, destacando entre otras, la liberación de la hormona hepática hepcidina, la cual
ha sido ampliamente asociada a la presencia de inflamación.23 De hecho, cuando la
hepcidina se encuentra elevada se produce una disminución de la absorción de hierro
entérico debido a la inhibición de las proteínas entéricas transportadoras de hierro y un
descenso de la disponibilidad de hierro tras la inhibición de la ferroportina, que es la
proteína transportadora de hierro desde el sistema retículo-endotelial (macrófagos).23
Del mismo modo que la hepcidina, un estado inflamatorio per se también afecta a la
disponibilidad del hierro por parte del organismo mediante la inhibición de la
ferroportina, que es inhibida tras la liberación del factor de necrosis tumoral alfa y el
15
interferón gamma, provocando, por tanto, un déficit funcional de hierro por
atrapamiento del mismo en el sistema retículo-endotelial.24
El proceso eritropoyético en pacientes con IC, es por tanto, muy complejo y,
además, tiene implicaciones tanto para la calidad de vida (re-hospitalizaciones,
capacidad funcional) como para el pronóstico de los pacientes con IC.
Lamentablemente, ni la corrección de la anemia ni el tratamiento para la corrección del
déficit de hierro (independientemente de la presencia de anemia) han mejorado el
pronóstico de los pacientes más allá de una mejora en la clase funcional.21,25 Parece
obvio, por tanto, la necesidad de una mejor estratificación eritropoyética de los
pacientes así como poder identificar a futuras subpoblaciones que se pudieran
beneficiar de tratamientos capaces de detener el desarrollo de anemia o de tener,
incluso, un impacto clínico favorable sobre la evolución de los pacientes con IC.
El índice del ancho de distribución eritrocitaria (ADE) es un parámetro
hematológico fácilmente cuantificable en un análisis de hematimetría estándar, que
describe el grado de heterogeneidad en el tamaño de los eritrocitos circulantes.
Diversos trastornos sanguíneos relacionados con la formación y destrucción de los
eritrocitos van a producir una variación significativa en el valor de ADE.26 Inicialmente,
este parámetro fue introducido como ayuda al diagnóstico diferencial de las anemias.
En los últimos años el ADE ha adquirido una mayor relevancia clínica desde
que en el año 2007 se identificó como predictor independiente de mortalidad en
pacientes con IC crónica.27 Posteriormente a este trabajo, el ADE no sólo ha
confirmado ser un predictor de eventos adversos en pacientes con IC crónica28 sino
que ha demostrado además su asociación con la aparición de IC en pacientes con
cardiopatía isquémica crónica y cohortes poblacionales.29,30 Del mismo modo, el valor
pronóstico del ADE no está únicamente vinculado a la IC, sino que también ha sido
asociado a un peor pronóstico en pacientes con síndrome coronario agudo o
tromboembolismo pulmonar.31,32 También la presencia de una enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad cerebrovascular e incluso cohortes poblaciones
16
asintomáticas han sido asociadas a un peor pronóstico cuando el ADE se encuentra
elevado.33-35
Los mecanismos implicados en la asociación entre ADE y un peor pronóstico
de nuestros pacientes no están claramente establecidos. El ADE se encuentra elevado
cuando existe un déficit en la producción de eritrocitos o un aumento de su
destrucción, por lo que el valor de ADE podría reflejar, y por tanto, ser una medida
global, de todos los procesos sistémicos relacionados con la formación/destrucción
eritrocitaria. En el caso de la IC, el valor de ADE podría ser, por tanto, el resultado final
de todos aquellos mecanismos patológicos implicados en el desarrollo de anemia de la
IC, como es la presencia de déficit nutricionales, depresión de la médula ósea,
insuficiencia renal o estado inflamatorio.
Apoyando esta hipótesis, el ADE se ha asociado ampliamente con parámetros
inflamatorios tanto en cohortes poblacionales, como en enfermedades crónicas como,
por supuesto, en la IC.28,36,37 De hecho, el ADE ha mostrado correlacionarse con
parámetros inflamatorios muy relacionados con el desarrollo de anemia en la IC como
es la interleuquina 6 o el factor de necrosis tumoral alfa.38 Del mismo modo, el ADE
también ha sido asociado a otros mecanismos fisiopatológicos relacionados con la
anemia en la IC como es el déficit de hierro o el deterioro de la función renal.39 Parece
evidente, por tanto, la asociación existente entre los procesos patológicos implicados
en la formación/destrucción eritrocitaria y el valor de ADE.
Sin embargo, y a pesar de que el ADE puede reflejar el resultado final del
balance eritrocitario de los pacientes con IC, se desconoce si el valor pronóstico del
ADE es dependiente de la presencia de anemia y si, además, el ADE puede ser un
marcador más precoz que la hemoglobina del deterioro clínico y hematopoyético, e
incluso un predictor del desarrollo de anemia en los pacientes con IC. De ser así, el
ADE podría identificar en un estadio precoz a aquellos pacientes con alto riesgo de
desarrollar anemia, los cuales podrían beneficiarse en mayor medida de estrategias
terapéuticas dirigidas a prevenir el desarrollo de anemia y con ello mejorar su
17
pronóstico, antes de que estos procesos se instauren de forma irreversible. Es posible
que las estrategias terapéuticas actualmente dirigidas al tratamiento de la anemia,
tuvieran un mayor impacto si se dirigen a su prevención y en ello el ADE podría ser un
biomarcador clave al identificar a los pacientes en mayor riesgo de anemia. Del mismo
modo, se desconoce el valor pronóstico adicional del ADE en pacientes con IC crónica
y si, además, predice eventos adversos estrechamente relacionados con la progresión
de IC como es la hospitalización debida a descompensación de IC. Esto es
especialmente importante en poblaciones en alto riesgo, como son los pacientes
hospitalizados con IC aguda, que representan la población en mayor riesgo y con
mayor repercusión sociosanitaria. En pacientes con IC aguda el valor pronóstico del
ADE no había sido previamente evaluado.
18
19
2. Objetivos
20
21
Los objetivos de la presente tesis fueron:
1. Evaluar el valor pronóstico del ADE en una población de pacientes con IC
aguda y si éste es además independiente de la presencia de anemia.
2. Evaluar el ADE como marcador precoz del desarrollo de anemia en una
población de pacientes con IC aguda.
3. Evaluar el valor pronóstico adicional del ADE en una población ambulatoria de
IC crónica y si este valor identifica una peor evolución tanto en términos de
mortalidad como de hospitalización por IC descompensada.
22
23
3. Red Blood Cell Distribution Width Predicts Long-term Outcome Regardless
of Anaemia Status in Acute Heart Failure Patients
Domingo A. Pascual-Figal, MD, PhD, Juan C. Bonaque, MD, Belen Redondo, MD,
Cesar Caro, MD, Sergio Manzano, MD, Jesús Sánchez-Mas, MD, Iris P. Garrido, MD
and Mariano Valdes, MD, PHD.
From: Heart Failure Unit, Cardiology Department, Virgen de la Arrixaca Hospital and
Internal Medicine Department of the University of Murcia. Spain.
Address for correspondence:
Domingo A. Pascual-Figal, MD, PhD
Heart Failure Unit, Cardiology Department, University Hospital Virgen de la Arrixaca
Ctra. Madrid-Cartagena s/n, 30120 Murcia, Spain
Tel: +34 968 369445 Fax: +34 968 369662 E-mail: [email protected]
24
3.2 Abstract
Aims: To study the long-term prognostic value of red blood cell distribution width
(RDW) in patients hospitalized with acute heart failure (AHF), and to compare the value
of this measurement with haemoglobin levels and anaemia status. Methods and
Results: During a 2-year period, we studied 628 consecutive patients (71 years
[IQR:61-77], male 68%) hospitalized with AHF. Demographic, clinical,
echocardiographic and laboratory characteristics were registered at discharge and
patients were closely followed-up (months, 38.1 [16.5-49.1]). RDW had a median value
of 14.4% [13.5-15.5] and was higher among descedents (15.0% [13.8-16.1] vs. 14.2
[13.3-15.3], p<0.001). After adjustment for other prognostic factors in a multivariable
Cox proportional-hazards model, RDW remained a significant predictor (p=0.004, HR
1.072, IC95% 1.023-1.124); whereas, haemoglobin or anaemia status did not add
prognostic information. RDW levels above the median were associated with a
significant lower survival rate in the long-term follow-up (log rank<0.001). RDW levels
were predictive of death in anaemic patients (n=263, p=0.029) and especially in non-
anaemic patients (n=365) (p<0.001, HR 1.287, CI95% 1.147-1.445), even after
adjustment in the multivariable model. Conclusion: Higher RDW levels at discharge
were associated with a worse long-term outcome, regardless of haemoglobin levels
and anaemia status.
Key words: anaemia; acute heart failure; prognosis; red cell.
25
3.3 Introduction
Anaemia is common in patients with heart failure (HF) and has emerged as an
important issue, with implications for the prognosis and treatment of this disabling
disease.1 Anaemia in HF is a complex process and its pathophysiology is poorly
understood. It typically involves numerous features such as iron and vitamin
deficiency, insidious blood loss, haemodilution, renal impairment, bone marrow
depression, resistance to erythropoietin and angiotensin system blockage.2-4 Anaemia
defined by haemoglobin levels, has been consistently associated with worse functional
status and a higher risk of death, although a cause-effect relationship has not been
proved.5-7
Red blood cell distribution width (RDW) is a numerical measure of the variability
in the size of circulating erythrocytes, recorded during a standard complete blood
count.8,9 Usually red blood cells are a standard size, but disorders related with
ineffective erythropoiesis or increased destruction cause greater heterogeneity in size
and a higher RDW.9,10 RDW may reflect nutritional deficiencies, bone marrow
dysfunction, systemic inflammation or may represent an integrative measure of
pahologic processes in HF patients.
Recently, a subanalysis of the CHARM study programme has suggested RDW
as a new prognostic marker in chronic HF.11 In patients with coronary disease and
without symptomatic HF, higher levels of RDW were associated with an increased risk
of death and new symptomatic HF during long-term follow-up.12 No other studies have
investigated the value of RDW as a prognostic marker in HF patients, and its role in the
risk stratification of patients with acute HF (AHF) has not been tested. Moreover, it has
not been clarified whether RDW could add prognostic information to haemoglobin
levels and anaemia status. More recently, RDW has been found to be predictive of all-
cause death in two community-based cohorts and an interrelation between RDW and
inflammation has been proposed.13.15
26
We aimed to study whether RDW is useful in risk stratification in a population
hospitalized with AHF and to analyze its prognostic value compared to that of
haemoglobin levels and anaemia status.
3.4 Methods
Population studied
During a 2-year period (from January 2002 until December 2003), we studied all
patients with AHF admitted to the cardiology department of a tertiary university
hospital. Acute HF was diagnosed on the basis of the European Society of Cardiology
criteria and defined as a rapid or gradual onset of signs and symptoms of HF, resulting
in unplanned hospitalization and including new onset acute HF, without previously
known cardiac dysfunction, and acute decompensation of chronic HF.16 An
echocardiographic study was performed on all patients during the index hospitalization
(Sonos 5500, Philips, MA, USA). Standardized projections and measurements were
made for the study of cardiac anatomy, ventricular function and valve competence; left
ventricular ejection fraction (LVEF) was measured by Simpson's method, using second
harmonic imaging.17 All demographic, clinical, biochemical and echocardiographic
variables (Table 1) were registered at the time of hospital discharge. All patients
received standard management as recommended by contemporary guidelines, through
the administration of the following medication: betablockers (56%); angiotensin-
converting enzyme-inhibitors and/or angiotensin receptor blockers (84%); loop diuretics
(70%); digoxin (30%); oral anticoagulants (32%); and aldosterone antagonists (26%).
The local ethics committee approved the study and all patients gave informed consent.
Patient follow-up was performed by means of telephone calls, personal interviews,
revision of clinical reports and revision of National Death Records. The studied
endpoint was all-cause mortality.
27
Biochemical measurements
Blood samples were obtained prior to hospital discharge, a median of 10 days
(IQR: 7–16 days) after admission, following an overnight fast and a 10-min rest in
supine position. Samples were immediately processed for the determination of all
biochemical parameters. RDW, haemoglobin and corpuscular mean volume were
determined by the automated haematology analyzer XE-2100 (Sysmex, Kobe, Japan).
Anaemia was defined according to world health organization criteria: haemoglobin <13
g/dl for men and <12 g/dl for women.18 A PE modular analyzer (Roche Diagnostics,
Manheim, Germany) was used for all biochemical measurements. Renal function was
determined through the estimated glomerular filtration rate (GFR, ml/min per 1.73 m2)
using the abbreviated MDRD formula.19
Statistical analysis
All variables were tested for normal distribution by the Kolmogorov–Smirnov
test. Continuous variables with normal distribution are expressed as mean±standard
deviation (SD). Continuous variables with non-normal distribution are summarized as
median (interquartile range, IQR). Categorical variables are expressed as number
(percentage). RDW had a non-normal distribution and comparisons between
independent groups were made using the Mann–Whitney U-test. Correlations between
RDW and other continuous variables were studied using spearman’s correlation.
Kaplan–Meier accumulated survival curves were drawn and Log Rank values were
calculated in order to assess their statistical significance. Cox proportional hazards
models were used to evaluate the association between each baseline variable (Table 1
and medication at discharge) and all-cause death. A stepwise multivariable Cox
proportional hazards analysis was applied to determine the independent prognostic
value of RDW. Variables entered into the multivariable model were those predictors
with p<0.10 in the univariable analysis, those variables with a significant association
with RDW levels and established predictors of mortality (ischemic aetiology and left
28
ventricular ejection fraction [LVEF]). Hazard ratios (HR) are expressed, as well as their
confidence intervals at 95% (95% CI). Log cumulative hazard plots, time dependent
covariates and Schoenfeld residuals were used to evaluate adherence of the
proportional hazard assumptions of the Cox model, and these assumptions were
verified by the representation of Ln(-Ln S(t)) for every variable after its categorization.
Two-sided tests were used and a p-value of <0.05 was considered statistically
significant. SPSS v.15.0 software (SPSS Inc., Chicago, Illinois) was used.
3.5 Results
RDW and study population
The study population consisted of 628 patients, whose characteristics at time of
discharge are shown in Table 1. RDW showed a median value of 14.4% (IQR: 13.5-
15.5) in the entire population. RDW values were positively correlated with age
(p<0.001, rs= 0.187) and NYHA class (p<0.001, rs=0.269); being higher in patients with
NYHA class III-IV (14.8% [13.9-16.1] vs. 14.1 [13.3-15.3], p<0.001), atrial fibrillation
(15.0% [13.3-15.4] vs. 14.3% [13.9-15.9], p<0.001) and non-ischemic etiology (14.7%
[13.8-16.0] vs. 14.2% [13.2-15.2], p<0.001). Among echochardiographic parameters,
RDW correlated positively with left atrial diameter (p=0.006, rs=0.163), but not with
LVEF (p=0.920) nor LV end-diastolic diameter (p=0.474). Among biochemical
parameters, RDW correlated positively with C-reactive protein (p=0.018, rs=0.185) and
inversely with creatinine concentration (p=0.01, rs=-0.109), GFR (p<0.001, rs= -0.175)
and total cholesterol levels (p=0.002, rs=-0.151).
