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Trombofilias
Universidad de Talca
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Trombofilias
Estados de mayor propensión a desarrollar Trombosis, sin factores de riesgo conocido.
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Trombofilias
• Hereditarias
• Adquiridas
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Factores que participan en la trombosis
• Vascular
• Celular
• Humoral
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Factores de riesgo asociados a trombosis Arterial y/o Venosa
DiabetesTabaquismoHipertensiónHipercolesterolemiaHipertrigliceridemiaPostoperatorioTraumatismoCáncerEmbarazoInsuficiencia cardíacaSíndrome nefróticoEdadAnticonceptivos oralesObesidad
+++++
+++
+++
++++++
Venosa Arterial
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Trombosis Arterial y Venosa T. Arterial T. Venosa
Flujo sanguíneo Rápido Lento
Vaso sanguíneo Dañado (aterosclerosis) Sano (generalmente)
Trombo Blanco Rojo
Plq.+++, Fibr.,Leuc,GR+ Fibrina y GR +++
Efecto Impide irrigación Obstrucción; acumulación normal del tejido retrógrada de sangre
Ejemplo Infarto miocardio T. venosa profunda (arterias coronarias) (Vena femoral,etc)
Inicio Colágeno (coag y plaq.) Reducc. tono vascular: F. tisular (coagulación) Embarazo, ACO
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Trombofilias
• Hereditarias
• Adquiridas
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Trombofilias hereditarias Resistencia a la PCa (FV Leiden)
Alteraciones de AT-III Disminución (tipo I) Disfunción (tipo II)
Alteraciones de PC (tipo I y II)
Alteraciones de PS Aumento de Protombina (G 20210A)
Alteraciones de la Fibrinolisis Alteración de plasminógeno (disminución y disfunción) Disminución de activadores del Plasminógeno, etc.
Hiperhomocisteinemia
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Resistencia a la Proteína C Activada (RPCa)
XII colágeno XIIa
Daño Vascular
Calicreína PKHMWK
VI
XI XIaHMWK
IXCa+2 IXa-VIIIa
Sist. PC
VIII
Ca+2
VE
FT
VII VIIa
VIIa-FT
X Xa-Va
Protombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable
V
XIII
XIIIaCa+2
Ca+2
Ca+2
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Resistencia a la PCa 20-25% de las trombosis venosas (Casos selecionados)
Mutación en el gen del FV (FV Leiden)
G1691A
A A A C C
Pca Trombina
FV Leiden: Menos sensible a la degradación por PCa Actividad procoagulante normal
Gen FV, crom 1, 25 exones
H2N COOH
Arg Arg Glu
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Resistencia a la PCa
1. Pruebas de coagulaciónTTPA paciente + PCaTTPA paciente
Pacientepool normal
En TAC oral: Plasma del paciente diluido en plasma
deficiente en FV2. Detección de la mutación en el gen del FV (G1691A)
Amplificación de segmento génico y estudio con enzima de restricción (MnI I)
PCR alelo específica
*Valores Lab.Hematología y Trombosis PUC
> 2,1*
> 0,58*
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100
200
300267 bp
200 bp
163 bp
67 bp
37 bp
Patrón PM
ProductoPCR
Homo-cigotoA/A
Hetero-cigotoG/A
Normal
G/G
Factor V Leiden
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Factores inhibidos por el sistema de la ATIII
XII colágeno XIIa
Daño vascular
Calicreína PKHMWK
VI
XI XIaHMWK
IXCa+2 IXa-VIIIa
sist.ATIII
VIII
Ca+2
VE
FT VII VIIa
VIIa-FT
X Xa-Va
Protombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable
V
XIII
XIIIaCa+2
Ca+2
Ca+2
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Anticoagulantes naturales: disminución o disfunción
Múltiples mutaciones y deleciones descritas
ATIII Antígeno 0,8-1,3 U/mlFuncional 87-125%
PC Antígeno 0,7-1,6 U/mlFuncional 72-142%
PS Total > 0,58 U/ml
Tipo I: Déficit proteínaTipo II: Alteración funcional
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Mutación G20210A del Gen de la Protombina
Gen de Protombina, 14 exones G20210A
Síntesis de Protombina(mayor nivel en plasma; 30%)
