Implementacin y desarrollo de un programa de tratamiento de la carcinomatosis peritoneal en Catalua. Indicaciones y resultados clnicos con la tcnica de Sugarbaker

IN01/2009 Enero 2009

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Se recomienda que este documento sea citado de la siguiente manera: Barrios P, Ramos I, Escayola C, Martin M. Implementacin y desarrollo de un programa de tratamiento de la carcinomatosis peritoneal en Catalua. Indicaciones y resultados clnicos con la tcnica de Sugarbaker. Barcelona: Agncia dAvaluaci de Tecnologia i Recerca Mdiques. Servei Catal de la Salut. Departament de Salut. Generalitat de Catalunya; 2009.

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Edita: Agncia dAvaluaci de Tecnologia i Recerca Mdiques. 1 edicin, enero 2009, Barcelona Correccin: Multiactiva Depsito legal: B-23024-2009

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Implementacin y desarrollo de un programa de tratamiento de la carcinomatosis peritoneal en Catalua. Indicaciones y resultados clnicos con la tcnica de Sugarbaker

Dr. Pedro Barrios1 Dra. Isabel Ramos1

Dra. Cecilia Escayola1 Dra. Montse Martin2

1. Unidad de Ciruga Oncolgica Peritoneal. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.

2. Unidad de Epidemiologa. Consorci Sanitari Integral. LHospitalet de Llobregat.

NDICE

1. Resumen.......................................................................................................................... 8

2. Objetivospreguntas del estudio ................................................................................... 9

3. Introduccin....................................................................................................................10

4. Fisiopatologa de la carcinomatosis peritoneal: Mecanismos de implantacin y crecimiento tumoral peritoneal .........................................................................................15

5. Bases teraputicas del tratamiento multidisciplinar ...................................................17

5.1 Ciruga radical. Tcnicas de peritonectoma ...............................................................18 5.2 Quimioterapia intraperitoneal ......................................................................................28 5.3 Hipertermia .................................................................................................................30

6. Indicaciones del tratamiento multidisciplinar ..............................................................34

7. Seleccin de los pacientes............................................................................................36

7.1 Valoracin preoperatoria.............................................................................................36 7.2 Valoracin intraoperatoria ...........................................................................................38 7.3 Criterios de inclusin y exclusin de los pacientes......................................................39

8. Valoracin y cuidados prequirrgicos..........................................................................43

8.1 Cuidados anestsicos.................................................................................................43 8.2 Cuidados nutricionales................................................................................................44

9. Resultados del tratamiento multidisciplinar.................................................................45

9.1 Morbilidad ...................................................................................................................45 9.2 Mortalidad...................................................................................................................46 9.3 Calidad de vida ...........................................................................................................46 9.4 Coste-efectividad del tratamiento multidisciplinar........................................................47 9.5 Fallos del tratamiento multidisciplinar..........................................................................50

10. Niveles de evidencia cientfica ....................................................................................52

10.1 Tratamiento multidisciplinar en la CP de origen colorrectal. ......................................52 10.2 Tratamiento multidisciplinar en la CP de origen ovrico ............................................53 10.3 Tratamiento multidisciplinar en el pseudomixoma peritoneal.....................................54 10.4 Tratamiento multidisciplinar en el mesotelioma peritoneal maligno ...........................56 10.5 Tratamiento multidisciplinar en la sarcomatosis peritoneal........................................57 10.6 Tratamiento multidisciplinar en la CP de origen gstrico ...........................................58

11. Implementacin de un programa de tratamiento de la carcinomatosis peritoneal ............................................................................................................................60

11.1 Conceptos generales ................................................................................................60 11.2 Unidad de Ciruga Oncolgica Peritoneal. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau ......63

12. Experiencia asistencial de la unidad de ciruga oncolgica peritoneal....................71

12.1 Pacientes y mtodos.................................................................................................71 12.2 Criterios de seleccin de los pacientes y protocolos en las diferentes patologas tumorales peritoneales......................................................................................................72

12.2.1 Carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal .................................................72 12.2.2 Carcinomatosis peritoneal de origen ovrico ......................................................73 12.2.3 Pseudomixoma peritoneal ..................................................................................73 12.2.4 Mesotelioma peritoneal maligno .........................................................................74 12.2.5 Sarcomatosis peritoneal .....................................................................................75 12.2.6 Carcinomatosis peritoneal de origen gstrico .....................................................75

12.3 Preparacin quirrgica y aplicacin tcnica de la HIPEC.........................................76 12.4 Anlisis estadstico de los datos ...............................................................................77 12.5 Resultados................................................................................................................78

12.5.1 Filiacin de los pacientes estudiados..................................................................78 12.5.3 Historia clnica previa de los pacientes estudiados .............................................79 12.5.3 Tratamiento multidisciplinar: ciruga de citorreduccin........................................80 12.5.4 Tratamiento multidisciplinar: HIPEC/EPIC ..........................................................86 12.5.5 Anatoma patolgica...........................................................................................86 12.5.6 Postoperatorio ....................................................................................................88 12.5.7 Seguimiento: quimioterapia adyuvante ...............................................................89 12.5.8 Seguimiento: controles peridicos ......................................................................89

13. Discusin ....................................................................................................................105

Anexos ..............................................................................................................................109

Anexo 1. Recomendaciones para la toma de decisiones ante situaciones clnicas especficas de carcinomatosis peritoneal, recogidas de la bibliografa internacional y el consenso de expertos en carcinomatosis peritoneal (CP) ...........................................109 Anexo 2. Historia clnica y valoracin inicial de los pacientes candidatos al tratamiento multidisciplinar de la carcinomatosis peritoneal ............................................113 Anexo 3. Modelos de consentimiento informado.............................................................116 Anexo 4. Registro nacional de la carcinomatosis peritoneal. Tratamiento multidisciplinar (tcnica de Sugarbaker)..........................................................................132 Anexo 5. Curvas de temperatura, presin y volumen en la quimiohipertermia ................145

Referencias bibliogrficas...............................................................................................146

ndice de figuras

Figura 1. Disposicin del paciente en la mesa quirrgica. Manta trmica hdrica y proteccin de las extremidades....................................................................................................................................... 19

Figura 2. Laparotoma xifo-pbica. Visin general: carcinomatosis peritoneal por carcinoma mucinoso de origen apendicular ............................................................................................................................... 19

Figura 3. Procedimientos de peritonectoma ........................................................................................................ 20 Figura 4. Procedimientos de peritonectoma (continuacin)................................................................................. 20 Figura 5. Receso peritoneal posterior esplnico afectado por implantes tumorales............................................. 21 Figura 6. Afectacin masiva de epipln mayor, peritoneo parietal anterior y fascia posterior de los

msculos rectos anteriores del abdomen. Esplenectoma .................................................................. 21 Figura 7. Liberacin extrafascial del peritoneo plvico anterior y lateral. Esqueletizacin de la vejiga

urinaria ................................................................................................................................................ 22 Figura 8. Liberacin del peritoneo parietal lateral y posterior, seccin de colon sigmoide, asas ileales y

colon ascendente infiltradas por el tumor previo a la movilizacin abdominal de la pieza de pelviperitonectoma ampliada.............................................................................................................. 22

Figura 9. Seccin de la cpula vaginal ................................................................................................................. 23 Figura 11. Pieza de pelviperitonectoma ampliada que incluye el complejo ileo-clico ......................................... 23 Figura 13. Anastomosis colorrectal baja una vez completados todos los procedimientos de peritonectoma....... 23 Figura 10. Seccin del tercio distal del recto con grapadora mecnica................................................................. 23 Figura 12. Visin del hemiabdomen inferior y la pelvis tras la exresis tumoral................................................... 23 Figura 14. Linfadenectoma del territorio aorto-cava hasta las venas renales (neoplasia de ovario) .................... 23 Figura 14. Citorreduccin completa supramesoclica: omentectoma menor, colecistectoma, gastrectoma

y bursectoma...................................................................................................................................... 24 Figura 15. Exposicin del territorio supramesoclico tras la ciruga radical. ......................................................... 24 Figura 16. Implantes tumorales en el hemidiafragma derecho, la fosa subheptica derecha y el ligamento

redondo heptico................................................................................................................................. 25 Figura 17. Tumor confluente en el hemidiafragma derecho .................................................................................. 25 Figura 18. Despegamiento del peritoneo del hemidiafragma derecho y esqueletizacin de las fibras

musculares diafragmticas.................................................................................................................. 25 Figura 19. Movilizacin inicial de la pieza de peritonectoma superior derecha .................................................... 25 Figura 20. Tumor infiltrante en la porcin aponeurtica del hemidiafragma derecho que obliga a la

exresis parcial del diafragma. El tumor infiltra la pleura parietal........................................................ 26 Figura 22. Afectacin de la cpsula de Glisson heptica ...................................................................................... 26 Figura 21. Exposicin del cuadrante superior derecho despus de la peritonectoma. Hgado movilizado

medialmente permitiendo la visualizacin de la vena cava, la glndula suprarrenal derecha y el polo superior del rin ......................................................................................................................... 26

Figura 23. Peritonectoma hemidiafragmtica derecha + glissectoma ................................................................. 26 Figura 24. Implantes tumorales mucinosos en el hemidiafragma izquierdo .......................................................... 27 Figura 25. Fase inicial de la peritonectoma diafragmtica izquierda. La traccin del peritoneo en su borde

medial facilita la esqueletizacin de las fibras del msculo diafragmtico........................................... 27 Figura 26. Interposicin del ciego en posicin antiperistltica entre el intestino delgado y el tercio medio

del recto............................................................................................................................................... 28 Figura 28. Carcinoma mucinoso de ovario. Citorreduccin completa lograda mediante los seis

procedimientos de peritonectomas..................................................................................................... 28 Figura 27. Interposicin de un segmento del intestino delgado antiperistltico entre un residuo intestinal de

longitud limitada................................................................................................................................... 28 Figura 29. Carcinoma endometroide de ovario. Citorreduccin completa mediante cinco procedimientos de

peritonectomas................................................................................................................................... 28 Figura 30. Colocacin de un catter intraperitoneal para la infusin de la quimioterapia intraperitoneal

postoperatoria inmediata (EPIC) y de drenajes abdominales +/- drenajes torcicos .......................... 30 Figura 31. Visin frontal de la preparacin de la tcnica abierta o coliseum en la aplicacin de la HIPEC.......... 33 Figura 33. Distribucin quirrgica de la quimioterpia intraperitoneal durante la ciruga....................................... 33 Figura 32. Visin lateral del coliseum y del circuito de perfusin........................................................................... 33