Among other hematimetric parameters, RDW showed an inverse correlation
with haemoglobin levels (p=0.001, rs=-0.136) and the corpuscular mean value (89.9 fl
[86.3-92.7]) (p<0.001, rs=-0.304). RDW was significantly higher among anaemic
patients (14.9% [13.8-16.1] vs. 14.2% [13.2-15.3], p<0.001), and correlated with
hemoglobin and corpuscular mean volume in both anaemic (p<0.05 and p<0.001,
respectively) and non-anaemic patients (p<0.05 and p<0.001, respectively).
29
RDW and survival
A total of 209 (33.3%) patients died during the follow-up period (38.1 months
[IQR: 16.5-49.1]). At discharge, patients who died had significantly higher RDW levels
(15.0 % [13.8-16.1] vs. 14.2% [13.3-15.3], p<0.001) and lower haemoglobin levels
(12.3 1.77 vs. 12.8 1.76, p=0.001). In the univariable Cox regression analysis (Table
2), RDW was associated with a higher risk of death (%, HR 1.10, CI95% 1.06-1.14,
p<0.001), as well as haemoglobin levels. After adjustment in a multivariable Cox
proportional-hazards model (Table 2), RDW at discharge remained a significant risk
factor (per %, p=0.004, HR 1.072, IC95% 1.023-1.124); whereas, haemoglobin did not
add prognostic information. After entering anaemia instead of hemoglobin, the result
did not change; RDW remained significant (p<0.001) whereas anemia did not reach
significance (p=0.106) in the multivariable model. As shown in Figure 1, patients with
RDW levels above the median (14.4%) showed a significantly lower survival time (log
rank <0.001) and a higher risk of death in the long-term follow-up (p<0.001, HR 1.89,
CI95% 1.40-2.55).
RDW and anaemia
Taking into account the presence or not of anaemia, RDW at discharge was
associated with a higher risk of death in patients with anaemia (n=263) (p=0.029, per
%: HR 1.057, CI95% 1.006-1.112) and especially in those without anaemia (n=365)
(p<0.001, per %, HR 1.287, CI95% 1.147-1.445). As shown in the Kaplan-Meier
survival curves (Figure 2 and Figure 3), the presence of RDW levels above the median
value was associated with a lower survival rate regardless of the presence of anaemia.
After adjustment in the multivariable Cox proportional hazards analysis, RDW remained
a significant risk predictor among non-anaemic patients (p=0.009, Table 3) and did not
reach significance among anaemic patients (p=0.111); however, the interaction term of
anaemia and RDW did not show significance in the entire population (p>0.1).
30
3.6 Discussion
This study has shown that a higher RDW level at discharge is associated with a
worse long-term outcome in patients hospitalized with AHF, regardless of anaemia
status. RDW had greater prognostic value compared to haemoglobin levels, especially
in those patients in the non-anaemic range.
We found a strong independent association between baseline RDW level and
the risk of all cause death in the long-term follow-up of patients admitted for AHF. This
prognostic value was significant even after being adjusted for known prognostic factors,
treatments and comorbid conditions; such as cerebrovascular or pulmonary disease.
Only one study has previously shown an association between higher RDW and greater
mortality in patients with chronic HF: Felker et al. found RDW to be a strong
independent predictor of greater morbidity and mortality in patients with chronic HF
included in the CHARM programme, and replicated this finding in the Duke Databank.11
In other cohort of patients with coronary artery disease and without symptomatic HF,
Tonelli et al. also found RDW to be a consistent marker of long-term risk of all-cause
death and new symptomatic HF.12 Our study has confirmed the predictive value of
RDW in HF patients and has extended its use to the long-term follow-up of a cohort
hospitalized with acute HF. As in the other analysis, the final model was consistent with
previously published models of risk in HF, and supports the validity of RDW as a long-
term prognostic marker at discharge.
The mechanism underlying the association between RDW and death in patients
with HF is unclear. RDW is elevated when there is increased red cell destruction or,
more commonly, ineffective red cell production. RDW may represent a nutritional
deficiency (iron, vitamin B12 or folic acid), bone marrow depression or chronic
inflammation. These conditions are present in patients with heart failure, correlate with
the severity of the disease and are associated with a worse prognosis.20 In our
population, we found an association between RDW and the severity of HF syndrome,
evaluated as a higher NYHA class. We also found an association with older age and
31
measures of renal insufficiency, both associated with bone marrow depression and
eritropoietin deficiency.20,21 Moreover, iron deficiency, absolute or functional, and
nutritional impairment are common during the course of HF.22,23 Recently, in a large
unselected cohort of patients, RDW showed a strong and graded association with
inflammation markers, which was independent of ferritin, age, sex and other
hematimetric parameters.15 HF is associated with a chronic inflammatory state;
increased levels of inflammatory cytokines are predictors of prognosis and also impact
bone marrow function and iron metabolism.24,25 In this regard, we only found a weak
correlation between RDW and levels of C-reactive protein. RDW also may integrate
information from multiple pathologic processes during the progression of HF severity,
such as cell nutritional deficiencies, renal dysfunction, organ congestion and
inflammatory stress.
The most interesting finding is that RDW was a better prognostic marker
compared to haemoglobin regardless of anaemia status. After multivariable adjustment
in the entire population, RDW but not haemoglobin (nor anaemia) was predictive; and
after stratifying by anaemia status, RDW was especially predictive in non-anaemic
patients. RDW could be an earlier marker than haemoglobin; which could reflect earlier
steps in all complex processes of anaemia, when there is already ineffective production
and increased red cell destruction, but haemoglobin is still within the normal range.
This hypothesis could be supported by the fact that survival curves separated at a later
stage, after 6 months in the entire population (Figure 1) and after 12 months in the non-
anaemic population (Figure 3); and diverged progressively during the long-term follow-
up period (up to 5 years). However, anaemic and non-anaemic populations are not
identical and the relative velocity of survival curve separations may be due to other
unmeasured variables or co-morbid conditions. Anaemia has been consistently shown
to be an independent risk factor for mortality, but to date its correction has not be
proven to affect prognosis.26,27 If the mechanisms which lead to aneamia also affect
RDW at an earlier stage, RDW may have an impact upon treatment in non-anaemic
32
patients by identifying a prior stage in the anaemia linked to HF. As consequence,
these patients could respond to earlier therapeutic interventations for preventing the
development of anaemia.
It is possible that RDW may impact on mortality through mechanisms apart from
anaemia. RDW levels have been associated with other chronic conditions28,30 and,
recently, RDW has been found to be a strong predictor of all-cause mortality in two
large population cohorts.13,14 This association was not specific to cardiovascular
disease, and also predicted cancer and chronic lower respiratory tract disease
mortality.13,14 Moreover, the prognostic value of RDW did not seem to be confounded
by anaemia. As in our study, RDW predicted mortality among non-anaemic
patients.13,14,31 These findings indicate that the pathophysiology which leads to
increased RDW could affect outcomes in chronically ill patients, irrespective of
anaemia status. As discussed above, several authors have suggested that this
mechanism might be inflammatory and not directly linked to haemoglobin. This
hypothesis could be supported by the fact RDW was only modestly correlated with
serum hemoblogin, in our population and others.11,31 If this hypothesis is proven,
therapeutics for preventing anaemia are not expected to affect prognosis in these
patients. Further studies are necessary to elucidate the mechanism linking RDW and
prognosis in HF patients.
This study was limited mainly by its observational design and the lack of
repeated measures of RDW and other anaemia related measures during the follow-up.
Nevertheless, the strengths of this study are the population size and the prolonged
follow-up period, together with a consistent multivariable adjustment.
3.7 Conclusions
Our findings confirm those of the CHARM subanalysis in a population with AHF,
but are particulary notable, given that RDW was found to be a risk factor for mortality
regardless of haemoglobin levels and anaemia status. RDW may therefore have
33
potential as an early marker of risk in non-anaemic patients. If confirmed, this finding
could have important consequences in the design of future studies focused on the
pathophysiology of anaemia and novel therapeutic interventions for treating this
condition in HF patients. In addition, RDW is a measurement that is widely available to
clinicians as part of the complete blood count, which increases its applicability to
clinical practice.
34
3.8.1 Table 1: Population characteristics at time of discharge (n = 628).
Variable n=628
Age, years 71 [61-77]
Male 427 (68%)
Diabetes mellitus 243 (39%)
Hypertension 356 (57%)
Body mass index, kg/m2 27.9 4.0
COPD 121 (19%)
Prior stroke 77 (12%)
NYHA class 2.2 1.0
I/II/III/IV (%) 26/36/27/11
Prior heart failure 164 (26%)
Ischaemic aetiology 343 (55%)
Atrial fibrillation 159 (26%)
Bundle branch block 214 (34%)
Haemoglobin, g/dL 12.7 1.78
Anaemia 263 (42%)
Creatinine, mg/dL 1.2 [1.0-1.44]
GFR, mL/min/1.73 m² 59 [47-73]
Uric acid, mg/dL 7.3 [6.1-8.9]
Cholesterol, mg/dL 167 [142-196]
C-reactive protein 1.25 [0.50-2.65]
LVEF, % 37 [30-45]
LV end-diastolic diameter, mm 56 13
Left atrial diameter, mm 46 9
Data are showed as n (%), mean±SD and median [Interquartile range]. COPD, chronic obstructive pulmonary disease; NYHA, New York Heart Association; GFR, glomerular filtration rate; LVEF; left ventricular ejection fraction.
35
3.8.2 Table 2. All patients (n=628): Cox proportional hazards analysis for predictors of death.
COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GFR, glomerular filtration rate; LEVF, left ventricular ejection fraction; NYHA, New York Heart Association; RDW, red blood cell distribution width.
Univariable Multivariable
HR (CI95%) p value HR (CI95%) p value
RDW, % 1.100 (1.060-1.142) <0.001 1.074 (1.021-1.127) 0.004
Haemoglobin, mg/dl 0.833 (0.777-0.893) <0.001 - 0.524
Age, years 1.046 (1.033-1.060) <0.001 1.037 (1.022-1.053) <0.001
NYHA class III/IV 2.135 (1.625-2.807) <0.001 1.369 (1.155-1.617) <0.001
Prior heart failure 1.936 (1.480-2.532) <0.001 1.481 (1.081-2.029) 0.010
β-Blockers 0.539 (0.410-0.709) <0.001 - 0.185
GFR, ml/min/1.73m² 0.981 (0.975-0.988) <0.001 0.992 (0.985-1.000) 0.039
Prior stroke 1.817 (1.263-2.615) 0.001 1.481(1.028-2.255) 0.036
Bundle branch block 1.518 (1.121-2.055) 0.007 - 0.059
Male 0.737 (0.557-0.976) 0.033 - 0.544
Hypertension 1.364 (1.030-1.806) 0.030 - 0.769
COPD 1.375 (1.005-1.882) 0.047 - 0.105
Atrial fibrillation 1.334 (0.993-1.790) 0.055 - 0.585
Ischaemic aetiology 1.058 (0.806-1.390) 0.683 - 0.105
LVEF 0.996 (0.986-1.087) 0.519 - 0.157
LV end-diastolic diameter 1.016 (0.998-1.034) 0.165 - 0.176
Left atrial diameter 1.011 (0.992-1.029) 0.261 - 0.802
C-reactive proteína 1.032 (0.997-1.058) 0.120 - 0.620
Cholesterol 0.998 (0.994-1.002) 0.278 - 0.261
36
3.8.3 Table 3: Non-anaemic patients (n=365): Cox proportional hazards analysis for predictors of death.
COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GFR, glomerular filtration rate; LEVF, left ventricular ejection
fraction; NYHA, New York Heart Association; RDW, red blood cell distribution width.
Univariable Multivariable
HR (CI95%) p value HR (CI95%) p value
RDW, % 1.287 (1.147-1.445) <0.001 1.180 (1.041-1.338) 0.009
Haemoglobin, mg/dl 0.988 (0.848-1.152) 0.881 - 0.304
Age, years 1.044 (1.025-1.064) <0.001 1.034 (1.012-1.056) 0.002
NYHA class III/IV 1.662 (1.361-2.029) <0.001 1.606 (1.238-2.080) 0.001
Prior heart failure 2.385 (1.572-3.610) <0.001 1.838 (1.075-3.141) 0.026
Β-Blockers 0.445 (0.295-0.669) <0.001 0.530 (0.330-0.851) 0.010
GFR, ml/min/1.73m² 0.986 (0.976-0.997) 0.009 - 0.505
Prior Stroke 2.270 (1.341-3.844) 0.002 2.642 (1.505-4.639) 0.001
Bundle branch block 1.493 (0.945-2.357) 0.086 - 0.456
Male 0.829 (0.543-1.265) 0.385 - 0.374
Hypertension 1.100 (0.731-1.655) 0.647 - 0.368
COPD 1.510 (0.962-2.372) 0.073 - 0.915
Atrial fibrillation 1.267 (0.818-1.963) 0.289 - 0.376
Ischaemic aetiology 1.017 (0.679-1.524) 0.935 2.252 (1.332-3.806) 0.002
LVEF 0.994 (0.977-1.010) 0.467 - 0.322
LV end-diastolic diameter 1.021 (0.996-1.048) 0.196 - 0.105
Left atrial diameter 1.019 (0.988-1.051) 0.244 - 0.492
C-reactive proteína 1.038 (0.995-1.083) 0.114 - 0.883
Cholesterol 0.997 (0.992-1.002) 0.199 - 0.691
37
3.9.1 Figure 1: All patients (n=628): Kaplan-Meier survival curves according to red
blood cell distribution width values above (continuos line) or below (dotted line) the
median (14.4%).
3.9.2 Figure 2: Anaemic patients (n=263): Kaplan-Meier survival curves according to
red blood cell distribution width values above (continuos line) or below (dotted line)
the median (14.4%).
38
3.9.3 Figure 3: Non-anaemic patients (n=365): Kaplan-Meier survival curves
according to red blood cell distribution width values above (continuous line) or below
(dotted line) the median (14.4%).