Pesquisa: PCR y digestión con Enzima de restricción (Hind III) “Nested” PCR
Prevalencia: Europa: 1,7- 3% (Pacientes GG:82%, GA:18%, AA:0%)
Chile: 1-2.5% Asociación con trombosis venosa y tromboembolismo pulmonar 3-6 veces el riesgo de T. venosa ( asociado a ACO)
5´ 3´
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100
200
300
Homocigotomutado
A/ANormal
G/G
Heterocigotomutado
G/A
270 bp
148 bp
PT G20210A
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Homocisteína (Hcy)
Aminoácido tiól
No esencial Intermediario en el metabolismo de la Metionina
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(MTHFR)
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Hiperhomocisteinemia y Trombosis
Daño directo del endotelio Disminución de expresión de la Trombomodulina Disminución de actividad de la PC Aumento de actividad de FV Aumento de la actividad plaquetaria
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Homocisteína Plasmática (pHcy)
Aumenta Hombres, Edad, Tabaquismo, Café, Alcohol (exceso)
Defectos genéticos del metabolismo
Medición Cromatografía líquida de alta presión (HPLC), ELISA Homocisteína total (8,8 ± 0,3 µM/L)
Tratamiento Acido fólico
Ho
mo
cisteína
Acido fólico
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5,10 Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR)
Mutación C677T Ala Val (PCR y
enzima de restricción)
MTHFR termolábil
de Homocisteína
plasmática (pHcy)
Factor de riesgo de Trombosis
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Hiperfibrinogenemia
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Factores de riesgo se potencian
Ejemplos
Riesgo relativo de
Factor de riesgo trombosis arterial
FV Leiden 2,5
Obesidad 3,7
FV Leiden + Obesidad 19,3
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Adhesión y agregación plaquetaria
Participación de GPs plaquetarias
Plaqueta
GPIIb-IIIa
Fibrinógeno
GPIb-IX
FvWGPIa-IIa
Endotelio dañado
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Polimorfismos de las glicoproteínas de membrana plaquetaria, como factor de riesgo de Enf. coronaria
Plaquetas contribuyen al trombo arterial Adhesión mediada por proteína adhesivas (GP) GP plaquetarios son polimórficas
Sistemas antigénicos (HPA-1, -6) Asociación con trombosis arterial
I. miocardio Normales
GPIa C807T 1,5-2 Santoso S y cols
GPIIIa HPA-1b 22% 12% p 0,01 Pereira J y cols
GPIb VNTR* D Murata M y cols
* 4 isoformas: A-D; D más grande; T: número de GPIa
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Trombofilias
• Hereditarias
• Adquiridas
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Trombofilias adquiridas
• Ac antifosfolípidos (aFL)• Ac Inducidos por heparina (AcIH)
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CLASIFICACIÓN DEL SAF
• Variantes del SAFSAF catastróficoAsociado a otros Sínd.microangiopáticosSíndrome de hipoprotrombinemia
• SAF seronegativo
• Primario
• SecundarioEnf.Auntoinmunes LES
Lupus probable Otras mesenquimopatías
Neoplasias Tumores sólidos Neoplasias hematológicas
Inducido por drogasAsociado a infección
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• Proteínas del Sistema Proteína C • PC, PS, Trombomodulina
• Anexina-V
• Kininógeno de alto peso molecular
• Fosfolípidos aniónicos: FS, CL
Antígenos
• Beta-2 Glicoproteína I (2GPI)
• Protrombina (PT)
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Patrón de PM 2GPI kDa
200
97
68
50
43
29
2GPI
+
1 - 326GRTCPKPDDLPFSTVVPLKTFYEPGEEITYSCKPGYVSRGGMRKFICPLTGLWPINTLKCTPRVCPFAGILENGAVRYTTFEYPNTISFSCNTGFYLNGADSAKCTEEGKWSPELPVCAPIICPPPSIPTFATLRVYKPSAGNNSLYRDTAVFECLPQHAMFGNDTITCTTHGNWTKLPECREVKCPFPSRPDNGFVNYPAKPTLYYKDKATFGCHDGYSLDGPEEIECTKLGNWSAMPSCKASCKLPVKKATVVYQGERVKIQEKFKNGMLHGDKVSFFCKNKEKKCSYTEDAQCIDGTIEVPKCFKEHSSLAFWKTDASDVKPC
III
IV
V
II
I
NH2
N
kkE k
+
+
+288
281C Ck
CC
+C
C
88
247306
316
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• Monocitos Aumento expresión de FT en monocitos circ.