Figura 34. Circuito de perfusin extracorporeo. Performer LRT, RAND, Medolla (MO), Italy................................ 33 Figura 35. Afectacin de las regiones anatmicas observadas durante la ciruga ................................................ 81 Figura 36. Nmero de procedimientos de peritonectoma en los 95 casos estudiados......................................... 83 Figura 37. Cumplimentacin de la citorreduccin (CC) ......................................................................................... 85 Figura 38. Curva de supervivencia global estimada por el mtodo de Kaplan-Meier ............................................ 91 Figura 39. Anlisis de la supervivencia segn el ICP quirrgico ........................................................................... 92 Figura 40. Probabilidad acumulada de supervivencia segn el nmero de regiones afectadas ........................... 93 Figura 41. Supervivencia estimada por el mtodo de Kaplan-Meier segn la afectacin visceral......................... 94 Figura 42. Curvas de supervivencia estimadas por el mtodo de Kaplan-Meier segn la afectacin del

yeyuno proximal .................................................................................................................................. 96 Figura 43. Supervivencia estimada por el mtodo de Kaplan-Meier segn el requerimiento de transfusin

hemtica.............................................................................................................................................. 99 Figura 44. Supervivencia estimada por el mtodo de Kaplan-Meier segn el requerimieto de transfusin

de plasma.......................................................................................................................................... 100 Figura 45. Curvas de supervivencias estimadas por el mtodo de Kaplan-Meier en funcin del

cumplimiento de la citorreduccin ..................................................................................................... 101 Figura 46. TC torcico: afectacin tumoral mucinosa masiva del hemitrax derecho asociada a

desplazamiento mediastnico ............................................................................................................ 103 Figura 48. Tumor mucinoso intraparenquimatoso pulmonar ............................................................................... 104 Figura 49. Tumor mucinoso pulmonar. Cortes del espcimen quirrgico............................................................ 104 Figura 50. Curva de temperatura en las regiones abdominales .......................................................................... 145 Figura 51. Curva de flujo ..................................................................................................................................... 145 Figura 52. Curva de presiones ............................................................................................................................ 145

ndice de tablas

Tabla 1 Coste medio del tratamiento multidisciplinar (tcnica de Sugarbaker) en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona ................................................................................................................. 50

Tabla 2. Reclasificacin del tumor primario segn el historial del paciente tras el diagnstico anatomopatolgico .............................................................................................................................. 79

Tabla 3. Edad y sexo de los pacientes segn el tipo de tumor primario................................................................ 79 Tabla 4. Comorbilidades en los 95 pacientes estudiados...................................................................................... 80 Tabla 5. Afectacin visceral observada durante la ciruga de citorreduccin ........................................................ 83 Tabla 6. Procedimientos de peritonectoma efectuados en los 95 pacientes ........................................................ 84 Tabla 7. Linfadenectomas realizadas durante la ciruga de citorreduccin en los 95 pacientes estudiados ........ 85 Tabla 8. Cumplimentacin de la citorreduccin segn el tipo de tumor primario................................................... 86 Tabla 9. Origen de tumor primario tras el estudio anatomopatolgico .................................................................. 87 Tabla 10. Afectacin visceral segn el estudio anatomopatolgico....................................................................... 87 Tabla 11. Tipo y frecuencia de las complicaciones postoperatorias...................................................................... 88 Tabla 12. Status vital en la ltima visita de seguimiento, segn el tipo de tumor primario .................................... 90 Tabla 13. Probabilidades acumuladas de supervivencia estimadas mediante el mtodo de Kaplan-Meier

para el conjunto de los pacientes estudiados...................................................................................... 90 Tabla 14. Comparacin de las distribuciones del tiempo de supervivencia segn la afectacin o no de

distintas vsceras ................................................................................................................................. 95 Tabla 15. Comparacin de las curvas de supervivencia entre los pacientes a los que se efectu cada uno

de los procedimientos de peritonectoma y los pacientes a los que no............................................... 97 Tabla 16. Comparacin de las curvas de supervivencia entre los pacientes a los que se efectu cada una

de las distintas linfadenectomas y los pacientes a los que no............................................................ 98

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1. RESUMEN

Tras introducir el concepto de carcinomatosis peritoneal (CP), se revisa la fisiopatologa de sta y los mecanismos implicados en la implantacin y el crecimiento tumoral en la serosa peritoneal. Se describen a continuacin las bases teraputicas y los principales aspectos tcnicos del abordaje multidisciplinar (tcnica de Sugarbaker) de la carcinomatosis peritoneal, a saber, ciruga radical, quimioterapia intraperitoneal e hipertermia, especificndose tambin los requerimientos en los cuidados, tanto prequirrgicos como periquirrgicos (nutricin, anestesia, cuidados postoperatorios y seguimiento) de los pacientes. Se analizan las indicaciones actuales del tratamiento multidisciplinar, y se establecen los correspondientes criterios de inclusin y exclusin de los enfermos a partir de una adecuada valoracin preoperatoria. Se refieren los principales resultados del tratamiento multidisciplinar de la CP recogidos en la literatura cientfica, en trminos de morbimortalidad, calidad de vida y coste-efectividad. Se resume la evidencia cientfica disponible respecto a la eficacia de dicho tratamiento en funcin del origen de la carcinomatosis (CP de origen colorrectal, de origen ovrico, de origen gstrico, pseudomixoma peritoneal, mesotelioma peritoneal maligno y sarcomatosis peritoneal). Posteriormente, se especifican en detalle los distintos elementos que deben considerarse en la implementacin de un programa especfico de tratamiento de la carcinomatosis peritoneal, y se describe en concreto la experiencia organizativa y funcional de la Unidad de Ciruga Oncolgica Peritoneal del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona), incluyendo los protocolos asistenciales y los resultados conseguidos que demuestran un impacto importante en la supervivencia de los pacientes, con ndices bajos de complicaciones mayores (8,4%), reintervencin quirrgica (3,2%) y de mortalidad (0%). Por ltimo, se propone una serie de recomendaciones para la toma de decisiones en la prctica clnica orientadas a determinar los pacientes con CP candidatos a este tratamiento de intencin curativa. Aunque actualmente la evidencia cientfica del tratamiento multidisciplinar no es concluyente en algunos tipos de CP, los resultados clnicos publicados con este tratamiento son los nicos que pueden ofrecer posibilidades de curacin o supervivencias prolongadas en grupos seleccionados de pacientes afectos de CP.

Diversas agencias sanitarias recomiendan utilizar el tratamiento multidisciplinar en la CP desde instituciones que dispongan de la tecnologa adecuada y por grupos de trabajo especializados en esta lnea teraputica, mediante el uso de protocolos asistenciales que garanticen la atencin e informacin adecuada a los pacientes y en el contexto de ensayos clnicos controlados, preferentemente, de ndole multicntrico.

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2. OBJETIVOSPREGUNTAS DEL ESTUDIO

Objetivos generales 1. Actualizacin bibliogrfica del tratamiento multidisciplinar tcnica de Sugarbaker

(ciruga radical + quimioterapia intraperitoneal + hipertermia) en la patologa maligna del peritoneo y bsqueda de la evidencia cientfica disponible en cada una de las patologas tumorales en las que est siendo utilizado. Valoracin de la calidad de vida y del coste-efectividad del procedimiento.

2. Medidas y recomendaciones generales para la implementacin de un programa de tratamiento de la carcinomatosis peritoneal. Necesidades y dificultades organizativas del desarrollo de un programa de carcinomatosis peritoneal en el sistema sanitario pblico espaol.

3. Resultados del programa de carcinomatosis peritoneal del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Estimacin de la supervivencia de los pacientes con carcinomatosis peritoneal tras la aplicacin del tratamiento multidisciplinar.

Objetivos especficos 1. Estimar la supervivencia global de los pacientes con CP sometidos al tratamiento

multidisciplinar y la supervivencia segn el tipo de tumor primario causante de la carcinomatosis peritoneal.

2. Determinar el valor pronstico del origen y el tipo histolgico del tumor, el volumen de la CP, la asociacin de afectacin tumoral visceral, as como el grado de cumplimentacin de la ciruga sobre la supervivencia de los pacientes.

3. Determinar la morbilidad y la mortalidad del tratamiento multidisciplinar.

4. Determinar la asociacin entre distintos factores clnicos, quirrgicos y anatomopatolgicos y la supervivencia de los pacientes sometidos al tratamiento multidisciplinar.

5. Aplicar estudios de calidad de vida y valoracin del coste-efectividad en la tcnica de Sugarbaker para el tratamiento de la CP.

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3. INTRODUCCIN

El trmino carcinomatosis peritoneal (CP) incluye toda diseminacin tumoral que afecta, de forma localizada o masiva, la serosa peritoneal y las estructuras anatmicas vecinas. Mayoritariamente se origina en tumores gastrointestinales, ginecolgicos u otras localizaciones, asociada o no a otra expresin tumoral metastsica1. El peritoneo tambin puede ser el origen de tumores, como el mesotelioma peritoneal y el carcinoma seroso de la superficie peritoneal. El trmino CP fue utilizado por primera vez por Simpson, en 1931, para describir la diseminacin peritoneal de una neoplasia avanzada de ovario2. Tradicionalmente, la CP es considerada como un estadio IV tumoral no diferenciable de otras localizaciones metastsicas3.