39
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44
45
4. Red Blood Cell Distribution Width Predicts New-onset Anemia in Heart Failure
Patients
Domingo A Pascual-Figal, MD, PhD1, Juan C Bonaque, MD1, Sergio Manzano-
Fernández, MD1, Asunción Fernández, MD1, Iris P Garrido, MD1, Francisco Pastor,
MD1, Antonio Lax, PhD1, M Valdes, MD, PhD1 and James L Januzzi, MD2
From: 1Cardiology Service, Virgen de la Arrixaca Hospital, School of Medicine,
University of Murcia, Murcia, Spain, and 2Cardiology Division, Massachusetts General
Hospital, Boston, MA, USA
Address for correspondence:
Domingo A. Pascual-Figal, MD, PhD
Heart Failure Unit, Cardiology Department, University Hospital Virgen de la Arrixaca
Ctra. Madrid-Cartagena s/n, 30120 Murcia, Spain
Tel: +34 649416933 Fax: +34 968 369662 E-mail: [email protected]
46
4.2 Abstract
Background: Hematologic abnormalities such as elevated red blood cell
distribution width (RDW) as well as anemia are prognostically meaningful among heart
failure (HF) patients. The inter-relationship between these hematologic abnormalities in
HF is unclear, however. We therefore aimed to assess whether RDW is predicting
changes in hemoglobin concentrations as well as onset of anemia. Methods: 268
consecutive non-anemic patients with acutely decompensated HF (ADHF) were
enrolled at hospital discharge and RDW was measured. At 6 month follow-up, change
in hemoglobin as well as new-onset anemia were studied as a function of RDW at
discharge. Results: RDW at discharge correlated negatively with hemoglobin values at
six months (r=-0.220; p <0.001); a greater decrease in hemoglobin concentration
occurred in those with higher values of RDW at discharge (p=0.004), independently of
baseline hemoglobin concentration and other risk factors. At 6 months, 54 patients
(20%) developed new-onset anemia. RDW values at discharge were significantly
higher among patients who developed new-onset anemia (15.1±2.2 vs. 14.2±1.4,
p=0.005). In integrated discrimination improvement analyses, the addition of RDW
measurement improved the ability to predict new-onset anemia (IDI 0.0531, p<0.001),
beyond known risk factors as hemoglobin, renal function, age, diabetes mellitus, sex
and HF symptom severity. In adjusted analyses, patients with RDW>15% (derived from
receiver operating characteristic analysis) had a tripling of the risk of new-onset anemia
(OR=3.1, 95%CI 1.5-5.1, p=0.002). Conclusion: Among non-anaemic patients with
ADHF, RDW measurement at the time of hospital discharge independently predicts
lower hemoglobin concentrations and new-onset anemia over a 6-month follow up
period.
Keywords: red blood cell distribution width, anemia, heart failure, hemoglobin.
47
4.3 Introduction
Anemia is common in patients with heart failure (HF) and most studies indicate
a prevalence of more than 20%.1;2 Among non-anaemic patients with chronic HF, new-
onset anemia increases over time from 14% at one year to 27% at 5 years.3 In addition,
new-onset anemia and decreasing in hemoglobin concentrations over time are
associated with a higher risk of mortality.3-6 However, the mechanisms underlying the
development of anemia in HF patients are poorly known and a multifactorial interaction
has been proposed.7 Therefore, new-onset anemia represents an important issue with
implications for the prognosis and the treatment of this disabling disease.
Red blood cell distribution width (RDW) is a numerical measure of the variability
in size of circulating erythrocytes. Usually, red blood cells have a standard size, but
disorders leading to ineffective erythropoiesis or situations of increased red blood cell
destruction cause greater heterogeneity in red blood cell size, with a higher RDW
value.8,9 Recently, there has been growing interest in RDW, since higher RDW levels
have been found to be associated with an increased risk of all-cause and
cardiovascular mortality in patients with heart failure and other chronic diseases.10-13
Among patients with chronic HF, Felker et al identified RDW as a strong and
independent predictor of mortality and adverse cardiovascular events.13 Notably, our
group has found an association between RDW and mortality in patients with acutely
decompensated heart failure (ADHF) as well.14,15 RDW may reflect neurohumoral
activation, renal dysfunction, nutritional deficiencies, bone marrow dysfunction and
chronic systemic inflammation; or could represent an integrative measure of all these
pathological processes occurring during the progression of HF.16-21
Importantly, while anemia and RDW are both recognized prognostic factors in
patients with HF, the specific interaction between these two measures is not known;
specifically, while the risk associated with RDW appears to be independent of prevalent
anemia,14;15 it is not known whether RDW merely marks patients at risk for future
anemia. Accordingly, in the present study, we sought to evaluate whether RDW values
48
in patients with ADHF predict future hematologic abnormalities, as a possible
mechanistic insight to the prognostic value of RDW in these patients.
4.4 Methods
Study population and design
The study was approved by the local ethics committee, and informed consent
was obtained from each patient at inclusion. The study population consisted of 288
consecutive non-anemic patients with ADHF (diagnosed clinically using current
guidelines19) discharged from the department of cardiology from January 2002 to June
2004. Patients were eligible to be enrolled in this analysis if they were alive at 6 months
after hospital discharge.
For the purposes of this analysis, anemia was defined using the World Health
Organization criteria: hemoglobin level lower than 12 g/dL in women and 13 g/dL in
men.20
Patients were excluded from this study if they have had previous history of
anemia, have received previous red blood cell transfusion or were on treatment for
anemia, such as supplemental iron, folate or an erythropoiesis-stimulating agent.
Baseline clinical characteristics, biochemical and echocardiographic variables
were prospectively recorded. Two-dimensional echocardiography was also performed
in all subjects before hospital discharge. Left ventricular ejection fraction was measured
using Simpson’s biplane method.
Blood samples were collected for all patients when they had been stabilized on
therapy and were ready to be discharged from hospital. After hospital discharge,
patients received standard HF management as recommended by contemporary
guidelines.19 At 180 14 days after discharge, patients were again seen, and a second
blood sample was collected in all patients.
49
Biochemical measurements
Blood samples were extracted following an overnight fast and a 10-min rest in
supine position. Samples were immediately processed for the determination of all
biochemical parameters. RDW and hemoglobin were determined by the automated
haematology analyzer XE-2100 (Sysmex, Kobe, Japan).
The normal range of RDW (%) in our laboratory was 11-16%. A modular
analyzer (Roche Diagnostics, Manheim, Germany) was used for all biochemical
measurements. Renal function was determined through the estimated glomerular
filtration rate (eGFR, mL/min per 1.73 m2) using the abbreviated Modification of Diet in
Renal Disease study equation.21
Statistical analysis
For the purposes of the present analysis, both absolute change in hemoglobin
(g/dL) as well as new-onset anemia at 6 months represented outcome measures.
All variables were tested for normal distribution using the Kolmogorov-Smirnov
test. Continuous variables with normal distribution are expressed as mean standard
deviation (SD), and those with skewed distribution as a median [interquartile range,
(IQR)]. Baselines differences between anaemic and non-anaemic patients were
assessed by Student’s t test or Mann-Whitney U test for continuous variables, and the
χ2 test for categorical variables. Differences across RDW tertiles were tested using
analysis of variance for hemoglobin values and the χ2 test for new-onset anemia.
Correlations were studied using Spearman´s or Pearson´s correlation, as appropriate.
Single linear regression analysis was used to examine correlations between absolute
hemoglobin change and each baseline variable. Multivariable linear regression was
performed to determine variables independently associated with the absolute change in
hemoglobin . Logistic regression analysis was used to evaluate the association
between each baseline variable and the development of new-onset anemia.
Multivariable logistic regression models were applied to determine the variables
50
independently associated with the development of new-onset anemia. In both
multivariable analyses, the variables included were those variables with p<0.1 in the
univariable analysis. Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was
constructed to determine the optimum cut-off points, which was identified as the point
on the ROC curve that maximized both sensitivity and 1-specificity. Improvement in
predictive accuracy by adding RDW was also evaluated by calculating integrated
discrimination index.22 Model performance for predicting anemia was evaluated by
measures of calibration (Hosmer-Lemeshow statistic) and discrimination (C-index),
both measures internally validated using the technique of bootstrap resampling.
Confidence intervals (95% CI) are provided where appropriate. All probability values
were 2-sided and a p-value of <0.05 was statistically significant. Statistical analysis
was performed using SPSS v.15.0 software (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
4.5 Results
Study population
The study population consisted of 268 non-anemic patients discharged from the
hospital after admission due to ADHF. The median age of study subjects was 68 years,
67% were male and 44% had ischemic heart failure. Approximately one third had
previous chronic heart failure, diabetes mellitus, advanced New York Heart Association
(NYHA) functional class (III-IV) and/or atrial fibrillation. The median LVEF was 36% [30-
45] and the mean eGFR was 65±21 mL/min/1.73m2. At discharge or baseline, RDW
values were 14.4 1.6 % and hemoglobin levels were 14.3 1.1 g/dL.
Change in hemoglobin concentration at 6 months
At 6 months, the mean hemoglobin concentration was 13.92 1.65 g/dL and the
absolute change in hemoglobin concentration from baseline was -0.32 1.63 g/dL.
RDW values at discharge correlated negatively with both hemoglobin concentration at
51
6 months (p<0.001 rs=-0.260) and the absolute hemoglobin change (p<0.001 rp=-
0.220). As showed in Figure 1, tertile analysis of RDW values examined as a function
of changes in hemoglobin concentration revealed that there was a greater decrease in
hemoglobin at 6 months among non-anaemic patients with elevated RDW values at
discharge (p for trend = 0.004; Figure 1). When we investigated the predictors of
change in hemoglobin concentration by using linear regression analyses (Table 1); we
found both RDW and hemoglobin at hospital discharge inversely correlated with
change in hemoglobin levels between the two time points (β -0.211 and β -0.386
respectively, p<0.001 for both). No significant correlations were found with the mean
corpuscular volume (p=0.19) and the mean corpuscular haemoglobin (p=0.12). Others
independent predictors were female sex and advanced NYHA functional class.
RDW and new-onset anemia
A total of 54 patients (20%) developed new-onset anemia within 6 months after
hospital discharge. Table 2 and 3 show the clinical and laboratory characteristics at
discharge, stratified by anemic status at 6 months. With respect to hematologic indices
as a function of future anemia, concentrations of hemoglobin were significantly lower in
those destined for future anemia, but were within normal limits (g/dl, 13.8 [13.1– 14.2]
vs. 14.2 [13.6–15.1], p<0.001). Mean corpuscular volumes and mean corpuscular
hemoglobin were similar for both groups of patients.
Despite similar mean corpuscular volumes and mean corpuscular hemoglobin,
among patients who developed future new-onset anemia, values of RDW at hospital
discharge were significantly higher (15.1±2.2 vs. 14.2±1.4, p=0.005). Tertile analysis of
RDW revealed that the highest tertile (>14.8%) was associated with a higher rate of
new-onset anemia than the others 1st and 2nd tertile (p=0.009; Figure 2). Baseline
RDW percentage was associated with a higher risk of new-onset anemia (per %, OR
1.37, CI95% 1.15-1.64, p=0.001). The results of logistic regression analysis for
identifying baseline predictors of new-onset anemia are detailed in Table 4. Besides
52
RDW, haemoglobin concentration, renal function (eGFR), age and diabetes mellitus
were predictive. After entering in the multivariable analysis, both RDW and hemoglobin
at baseline were the main determinants of a higher risk of new-onset anemia. Taking
into account a model including hemoglobin, renal function, age, diabetes mellitus, sex
and NYHA class, the addition of RDW was associated with a significant integrated
discrimination improvement for the prediction of anemia (IDI=0.053, p<0.001).
In the ROC analysis, RDW had an area under the curve of 0.62 for predicting
future anemia (95% CI = 0.56-0.68, p=0.007) and the value of 15% was identified as
the optimal cut-off point for prediction (sensitivity of 50%, specificity 75%, positive
predictive value 33% and negative predictive value 86%). Patients with RDW at
discharge above 15% had a tripling of the risk of new-onset anemia in adjusted
analysis (OR 3.1, 95% CI 1.5-5.1, p=0.002). ROC analysis for hemoglobin levels at
discharge for predicting future anemia identified <14 g/dl as the optimal predictive
value (sensitivity of 72%, specificity 57%, positive predictive value 30% and negative
predictive value 89%). According to the presence of none, either or both predictors
above or below the respective cut-off values, patients were classified as low, medium
and high risk for new-onset anemia at 6 months (Figure 3). This new ordinal variable
demonstrated a good performance for prediction of new-onset anemia, as indicated by
a C-index of 0.70 0.039 (validated by bootstrapping of 200 samples), and adequate
calibration (Hosmer-Lemeshow, p value of 0.35).
4.6 Discussion
The main finding of this work is that RDW emerges as an independent early
marker of hemoglobin evolution and independently identified risk of new-onset anemia
in patients discharged after an ADHF admission, providing predictive information for
hematologic abnormalities beyond hemoglobin concentrations and other known risk
factors.
53
Abnormalities of hematologic indices, including RDW and hemoglobin are
prognostically meaningful in patients with HF, as has been described 1-6 13-15. Indeed,
anemia is a common comorbidity in HF patients, with a variable prevalence (15% to
70%) depending on the definition and sample selection, and when present in patients
with HF, anemia has been consistently associated with an increased risk of mortality5.
Beyond baseline anemia status, several studies have also evaluated the value of new-
onset anemia or decrease in hemoglobin concentrations over time, showing that both
conditions are associated with a subsequent higher risk for mortality in patients
affected by HF.3,4 Therefore, identification of those patients at higher risk for developing
decreased hemoglobin or frank anemia is a relevant goal.
In this study, we examined RDW as predictor of reduced hemoglobin in mid-
term follow-up, and RDW also served as a predictor of incident anemia in those with
treated ADHF. We found in a non-anemic ADHF population, higher RDW values at
discharge were associated with a decrease in hemoglobin levels and a higher risk of
new-onset anemia, even after adjustment by simultaneous hemoglobin concentration
and other baseline risk factors.
RDW has been previously related to ineffective erythropoiesis, but the
mechanisms underlying this association have remained unclear. A strong association
between RDW and inflammatory biomarkers was found in a large cohort of unselected
adult outpatients (>35 years), as well as patients with inflammatory bowel disease.16,21
In patients with chronic HF, Förhécz et al. recently reported multiple correlations
between RDW and biomarkers of inflammation, ineffective erythropoiesis,
undernutrition and renal function; after adjustement, the main correlates of RDW were
soluble transferrin receptor and soluble tumur necrosis factor (sTNF) receptors,
reflecting iron deficiency and inflammation as the main processes linked to high
RDW;18 these results were recently echoed in a large multicenter cohort of ambulatory
patients with HF,19 although in other analyses, associations between inflammation,
sTNF receptors, iron status and nutritional deficiencies were not found.15
54
The association between RDW and outcome not withstanding, the mechanistic
reason for such adverse outcome remains somewhat unclear. The results of our work
contribute to the field by identifying RDW as an independent early marker for reduction
in hemoglobin and new-onset anemia in HF patients. We found that RDW values
greater than 15% were indicative of a significantly higher risk of new-onset anemia,
specially in those patients with hemoglobin concentration in the lower range of
normality (<14 g/dl); thus, when used together RDW is additional to hemoglobin
concentration for predicting incident anemia. Clinically, such a finding may have
monitoring implications, as clinicians might be more able to identify those at highest
risk for incident anemia by combining RDW and hemoglobin measures.
Besides a monitoring implication, our findings may also have therapeutic
implications: while therapies for correcting anemia in the context of HF are under
evaluation and may be of benefit,23,24 it is possible that at-risk HF patients might show
superior outcome with earlier intervention for anemia, with a goal to prevent it, rather
than responding to it.23,25,26 To this point, our work suggests that mechanisms leading
to anemia could affect RDW at an earlier stage, before hemoglobin falls into the
anemia range. In fact, Jankowska et al have recently described a high prevalence
(32%) of iron deficiency, absolute or functional, among non-anemic patients with
chronic HF.27 In this study, iron deficiency was related to poorer prognosis even in the
absence of anemia.27 Therefore RDW could be used in the design of further studies
focused on therapeutic interventions aimed to correcting those meaningful related
factors, as iron deficiency, before anemia is stablished.