Mecanismos Trombogénicos de los Ac aFL
Inhibición de anticoagulantes naturales Sistema PC Anexina V
Activación celular• Plaquetas
Liberación de MicropartículasAumento TXA2
• Células endoteliales Desbalance TXA2 / PGI2
Up regulation de Moléculas de Adhesión Activación celular Aumento expresión FT Aumento unión de Protrombina
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Pruebas Diagnósticas
• Citometría de flujo
• ELISAs de fase sólida
• Anticoagulante Lúpico
E
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aCL clásico
Unidad Leve Moderado Alto
aCL IgG GPL 12-39 40-80 >80aCL IgM MPL
Asociación clínica de aCL
IgG moderado o alto IgM e IgA menos frecuente
Persistente
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Anticoagulante Lúpico (AL)
Prolongación de Pruebas de Coagulación
• dTTI Inhibición de Tromboplastina Tisular diluida
• KCT Tiempo de Coagulación con Kaolin
• dRVVT Tiempo de Veneno de Vívora de Russell
Pruebas para pesquisa
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Pesquisa de AL*
Prueba de Coagulación(dTTI, KCT,dRVVT)
Normal
AnormalPrueba coagulaciónPaciente+Normal
Normaliza
No normaliza
Deficit defactor(es)
Prueba de Neutralización(con FL plaq.)
Normal
Anormal
AL
Otro Inhibidor
* Subgrupo de aCL y aPT
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Situación actual en nuestro grupo
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Prevalence and isotype distribution of antiphospholipid antibodiesin unselected Chilean patients with venous and arterial thrombosis. Clin Rheumatol. 23(2):129-33, 2004. Patients with essential hypertension present higher levels of sE-selectin and sVCAM-1 than normotensive volunteers. Clin Exp Hypertens. 25(8):517-23, 2003.
Prevalence of antiphospholipid and antiplatelet antibodies in humanimmunodeficiency virus (HIV)-infected Chilean patients. J Clin Lab Anal.;17(6):209-15, 2003.
Antiphospholipid antibodies in Chilean patients with systemic lupuserythematosus. J Lab Clin Med. 140(5):336-41, 2002. Vascular access trombosis is not related to presence of antiphospholipidantibodies in patients on chronic hemodialisis. Nephron. 92(4), 2002.
Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en embarazadas sin factoresde riesgo obstétrico en Talca, Chile.Medicina Clínica. 118(1), 2002.
Publicaciones ISI
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Papers enviados
• aFL y plaquetas (review)
• FV leiden y PT G20210A
Paper en revisión ingles
• AcIH en Hemodializados
Proyectos en ejecución
• Polimorfismos de la B2GPI
• aFL en AR
Proyecto en preparación
aFL en TVP
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Contactos
• Dr. Jaime Pereira G, PUC
•Dr. Ricardo Forastiero, Argentina
•Dra. Silvia Pierangeli, USA
• Dr. Antonio Cabral, México
• España….