La CP suele manifestarse de forma muy diversa, desde escasos implantes milimtricos adyacentes al tumor primario, hasta la ocupacin de todo el abdomen y la pelvis por masas tumorales voluminosas. El tamao y la extensin de la enfermedad peritoneal no influyen en la definicin del trmino CP1. La mayora de los pacientes con CP evolucionan hacia la obstruccin intestinal, la formacin de ascitis, la caquexia tumoral o la combinacin de todas ellas. El trmino CP se asocia con tumores muy avanzados y/o estadios tumorales terminales sin posibilidades teraputicas curativas4. Los pacientes, antes de fallecer, suelen sufrir un deterioro importante de su calidad de vida5-7.

La incidencia de la CP es difcil de establecer con seguridad debido a las limitaciones diagnsticas de los medios basados en la imagen y de las actuales determinaciones biolgicas. La ecografa, la tomografa computarizada (TC), la resonancia magntica (RM) y la tomografa por emisin de positrones (PET) son sensibles para diagnosticar las recidivas viscerales, retroperitoneales y algunos signos indirectos de CP, pero no detectan la enfermedad peritoneal infracentimtrica8. La laparoscopia parece ser un mtodo efectivo para realizar el diagnstico, establecer la localizacin y la extensin de la enfermedad peritoneal y determinar la histologa tumoral, pero presenta limitaciones tcnicas; adems, comporta un riesgo de extensin de la diseminacin peritoneal9. La frecuencia en la presentacin de la CP secundaria a otros tumores es muy variable y se relaciona con el origen y la histologa del tumor primario, mientras que los tumores originados inicialmente en el peritoneo son poco frecuentes. Se calcula que en los Estados Unidos se diagnostican anualmente unos 200 casos nuevos de mesoteliomas peritoneales malignos10 y un nmero de carcinomas serosos de la superficie peritoneal correspondiente, aproximadamente, al 12-20% de las neoplasias epiteliales de ovario intervenidos quirrgicamente11. En el cncer epitelial de ovario, la diseminacin peritoneal est presente en el momento del diagnstico de la enfermedad en el 70-75% de las pacientes12,13. En Europa, se calculan ms de 400.000 nuevos pacientes/ao con cncer colorrectal14, en los que se detecta una CP coincidiendo con el diagnstico del tumor primario en el 10% de los pacientes, y en el 10-35% de los pacientes que recidivan despus del tratamiento sobre el tumor colorrectal la recidiva es exclusivamente peritoneal5-7,15,16. En el cncer gstrico, la CP suele ser frecuente, incluso en las fases iniciales de la enfermedad, objetivndose durante la ciruga en el 15-50% de los pacientes17-19. Los sarcomas son tumores con una incidencia aproximada de 2-3 casos por cada 100.000 habitantes/ao. Slo el 30% de los sarcomas se localizan en la cavidad

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abdominal y un porcentaje escaso de ellos inician el proceso de metstasis de forma exclusiva en el peritoneo dando lugar a la denominada sarcomatosis peritoneal20.

El tratamiento habitual de la CP es de ndole paliativo mediante el uso de quimioterapia sistmica asociada o no a la ciruga. Estos tratamientos consiguen perodos de supervivencia limitados que varan segn el origen del tumor, la histologa y la extensin de la CP. Un estudio prospectivo y multicntrico que incluy a pacientes con CP de origen gstrico, colorrectal y pancretico demostr la relacin de la supervivencia mediana con el origen del tumor y el volumen de la enfermedad peritoneal, siendo la supervivencia de tan slo 3,1, 5,2 y 2,1 meses, respectivamente21. En otros trabajos publicados antes del ao 2002, y que incluyeron series extensas de pacientes con CP de origen colorrectal, las supervivencias medias referidas fueron de 5 a 9 meses1. Protocolos ms actuales de quimioterapia sistmica que contemplan nuevos frmacos como el oxaliplatino o el irinotecn, solos o en asociacin con otros tratamientos biolgicos, consiguen prolongar la supervivencia de estos pacientes a 21,5-24 meses. Estos estudios han sido realizados en pacientes con cncer colorrectal que presentaban cualquier tipo de manifestacin metastsica22-28. Sabemos que la evolucin natural y la respuesta a los quimioterpicos sistmicos en la enfermedad peritoneal son significativamente peores que en otras localizaciones metastsicas, como la heptica o la pulmonar 22. Hasta la fecha, no se ha publicado ningn estudio que haya valorado la respuesta de los pacientes con enfermedad metastsica exclusiva peritoneal a estas nuevas lneas de quimioterpicos. La ciruga como tratamiento nico en la CP se asocia, independientemente de la extensin inicial de la enfermedad y de la radicalidad quirrgica, a una nueva recidiva peritoneal23,29,30. Es excepcional que un paciente diagnosticado de CP y sometido a cualquier tipo de tratamiento paliativo permanezca vivo a los 5 aos del tratamiento.

En los ltimos aos, se ha incrementado el inters por la diseminacin peritoneal de los tumores, debido a los mejores resultados clnicos conseguidos con los tratamientos multimodales y a los recientes conocimientos sobre el desarrollo y el crecimiento tumoral peritoneal, que han permitido considerar la CP como una enfermedad locorregional31 que puede beneficiarse de un tratamiento de intensificacin teraputica regional, tal y como actualmente se realiza con xito en el tratamiento de la enfermedad metastsica heptica.

A finales de la dcada de 1980, Sugarbaker estableci las bases de un tratamiento multidisciplinar en la CP que asocia la ciruga radical y la administracin inmediata de quimioterpicos intraperitoneales, con o sin hipertermia, orientados a erradicar el tumor microscpico residual a la ciruga. Este tratamiento ha obtenido resultados muy favorables en el tratamiento de los tumores de bajo grado, especialmente en los pseudomixomas peritoneales de origen apendicular y en algunos mesoteliomas peritoneales. En los ltimos aos, varios grupos de trabajo especializados en numerosos centros de Amrica y Europa estan aplicando el tratamiento multidisciplinar en la CP, y sus indicaciones se han ampliado a otros tipos de tumores malignos del peritoneo, gracias a los buenos resultados publicados. La mayora de la informacin existente sobre el tratamiento multidisciplinar proviene de estudios no controlados, por lo que an no disponemos de niveles de evidencia buenos para este tratamiento en algunas de sus aplicaciones y es un motivo de escepticismo, entre algunos profesionales, que lo consideran un tratamiento muy complejo, agresivo, costoso y con resultados inciertos; a pesar de ser el nico tratamiento de la CP que actualmente

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aporta supervivencias de 3 y 5 aos en patologas consideradas, hasta ahora, incurables. La dificultades para el reclutamiento de pacientes con tumores poco frecuentes, con presentaciones clnicas muy variables, y el complejo proceso de homogeneizacin de cada uno de los elementos que constituyen un tratamiento complejo, especialmente la ciruga, adems de los problemas para que los pacientes acepten ser asignados a una rama de tratamiento paliativo frente a las posibilidades de un tratamiento potencialmente curativo, condicionan la realizacin de estudios prospectivos controlados32. Debido a las limitaciones en la evidencia sobre el tratamiento multidisciplinar en la CP, agencias sanitarias de Inglaterra (NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence), Canad (CPO, Comit de lEvolution des Prctiques en Oncologie) y Catalua, Espaa (AATRM, Agncia dAvaluaci de Tecnologia i Recerca) establecieron de forma independiente recomendaciones y conclusiones similares sobre la aplicacin del tratamiento multidisciplinar (tcnica de Sugarbaker)33-35. Una revisin recientemente publicada por los autores de este trabajo se manifiesta en la misma lnea36. Todas estas publicaciones recomiendan aplicar el tratamiento multidisciplinar en centros especializados que dispongan de los medios y experiencia necesarios, y a ser posible, en el contexto de nuevas investigaciones realizadas de manera rigurosa con pacientes cuidadosamente seleccionados. Los equipos que deseen emplear este tipo de tratamiento deben asegurarse de que los pacientes entienden la incertidumbre existente respecto a la efectividad y la seguridad del tratamiento multidisciplinar.

El inicio de un programa de tratamiento de la CP requiere de la voluntad poltica de las autoridades sanitarias y el compromiso de la institucin donde se desarrolle, adems del trabajo en equipo de un grupo de profesionales motivado por el manejo de los pacientes neoplsicos con enfermedad avanzada. Este grupo multidisciplinar debe liderar el proceso de organizacin de un programa asistencial trasversal especfico para esta patologa, formar tcnicamente al resto del personal mdico y sanitario, difundir los conocimientos existentes sobre el tratamiento multidisciplinar, elaborar protocolos asistenciales y experimentales y crear circuitos internos y externos de atencin y seguimiento de los pacientes.

Estas recomendaciones para crear un programa de tratamiento de la CP fueron aplicadas en Catalua para la implementacin, en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, de la Unidad de Ciruga Oncolgica Peritoneal, encargada de liderar el desarrollo del proyecto mediante una estructura organizativa y funcional adecuada al desarrollo del mismo, al logro de los mejores resultados clnicos posibles y a la colaboracin con otros centros de la regin sanitaria.