Limitations of our study include the sample size and the fact that we do not
provide information about erythropoietin levels, inflammatory measures other than C-
reactive protein, neither iron and nutritional indices. Nevertheless, the results of
Förhécz et al and Allen et al suggest RDW as an integrative measure of activated
processes related to inflammation and iron deficiency. These processes are well
55
established as determinants of anemia in heart failure patients and characterize the
pathophysiology link between RDW elevation and future new-onset anemia.7,27
In conclusion, the present study supports RDW as an early marker of
hemoglobin evolution in non-anemic patients with HF, predicting incident anemia at
intermediate term follow up. As RDW is routinely reported as part of the complete blood
count and its measurement requires almost no cost, this increases its potential
applicability to clinical practice. Future studies are needed to define the mechanisms
linking RDW, hemoglobin, and incident anemia in patients with HF.
56
4.7.1 Table 1. Linear regression analysis for prediction of change in haemoglobin
concentration at 6 months.
Univariable Multivariable
r p value ß p value
RDW, % -0.220 <0.001 -0.211 <0.001
Hemoglobin, g/dL -0.317 <0.001 -0.386 <0.001
Female -0.178 0.003 0.180 0.002
NYHA class III-IV -0.169 0.006 -0.126 0.031
eGFR, mL/min/1.73m² 0.118 0.053 0.077 0.205
Diabetes mellitus -0.103 0.077 -0.108 0.057
GFR, glomerular filtration rate; NYHA, New York Heart Association; RDW, red blood cell distribution width.
57
4.7.2 Table 2. Baseline clinical characteristics according to new-onset anemia at 6
months.
Variable New-onset anemia
(n=54) No anemia
(n=214) p value
Age, years 72[64-78] 67[55-76] 0.011
Male gender 36 (66%) 144 (67%) 0.931
Diabetes mellitus 24 (44%) 69 (32%) 0.092
Hypertension 38 (70%) 134 (62%) 0.208
Body mass index, kg/m2 28.8 4.18 28.7 5.5 0.629
COPD 9 (16%) 50 (23%) 0.288
Prior stroke 5 (9%) 25 (11%) 0.614
NYHA III-IV 19 (36%) 59 (28%) 0.269
Prior heart failure 20 (37%) 59 (28%) 0.173
Ischemic etiology 23 (42%) 97 (45%) 0.718
Atrial fibrillation/flutter 19 (35%) 83 (39%) 0.626
Left bundle branch block 17 (31%) 62 (29%) 0.926
LVEF, % 35 [30-45] 38 [29-45] 0.671
LVED, mm 58 [51-63] 56 [50-61] 0.400
Left atrial size, mm 43±8 47±8 0.044
In-hospital inotropic use 2 (4%) 7 (3%) 0.960
Treatment at discharge Antiplatelet Anticoagulation Beta-blockers ACE-I/ARB Statins Loop diuretics
33 (61%) 17 (31%) 28 (51%) 46 (85%) 25(46%) 42 (77%)
118 (55%) 101(37%) 137(64%) 181(84%) 108(50%) 138 (64%)
0.429 0.438 0.110 0.912 0.584 0.102
Data are expressed as mean±SD, median [interquartile range] and number (%). COPD is chronic obstructive pulmonary disease; NYHA, New York Heart Association; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVED, left ventricular end-diastolic diameter; ACE-I, angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB, angiotensin receptor blockers.
58
4.7.3 Table 3. Baseline laboratory parameters according to anaemic status at 6
months.
Variable New-onset anemia
(n=54) No anemia
(n=214) p value
Hemoglobin, g/dL 13.8[13.1-14.2] 14.2[13.6-15.1] <0.001
RDW, % 15.10 2.20 14.18 1.40 0.005
MCV, fL 89.8[87.6-92.0] 90.8 [87.4 – 93.0] 0.304
MCH, pg/cell 30.2 1.7 30.5 1.9 0.126
Creatinine, mg/dL 1.00[1.20-1.50] 1.13[1.00-1.30] 0.134
eGFR, mL/min/1.732 59.84 23.14 66.46 20.55 0.040
Urea nitrogen, mg/dL 50[37.50-74.75] 46[35-59] 0.139
Sodium, mEq/L 137[134-140 ] 138[136-141] 0.166
Uric acid, mg/dL 7.5[5.5-9.5] 7.3[6.1-8.8] 0.868
Albumin, g/dL 3.65 0.51 3.79 0.48 0.146
Protein total, g/dL 6.59 0.92 6.76 0.74 0.268
C-reactive protein, mg/dL 1.55 [0.5-2.82] 1.25 [0.5-3] 0.453
Cholesterol, mg/dL 172 43 172 46 0.944
Data are expressed as mean+SD or median (quartiles). MCV, mean corpuscular volume; RDW, red blood cell distribution width; MCH, mean corpuscular haemoglobin; GFR, glomerular filtration rate; CRP,
C-reactive protein.
4.7.4 Table 4. Logistc Regression Analysis for prediction of new-onset anemia at 6
months.
GFR, glomerular filtration rate; RDW, red blood cell distribution width.
Univariable Multivariable
OR (CI95%) p value OR (CI95%) p value
RD RDW, % 1.371 (1.146-1.641) 0.001 1.362 (1.114-1.665) 0.003
He Hemoglobin, g/dL 0.609 (0.443-0.837) 0.002 0.609 (0.423-0.878) 0.008
Ag Age, years 1.031 (1.007-1.056) 0.013 1.016 (0.988-1.045) 0.258
Di Diabetes Mellitus 1.681 (0.915-3.089) 0.094 1.758 (0.904-3.421) 0.097
eG GFR, mL/min/1.73m² 0.984 (0.980-0.999) 0.042 0.984 (0.965-1.004) 0.121
59
4.8.1 Figure 1. Change in hemoglobin concentrations at 6 months as a function of
RDW tertiles. A graded decrease in hemoglobin concentrations are noted with higher
RDW values (p for trend = 0.004).
60
4.8.2 Figure 2. New-onset anemia as a function of RDW tertiles. The highest RDW
tertile (>14.8%) was associated with a higher risk of new-onset anemia than 1st and 2nd
RDW tertiles.
4.8.3 Figure 3. New-onset anemia as a function of elevated RDW (≥15%) and low-
normal hemoglobin ( 14 g/dL but >WHO anemia definition). The presence of neither
(n=90), either (n=139) or both (n=39) was associated with rising incidence of future
anemia.
61
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65
5. El ancho de distribución eritrocitaria aporta valor pronóstico adicional en
pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca crónica
Juan C. Bonaque, MD, Domingo A. Pascual-Figal, MD, PhD, Sergio Manzano-
Fernádez, MD, Cristina González-Cánovas, MD, Alfredo Vidal, MD, Carmen Muñoz-
Esparza, MD, Iris P. Garrido, MD, Francisco Pastor-Pérez, MD, Mariano Valdés, MD,
PhD.
Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.
Autor para correspondencia:
Domingo Andrés Pascual Figal, MD, PhD
Departamento de Cardiología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca,
Ctra. Madrid-Cartagena s/n, 30120 Murcia, España.
Tel: +34 649416933 E-mail: [email protected]
66
5.2 Resumen estructurado
Introducción: El ancho de distribución eritrocitaria (ADE) ha surgido como un
marcador biológico con valor pronóstico en enfermedades cardiovasculares. Su valor
adicional en la estratificación de riesgo de pacientes con insuficiencia cardiaca (IC)
crónica no se encuentra establecido. Métodos: Se estudiaron consecutivamente 698
pacientes ambulatorios con IC crónica (edad 71 [RIC 62-77] años, 63% varones, FEVI
40±14%). A su inclusión se midió el ADE y se registraron variables clínicas,
bioquímicas y ecocardiográficas. La mediana de seguimiento fue 2,5 años [RIC 1,2-
3,7]. Resultados: Un total de 211 pacientes fallecieron y 206 precisaron hospitalización
por IC descompensada. El análisis de Kaplan-Meier mostró un incremento tanto de la
probabilidad de muerte como de ingreso por IC a través de cuartiles de ADE (log rank
<0,001). El análisis ROC identificó el valor de ADE de 15,4%, como mejor punto de
corte asociándose a un incremento independiente del riesgo tanto de muerte (p<0,001,
HR 2,63; CI95% 2,01-3,45) como de ingreso por IC (p<0,001; HR 2,37; CI95% 1,80-
3,13). Este valor predictivo se mantuvo en presencia o no de anemia. Además, la
adición del ADE a la estratificación de riesgo de muerte o ingreso por IC a 1 año se
asoció con una mejora tanto del índice relativo de discriminación integrada (33%,
p<0,001) como de la reclasificación neta de eventos (10,3%, p=0,001). Conclusiones:
El ADE es un marcador de riesgo independiente y añade información pronóstica
adicional en pacientes ambulatorios con IC crónica. Los hallazgos sugieren su
incorporación al manejo de estos pacientes.
Palabras clave: Insuficiencia cardiaca, Ancho de distribución eritrocitaria, Pronóstico.
67
5.3 Introducción
El índice del ancho de distribución eritrocitaria (ADE) describe el grado de
heterogeneidad en el tamaño de los hematíes, y tanto la destrucción como el déficit en
su producción conllevan un aumento de su valor.1,2 Este parámetro fue introducido
como ayuda al diagnóstico diferencial de las anemias hipocromas, sin embargo en los
últimos años diversos trabajos han mostrado su asociación con un aumento de
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC),3-8 así como en otras
enfermedades crónicas e incluso en cohortes poblacionales.9 Los mecanismos
implicados en esta asociación no están bien aclarados, si bien se ha sugerido que la
inflamación y los déficits nutricionales, especialmente en el metabolismo del hierro,
conllevan niveles aumentados de ADE.10
Sólo dos estudios previos han evaluado su valor pronóstico en poblaciones
ambulatorias con IC crónica,3,4 y sólo uno de ellos estudió de forma específica su
asociación con el riesgo de descompensación y hospitalización por IC.3. Más allá de su
asociación con mortalidad total, la relación entre valores elevados de ADE y riesgo de
hospitalización por IC es de especial interés, por cuanto que se sabe que este evento
determina una progresión de la enfermedad y tiene el mayor impacto sociosanitario en
su manejo clínico-terapéutico, lo que ha llevado a establecer estrategias específicas
para su prevención como puedan ser las unidades de IC. Por otro lado, si bien se ha
mostrado un valor pronóstico independiente de otras variables, ningún trabajo ha
evaluado si el ADE aporta información adicional sobre el resto de variables clínicas y
por tanto debe ser tomado en cuenta en la práctica habitual más allá del resto de
marcadores clínicos de riesgo.
El objetivo de este estudio fue evaluar, en una amplia población ambulatoria de
pacientes con IC crónica, si el ADE, un marcador simple y ampliamente disponible,
identifica un mayor riesgo tanto de mortalidad como de hospitalización por IC
descompensada, y si su valor predictivo es adicional al del resto de variables clínicas.
68
5.4 Métodos
Población
Se estudiaron 698 pacientes ambulatorios revisados de forma consecutiva en
una consulta monográfica de IC, desde enero 2003 hasta diciembre 2005. En dicha
visita se recogieron todas las variables demográficas, clínicas y analíticas para cada
paciente. Todos los pacientes dispusieron de una ecocardiografía en los últimos tres
meses (Sonos 5500, Philips, MA, EEUU), recogiendo las medidas y proyecciones
recomendadas.11 El seguimiento posterior de los pacientes se realizó mediante visitas
ambulatorias, llamadas telefónicas, revisión de informes médicos y, en caso de duda,
en registros nacionales de mortalidad El estudio fue aprobado por el comité ético del
centro y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Los
eventos adversos estudiados fueron la muerte y el ingreso hospitalario debido a IC
descompensada. No hubo pérdidas de seguimiento, la base de datos para este
estudio se cerró en mayo del 2008, todos los pacientes tuvieron un seguimiento de al
menos un año y el seguimiento final tuvo una mediana de 2,5 años [rango intercuartil:
1,2-3,7 años]. Las recomendaciones STROBE para el diseño de estudios
observacionales fueron seguidas.12
Determinaciones analíticas
Las muestras de sangre analizadas fueron las obtenidas en la visita de inicio,
en ayunas y tras 10 minutos de reposo. Las muestras fueron procesadas,
inmediatamente después de su extracción para la determinación de todos los
parámetros hemáticos, mediante el analizador automático XE-2100 (Sysmex, Kobe,
Japón) y de todos los parámetros bioquímicos mediante el analizador modular PE
(Roche, Diagnostics, Manheim, Alemania). Se definió la presencia de anemia de
acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud: hemoglobina <13g/dL
para los hombres y <12g/dL para las mujeres.13 Los datos de función renal fueron
69
estimados a partir del cálculo de la tasa de filtrado glomerular (TFG, mL/min/1,73 m2)
mediante la fórmula de MDRD.14
Análisis estadístico
Se evaluó la distribución normal de las variables continuas con la prueba de
Kolmogorov-Smirnov. Los datos con una distribución normal se presentan mediante la
media desviación estándar y los datos de distribución no normal en forma de
mediana [rango intercuartíleo (RIC)]. Las variables categóricas se expresan mediante
porcentajes. Las diferencias a través de cuartiles de ADE se evaluaron mediante la
tendencia lineal en el test de 2 y ANOVA, según correspondiese. La incidencia
acumulada de mortalidad se estimó con el método de Kaplan-Meier, y se utilizó el
parámetro estadístico log-rank para las comparaciones. Para cada variable estudiada,
se calculó las razones de riesgo (HR) derivadas del análisis de regresión de Cox para
identificar los factores que por separado predecían la aparición de muerte y de ingreso
por IC durante el seguimiento. El análisis operador-receptor se utilizó para definir el
valor óptimo de corte para el ADE en la predicción de eventos, definido como aquel
que maximizó la suma de sensibilidad y especificidad. Para el estudio del valor
predictor añadido por el ADE, se construyó en primer lugar un modelo (método enter)
en el que entraron todas las variables predictoras de eventos en el análisis univariable
(p<0,05) excepto el ADE; y en un segundo paso se añadió el ADE para estudiar el
incremento de 2 en el modelo y el riesgo asociado. Los modelos multivariados se
ajustaron por aquellas variables potencialmente confusoras, que mostraron una
asociación significativa con los cuartiles de ADE (Tabla 1). Este análisis se realizó para
la población global, y de forma específica para el subgrupo de pacientes con y sin
anemia. Además, para un mejor estudio del valor añadido por el ADE en la
discriminación de riesgos, se estudió la mejora en la capacidad de predicción de
eventos a 1 año, mediante el análisis del índice de mejora integrada y del índice de
70
mejora en la reclasificación de riesgo (bajo <15%, intermedio 15-50% y alto >50%), tal
y como ha sido definido por Pencina et al.15,16 Se aceptaron como estadísticamente
significativos todos los valores de p<0,05. El análisis estadístico se realizó con el
programa SPSS versión 18.0 para Windows (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, Estados
Unidos).
5.5 Resultados
ADE y población general
Un total de 698 pacientes (edad mediana 71 [RIC 62-77] años, 63% varones,
FEVI 40±14%) fueron estudiados, en los que la mediana del valor del ADE fue de
14,8% y el RIC de 13,8%-16,0%. La tabla 1 describe las características de la población
distribuidas por cuartiles de ADE. El valor del ADE se asoció de forma directa con la
edad, clase funcional NYHA, mayor prevalencia de sexo femenino, hipertensión
arterial, broncopatía obstructiva crónica, fibrilación auricular y bloqueo completo de
rama izquierda. Así mismo, hubo una asociación entre ADE y deterioro en los
parámetros de función renal: menor tasa de filtrado glomerular y mayores
concentraciones de creatinina, nitrógeno ureico y ácido úrico. Los niveles de colesterol
fueron menores a medida que aumentó el ADE, pero ni las proteínas plasmáticas ni el
índice de masa corporal mostraron diferencias. Entre los parámetros hemáticos, como
era esperable, el ADE aumentado se asoció con mayor prevalencia de anemia,
menores cifras de hemoglobina y menor volumen corpuscular medio. A nivel
ecocardiográfico, encontramos una asociación con mayor dilatación auricular
izquierda, sin encontrar asociación con la etiología isquémica ni con el grado de
disfunción sistólica, en términos de fracción de eyección o diámetro telediastólico. A
nivel terapéutico, el uso de anticoagulación y de diuréticos de asa fue mayor, mientras
que la tasa de betabloqueantes e inhibidores del ECA (o de la angiotensina II) fue
menor.
71
ADE y pronóstico
Durante el seguimiento con una mediana de 2,5 años [RIC: 1,2-3,7], un total de
211 pacientes fallecieron y 206 precisaron ingreso hospitalario por IC descompensada.
El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier mostró un incremento tanto de
mortalidad como de ingreso por IC a través de los cuartiles de ADE (Figura 1, log rank
<0,001 para ambos eventos). Así mismo, el análisis por cuartiles también mostró un
incremento del riesgo respecto al primer cuartil (Tabla 2). El análisis ROC mostró un
área de 0,64 (IC95% 0,61-0,67) para la muerte y de 0,59 (IC95% 0,55-0,64, p<0,001)
para la hospitalización por IC, identificando en ambos análisis como mejor punto de
corte el valor de 15,4%, el cual separó dos grupos de pacientes con una evolución
significativamente diferente en el análisis de Kaplan-Meier (Figura 2, log rank <0,001).
La presencia de un ADE>15,4% se asoció a un incremento de casi el triple de riesgo
para ambos eventos (tabla 2). Además, el ADE mantuvo su valor predictivo tanto en
presencia como en ausencia de anemia; en pacientes anémicos se asoció a un
aumento del riesgo tanto de muerte (por %, p<0,001, HR 1,163, CI95% 1,086-1,245)
como de ingreso por IC (por %, p<0,001, HR 1,167, CI95% 1,076-1,266), al igual que
en pacientes no-anémicos (por %, p<0,001, HR 1,319, CI95% 1,174-1,463) (por %,
p<0,001, HR 1,307, CI95% 1,158-1,477). La Figura 3 muestra la probabilidad de
ocurrir el evento combinado de muerte y/o ingreso hospitalario por IC atendiendo al
valor de ADE>15,4% en pacientes con y sin anemia por separado (log rank<0,001
para ambos grupos).
Valor pronóstico adicional del ADE
La tabla 3 muestra las variables que se asociaron de forma significativa con un
mayor riesgo de muerte y de ingreso por IC y que fueron incluidas en el modelo clínico
de riesgo. Tras tomar en consideración dicho modelo multivariable, excepto el ADE, la
inclusión en el último paso del ADE se asoció a una mejora significativa del poder
predictivo del modelo tanto para mortalidad como para ingreso por IC (Tabla 4). De
72
forma complementaria, se realizó un análisis a un año para conocer si el ADE se
asociaba a una mejora adicional en la discriminación de eventos. Un total de 212
(31%) pacientes habían fallecido o ingresado por IC al final del primer año de
seguimiento. La toma en consideración del ADE como variable dicotómica referida al
valor de 15,4%, se asoció a una mejora significativa del índice de discriminación
integrada del 33% (p<0,001) y a una mejora del índice de reclasificación neta en un
10,3% (p=0,001) a expensas de la mejor identificación de pacientes con eventos
(6,7%, p=0,020) y sin eventos (3,6%, p=0,015). Cuando se consideró sólo la muerte
como evento adverso (n=89), el índice de reclasificación neta se incremento en un
15,5% (p=0,006), fundamentalmente a expensas de la mejor identificación de eventos
(13,8%, p=0,011); por el contrario, cuando el evento estudiado fue el ingreso
hospitalario por IC (n=123), la mejora fue del 4,6% (p=0,022), a expensas de la mejora
en la identificación de pacientes sin eventos (4%, p=0,001).
5.6 Discusión
En una amplia población de pacientes ambulatorios con IC crónica, el valor
aumentado del ADE mostró una asociación significativa con una peor evolución, tanto
con mayor mortalidad como hospitalización por IC descompensada. Además, el ADE
se comportó como una variable pronóstica capaz de aportar información adicional al
resto de variables clínicas de riesgo.
Desde que Felker et al identificaron el ADE como el marcador de laboratorio
con mayor poder pronóstico en la población del estudio CHARM,3 esta simple medida
biológica ha ido adquiriendo relevancia como marcador de riesgo. Tras esta primera
descripción, nuestro grupo y otros han añadido nuevo conocimiento al mostrar que su
valor pronóstico permanece también en poblaciones hospitalizadas con IC aguda.5-7
Este valor predictivo no es exclusivo de pacientes con IC, sinó que en los últimos años
también se ha descrito en poblaciones generales9,17 y en otras enfermedades del
espectro vascular, como la enfermedad coronaria,18-21 vascular periférica,22
73
cerebrovascular23 y arterial pulmonar.24 En IC ambulatoria, tras la descripción inicial de
Felker et al,3 Allen et al en un registro con IC crónica encontraron que el valor
predictivo de un ADE elevado persiste tras el ajuste por otras variables predoctoras.4
El análisis presentado en nuestro estudio, sirve en primer lugar para confirmar el ADE
como un marcador de riesgo independiente en pacientes con IC ambulatoria y
además, respecto a los otros dos estudios, muestra que un valor elevado de ADE
aporta información pronóstica adicional sobre el resto de variables clínicas; aportando
una mejora en la capacidad de discriminación y de reclasificación de los pacientes en
categorías de riesgo. Este resultado, trasladado a la práctica clínica, supone que tras
evaluar a nuestro paciente en la consulta, si además miramos el valor del ADE en el
hemograma podremos mejorar nuestra evaluación de riesgo del paciente.
Otro aspecto destacable de nuestro estudio es que el ADE tuvo capacidad para
predecir tanto mortalidad como descompensaciones de IC con necesidad de
hospitalización. Este aspecto es de importancia por cuanto que, mientras que la
mortalidad por cualquier causa es un evento complejo en el que subyacen diversos
mecanismos etiológicos muchas veces no modificables, la hospitalización debida a
descompensación de la IC es un evento estrechamente relacionado con la evolución
de la enfermedad, que determina mayores costes y peor pronóstico clínico, pero que
puede ser modificable mediante estrategias preventivas. El subanálisis del CHARM3
identificó un mayor riesgo del evento compuesto de muerte por cualquier causa u
hospitalización por IC, pero no evaluó éste último de forma separada. Allen et al4 en el
registro STAMINA-HFP evaluaron la hospitalización por cualquier causa pero no la
específica por IC. Tampoco el resto de estudios en IC aguda lo hicieron. En pacientes
con enfermedad coronaria crónica y en remitidos para coronariografía, pero sin IC;
Tonelli et al20 y Horne et al21 respectivamente, encontraron una asociación entre ADE y
la aparición de IC sintomática “de novo” u hospitalización por IC en el seguimiento.
Está asociación se ve fortalecida por el hallazgo de Borné et al25 en una cohorte
poblacional, en la que también encontraron una asociación entre ADE y primera
74
hospitalización por IC. En nuestro estudio, el ADE elevado fue un marcador de riesgo
aumentado de descompensación de IC con necesidad de hospitalización, lo que junto
al resto de estudios, sugiere que el ADE puede ser un buen predictor de mayor
inestabilidad clínica y riesgo de descompensación con necesidad de hospitalización.
Los mecanismos que subyacen a la asociación entre ADE y peor evolución no
son completamente conocidos. El estudio presentado es concordante con el resto de
trabajos previos en que el valor predictor del ADE es independiente del de la
hemoglobina o la presencia de anemia.3-5 Sin embargo, este valor independiente no
quiere decir que los mecanismos sean distintos, por cuanto que el ADE elevado
repetidamente se ha asociado a un aumento de inflamación y un deterioro del
metabolismo del hierro.4,26,27 Ambos aspectos están también implicados en la aparición
de anemia y de hecho recientemente se ha mostrado que el ADE predice la aparición
de anemia a medio plazo,28 lo que sugiere que el ADE estaría reflejando la mayor
activación de estos mecanismos patológicos e identificando una peor evolución, tanto
en un estadio inicial pre-anemia como más tardíamente cuando la anemia ya está
establecida, añadiendo así valor pronóstico a ambas sub-poblaciones. Apoyando esta
hipótesis están los hallazgos de Jankowska et al, que recientemente han encontrado
una elevada prevalencia de déficit de hierro (funcional o absoluta) en pacientes con IC
crónica con o sin anemia, asociándose a un peor pronóstico independiente de la
presencia de anemia.29 A su vez este deterioro de la eritropoyesis y los mecanismos
subyacentes tendrían su reflejo en un mayor daño miocárdico, como se refleja su
asociación con la elevación de troponina cardiaca.30 Quedaría por establecer si la
atractiva idea de tratar a los pacientes con ADE elevado y déficit de hierro, con
hemoglobina dentro de límites normales, podría tener repercusión sobre el desarrollo
posterior de anemia y/o la evolución clínica de estos pacientes.
Por tanto, todos estos hallazgos sugieren que el ADE representa un marcador
consistente de riesgo en pacientes con insuficiencia cardiaca, que debe tomarse en
consideración en la práctica clínica, máxime considerando su accesibilidad y bajo
75
coste. En los distintos análisis, el ADE ha mostrado una asociación cuantitativa con el
riesgo de eventos, por unidad (%) de incremento en su valor, sin embargo la
asociación resulta mas fuerte en los valores más altos. En el análisis del CHARM3 la
media de ADE en la población con eventos fue de 15,2% y en su validación en el
registro de Duke, el riesgo incrementado fue significativo en el quintil superior con
valor >15,3%. En la validación de Allen et al,4 los pacientes con ADE mayor o igual de
15,5% mostraron una significativa reducción de la supervivencia y peor pronóstico. En
nuestro análisis, el valor por encima del 15,4% mostró la mejor capacidad de
predicción, asociándose a casi el triple de riesgo tanto para muerte como
hospitalización por IC, así como a una mejora de los índices de discriminación y
reclasificación de dichos eventos. Por tanto, podría sugerirse que en pacientes
ambulatorios debe considerarse el valor de ADE por encima de (15,0-15,5%) como
referencia en la estratificación de riesgo, si bien la asociación entre ADE y riesgo es
incremental.
Entre las limitaciones de este estudio están su carácter unicéntrico, que
dificulta la extrapolación de los resultados, sin embargo la población fue obtenida de
forma consecutiva de una consulta general de IC y sus características no muestran
sesgo significativo de selección. Otra limitación importante es la falta de ajuste por
péptidos natriuréticos y por parámetros de ferrocinética. Sin embargo, los péptidos aún
no están ampliamente disponibles y trabajos previos han demostrado que el valor del
ADE es independiente y aditivo al de los estos.6,7 Dada la relación entre ADE y
ferrocinética, el estudio de la deficiencia de hierro absoluta o funcional pudo haber
permitido un mejor estudio de la relación patofisiológica entre ADE y pronóstico. De la
misma forma, la obtención de medidas repetidas seriadas pudo haber permitido
evaluar también el valor de los cambios del ADE en el tiempo.
76
5.7 Conclusiones
En conclusión, este estudio muestra que en pacientes ambulatorios con IC
crónica, el valor del ADE es un marcador de riesgo incrementado para la ocurrencia
tanto de muerte como ingreso hospitalario por IC, permitiendo una mejora de la
discriminación de riesgo, independiente de otras variables y de la presencia o no de
anemia, por lo que resulta aconsejable su inclusión tanto en los modelos de riesgo
como en la estratificación pronostica en la práctica clínica habitual, sugiriendo el valor
de 15,4% como referencia para la toma de decisiones.
77
5.8.1 Tabla 1. Características basales de la población por cuartiles de ADE.
Cuartil 1
(n=183) Cuartil 2
(n=173) Cuartil 3
(n=175) Cuartil 4
(n=167) p
Edad, años 69[56-77] 70[60-77] 72[65-78] 72[67-78] 0,009
Varones 132 (72%) 105 (61%) 111 (63%) 90 (54%) 0,001
Diabetes mellitas 84 (46%) 68 (39%) 66 (38%) 77 (46%) 0,903
Hipertensión arterial 103 (56%) 103 (59%) 118 (67%) 117 (70%) 0,003
IMC, kg/m2 29[26-31] 27[25-30] 28[26-31] 27[25-31] 0,208
NYHA III/IV 46 (31%) 42 (27%) 60 (45%) 59 (50%) <0,001
EPOC 26 (14%) 33 (19%) 45 (26%) 40 (24%) 0,008
Ictus previo 23 (13%) 21 (12%) 17 (10%) 24 (14%) 0,812
Etiología isquémica 88 (48%) 85 (49%) 80 (46%) 70 (42%) 0,201
Fibrilación auricular 52 (28%) 53 (31%) 64 (37%) 75 (45%) 0,001
BCRIHH 49 (27%) 53 (31%) 58 (33%) 64 (38%) 0,017
Anemia 52 (28%) 59 (34%) 82 (47%) 104 (62%) <0,001
Hemoglobina, g/dL 13,57 1,70 13,21 1,80 12,80 1,85 11,93 1,89 <0,001
VCM, fL 90[88-93] 89[87-93] 89[85-92] 86[83-91] <0,001
Creatinina, mg/dL 1,12[0,92-1,50] 1,10[0,93-1,30] 1,18[0,93-1,50] 1,30[1,00-1,80] 0,001
TFG, mL/min/1.732 65[52-77] 62[48-76] 61[46-76] 54[40-68] <0,001
Nitrógeno ureico, mg/dL 46[36-62] 47[36-60] 49[36-69] 55[41-80] 0,001
Sodio, mEq/L 138[136-141 ] 138[136-139 ] 138[135-141 ] 138[135-140 ] 0,724
Ácido úrico, mg/dL 7,2[5,9-8,7] 7,0[5,5-8,9] 7,2[5,9-8,9] 7,9[6,5-9,7] 0,019
Albúmina, g/dL 3,8[3,5-4,1] 3,7[3,4-3,9] 3,8[3,5-4,1] 3,8[3,4-4,2] 0,150
Proteinas totales, g/dL 6,57 0,80 6,48 0,57 6,60 0,69 6,60 0,86 0,744
PCR, mg/dL 0,4[0,2-2,3] 0,5[0,2-1,6] 0,6[0,2-1,4] 0,8[0,3-3,7] 0,354
Colesterol, mg/dL 170[145-199] 161[143-188] 161[138-189] 149[122-189] 0,004
FEVI, % 40[30-50] 37[30-48] 40[30-53] 40[30-56] 0,377
DTDVI, mm 57[49-61] 56[50-66] 55[47-62] 53[46-58] 0,146
Auricula izquierda , mm 44[40-49] 45[40-51] 45[40-52] 48[44-56] 0,011
Medicación
Antiagregantes Anticoagulantes Beta-bloqueantes IECA/ARA-II Diuréticos de asa Antialdosterónicos
119 (65%) 65 (35%) 111 (61%) 160 (87%) 132 (72%) 52 (28%)
108 (62%) 62 (36%) 114 (66%) 147 (85%) 123 (71%) 47 (27%)
102 (59%) 69 (40%) 99 (57%) 147 (84%) 132 (76%) 49 (28%)
96 (58%) 80 (48%) 80 (48%)
127 (76%) 138 (83%) 50 (30%)
0,108 0,016 0,006 0,007 0,017 0,733
Las variables cualitativas se expresan como porcentaje y las cuantitativas como media desviación estándar o mediana [rango intercuartil]. ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina; BCRIHH: bloqueo de rama izquierda; DTDVI: diámetro telediastólico de ventrículo izquierdo; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; PSAP: presión sistólica de arteria pulmonar; VCM: volumen corpuscular medio.