Los resultados conseguidos despus de 2,5 aos de funcionamiento del programa confirman los beneficios clnicos del tratamiento multidisciplinar publicados por diferentes grupos internacionales en cuanto a la supervivencia lograda en estos pacientes. Tambin demuestran que una planificacin estratgica adecuada de una lnea teraputica compleja tcnicamente, mediante equipos quirrgicos experimentados en la aplicacin de los procedimientos de Sugarbaker y en el manejo de enfermos neoplsicos avanzados, permite disminuir sensiblemente los porcentajes descritos de complicaciones quirrgicas que requieran algn tipo de reintervencin quirrgica a cifras del 3,1% y del 0% de mortalidad postoperatoria, en una serie consecutiva de 100 procedimientos de ciruga radical (CR) y quimiohipertermia intraperitoneal (HIPEC). El grupo de 95 pacientes que configuran esta

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serie corresponde con los tipos de patologas malignas del peritoneo y sus diferentes manifestaciones clnicas de la enfermedad, los tipos histolgicos, la extensin de la enfermedad peritoneal, la intensidad de la ciruga radical practicada y la aplicacin de los protocolos de HIPEC que aparecen en las series ms extensas publicadas y consideradas de referencia para este tipo de tratamiento. En nuestros pacientes, la media de regiones anatmicas afectadas (de un mximo de 13) fue de 6,8 (DE [desviacin estndar] 4,0), con una mediana de 7. La media del ndice de carcinomatosis peritoneal (PCI, Peritoneal Carcinomatosis Index) fue de 12,1 (DE 8,4), con una mediana de 11,0. En 67 sujetos haba afectacin tumoral asociada de una o varias vsceras, afectacin de la serosa del intestino delgado en 40 (42,1%), implantes en las hojas mesentricas en 72 casos (75,8%), y afectacin retrctil parcial del mesenterio en 4 pacientes (4,2%). La cumplimentacin de la citorreduccin quirrgica fue completa (CC0 y CC1) en el 93,7% de los casos (89 pacientes). La mediana del tiempo de seguimiento fue de 9,3 meses. La probabilidad acumulada de supervivencia a los 12 meses fue del 89,6% (Error Estndar, EE 4,2%), siendo el correspondiente intervalo de confianza (IC) al 95% del 81,4 al 97,8%. La mediana de supervivencia ha sido de 26,88 meses (IC 95%: 7,68-46,07 meses) para los casos con tumor primario de colon y de 5,07 meses (IC 95%: 3,01-7,12 meses) en los pacientes con tumor primario gstrico, mientras que ni en los 12 casos de tumor ovrico (1 muerte) ni en los 26 casos con tumor apendicular (sin pacientes fallecidos) no se ha podido estimar la mediana del tiempo de supervivencia. Las curvas de supervivencia fueron significativamente distintas entre los tres tipos de tumores primarios de los que se dispona de suficientes casos para realizar la comparacin (colon, estmago y ovario/trompas) (prueba del orden logartmico p < 0,00005).

A lo largo del seguimiento, 28 pacientes presentaron al menos una recidiva, que en 17 pacientes fue de localizacin peritoneal. Se realizaron 14 reintervenciones sobre 13 pacientes con este tipo de recidivas. En 5 se realiz un nuevo tratamiento multidisciplinar, de los que 4 permanecen actualmente vivos.

Los resultados de supervivencia de nuestra serie estn limitados por el corto tiempo de seguimiento transcurrido, pero las proyecciones estadsticas apuntan actualmente a los mejores datos publicados en la bibliografa.

La implementacin del programa de tratamiento de la CP en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, promovida desde las iniciativas de las propias autoridades sanitarias, ha servido de estimulo a los profesionales espaoles dedicados a esta lnea teraputica y ha fomentado la colaboracin entre los diferentes grupos de trabajo existentes en Espaa. Recientemente, se ha constituido oficialmente el Grupo Espaol de Ciruga Oncolgica Peritoneal con objetivos como el de facilitar el acceso de aquellos pacientes potencialmente candidatos al tratamiento multidisciplinar a centros de nuestro pas donde puedan ser tratados con garantas, y asesorar a los servicios o centros interesados en la creacin de nuevos programas de tratamiento de la CP para que stos se desarrollen de una forma ordenada y tutelada, evitando as resultados inadecuados, toxicidades prohibitivas e innecesarias o fraude a los pacientes.

La realidad de los resultados hasta ahora conocidos con el tratamiento multidisciplinar en la CP plantea la necesidad de continuar investigando, mediante estudios amplios y bien

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diseados que ayuden en la mejora de las indicaciones, la seleccin de los pacientes y en la homogeneizacin del tratamiento multidisciplinar. Aunque no existe certeza en el uso ptimo de este tratamiento en algunos tipos de CP, no se ha de olvidar que un porcentaje de pacientes tratados de esta forma sobreviven a los 5 aos, circunstancia que no se haba logrado con los tratamientos convencionales y que la calidad de vida de estos pacientes es considerada como muy buena por la mayora de los pacientes a los 3 meses de la ciruga con un porcentaje alto de los pacientes que se reincorporan a las actividades laborales previas al tratamiento.

El coste de la CR + HIPEC por ao de vida salvado es aceptable dada la severidad y la gravedad de la carcinomatosis peritoneal, para la que no hay otro tratamiento curativo alternativo. Estos resultados son ms favorables que con otras situaciones clnicas comparables por gravedad y pronstico como el trasplante heptico, la administracin de imatinib en el GIST o de trastuzumab en el cncer de mama metastsico.

Actualmente, el tratamiento multidisciplinar de la CP est considerado como el tratamiento de referencia para el pseudomixoma peritoneal y el mesotelioma maligno peritoneal, y es muy recomendado en las carcinomatosis peritoneales secundarias a los tumores colorrectales. Existe un amplio consenso para su uso en pacientes con neoplasias de ovario platino-resistentes y en algunos casos de sarcomatosis peritoneal. En el cncer gstrico, aunque existe un nivel de evidencia bueno, el papel del tratamiento multidisciplinar est en curso de evaluacin, al igual que en los infrecuentes tumores primarios serosos del peritoneo y los an ms raros psammocarcinomas y tumores desmoplsicos de clulas pequeas que afectan a pacientes jvenes.

Los resultados de este tratamiento dependen, en gran medida, de la indicacin adecuada del mismo y de una exquisita seleccin de los pacientes, por lo que la aplicacin temprana del tratamiento en pacientes con buen estado general y sin tratamientos previos son condiciones muy importantes para lograr los mejores resultados clnicos. El conocimiento de esta modalidad teraputica por parte de los distintos profesionales que manejan pacientes neoplsicos es muy importante para ofrecer a los pacientes con CP los beneficios del nico tratamiento potencialmente curable del que actualmente disponemos.

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4. FISIOPATOLOGA DE LA CARCINOMATOSIS PERITONEAL: MECANISMOS DE IMPLANTACIN Y CRECIMIENTO TUMORAL PERITONEAL

El peritoneo es un rgano tridimensional que recubre las estructuras contenidas en la cavidad abdominoplvica. Est compuesto por una capa simple de clulas mesoteliales sobre una membrana basal y cinco capas de tejido conjuntivo con un espesor total de 90 micras. Las capas de tejido conjuntivo incluyen clulas intersticiales y una matriz de colgeno, acido hialurnico y proteoglucanos37. Las funciones conocidas del peritoneo son la produccin de una sustancia lubricante para facilitar el contacto entre los elementos de la cavidad abdominal y la de actuar como un importante rgano de defensa frente a las infecciones intraabdominales. Actualmente, se reconoce otra funcin del peritoneo en el desarrollo de las neoplasias, actuando como primera lnea de defensa frente a la implantacin y el desarrollo tumorales38. Cualquier lesin o herida del peritoneo acta como facilitador de la implantacin de las clulas tumorales en la cavidad abdominal e interviene, junto con otros elementos, en la proliferacin tumoral, incluso en presencia de tumores biolgicamente poco agresivos39.

Las neoplasias del aparato digestivo, ginecolgico y de otros orgenes utilizan con frecuencia la va celmica como medio de propagacin tumoral. Los mecanismos descritos para el desarrollo de la CP son mltiples y es probable que este proceso de diseminacin tumoral tenga un origen causal multifactorial.

Las clulas tumorales pueden desprenderse a la cavidad abdominal desde la superficie serosa del rgano infiltrado por el tumor o por la perforacin del mismo40. La ciruga puede contribuir de forma muy importante a la exfoliacin de clulas tumorales al abdomen. Se ha demostrado que durante la exresis de tumores primarios extensos y/o con afectacin linftica, un nmero importante de clulas tumorales son liberadas en la cavidad abdominal41-43.

El significado de las clulas tumorales libres en la cavidad abdominal es an desconocido y desde su localizacin en la cavidad abdominal hasta el desarrollo en un foco tumoral se han de completar una serie de pasos. El nmero de clulas tumorales que se requieren para implantarse de forma efectiva en el peritoneo es muy inferior al necesario para el desarrollo de otro tipo de metastatizacin tumoral (heptica, pulmonar, etc.). Este fenmeno es conocido como ineficiencia metastsica44 y fue corroborado por estudios sobre animales que demostraron el mayor trofismo de algunas cepas tumorales por el peritoneo45.

Para que las clulas libres tumorales sobrevivan en la cavidad abdominal han de evadir el sistema inmunitario y, posteriormente, localizarse en una situacin idnea que les permita desarrollar una red de suplencia vascular que cubra sus necesidades metablicas. Debido a la complejidad de estos procesos, muchas clulas tumorales no pueden constituirse en depsitos tumorales metastsicos.

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Las clulas tumorales que permanecen viables circulan y son transportadas dentro de la cavidad abdominal gracias a los movimientos hidrodinmicos relacionados con la respiracin y siguiendo rutas predecibles, lo que explicara el predominio de los implantes tumorales en la superficie del hemidiafragma derecho. La presencia de ascitis y de zonas de reabsorcin con gran capacidad fagocitaria, como el epipln y los apndices epiploicos, justifican las acumulaciones tumorales muy voluminosas, conocidas como omental cake. La peristalsis intestinal, junto al efecto de la gravedad, facilitan la distribucin del tumor en las zonas ms declives, como el saco de Douglas, las gotieras parietoclicas, la fosa retroheptica y en aquellas estructuras anatmicas fijas como la regin ileocecal y la primera porcin yeyunal46. En las mujeres, las clulas tumorales afectan con gran frecuencia a los ovarios, especialmente en los puntos de rotura folicular. Cuando el volumen tumoral es muy importante en el compartimiento superior, especialmente en los hemidifragmas, se produce un bloqueo linftico tumoral que altera la absorcin de los fluidos peritoneales y contribuye a la formacin de ascitis maligna rica en protenas, que facilita el desarrollo y el crecimiento del tumor intraabdominal.