78
5.8.2 Tabla 2. Asociación entre valor de ADE y eventos adversos en el análisis de riesgos de Cox.
Muerte
Ingreso por IC
HR (CI95%) p HR (CI95%) p
ADE, por 1 % 1,26 (1,19-1,33) <0,001 1,25 (1,18-1,33) <0,001
ADE, quartiles <0,001 <0,001
Q1 < 13,8 1 - 1 -
Q2 13,8 -14,8 1,31 (0,83-2,06) ,246 1,32 (0,86-0,02) 0,204
Q3 14,8 – 16,0 2,05 (1,33-3,16) 0,001 1,55 (1,02-2,37) 0,040
Q4 >16,0 3,47 (2,29-3,16) <0,001 2,72 (1,83-4,05) <0,001
ADE > 15,4% 2,63 (2,01-3,45) <0,001 2,37 (1,80-3,13) <0,001
ADE, ancho de distribución eritrocitaria.
79
5.8.3 Tabla 3. Variables clínicas predictoras de eventos adversos en el análisis univariable de riesgo
de Cox.
Muerte por cualquier causa
Ingreso por IC
HR (CI95%) p HR (CI95%) p
Clase NYHA III/IV 2,669 (1,970-3,602) <0,001 2,378 (1,708-3,311) <0,001
Edad, años 1,036 (1,023-1,050) <0,001 1,028 (1,015-1,040) <0,001
Hemoglobina, g/dL 0,730 (0,677-0,787) <0,001 0,747 (0,690-0,809) 0,001
TFG, mL/min/1,732 0,983 (0,977-0,990) <0,001 0,990 (0,984-0,996) 0,002
Beta-bloqueantes 0,576 (0,440-0,755) <0,001 0,696 (0,529-0,916) 0,010
Ictus previo 1,748 (1,209-2,526) 0,003 1,475 (0,969-2,245) 0,070
EPOC 1,415 (1,039-1,929) 0,028 1,313 (0,954-1,808) 0,095
Varones 0,760 (0,577-1,001) 0,051 0,721 (0,544-0,956) 0,023
Hipertensión arterial 1,245 (0,938-1,654) 0,130 1,657 (1,233-2,227) 0,001
Fibrilación auricular 1,213 (0,914-1,610) 0,182 1,729 (1,304-2,213) <0,001
FEVI, % 0,995 (0,985-1,005) 0,323 1,015 (1,005-1,026) 0,004
Etiología isquémica 0,892 (0,680-1,170) 0,410 0,724 (0,548-0,956) 0,023
Diabetes mellitas 1,100 (0,838-1,445) 0,493 1,595 (1,213-2,097) 0,001
No alcanzaron significación estadística con p>0.10 el resto de variables estudiadas: índice de masa corporal; BCRIHH; nitrógeno ureico; sodio; ácido úrico; albúmina; proteínas totales; colesterol; diámetro aurícula izquierda y tratamiento con antiagregantes, anticoagulantes, IECA/ARA II y diuréticos de asa.
Abreviaturas en tabla 1. 5.8.4 Tabla 4. Valor pronóstico adicional del ADE sobre el mejor modelo clínico pronóstico en el análisis
proporcional de riesgos de Cox.
Muerte Hospitalización por IC
X2 p HR (IC95%) X
2 p HR (IC95%)
Modelo clínico 136 57
+ ADE, por 1% 158 <0,001 1,15 (1,07-1,22) 72 <0,001 1,13 (1,06-1,21)
+ ADE >15,4% 155 <0,001 1,81 (1,38-2,42) 67 0,003 1,56 (1,16-2,09)
* Las variables incluidas en el modelo clínico fueron las predictoras en el análisis univariable (tabla 2) así como los potenciales factores de confusión (tabla 1).
80
5.9.1 Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de muerte (arriba) y
hospitalización por IC (debajo) según cuartiles de ADE (%): Q1 (<13,8), Q2 (13,8-
14,8), Q3 (14,8-16), Q4 (>16).
81
5.9.2 Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de muerte (arriba) y
hospitalización por IC (debajo) según el valor de ADE por encima o por debajo de
15,4%.
82
5.9.3 Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre del evento combinado
de muerte y/o hospitalización por IC según el valor del ADE por encima o por debajo
de 15,4%, en pacientes con anemia (arriba) y sin anemia (debajo).
83
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87
6. Resúmenes en castellano de los artículos
88
89
6.1 Resumen en castellano del artículo 1.
6.1.1 Título: El ancho de distribución eritrocitaria predice a largo plazo el pronóstico de
pacientes con insuficiencia cardiaca aguda independientemente de la presencia de
anemia.
6.1.2 Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar el ancho de distribución eritrocitaria
(ADE) como marcador pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) aguda y
si su valor pronóstico es adicional a los niveles de hemoglobina y a la presencia de
anemia.
6.1.3 Material y Métodos
Población y diseño
Entre Enero de 2002 y Diciembre de 2003, se estudiaron de forma consecutiva
todos los pacientes ingresados en el Servicio de Cardiología del Hospital Universitario
Virgen de la Arrixaca (Murcia, España) con diagnóstico final de IC aguda
descompensada. El diagnóstico de IC aguda descompensada se realizó en base a los
criterios establecidos en las guías de práctica clínica vigentes de la Sociedad Europea
de Cardiología. Se realizó un ecocardiograma a todos los pacientes durante su
hospitalización recogiendo las medidas y proyecciones recomendadas, incluyendo la
fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante el método Simpson biplano.
Previo al alta, se registraron las variables clínicas, analíticas y ecocardiográficas de los
pacientes. Todos los pacientes fueron tratados acorde a las guías de práctica clínica
vigentes, recibiendo a su alta beta-bloqueantes (56%), inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina/antagonista de los receptores de angiotensina (84%),
90
diuréticos de asa (70%), digoxina (30%), anticoagulantes (32%) y antagonistas de
aldosterona (26%). El estudio fue aprobado por el comité ético del centro y todos los
pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El seguimiento posterior de
los pacientes se realizó mediante llamadas telefónicas, visitas ambulatorias, revisión
de informes médicos y, en caso de duda, en registros nacionales de mortalidad. El
evento adverso estudiado fue la muerte por cualquier causa.
Determinaciones analíticas
Las muestras de sangre analizadas fueron obtenidas en ayunas y tras 10
minutos de reposo, recogiéndose al alta de los pacientes, con una mediana 10 días
[rango intercuartíleo (RIC), 7-16] desde su ingreso hospitalario. Dichas muestras
fueron procesadas inmediatamente después de su extracción para la determinación
de todos los parámetros bioquímicos. Se utilizó el analizador automático XE-2100
(Sysmex, Kobe, Japón) para la determinación del ADE, hemoglobina y volumen
corpuscular medio. Se definió la presencia de anemia de acuerdo a los criterios de la
Organización Mundial de la Salud: hemoglobina <13g/dL para los hombres y <12g/dL
para las mujeres. Se utilizó el analizador modular PE (Roche Diagnostics, Manheim,
Alemania) para la determinación del resto de parámetros bioquímicos. Los datos de
función renal fueron estimados a partir del cálculo de la tasa de filtrado glomerular
(TFG, mL/min/1,73 m2) mediante la fórmula de MDRD.
Análisis estadístico
Se evaluó la distribución normal de las variables continuas con la prueba de
Kolmogorov-Smirnov. Los datos con una distribución normal se presentan mediante la
media desviación estándar y los datos de distribución no normal en forma de
mediana [RIC]. Las variables categóricas se expresan mediante porcentajes. El ADE
presentó una distribución no normal y las comparaciones entre grupos independientes
se realizó mediante el test de la U de Mann-Whitney. Las correlaciones entre el ADE y
91
el resto de variables continuas fueron evaluadas mediante el coeficiente de correlación
de Spearman. La incidencia acumulativa de muerte fue estimada mediante el análisis
de supervivencia de Kaplan–Meier y se utilizó el parámetro estadístico log-rank para
las comparaciones. Se realizó un análisis de regresión de Cox para identificar aquellas
variables basales que predecían la muerte por cualquier causa. Con el fin de evaluar
el pronóstico independiente del ADE sobre la muerte por cualquier causa, se elaboró
un análisis multivariable de Cox, en el que se incorporaron aquellas variables con
p<0.1 en el análisis univariable, aquellas variables que mostraron una asociación
significativa con el ADE y aquellas variables reconocidas previamente como
predictores de mortalidad (etiología isquémica y FEVI). Las razones de riesgo (HR) se
expresan junto con intervalo de confianza del 95% (CI 95%). Se utilizaron gráficos de
riesgo log-acumulativos, covariables dependientes del tiempo y residuos de
Schoenfeld para evaluar la adherencia a los supuestos de riesgos proporcionales del
modelo de Cox, siendo estos supuestos verificados mediante representación
logarítmica Ln (-Ln S(t)) para cada una de las variables categorizadas. Se aceptaron
como estadísticamente significativos todos los valores de p<0,05. El análisis
estadístico se realizó mediante el paquete de software SPSS versión 15.0 (SPSS, Inc.,
Chicago, Illinos, Estados Unidos)
6.1.4 Resultados
ADE y población del estudio
Un total de 628 pacientes fueron estudiados. La tabla 1 recoge las
características basales de la población al alta hospitalaria. La mediana de ADE fue de
14.4% [13.5-15.5] y correlacionó de forma positiva con la edad (p<0.001 rs=0.187) y
con la clase funcional New York Heart Association (NYHA) (p<0.001 rs=0.269), siendo
el ADE más elevado en pacientes con clase funcional NYHA avanzada (III-IV) (14.8%
[13.9-16.1] vs. 14.1% [13.3-15.3], p<0.001), fibrilación auricular (15.0% [13.3-15.4] vs.
14.3% [13.9-15.9], p<0.001) y en la etiología no isquémica (14.7% [13.8-16.0] vs.
92
14.2% [13.2-15.2], p<0.001). Entre los parámetros ecocardiográficos, el ADE
correlacionó de forma positiva con el diámetro de la aurícula izquierda (p=0.006,
rs=0.163), no estableciendo correlación ni con la FEVI (p=0.920) ni con el diámetro
telediastólico de ventrículo izquierdo (p=0.474). Entre los parámetros bioquímicos, el
ADE correlacionó de forma positiva con la proteína C reactiva (p=0.018, rs=0.185),
estableciendo además una correlación negativa con la TFG (p<0.001, rs= -0.175) y con
los niveles de colesterol total (p=0.002, rs=-0.151).
Con respecto a parámetros hematológicos, el ADE mostró una correlación
negativa tanto con la concentración de hemoglobina (p=0.001, rs=-0.136) como con el
volumen corpuscular medio (89.9 fL [86.3-92.7]) (p<0.001, rs=-0.304). El ADE,
además, fue significativamente más elevado en los pacientes con anemia (14.9%
[13.8-16.1] vs. 14.2% [13.2-15.3], p<0.001), manteniendo una correlación negativa
significativa con la hemoglobina y el volumen corpuscular medio tanto en los pacientes
con anemia (p<0.05 y p<0.001, respectivamente) como en los pacientes sin anemia
(p<0.05 y p<0.001, respectivamente).
ADE y supervivencia
Un total de 209 pacientes (33.3%) fallecieron durante el seguimiento del
estudio (38.1 meses [16.5-49.1]). Al alta, los pacientes que fallecieron presentaron
niveles más elevados de ADE (15.0 % [13.8-16.1] vs. 14.2% [13.3-15.3], p<0.001) y
menores de hemoglobina (12.3 1.77 vs. 12.8 1.76, p=0.001). En el análisis de
regresión univariable de Cox (Tabla 2), al igual que la hemoglobina, el ADE se asoció
a un aumento del riesgo para muerte (por %, HR 1.10, CI 95% 1.06-1.14, p<0.001).
Sin embargo, tras ajustar por el resto de variables en el análisis multivariable de Cox,
el ADE continuó asociándose con un aumento del riesgo de muerte (por %, HR 1.072,
CI 95% 1.023-1.124, p=0.004) mientras que la hemoglobina perdió su significación
(Tabla 2). Del mismo modo, tras introducir en nuestro modelo la presencia de anemia
en vez de la concentración de hemoglobina, los resultados observados no difirieron: el
93
ADE continuó siendo un factor predictivo independiente para mortalidad (p<0.001) y la
presencia de anemia no alcanzó la significación (p=0.106). Además, tal y como
muestra la figura 1, los pacientes con niveles de ADE por encima de la mediana
(14.4%) tuvieron significativamente una menor supervivencia (log rank <0.001) y un
aumento del riesgo de muerte durante el seguimiento (HR 1.89, CI 95% 1.40-2.55,
p<0.001).
ADE y anemia
Tras tener en cuenta la presencia o ausencia de anemia, los niveles de ADE se
asociaron a un aumento del riesgo de muerte tanto en los pacientes con anemia
(n=263) (por %: HR 1.057, CI 95% 1.006-1.112, p=0.029) como en los pacientes sin
anemia (n=365) (por %, HR 1.287, CI 95% 1.147-1.445, p<0.001). Así mismo, el
análisis de supervivencia de Kaplan-Meier mostró como los niveles de ADE por
encima de la mediana se asociaron con una menor supervivencia,
independientemente de la presencia de anemia (Figuras 2 y 3). Finalmente, en el
análisis multivariable de Cox, el ADE continuó siendo un factor predictivo
independiente para mortalidad en el grupo de pacientes sin anemia (p=0.009)
(Tabla3), no alcanzando la significación en el grupo de pacientes con anemia
(p=0.111), siendo la interacción entre la presencia de anemia y ADE no
estadísticamente signifcativa en la población total (p>0.1).