Las clulas tumorales poseen gran afinidad para fijarse en la matriz intercelular de la serosa peritoneal lesionada o en las zonas cruentas provocadas por la ciruga. Se trata de un proceso de atrapamiento tumoral que es especialmente rpido; puede ocurrir en pocos minutos y est facilitado por el efecto de las integrinas, molculas de adhesin celular, y la produccin de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de los fibroblastos (fibroblast growth factor, FGF), el factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor, EGF), y el factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor beta, TGF-), que adems favorecen el crecimiento tumoral47. Todas estas molculas aparecen durante los mecanismos fisiolgicos de inflamacin y cicatrizacin de los tejidos. La unin de las clulas tumorales con la matriz intercelular de los tejidos es, adems, muy intensa e imposible de evitar mediante los lavados/arrastre con las soluciones habitualmente utilizadas durante la ciruga convencional. Despus de la ciruga, la implantacin de las clulas tumorales en la matriz intercelular suele ser inmediata y una vez son recubiertas de fibrina y de otros productos presentes en los procesos de reparacin de los tejidos, se constituyen santuarios donde las clulas pueden proliferar protegidas del entorno exterior. Las adherencias tisulares, de formacin muy temprana tras la ciruga, ejercen un efecto aislante al efecto citotxico local de los quimioterpicos intraperitoneales y la ausencia de una red neoformativa vascular impide el acceso de la quimioterapia administrada de forma sistmica a estos microfocos tumorales.

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5. BASES TERAPUTICAS DEL TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR

El planteamiento y el desarrollo del tratamiento multidisciplinar de la CP (ciruga radical + quimioterapia intraperitoneal +/- hipertermia), tambin conocido como tratamiento regional de las enfermedades malignas de la superficie peritoneal o tcnica de Sugarbaker, est relacionado con los conocimientos actuales sobre la fisiopatologa del peritoneo y los mecanismos que permiten la implantacin y el crecimiento de los tumores en la cavidad abdominal.

En 1989, Sugarbaker defini la CP como una manifestacin neoplsica de carcter locorregional. Se desconoce durante cunto tiempo mantiene la CP esta condicin de enfermedad confinada a la cavidad abdominal pero parece estar relacionado con el origen del tumor primario, el tipo y la diferenciacin histolgica del tumor y otros aspectos intrnsecamente relacionados con la agresividad biolgica del tumor y el estado del husped. El mismo Sugarbaker propuso un tratamiento de intensificacin teraputica regional para la CP, basado en una ciruga de carcter radical, dirigida a eliminar todo el tumor macroscpico existente en la cavidad abdominal, seguida de la administracin inmediata de quimioterapia intraperitoneal, asociada o no al uso de hipertermia, que actuaran erradicando el residuo tumoral mnimo o microscpico, siempre presente despus de cualquier tipo de ciruga en la CP y causante de nuevas recidivas peritoneales48, 49.

Inicialmente este tratamiento estuvo indicado en tipos muy determinados de CP, como en el pseudomixoma peritoneal, mayoritariamente provocado por tumores apendiculares de bajo grado, y en el mesotelioma peritoneal maligno. En la ltima dcada, las indicaciones del tratamiento multidisciplinar se han ampliado a otras patologas malignas del peritoneo y es aplicado, cada vez ms, en centros oncolgicos de Norteamrica y Europa. La mayor extensin del uso del tratamiento multidisciplinar ha permitido avanzar en la definicin y prctica de la ciruga radical, en el tipo y el momento de aplicacin de la quimioterapia intraperitoneal, en la adecuacin de las tcnicas de hipertermia, en la protocolizacin de los cuidados y controles postoperatorios y, muy especialmente, en la seleccin idnea de los pacientes. Bianualmente, desde el ao 1998, se celebran reuniones de expertos pertenecientes al Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) donde se abordan y discuten experiencias sobre el tratamiento de estas enfermedades. La penltima reunin de este grupo, 5th Meeting Workshop, celebrada en Miln, fue especialmente relevante, puesto que se abordaron temas muy controvertidos de cada uno de los apartados teraputicos que componen el tratamiento multidisciplinar y se establecieron soluciones de consenso en temas tan importantes como la metodologa de la ciruga radical, la quimioterapia intraperitoneal y la hipertermia, el papel de las diversas especialidades implicadas en el manejo de estos pacientes y, especialmente, los criterios de seleccin de los pacientes y las indicaciones del tratamiento multidisciplinar. Las conclusiones ms importantes de esta reunin de Miln fueron publicadas en un nmero especial del Journal of Surgical Oncology50.

El tratamiento multidisciplinar, que consta de tres tipos de actuaciones teraputicas diferentes pero de aplicacin conjunta, slo permite obtener beneficios clnicos cuando cada

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una de las terapias se utilizan de forma estricta, ordenada y completa: ciruga radical, quimioterapia intraperitoneal e hipertermia.

5.1 Ciruga radical. Tcnicas de peritonectoma El pronstico de los pacientes con CP sometidos a tratamiento multidisciplinar est relacionado directamente con la extensin de la CP y la realizacin de una ciruga radical51. El objetivo de la ciruga radical es extirpar todo el tumor abdominal sin dejar ningn residuo tumoral macroscpico visible. Este tipo de ciruga suele denominarse citorreduccin completa. El concepto de citorreduccin completa tambin se aplica a la ciruga que logra residuos de tumor de hasta 0,25 cm y en determinados tipos de CP, como el pseudomixoma peritoneal y el mesotelioma peritoneal bien diferenciados histolgicamente, con persistencia tumoral de hasta 0,5 cm52-54.

La extensin y distribucin de la enfermedad tumoral peritoneal debe ser establecida por completo antes iniciar el proceso de la ciruga radical. En la CP, la mayor concentracin tumoral suele situarse en el espacio retrovesical, el saco de Douglas, las gotieras parietoclicas, el espacio subheptico derecho y las zonas subdiafragmticas ms posteriores. Con gran frecuencia, suelen estar afectadas la trascavidad de los epiplones, el compartimento retrogstrico y el hilio esplnico, as como las hojas mesentricas de los segmentos intestinales ms fijos y con menos movilidad peristltica (ngulo duodeno-yeyunal, leon distal y colon sigmoide). Las adherencias posquirrgicas y las estructuras con escaso retorno venoso (sacos herniarios), presentan especial predisposicin al desarrollo tumoral. Todas las regiones anatmicas del abdomen y la plvis pueden estar afectadas por siembra tumoral y deben ser exploradas rigurosamente. Un paso importante de esta ciruga corresponde a la identificacin de todos los focos de tumor presentes en la cavidad abdominal. La correcta caracterizacin y la cuantificacin de la CP permite determinar con seguridad las posibilidades tcnicas y los beneficios clnicos que puede aportar la ciruga radical.

La ciruga radical en la CP es posible gracias a una estrategia quirrgica descrita por Sugarbaker que denomin procedimientos de peritonectoma, y constituyen un elemento teraputico fundamental en el tratamiento multidisciplinar de la CP55. Los procedimientos de peritonectoma permiten eliminar el tumor macroscpico presente en las serosas peritoneales, adems de la exresis de las vsceras y estructuras vecinas infiltradas en profundidad por el tumor. Slo es necesario extirpar el peritoneo y las estructuras visiblemente afectadas por el tumor, preservando el peritoneo sano como elemento protector de la diseminacin tumoral56.

Los procedimientos de peritonectoma constan de seis pasos quirrgicos que deben realizarse secuencialmente en relacin con la distribucin y la extensin de la CP. Cada procedimiento se define segn las regiones y los rganos afectados: 1) omentectoma mayor, peritonectoma parietal derecha +/- exresis del colon derecho; 2) peritonectoma plvica +/ exresis rectosigmoidea +/- histerectoma total, salpingo-ooforectoma bilateral anastomosis colorrectal baja; 3) omentectoma menor con exresis del ligamento hepatoduodenal +/- gastrectoma +/- colecistectoma; 4) peritonectoma del cuadrante superior derecho +/- exresis de la cpsula de Glisson; 5) peritonectoma del cuadrante

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superior izquierdo +/- esplenectoma, y 6) otras resecciones intestinales y exresis de masas abdominoplvicas.

La extirpacin de los implantes con distribucin difusa y extensa en la superficie peritoneal obliga al stripping de todo el peritoneo de la regin anatmica correspondiente. Los implantes aislados y escasos del peritoneo parietal o visceral que no infiltran en profundidad son extirpados o electrovaporados por completo mediante el bistur elctrico con alto voltaje. Los implantes voluminosos, el tumor confluente o el implante que invade en profundidad a un rgano o estructura anatmica obliga a la exresis asociada de estas. En las CP extensas o limitadas pero de gran volmen puede ser necesario realizar exresis multiviscerales y/o amplias resecciones intestinales, en ocasiones multisegmentarias, seguidas de las anastomosis digestivas correspondientes57. La afectacin tumoral de una parte importante del intestino delgado puede limitar o impedir la realizacin de la ciruga radical. Cuando la longitud del intestino residual no garantice una adecuada alimentacin oral debe evitarse este tipo de ciruga. En pacientes sometidos a resecciones extensas del intestino delgado y/o de varias vlvulas digestivas, puede realizarse algn tipo de tcnica de enlentecimiento del trnsito digestivo dirigida a evitar un sndrome de intestino corto55. Adems de la afectacin extensa y/o multisegmentaria del intestino, existen otros hallazgos operatorios que comprometen o limitan la citorreduccin completa en los pacientes con CP, como la afectacin grosera del peritoneo visceral del hilio hepatobiliar, la retraccin completa del mesenterio y/o la afectacin masiva ganglionar retroperitoneal58.