94
6.1.5.1 Tabla 1: Características basales de la población al alta hospitalaria (n = 628).
Variable n=628
Edad, años 71 [61-77]
Varones 427 (68%)
Diabetes mellitas 243 (39%)
Hipertensión 356 (57%)
Índice de masa corporal, kg/m2 27.9 4.0
EPOC 121 (19%)
Ictus previo 77 (12%)
Clase functional NYHA 2.2 1.0
I/II/III/IV (%) 26/36/27/11
Insuficiencia cardiaca crónica 164 (26%)
Etiología isquémica 343 (55%)
Fibrilación auricular 159 (26%)
Bloqueo de rama izquierda 214 (34%)
Hemoglobina, g/dL 12.7 1.78
Anemia 263 (42%)
Creatinina, mg/dL 1.2 [1.0-1.44]
TFG, mL/min/1.73 m² 59 [47-73]
Ácido úrico, mg/dL 7.3 [6.1-8.9]
Colesterol, mg/dL 167 [142-196]
Proteína C reactiva 1.25 [0.50-2.65]
FEVI, % 37 [30-45]
Diámetro telediastólico VI, mm 56 13
Diámetro auricula izquierda, mm 46 9
Datos expresados como número (%), media desviación estándar o mediana [rango intercuartiles]. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; NYHA, New York Heart Association; TFG, tasa de filtrado glomerular; FEVI, fracción de eyección de ventrículo izquierdo.
95
6.1.5.2 Tabla 2. Todos los pacientes (n=628): Análisis de riesgo de regresión de Cox
para predicción de mortalidad.
ADE, ancho de distribución eritrocitaria; NYHA, New York Heart Association; IC, insuficiencia cardiada; TFG, tasa de filtrado glomerular; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEVI, fracción de eyección de ventrículo izquierdo.
Univariable Multivariable
HR (CI95%) p HR (CI95%) p
ADE, % 1.100 (1.060-1.142) <0.001 1.074 (1.021-1.127) 0.004
Hemoglobina, mg/dl 0.833 (0.777-0.893) <0.001 - 0.524
Edad, años 1.046 (1.033-1.060) <0.001 1.037 (1.022-1.053) <0.001
Clase funcional NYHA III/IV 2.135 (1.625-2.807) <0.001 1.369 (1.155-1.617) <0.001
IC crónica 1.936 (1.480-2.532) <0.001 1.481 (1.081-2.029) 0.010
β-bloqueantes 0.539 (0.410-0.709) <0.001 - 0.185
TFG, ml/min/1.73m² 0.981 (0.975-0.988) <0.001 0.992 (0.985-1.000) 0.039
Ictus previo 1.817 (1.263-2.615) 0.001 1.481(1.028-2.255) 0.036
Bloqueo de rama izquierda 1.518 (1.121-2.055) 0.007 - 0.059
Varones 0.737 (0.557-0.976) 0.033 - 0.544
Hipertensión 1.364 (1.030-1.806) 0.030 - 0.769
EPOC 1.375 (1.005-1.882) 0.047 - 0.105
Fibrilación auricular 1.334 (0.993-1.790) 0.055 - 0.585
Etiología isquémica 1.058 (0.806-1.390) 0.683 - 0.105
FEVI 0.996 (0.986-1.087) 0.519 - 0.157
Diámetro telediastólico VI 1.016 (0.998-1.034) 0.165 - 0.176
Diámetro aurícula izquierda 1.011 (0.992-1.029) 0.261 - 0.802
Proteína C-reactiva 1.032 (0.997-1.058) 0.120 - 0.620
Colesterol 0.998 (0.994-1.002) 0.278 - 0.261
96
6.1.5.3 Tabla 3: Pacientes no anémicos (n=365): Análisis de riesgo de regresión de
Cox para predicción de mortalidad.
.
ADE, ancho de distribución eritrocitaria; NYHA, New York Heart Association; IC, insuficiencia cardiada; TFG, tasa de filtrado glomerular; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEVI, fracción de eyección de ventrículo izquierdo.
Univariable Multivariable
HR (CI95%) p HR (CI95%) p
ADE, % 1.287 (1.147-1.445) <0.001 1.180 (1.041-1.338) 0.009
Hemoglobina, mg/dl 0.988 (0.848-1.152) 0.881 - 0.304
Edad, años 1.044 (1.025-1.064) <0.001 1.034 (1.012-1.056) 0.002
Clase funcional NYHA III/IV 1.662 (1.361-2.029) <0.001 1.606 (1.238-2.080) 0.001
IC crónica 2.385 (1.572-3.610) <0.001 1.838 (1.075-3.141) 0.026
β-bloqueantes 0.445 (0.295-0.669) <0.001 0.530 (0.330-0.851) 0.010
TFG, ml/min/1.73m² 0.986 (0.976-0.997) 0.009 - 0.505
Ictus previo 2.270 (1.341-3.844) 0.002 2.642 (1.505-4.639) 0.001
Bloqueo de rama izquierda 1.493 (0.945-2.357) 0.086 - 0.456
Varones 0.829 (0.543-1.265) 0.385 - 0.374
Hipertensión 1.100 (0.731-1.655) 0.647 - 0.368
EPOC 1.510 (0.962-2.372) 0.073 - 0.915
Fibrilación auricular 1.267 (0.818-1.963) 0.289 - 0.376
Etiología isquémica 1.017 (0.679-1.524) 0.935 2.252 (1.332-3.806) 0.002
FEVI 0.994 (0.977-1.010) 0.467 - 0.322
Diámetro telediastólico VI 1.021 (0.996-1.048) 0.196 - 0.105
Diámetro aurícula izquierda 1.019 (0.988-1.051) 0.244 - 0.492
Proteína C reactiva 1.038 (0.995-1.083) 0.114 - 0.883
Coolesterol 0.997 (0.992-1.002) 0.199 - 0.691
97
6.1.6.1 Figura 1: Todos los pacientes (n=628): Curvas de Kaplan-Meier de
supervivencia libre de muerte según el valor de ADE por encima (línea continua) o por
debajo (línea discontinua) de la mediana (14.4%).
6.1.6.2 Figura 2: Pacientes anémicos (n=263): Curvas de Kaplan-Meier de
supervivencia libre de muerte según el valor de ADE por encima (línea continua) o por
debajo (línea discontinua) de la mediana (14.4%).
98
6.1.6.3 Figura 3: Pacientes no anémicos (n=365): Curvas de Kaplan-Meier de
supervivencia libre de muerte según el valor de ADE por encima (línea continua) o por
debajo (línea discontinua) de la mediana (14.4%).
99
6.2 Resumen en castellano del artículo 2.
6.2.1 Título
El ancho de distribución eritrocitaria predice la aparición de anemia en
pacientes con insuficiencia cardiaca.
6.2.2 Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar si el ancho de distribución eritrocitaria
(ADE) predice los cambios en la concentración de hemoglobina (Hb) y la incidencia de
anemia en una cohorte de pacientes no anémicos hospitalizados por insuficiencia
cardiaca (IC) aguda descompensada.
6.2.3 Material y Métodos
Población y diseño
Entre Enero de 2002 y Junio de 2004, se estudiaron de forma consecutiva los
pacientes no anémicos ingresados en el Servicio de Cardiología del Hospital
Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia, España) con diagnóstico final de IC aguda
descompensada. El diagnóstico de IC aguda descompensada se realizó en base a los
criterios establecidos en las guías de práctica clínica vigentes. Se definió la presencia
de anemia de acuerdo a los criterios de la Organización Mundial de la Salud: Hb
<13g/dL para los hombres y <12g/dL para las mujeres. Los pacientes con una
supervivencia inferior a los 6 meses desde el alta hospitalaria, historia previa de
anemia, transfusión de hematíes o tratamiento para la anemia (suplementos de hierro,
folatos o estimulantes eritropoyéticos) fueron excluidos. El estudio fue aprobado por el
comité ético del centro y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por
escrito.
Se recogieron todas las variables clínicas, analíticas y ecocardiográficas en los
pacientes, realizándose un ecocardiograma previo al alta hospitalaria en el que se
100
calculó la fracción de eyección ventricular izquierda mediante el método Simpson
biplano. Las muestras de sangre analizadas se obtuvieron con el paciente estabilizado
previo a su alta hospitalaria. Los pacientes fueron tratados acorde a las guías de
práctica clínica vigentes y fueron seguidos mediante una visita ambulatoria a los
180 14 días, obteniéndose, en ese momento, una segunda muestra sanguínea.
Determinaciones analíticas
Las muestras de sangre analizadas fueron obtenidas en ayunas y tras 10
minutos de reposo, siendo procesadas inmediatamente después de su extracción para
la determinación de todos los parámetros bioquímicos. Se utilizó el analizador
automático XE-2100 (Sysmex, Kobe, Japón) para la determinación del ADE y la Hb y
el analizador modular PE (Roche Diagnostics, Manheim, Alemania) para la
determinación del resto de parámetros bioquímicos. Los valores normales del ADE (%)
en nuestro laboratorio fueron 11-16%. Los datos de función renal fueron estimados a
partir del cálculo de la tasa de filtrado glomerular (TFG, mL/min/1,73 m2) mediante la
fórmula de MDRD.
Análisis estadístico
Se evaluó la distribución normal de las variables continuas con la prueba de
Kolmogorov-Smirnov. Los datos con una distribución normal se presentan mediante la
media desviación estándar y los datos de distribución no normal en forma de
mediana [rango intercuartíleo (RIC)]. Las características de los pacientes anémicos y
no anémicos a los 6 meses fueron comparadas mediante el test de la t de student o de
la U de Mann-Whitney para variables cuantitativas y el test de χ2 para las variables
categóricas. Las diferencias entre los terciles de ADE a los 6 meses se analizaron
mediante el análisis de varianza para los valores de hemoglobina y mediante el test de
χ2 para la aparición de anemia. Las correlaciones entre variables fueron evaluadas
mediante el coeficiente de correlación apropiado para cada caso (Spearman o
101
Pearson). La relación entre el cambio absoluto de Hb a los 6 meses y el resto de
variables se evaluó mediante el análisis univariable de regresión lineal. Del mismo
modo, se realizó un análisis multivariable de regresión lineal para determinar las
variables asociadas independientemente con el cambio absoluto de Hb. Para evaluar
la asociación entre cada variable y el desarrollo de anemia se realizó un análisis de
regresión logística univariable. Además, también se realizó análisis de regresión
logística multivariable para determinar las variables asociadas de forma independiente
con el desarrollo de anemia. En ambos análisis multivariables, las variables
introducidas fueron aquellas con p<0.1 en el análisis univariable. Se realizaron
análisis de curvas ROC para definir el valor óptimo de corte para el ADE y la Hb
definido como aquel que maximizó la suma de sensibilidad y 1-especificidad. Se
evaluó la capacidad predictiva añadida por el ADE con el cálculo de la mejora de
discriminación integrada. Se cuantificó la capacidad predictiva del modelo final a través
de medidas de calibración y de discriminación como el test estadístico de Hosmer-
Lemeshow y el índice C, siendo ambas validadas internamente mediante técnica de
bootstrapping. Se dieron los intervalos de confianza (CI95%) cuando se consideró
apropiado. Se aceptaron como estadísticamente significativos todos los valores de
p<0,05. El análisis estadístico se realizó mediante el paquete de software SPSS
versión 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos).
6.2.4 Resultados
Población del estudio
El estudio consistió en 268 pacientes no anémicos dados de alta del hospital
tras un ingreso por IC aguda descompensada. La mediana de edad de la población fue
de 68 años, el 67% eran varones y en un 44% de los casos la etiología de la IC fue la
isquémica. Además, la IC crónica, diabetes mellitus, clase funcional New York Heart
Association (NYHA) avanzada (III/IV) o fibrilación auricular estuvieron presentes en
aproximadamente un tercio de los pacientes. La mediana de fracción de eyección del
102
ventrículo izquierdo (método Simpson biplano) fue del 36% [30-45] y la media de la
TFG fue de 65 21 mL/min/1.73 m2. Con respecto a los parámetros hematológicos, la
media de ADE al alta de los pacientes fue de 14.4 1.6% y la de Hb de 14.3 1.1 g/dL.
Cambios en la concentración de Hb a los 6 meses
A los 6 meses, la media de Hb fue de 13.92 1.65 g/dL y se observó un cambio
absoluto en la concentración de Hb de -0.32 1.63 /dL. Los valores de ADE al alta de
los pacientes correlacionaron negativamente de forma significativa tanto con la
concentración de Hb a los 6 meses (p<0.001 rs=-0.260) como con el cambio absoluto
en su concentración (p<0.001 rs=-0.220). Además, tal y como muestra la Figura 1, el
análisis por terciles de ADE reveló un descenso superior en la concentración de Hb en
aquellos pacientes con valores elevados de ADE (p para tendencia=0.004). Del
mismo modo, tras analizar los predictores independientes en el cambio de la
concentración de Hb a los 6 meses del alta mediante el análisis de regresión lineal
(Tabla 1), tanto los valores al alta de ADE (β -0.211, p<0.001) como los de Hb
(β -0.386, p<0.001) alcanzaron significación estadística, junto con el sexo femenino y
una clase funcional NYHA avanzada. Otros parámetros hematológicos como el
volumen corpuscular medio y la Hb corpuscular media no alcanzaron la significación
(p=0.19 y p=0.12, respectivamente).
ADE y desarrollo de anemia
A los 6 meses, un total de 54 pacientes (20%) desarrollaron anemia. Las
Tablas 2 y 3 muestran las variables clínicas, bioquímicas y ecocardiográficas
distribuidas en función del desarrollo de anemia. Como era de esperar, la Hb al alta de
los pacientes fue significativamente más baja en los pacientes que desarrollaron
anemia a los 6 meses (g/dL, 13.8 [13.1-14.2] vs. 14.2 [13.6-15.1], p<0.001). No hubo
103
diferencias significativas ni en el volumen corpuscular medio ni en la Hb corpuscular
media entre ambos subgrupos.
Los valores de ADE fueron superiores en los pacientes que desarrollaron
anemia (%, 15.1 2.2 vs. 14.2 1.4, p<0.005). Además, tal y como muestra la Figura 2,
el tercil superior de ADE se asoció a un incremento de riesgo en el desarrollo de
anemia (p=0.009). Del mismo modo, en el análisis de regresión logística univariable
para desarrollo de anemia, los niveles del ADE se asociaron a un aumento del riesgo
(Tabla 4). Tras el ajuste por otros predictores en el análisis multivariable, únicamente
el ADE y los niveles de Hb continuaron asociándose con un aumento del riesgo para el
desarrollo de anemia a los 6 meses del alta hospitalaria (Tabla 4). Teniendo en cuenta
un modelo de predicción de anemia con las variables de nuestro estudio (Hb, TFG,
edad, diabetes mellitus, sexo y clase funcional NYHA) la adición del ADE se asoció a
una mejora significativa del índice relativo de discriminación integrada para la
predicción de anemia (IDI=0.053, p<0.001).
En el análisis de curvas ROC, el ADE mostró un área bajo la curva de 0.62
(CI95% 0.56-0.68, p=0.007) para desarrollo de anemia y se identificó como mejor
punto de corte para predicción el valor de ADE>15% (sensibilidad 50%, especificidad
75%, valor predictivo positivo 33% y valor predictivo negativo 86%). La presencia de
un ADE>15% se asoció a un incremento de más del triple de riesgo para desarrollo de
anemia en el análisis ajustado (OR 3.1, CI95% 1.5-5.1, p=0.002). Del mismo modo,
también se identificó como mejor punto de corte para desarrollo de anemia el valor de
Hb<14 g/dL (sensibilidad 72%, especificidad 57%, valor predictivo positivo 30% y valor
predictivo negativo 89%). Finalmente, y tras clasificar a los pacientes en función de la
presencia de ninguno, de uno o de los dos valores identificados en el análisis ROC
(ADE>15% y Hb<14 g/dL) se observó un aumento progresivo y significativo en la
incidencia de anemia (Figura 3) lo que permitió clasificarlos como de riesgo bajo,
medio o alto para el desarrollo de anemia en función de la presencia de los mismos.
Esta nueva variable ordinal mostró una buena capacidad de predicción de incidencia
104
de anemia, como demuestra un Índice C de 0.70 0.039 (validado internamente con un
bootstrapping de 200 veces) y una adecuada calibración (Hosmer-Lemeshow, p=0.35).
105
6.2.5.1 Tabla 1. Análisis de regresión lineal para predicción del cambio en la
concentración de hemoglobina a los 6 meses.
Univariable Multivariable
r p ß p
ADE, % -0.220 <0.001 -0.211 <0.001
Hemoglobina, g/dL -0.317 <0.001 -0.386 <0.001
Mujeres -0.178 0.003 0.180 0.002
NYHA III-IV -0.169 0.006 -0.126 0.031
TFG, mL/min/1.73m² 0.118 0.053 0.077 0.205
Diabetes mellitus -0.103 0.077 -0.108 0.057
TFG, tasa de filtrado glomerular; NYHA, New York Heart Association; ADE, ancho de distribución eritrocitaria.
106
6.2.5.2 Tabla 2. Características clínicas basales en función de la presencia de anemia
a los 6 meses.
Variable Anemia (n=54)
No anemia (n=214)
p
Edad, años 72[64-78] 67[55-76] 0.011
Varones 36 (66%) 144 (67%) 0.931
Diabetes mellitus 24 (44%) 69 (32%) 0.092
Hipertensión 38 (70%) 134 (62%) 0.208
ÍMC, kg/m2 28.8 4.18 28.7 5.5 0.629
EPOC 9 (16%) 50 (23%) 0.288
Ictus previo 5 (9%) 25 (11%) 0.614
NYHA III-IV 19 (36%) 59 (28%) 0.269
IC crónica 20 (37%) 59 (28%) 0.173
Etiología isquémica 23 (42%) 97 (45%) 0.718
Fibrilación/flutter auricular 19 (35%) 83 (39%) 0.626
BCRIHH 17 (31%) 62 (29%) 0.926
FEVI, % 35 [30-45] 38 [29-45] 0.671
DTDVI, mm 58 [51-63] 56 [50-61] 0.400
Aurícula izquierda, mm 43±8 47±8 0.044
Uso inotrópicos en hospital 2 (4%) 7 (3%) 0.960
Medicación al alta Antiagregantes Anticoagulantes Beta-bloqueantes IECA/ARA-II Estatinas Diuréticos de asa
33 (61%) 17 (31%) 28 (51%) 46 (85%) 25(46%) 42 (77%)
118 (55%) 101(37%) 137(64%) 181(84%) 108(50%) 138 (64%)
0.429 0.438 0.110 0.912 0.584 0.102
Las variables cualitativas se expresan como porcentaje y las cuantitativas como media desviación estándar o mediana [rango intercuartil]. IMC, índice de masa corporal; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; NYHA, New York Heart Association; IC, insuficiencia cardiaca; BCRIHH, bloqueo de rama izquierda; FEVI, fracción de eyección de ventrículo izquierdo; DTDVI, diámetro telediastólico de ventrículo izquierdo; IECA, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; ARA-II, antagonistas de los receptores de angiotensina.
107
6.2.5.3 Tabla 3. Características bioquímicas basales en función de la presencia de
anemia a los 6 meses.
Variable Anemia (n=54)
No anemia (n=214)
p
Hemoglobina, g/dL 13.8[13.1-14.2] 14.2[13.6-15.1] <0.001
ADE, % 15.10 2.20 14.18 1.40 0.005
VCM, fL 89.8[87.6-92.0] 90.8 [87.4 – 93.0] 0.304
HCM, pg/cell 30.2 1.7 30.5 1.9 0.126
Creatinina, mg/dL 1.00[1.20-1.50] 1.13[1.00-1.30] 0.134
TFG, mL/min/1.732 59.84 23.14 66.46 20.55 0.040
Nitrógeno ureico, mg/dL 50[37.50-74.75] 46[35-59] 0.139
Sodio, mEq/L 137[134-140 ] 138[136-141] 0.166
Ácido úrico, mg/dL 7.5[5.5-9.5] 7.3[6.1-8.8] 0.868
Albúmina, g/dL 3.65 0.51 3.79 0.48 0.146
Proteinas totales, g/dL 6.59 0.92 6.76 0.74 0.268
PCR, mg/dL 1.55 [0.5-2.82] 1.25 [0.5-3] 0.453
Colesterol, mg/dL 172 43 172 46 0.944
Datos expresados como media desviación estándar o mediana [cuartiles]. ADE, ancho de distribución eritrocitaria; VCM, volumen corpuscular medio; HCM, hemoglobina corpuscular media; TFG, tasa de filtrado glomerular; PCR, proteína C reactiva.
6.2.5.4 Tabla 4. Análisis de regresión logística para predicción del desarrollo de
anemia a los 6 meses.
Univariable Multivariable
OR (CI95%) p OR (CI95%) p
ADE, % 1.371 (1.146-1.641) 0.001 1.362 (1.114-1.665) 0.003
Hemoglobina, g/dL 0.609 (0.443-0.837) 0.002 0.609 (0.423-0.878) 0.008
Edad, años 1.031 (1.007-1.056) 0.013 1.016 (0.988-1.045) 0.258
Diabetes mellitas 1.681 (0.915-3.089) 0.094 1.758 (0.904-3.421) 0.097
TFG, mL/min/1.73m² 0.984 (0.980-0.999) 0.042 0.984 (0.965-1.004) 0.121
ADE, ancho de distribución eritrocitaria; TFG, tasa de filtrado glomerular.
108
6.2.6.1 Figura 1. Cambio en la concentración de Hb a los 6 meses en función de los
terciles de ADE. Se observa un mayor descenso en la concentración de Hb a valores
más elevados de ADE (p para tendencia=0.004).
109
6.2.6.2 Figura 2. Desarrollo de anemia en función de los terciles de ADE. El tercil
superior de ADE se asoció a un incremento de riesgo en el desarrollo de anemia.
6.2.6.3 Figura 3. Incidencia de anemia en función de valores elevados de ADE (≥15%)
y valores disminuidos de Hb ( 14 g/dL pero dentro de rango no anémico). La
presencia de ninguno, uno o los dos factores se asoció a un aumento progresivo y
significativo en la incidencia de anemia.
110
111
7. Implicaciones
112
113
La presente tesis doctoral ha contribuido de forma notoria al conocimiento
sobre el ADE, como un marcador biológico relevante en pacientes con IC, capaz de
aportar información pronóstica adicional a la de otros parámetros biológicos, en todo el
espectro de la IC (crónica y aguda), de forma independiente a la aportada por la
hemoglobina y con implicaciones fisiopatológicas (marcador precoz de deterioro
hematológico y riesgo de anemia).
Tras la primera publicación pionera de Felker et al en el año 2007, en pacientes
con IC crónica y a partir de la base de datos del estudio CHARM; nuestro trabajo
(artículo 1, 2009) fue el primero en observar dicho valor pronóstico en una población
de pacientes con IC aguda. Además, en este mismo trabajo demostramos que dicha
información es independiente y complementaria a la aportada por la hemoglobina o la
anemia. Este hecho es de gran relevancia, pues demuestra que el ADE aporta
información pronostica en pacientes en los que la hemoglobina aún es normal y por
tanto se propone como el principal marcador de riesgo en la valoración hematológica
del paciente. Este hallazgo ha sido confirmado posteriormente, pero nuestro trabajo
fue pionero y prueba de ello es que ha sido ampliamente citado en publicaciones
posteriores, siendo uno de los articulos más citados de la revista en el año 2011, hasta
10 veces, por lo que recibimos la felicitación de la editorial (ver anexo)
Nuestro segundo trabajo aporta información relevante sobre la fisiopatología
subyacente al aumento del ADE en la IC, con importantes implicaciones potenciales a
nivel terapéutico. En este trabajo del 2011, demostramos que el ADE es un marcador
precoz de eritropoyesis ineficaz, capaz de identificar que pacientes desarrollarán
anemia a medio-largo plazo. Este hallazgo puede ser de gran importancia en la IC, por
cuanto que la anemia establecida es un dato de mal pronóstico, pero el ADE podría
usarse como un marcador precoz de deterioro de la eritropoyesis antes de que la
anemia se establezca. Es decir, el ADE podría permitir identificar a los pacientes en
los que los mecanismos de eritropoyesis ineficaz están activados y en los que el
balance eritrocitario es ya negativo (ADE elevado), pero la hemoglobina aún se
114
encuentra dentro de límites normales. Así, un ADE elevado podría usarse para iniciar
estrategias terapéuticas que corrijan los mecanismos fisiopatológicos subyacentes ya
en fases iniciales, lo cual podría tener un mayor impacto clínico y permitir mejorar el
pronóstico de los pacientes. De hecho, la correción de la anemia en pacientes con IC
no ha demostrado tener un impacto en el pronóstico de los pacientes con IC más allá
de una mejora en la clase funcional, sin embargo, es posible que estas mismas
estrategias de forma precoz (ADE elevado) tuvieran un mayor impacto clínico en la
evolución de los pacientes con IC. El ADE en trabajos contemporaneos al nuestro se
ha asociado principalmente con un deterioro del metabolismo del hierro y un aumento
de los procesos inflamatorios. Además, Jankowska et al han descrito una elevada
prevalencia de déficit de hierro (funcional o absoluto) en pacientes con IC
independientemente de la presencia de anemia. Dado que el ADE refleja con mayor
exactitud el deterioro de la eritropoyesis que la presencia aislada del déficit de hierro,
la presencia de un valor de ADE elevado podría usarse para identificar a una
subpoblación de pacientes en los que la corrección del hierro tuviera un mayor impacto
clínico. Por tanto, este segundo trabajo publicado podría tener un impacto sobre las
estrategias terapéuticas encaminadas a corregir el deterioro de la eritropoiesis y el mal
pronóstico asociado al desarrollo de anemia en nuestros pacientes con IC.
El tercer trabajo representa una culminación del estudio de este marcardor
desde un punto de vista clínico, por cuanto que demuestra que es un parámetro a
integrar en la práctica clínica. En los últimos años, la valoración de nuevos marcadores
pronósticos ha sufrido cambios y no sólo ha de demostrarse un valor independiente de
otros marcadores de riesgo sino tambien un valor aidional o complementario a las
variables de riesgo ya conocidas. En términos estadísticos, esto se traduce en el uso
de nuevas herramientas de valoración de la mejora en la discriminación de riesgo y en
la reclasificación de grupos de riesgo. Usando estos estadísticos, nuestro tercer
trabajo no sólo demuestra el valor pronóstico del ADE en una amplia población con IC
crónica sino que también demuestra su valor adicional sobre otras variables clínicas
115
de riesgo, mejorando tanto la capacidad de discriminación como de reclasificación de
los pacientes en las categorías de riesgo, lo que incrementa, por ente, su utilidad
clínica para una correcta evaluación del paciente. Además de su valor predictor de
mortalidad, el trabajo demuestra que el ADE elevado se asoció a un incremento de
riesgo de prácticamente el triple para hospitalización por IC descompensada. Este
hecho aporta datos muy interesantes respecto a la utilidad clínica del ADE en la
actividad clínica diaria, dado que la hospitalización por IC descompensada en un
evento estrechamente relacionado con la progresión de la enfermedad, que determina
una peor evolución clínica y la mayoría de los costes sanitarios de la enfermedad, que
además puede ser modificable mediante estrategias preventivas, sugiriendo, por tanto,
una mayor inestabilidad clínica cuando el ADE se encuentra elevado. En definitiva,
este trabajo sugiere que el ADE, debería ser revisado en la consulta e incorporado a
nuestra estratificación de riesgo, consciente o inconsciente, al igual que hacemos con
otros parámetros analíticos como el sodio o la creatinina. Por último, si bien la
asociación entre valor del ADE y riesgo es continua, se sugiere el 15.5% como un
valor de referencia que, en consonancia con el resto de trabajos, sugiere un
incremento significativo del riesgo en la valoración clínica.
En conjunto, los tres trabajos que componen la presente tesis doctoral
contribuyen con nuevo conocimiento sobre el ADE, un marcador simple, barato y
ampliamente accesible en un análisis de hematimetría estándar, capaz de aportar
información pronóstica independiente y adicional en los pacientes con IC tanto aguda
como crónica, e independientemente de la presencia o no de anemia, sugiriendo,
además, nuevas posibilidades en el abordaje terapéutico de la IC al permitir identificar
a los pacientes con mayor riesgo de anemia y por tanto peor pronóstico.
116
117
8. Conclusiones
118
119
Las conclusiones de la presente tesis son:
1. En pacientes con IC aguda, los niveles de ADE al alta hospitalaria se asociaron
de forma independiente con la mortalidad a largo plazo.
2. En pacientes con IC aguda, la capacidad de predicción de muerte del ADE fue
superior a la de la hemoglobina o la presencia de anemia.
3. En pacientes con IC aguda, el valor predictivo de ADE fue independiente de la
presencia de anemia, si bien su capacidad predictiva fue mayor en la subpoblación
de pacientes sin anemia.
4. En pacientes con IC aguda y sin anemia, los niveles de ADE se asociaron de
forma independiente con el desarrollo de anemia “de novo” en el seguimiento a corto
y medio plazo.
5. En pacientes con IC aguda y sin anemia, los niveles de ADE se correlacionaron
con el descenso de hemoglobina.
6. La evaluación simultánea de ADE y hemoglobina aportó información
complementaria y adicional para la predicción del desarrollo de anemia.
7. El ADE emerge como un marcador precoz de deterioro de la eritropoiesis y
capaz de predecir la evolución de la hemoglobina y el desarrollo de anemia en el
seguimiento.
120
8. En pacientes ambulatorios con IC crónica, el valor del ADE es un marcador de
riesgo incrementado para la ocurrencia tanto de muerte como de ingreso hospitalario
por descompensación de la IC.
9. En pacientes ambulatorios con IC crónica, el valor del ADE aporta valor
pronóstico adicional al del resto de variables clásicas de riesgo, permitiendo una
mejora de la discriminación y la estratificación en categorias de riesgo.
10. En pacientes ambulatorios con IC crónica, el valor pronóstico del ADE es
independiente de la presencia de anemia.
11. En pacientes ambulatorios con IC crónica, un valor de ADE≥15.5% identifica un
mayor riesgo de muerte o de necesidad de ingreso hospitalario por IC
descompensada.
12. El ADE debería incorporarse a la práctica clinica habitual en la valoración de
riesgo de los pacientes con IC, tanto aguda u hospitalaria como crónica o
ambulatoria.
121
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