En los procedimientos de peritonectoma, la diseccin de los tejidos se efecta casi en su totalidad con el uso del bistur elctrico, siguiendo cuidadosamente los planos de las interfases tisulares. El uso del bistur elctrico facilita la hemostasia a la vez que esteriliza el lecho del plano de diseccin de clulas tumorales. Una traccin apropiada de los tejidos facilita la exposicin de los planos quirrgicos y el edema del espacio preperitoneal, frecuente en estos pacientes, permite la liberacin de los tejidos.

Todos los pacientes que han de ser sometidos al tratamiento multidisciplinar son colocados en la mesa operatoria en decbito supino y en posicin ginecolgica. La incisin utilizada es la de una laparotoma media xifo-pbica (Figuras 1 y 2).

Figura 1. Disposicin del paciente en la mesa quirrgica. Manta trmica hdrica y proteccin de las extremidades

Figura 2. Laparotoma xifo-pbica. Visin general: carcinomatosis peritoneal por carcinoma mucinoso de origen apendicular

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Despus de la obligada revisin de toda la cavidad abdomino/plvica, de determinar las posibilidades tcnicas reales de una ciruga radical y establecer los procedimientos de peritonectoma necesarios para lograr la citorreduccin completa, los procedimientos de peritonectoma se realizan siguiendo unas recomendaciones prcticas bien establecidas (Figuras 3 y 4):

Figura 3. Procedimientos de peritonectoma 1. Pelviperitonectoma. 2. Omentectoma mayor + esplenectoma. 3. Peritonectoma del hemidiafragma

izquierdo.

Figura 4. Procedimientos de peritonectoma (continuacin)

4. Peritonectoma del hemidiafragma derecho + glissectoma.

5. Omentectoma menor + colecistectoma.

6. Resecciones viscerales asociadas.

1. Omentectoma mayor, peritonectoma parietal derecha +/- exresis del colon derecho La extirpacin completa del epipln mayor es obligada en todos los pacientes con CP sometidos al tratamiento multidisciplinar, independientemente de que el epipln est o no afectado macroscpicamente por el tumor. Esta estructura suele estar infiltrada con gran frecuencia en estos pacientes y adoptar el caracterstico patrn de omental cake. Incluso en situaciones de gran afectacin tumoral del epipln, el colon trasverso puede ser liberado quirrgicamente sobre un plano libre de tumor macroscpico teniendo la precaucin de incluir la bursa omentalis en la pieza de reseccin. El colon trasverso es extirpado conjuntamente con el epipln cuando existe la evidencia de infiltracin trasmural, adecundose el tipo de colectoma a las caractersticas y extensin de la invasin tumoral. El epipln mayor se extirpa siguiendo el lmite de la curvatura mayor gstrica seccionando los vasos cortos hasta exponer completamente el hilio esplnico confirmando la ausencia de tumor en esta localizacin. Los vasos gastroepiplicos derechos se ligan en su raz para garantizar la limpieza ganglionar de este territorio linftico.

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Cuando existe enfermedad tumoral en el hilio esplnico o el bazo sin la afectacin concomitante del hemidiafragma izquierdo, incluimos la extirpacin del bazo en este procedimiento de peritonectoma. Se ha de practicar esplenectoma ante la mnima duda de implantes tumorales en el hilio esplnico, la presencia de lesiones parenquimatosas esplnicas o de la afectacin de la cpsula esplnica o de sus fijaciones peritoneales posteriores. Para confirmar la ausencia de tumor en la regin esplnica es muy importante la completa movilizacin del bazo (Figuras 5 y 6).

En los pacientes con afectacin tumoral del colon ascendente que no requieren el procedimiento de pelviperitonectoma, la hemicolectoma derecha y la peritonectoma parietal derecha puede constituirse, tambin, en parte de este procedimiento de peritonectoma.

Figura 5. Receso peritoneal posterior esplnico afectado por implantes tumorales

Figura 6. Afectacin masiva de epipln mayor, peritoneo parietal anterior y fascia posterior de los msculos rectos anteriores del abdomen. Esplenectoma

2. Peritonectoma plvica +/- exresis rectosigmoidea +/- histerectoma total, salpingo-ooforectoma bilateral con anastomosis inmediata colorrectal baja. Corresponde a uno de los procedimientos de peritonectoma ms utilizados. Incluye la extirpacin en bloque del tero, ambos anexos, tercio superior y medio del recto y del mesorrecto, colon sigmoide y el peritoneo que recubre la cavidad plvica. En las CP de origen ovrico se asocia simultneamente a la linfadenectoma plvica. Cuando el colon ascendente y las ltimas asas ileales tambin estn afectadas tumoralmente, nosotros asociamos simultneamente a este procedimiento clsico de pelviperitonectoma, la extirpacin extrafascial y en bloque de estas estructuras, a lo que denominamos pelviperitonectoma ampliada.

La pelviperitonectoma se inicia en el borde inferior de la laparotoma xifo-pbica, despegando el peritoneo de la superficie inferior de la fascia muscular y avanzando con el bistur elctrico por la grasa preperitoneal y la interfase con el plano muscular de la vejiga (Figura 7). Se divide el uraco y su traccin permite progresar hasta los orificios inguinales, donde se seccionan los ligamentos redondos. En las neoplasias de ovario, el peritoneo posterior se despega hasta el duodeno, donde se identifican y ligan las venas ovricas. El colon descendente se secciona a un nivel libre de enfermedad tumoral macroscpica

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mediante una grapadora lineal, incluyendo el correspondiente territorio mesentrico en la pieza quirrgica.

La diseccin lateral de la pelvis permite penetrar en profundidad en el mesorrecto y seccionar los vasos uterinos extraperitonealmente, cerca de la entrada del urter en la vejiga. sta se separa del cuello uterino y la vagina se secciona en su tercio proximal. Se extirpa el tejido linfoglandular perirrectal, los territorios ganglionares hipogstricos y obturatrices, el mesorrecto, por un plano extrafascial que permite eliminar todo el peritoneo y sus reflexiones plvicas, quedando esqueletizado el recto distal, que se divide con una grapadora mecnica. La vagina se cierra mediante puntos sueltos (Figuras 8-14).

La anastomosis colorrectal se difiere para la ltima fase de la intervencin y obliga a un cuidadoso descenso del ngulo esplnico del colon, que puede formar parte del procedimiento de peritonectoma del cuadrante superior izquierdo, facilitando la mejor identificacin y preservacin de las arcadas vasculares del mesenterio.

La anastomosis colorrectal se realiza a nivel del tercio medio o distal del recto mediante una sutura mecnica circular reforzada manualmente con puntos sueltos y en el caso de haber incluido en este procedimiento de peritonectoma la exresis conjunta del complejo ileocecal o el colon ascendente, la anastomosis ileoclica se practica mecnicamente de forma trmino-lateral tambin con refuerzo manual.

Slo deben realizarse estomas digestivos de carcter temporal o definitivo cuando no pueda garantizarse la seguridad de las anastomosis digestivas o sea tcnicamente imposible reconstruir el trnsito intestinal.

Figura 7. Liberacin extrafascial del peritoneo plvico anterior y lateral. Esqueletizacin de la vejiga urinaria

Figura 8. Liberacin del peritoneo parietal lateral y posterior, seccin de colon sigmoide, asas ileales y colon ascendente infiltradas por el tumor previo a la movilizacin abdominal de la pieza de pelviperitonectoma ampliada

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Figura 9. Seccin de la cpula vaginal

Figura 11. Pieza de pelviperitonectoma ampliada que incluye el complejo ileo-clico

Figura 13. Anastomosis colorrectal baja una vez completados todos los procedimientos de peritonectoma

Figura 10. Seccin del tercio distal del recto con grapadora mecnica

Figura 12. Visin del hemiabdomen inferior y la pelvis tras la exresis tumoral

Figura 14. Linfadenectoma del territorio aorto-cava hasta las venas renales (neoplasia de ovario)

3. Omentectoma menor con exresis del ligamento hepatoduodenal +/- gastrectoma +/- colecistectoma El epipln menor suele estar afectado tumoralmente en la CP. La valoracin de esta regin anatmica obliga a una exposicin amplia del espacio precavo, del hilio heptico y de los recesos y fisuras anatmicas del hgado. Estas estructuras estn relacionadas con importantes elementos vasculares, por lo que la eliminacin de los implantes en estas localizaciones debe ser muy cuidadosa, combinando la diseccin roma de las estructuras anatmicas, el uso del bistur electrico y la electrovaporizacin tumoral. La transcavidad de

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los epiplones es denudada hasta el pilar diafragmtico derecho, procurando extirpar slo el tejido afectado tumoralmente y respetando los vasos gstricos de la curvatura menor gstrica que sern el nico aporte vascular del estmago cuando se realiza simultneamente una esplenectoma. Este procedimiento de peritonectoma puede ser complejo, constituyendo un factor limitador de la citorreduccin completa y el origen de un nmero importante de fallos de la ciruga radical y de recidiva tumoral en esta regin anatmica.

La colecistectoma siempre se realiza en el tratamiento multidisciplinar, bien por afectacin tumoral o para evitar complicaciones postoperatorias relacionadas con la quimiohipertermia. En ocasiones, la CP infiltra en profundidad el estmago y obliga a practicar algn tipo de reseccin gstrica. El tipo de gastrectoma se adeca a la extensin de la afectacin gstrica (Figuras 14 y 15). Debe realizarse una gastrectoma total para lograr la citorreduccin completa siempre que tcnicamente se pueda garantizar la eliminacin de todas las otras localizaciones tumorales abdomino/plvicas del paciente.

Figura 14. Citorreduccin completa supramesoclica: omentectoma menor, colecistectoma, gastrectoma y bursectoma

Figura 15. Exposicin del territorio supramesoclico tras la ciruga radical.

4. Peritonectoma del cuadrante superior derecho +/- exresis de la cpsula de Glisson. Despus de separar el peritoneo parietal del borde superior derecho de la laparotoma, se coloca una valva subcostal que permita una exposicin amplia del hipocondrio derecho. Con el bistur elctrico, se prosigue la diseccin a travs de la interfase entre el peritoneo y la fascia posterior del msculo recto anterior derecho del abdomen y las fibras musculares del hemidiafragma derecho. El despegamiento del peritoneo diafragmtico derecho debe proseguirse hasta la parte desnuda del hgado. Es importante preservar la integridad de esta pieza quirrgica para traccionar y facilitar el acceso a la cara ms posterior del diafragma, la cara anterior de la glndula suprarrenal derecha y avanzar por la fosita de Morisson y la fascia de Gerota hasta la proximidad con la vena cava. En ocasiones, el tumor penetra en profundidad en las fibras musculares del diafragma. Si la afectacin tumoral es localizada, es factible extirpar parcialmente el msculo diafragmtico y proceder al cierre hermtico de la brecha mediante una sutura continua o la colocacin de material protsico (Figuras 16-21).

Siempre que exista una apertura, provocada o accidental, del diafragma, debe evitarse la contaminacin de la cavidad torcica por lquido o elementos celulares provenientes el

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abdomen, y adems durante el tiempo de la quimiohipertermia se ha de dejar pasar el quimioterpico a la cavidad torcica antes del cierre de la brecha diafragmtica para evitar las siembras tumorales pleuropulmonares. La diseminacin pleuropulmonar de los tumores mucinosos peritoneales suele afectar a cerca del 6% de los pacientes sometidos a tratamiento multidisciplinar59,60. La fisiopatologa y el tratamiento de esta manifestacin tumoral se abordarn con detalle ms adelante. Siempre que el diafragma es abierto o sometido a una desperitonizacin extensa, se recomienda la colocacin de un drenaje torcico.

Cuando en la superficie heptica existe un tumor de caractersticas superficiales y de extensin limitada, se debe eliminar mediante electrovaporacin y slo cuando la afectacin de la cpsula de Glisson heptica sea extensa deber extirparse siguiendo el plano de adherencia tumoral: glissectoma (Figuras 22 y 23).

Figura 16. Implantes tumorales en el hemidiafragma derecho, la fosa subheptica derecha y el ligamento redondo heptico

Figura 17. Tumor confluente en el hemidiafragma derecho

Figura 18. Despegamiento del peritoneo del hemidiafragma derecho y esqueletizacin de las fibras musculares diafragmticas

Figura 19. Movilizacin inicial de la pieza de peritonectoma superior derecha

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Figura 20. Tumor infiltrante en la porcin aponeurtica del hemidiafragma derecho que obliga a la exresis parcial del diafragma. El tumor infiltra la pleura parietal

Figura 22. Afectacin de la cpsula de Glisson heptica

Figura 21. Exposicin del cuadrante superior derecho despus de la peritonectoma. Hgado movilizado medialmente permitiendo la visualizacin de la vena cava, la glndula suprarrenal derecha y el polo superior del rin

Figura 23. Peritonectoma hemidiafragmtica derecha + glissectoma

5. Peritonectoma del cuadrante superior izquierdo +/- esplenectoma El cuadrante superior izquierdo del abdomen debe ser explorado minuciosamente, no slo a nivel del peritoneo que recubre el hemidiafragma izquierdo, sino tambin de los recesos y las fijaciones posteriores e inferiores del bazo. La afectacin difusa del peritoneo parietal de esta regin obliga a la exresis completa del mismo. La exresis del peritoneo se inicia a nivel del borde superior izquierdo de la incisin laparotmica, avanzando con el bistur electrico hasta la total esqueletizacin de las fibras musculares del diafragma (Figuras 24 y 25). El remanente posterior del peritoneo tambin se extirpa, quedando al descubierto la mitad izquierda del pncreas, la glndula suprarrenal izquierda y el polo superior del rin.

Tal y como se ha explicado con anterioridad, la realizacin de este procedimiento de peritonectoma permite avanzar en la liberacin del ngulo esplnico del colon mediante la seccin de la gotiera izquierda y la divisin de la fascia de Toldt. Esta maniobra facilita la realizacin sin tensin de la anastomosis colorrectal.

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Figura 24. Implantes tumorales mucinosos en el hemidiafragma izquierdo

Figura 25. Fase inicial de la peritonectoma diafragmtica izquierda. La traccin del peritoneo en su borde medial facilita la esqueletizacin de las fibras del msculo diafragmtico

6. Otras resecciones intestinales y exresis de masas abdominoplvicas La magnitud de la reseccin del tramo intestinal est determinada por la cantidad de intestino infiltrado en profundidad por el tumor. La afectacin masiva de la serosa del intestino y/o la afectacin retrctil mesentrica contraindican la realizacin de resecciones intestinales masivas. En un porcentaje importante de los pacientes en los que se considera limitada la ciruga radical, la causa ms frecuente suelen ser estos hallazgos quirrgicos. Es importante valorar tambin el nmero de esfnteres o vlvulas digestivas implicadas en la reseccin de los tramos intestinales, puesto que la ausencia combinada de algunas porciones del intestino como el antro-ploro, la vlvula ileocecal y el segmento recto-sigmoideo suelen ocasionar graves trastornos de malabsorcin digestiva.

Cuando la afectacin intestinal y/o mesentrica es localizada y la reseccin intestinal prevista comporta una adecuada reserva intestinal que garantice una correcta alimentacin oral, se procede a realizar las correspondientes resecciones intestinales. En aquellas situaciones que nos obligan a una reseccin muy extensa intestinal con residuo aproximado de 1 metro de intestino delgado, realizamos procedimientos de enlentecimiento del trnsito digestivo mediante la interposicin de un segmento de intestino delgado de, aproximadamente, 10 cm en posicin antiperistltica, inmediatamente antes de la vlvula ileocecal o la anastomosis leo-clica. Otra modalidad de enlentecimiento es la anastomosis de un segmento de colon ciego a la ampolla rectal tambin en forma antiperistltica61 (Figuras 26 y 27).

En este procedimiento de peritonectoma tambin se incluyen la extirpacin o la fulguracin de masas y o implantes que por su localizacin anatmica no hayan sido abordados en los otros procedimientos de peritonectomas hasta que nos permiten obtener una erradicacin completa macroscpica de la enfermedad peritoneal (Figuras 28 y 29).

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Figura 26. Interposicin del ciego en posicin antiperistltica entre el intestino delgado y el tercio medio del recto

Figura 28. Carcinoma mucinoso de ovario. Citorreduccin completa lograda mediante los seis procedimientos de peritonectomas

Figura 27. Interposicin de un segmento del intestino delgado antiperistltico entre un residuo intestinal de longitud limitada

Figura 29. Carcinoma endometroide de ovario. Citorreduccin completa mediante cinco procedimientos de peritonectomas

5.2 Quimioterapia intraperitoneal La quimioterapia administrada de forma regional pretende alcanzar concentraciones altas de un agente citotxico en tumores localizados en un punto determinado del organismo. Administrada por va intraperitoneal, permite realizar un tratamiento muy intensivo de los tumores localizados en la cavidad abdominal en relacin a la dosis de frmacos utilizada. Dedrick62 demostr que, en diversos quimioterpicos hidrfilos, la permeabilidad peritoneal era considerablemente menor que su aclaramiento plasmtico, producindose concentraciones intrabdominales del quimioterpico proporcionalmente muy superiores. El objetivo primario de la quimioterapia intraperitoneal es conseguir la mxima interaccin droga/tumor minimizando los efectos secundarios63. Las concentraciones tisulares logradas con los quimioterpicos intraperitoneales son del orden de 20 a 400 veces superiores a las conseguidas mediante la administracin endovenosa64, y los gradientes peritoneo/plasmticos, de 20:1 a 1.400:165,66.

Los primeros usos de quimioterpicos por va intraperitoneal corresponden a Spratt, que utiliz la tiotepa por va intraperitoneal en un paciente con pseudomixoma peritoneal; Speyer us el 5-fluorouracilo (5-FU) y el metotrexato. Koga, posteriormente, asoci la quimioterapia intraperitoneal con la hipertermia en el tratamiento de la CP de origen gstrico67-69.

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El peso molecular del frmaco, su liposolubilidad y la permeabilidad capilar determinan su paso a la circulacin sistmica. Otros requisitos que hay que tener en cuenta en la eleccin del quimioterpico intraperitoneal son el tiempo de eliminacin de la circulacin sistmica, la capacidad de paso al sistema portal y la potenciacin de sus efectos mediante la hipertermia. La pertenencia al grupo de los quimioterpicos ciclo-celular no especficos es una condicin prioritaria para la utilizacin intraperitoneal de los frmacos70, 71.

Durante el contacto local del quimioterpico intraperitoneal con el tejido tumoral, la capacidad de penetracin tisular del quimioterpico depende de su propia molcula, del tiempo de contacto con los tejidos tumorales y de que sea potenciado por la hipertermia. Varios estudios han establecido en un mximo de 2-3 mm la penetracin de los quimioterpicos en el tejido tumoral. Esta capacidad de penetracin tisular explica que el lmite ideal establecido de residuo tumoral despus de una ciruga considerada radical sea igual o inferior a 2,5 mm72, 73.

La extirpacin del peritoneo tras los procedimientos de peritonectomas no influye en las propiedades farmacocinticas de los quimioterpicos intraperitoneales74-76.

Los quimioterpicos utilizados por va intraperitoneal varan segn el tumor primario que origina la CP. Las molculas ms utilizadas son el 5-FU, la mitomicina C, la doxorubicina, el cisplatino, el paclitaxel, la gemcitabina, el etopsido, la bleomicina, el metotrexato, el melfaln, el interfern, el oxaliplatino y el irinotecn. Los frmacos que actan a nivel intraperitoneal pueden ser administrados de forma aislada o en combinacin77.

Las modalidades de administracin de la quimioterapia intraperitoneal varan segn el momento de administracin de los frmacos y la forma de aplicarlos en la cavidad abdominal. El mximo beneficio citotxico se consigue cuando se utiliza inmediatamente despus de la ciruga, antes del atrapamiento celular tumoral por la fibrina y de la compartimentacin de la cavidad abdominal por las adherencias quirrgicas.

Cuando la quimioterapia intraperitoneal se administra entre los das 0 y el 5 del postoperatorio inmediato, recibe el nombre de quimioterapia intraperitoneal postoperatoria inmediata (EPIC, del ingls early postoperative intraperitoneal chemotherapy). La EPIC se inicia despus de la extirpacin del tumor, lo que permite arrastrar y eliminar la fibrina y los restos microscpicos celulares de la cavidad abdominal, que a continuacin se baa homogneamente con la solucin de quimioterpicos. La solucin acumulada durante 24 horas se retira diariamente mediante varios catteres dispuestos en localizaciones anatmicas establecidas78. Con la EPIC se administran varios ciclos de quimioterapia intraperitoneal que incrementan las posibilidades de exposicin del quimioterpico a las clulas tumorales, pero tiene el inconveniente de que produce mayores efectos adversos sistmicos, permite la compartimentacin y el secuestro localizado de los quimioterpicos, favorece la infeccin, las complicaciones locales intrabdominales y la obstruccin intestinal, adems de las complicaciones propias del uso de catteres intrabdominales79,80 (Figura 30).

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Figura 30. Colocacin de un catter intraperitoneal para la infusin de la quimioterapia intraperitoneal postoperatoria inmediata (EPIC) y de drenajes abdominales +/- drenajes torcicos

5.3 Hipertermia La asociacin del calor a la quimioterapia intraperitoneal potencia el efecto teraputico regional de algunos quimioterpicos y provoca un shock txico directo sobre las clulas tumorales. Esta aplicacin combinada de tratamiento regional recibe el nombre de quimiohipertermia peritoneal (HIPEC, del ingls hyperthermic intraperitoneal chemotherapy). Algunos estudios realizados con animales demuestran que la quimiohipertermia ofrece un mayor beneficio teraputico que la hipertermia o la quimioterapia intraperitoneal administradas aisladamente81. La hipertermia in vitro provoca la destruccin de las clulas tumorales cuando se alcanzan temperaturas de 43 C. Las clulas normales resisten temperaturas de hasta 45 C73. El metabolismo celular aumenta con la temperatura hasta un punto en que aparecen daos irreversibles. Para determinar la relacin de la temperatura con la proporcin de clulas destruidas por el calor se utiliza la ecuacin de Arrhenius. El punto crtico de las clulas humanas es de 43,5 C, mientras que in vitro la temperatura de 42,5 C produce un gran efecto citotxico al actuar sobre la presin intersticial de los tejidos tumorales, favoreciendo la penetracin de frmacos como la mitomicina C, el cisplatino, el oxaliplatino y el irinotecn, o actuando directamente sobre la propia clula y su composicin molecular. Se han descrito efectos sobre el citoesqueleto celular, como cambios en la estabilidad y en la fluidez de la membrana celular, alteraciones en la forma celular, disminucin de los mecanismos de transporte intercelular, alteraciones del potencial de membrana e induccin de apoptosis celular. En las protenas intracelulares, se producen alteraciones en la sntesis proteica, desnaturalizacin de las protenas, agregacin de protenas a la matriz nuclear e induccin de la sntesis de protenas de choque trmico (heat shock proteins, HSP). Tambin se han descrito efectos sobre los cidos nucleicos, disminuye la sntesis de ARN/ADN, inhibe las enzimas reparadoras del ADN y altera la conformacin de ste. La hipertermia influye en la funcin celular al afectar al metabolismo de diversos sustratos intracelulares, en la expresin de los genes y en las seales de transduccin. Otros efectos estn relacionados con la respuesta celular inmunolgica y, junto con otros factores, con la induccin de las ya referidas HSP que intervienen en la manifestacin antignica y en la inmunidad tumoral.

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A nivel clnico, la HIPEC fue utilizada por vez primera hace tres dcadas por Spratt para tratar a un paciente con un pseudomixoma peritoneal67.

La hipertermia ha demostrado su eficacia clnica antitumoral en diversos estudios aleatorizados, ya sea como mecanismo directo por la mayor termosensibildad de las clulas tumorales o debido al efecto potenciador que ejerce sobre la radioterapia y la quimioterapia. A nivel clnico, los mayores efectos tumoricidas de la hipertermia se consiguen entre 41 y 43 C. La prdida de un grado de temperatura significa dividir por 10 la eficacia y por encima de 43 C puede aparecer toxicidad, expresada fundamentalmente por lesiones sobre la permeabilidad y la viabilidad del intestino delgado64.

Existen dos modalidades de aplicacin de la HIPEC. La tcnica descrita por Sugarbaker, denominada tcnica abierta o coliseum, es la ms extendida. Consiste en la administracin de la HIPEC con el abdomen abierto. El cirujano, despus de la eliminacin completa de la enfermedad tumoral peritoneal, administra la solucin de quimioterpicos a la temperatura adecuada y la distribuye homogneamente por toda la cavidad abdominal durante todo el tiempo de exposicin previsto. Finalizado este bao abdominal de quimioterpicos se aspira el mismo y se realizan las suturas digestivas. La otra modalidad, denominada tcnica cerrada, aplica la HIPEC una vez han finalizado todos los tiempos quirrgicos y cerrando momentneamente el abdomen para la administracin, a vientre cerrado, de la quimiohipertermia. Con esta modalidad de HIPEC se pretende incrementar la penetracin del quimioterpico en el tumor mediante una mayor presin abdominal provocada por volmenes de solucin de quimioterpicos superiores a los utilizados en la tcnica abierta. No existe ningn estudio que demuestre si una u otra modalidad de administracin de la HIPEC aporta un mayor beneficio clnico a los pacientes.

La factibilidad tcnica de la HIPEC ha sido establecida en los ltimos aos por varios autores82,83. Se ha estudiado el efecto que la HIPEC puede provocar sobre el personal de quirfano, y concluyen que, en este mbito, los efectos y las consecuencias descritas se consideran inapreciables, incluso en la aplicacin de la HIPEC en la modalidad de tcnica abierta84,85. Existen diferentes mquinas de perfusin para la administracin hipertrmica de los quimioterpicos que garantizan la seguridad en su aplicacin, algunos sistemas disponen de tecnologa digital y ofrecen informacin precisa y grfica sobre los aspectos ms importantes en la aplicacin de la esta tcnica.

Al igual que ha ocurrido con los procedimientos de peritonectomas, la aplicacin tcnica de la HIPEC est ampliamente documentada. Numerosas publicaciones hacen referencia al tipo de quimioterpicos de uso intraperitoneal, a los efectos sinrgicos con la hipertermia, la dosis, el tipo de solucin de transporte de los quimioterpicos y el volumen ms idneo, el flujo de perfusin, el tiempo de exposicin de la quimioterapia dentro del abdomen y la temperatura media intraperitoneal considerada ms adecuada. Todos los factores que influyen en la farmacocintica de los quimioterpicos intraperitoneales han sido recogidos en una revisin de conjunto recientemente publicada86 y que resumimos en sus apartados ms importantes.

La seleccin de los quimioterpicos para la HIPEC se basa en los datos actualmente existentes sobre la administracin sistmica de stos, en las propiedades

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farmacodinmicas y farmacocinticas, en la potenciacin con la hipertermia y la sinergia existente entre varios quimioterpicos. Se deben contemplar las variables entre los tumores y la respuesta a los quimioterpicos87, incluso tras la determinacin muestral de tumor88. Actualmente no hay datos que demuestren mejores resultados clnicos mediante la seleccin del frmaco basado en el test de sensibilidad in vitro. Los quimioterpicos ms utilizados en asociacin con la hipertermia intraperitoneal varan segn el tumor primario que origina la CP. Las molculas ms utilizadas son el 5-FU, la mitomicina C, la doxorubicina, el cisplatino, el paclitaxel, la gemcitabina, el etopsido, la bleomicina, el metotrexato, el melfaln, el interfern, el oxaliplatino y el irinotecn.

La dosis de los quimioterpicos administrados en la HIPEC se calcula a partir de la superficie corporal que los correlaciona con el metabolismo del frmaco y la toxicidad sistmica. No existe relacin entre la superficie corporal y la superficie peritoneal89, que suele ser de, aproximadamente, 7.600 cm2. La dosis mxima utilizada para cada quimioterpico no es la misma en la EPIC que en la HIPEC.

El tipo de solucin de transporte utilizado en la quimioterapia intraperitoneal se relaciona con el tiempo de exposicin de los quimioterpicos en la cavidad abdominal. Con la finalidad de aumentar este tiempo de exposicin, se han utilizado diversos tipos de soluciones. Las de un alto peso molecular mantienen una ascitis artificial y una mayor disponibilidad del frmaco. La seleccin de la solucin tiene especial relevancia en la EPIC90,91. En la HIPEC, con un tiempo de permanencia intrabdominal relativamente corto, se podra esperar que una solucin portadora hipotnica aumentara la absorcin tisular y tumoral. Pero Elias demostr con soluciones de dextrosa de 100 y 150 mOsm/l, que no slo no aumenta la penetracin tumoral, sino que adems va asociada a un alto ndice de complicaciones graves (50%) como el sangrado peritoneal y la trombocitopenia, por lo que este autor contraindica las soluciones hipotnicas como solucin de transporte para la HIPEC92.

El volumen de la solucin de transporte se relaciona con la transferencia de masa93. Es necesario regular tanto la dosis del quimioterpico como el volumen de la solucin en funcin de la superficie corporal y evitar la administracin de volmenes variables en funcin de la capacidad de la cavidad.

La temperatura ptim