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135Future Oncol. (2012) 8(2), 135-144 10.2217/FON.11.149 © 2012 Future Medicine Ltd

El cáncer de mama (CM) es la segunda causa más frecuente de metástasis cerebrales (MC), so-lamente precedida por el cáncer de pulmón [1]. La incidencia de MC entre pacientes con CM avanzado es de aproximadamente 10-15% [2,3] y alcanza hasta 30% en estudios de autopsia [4]. Aunque el tratamiento con radioterapia total de cerebro (RTTC) se asocia con regresión tumoral y mejoría clínica en la mayoría de las pacientes, estas respuestas son clásicamente de corta dura-ción, varían entre 3 y 6 meses [5]. Históricamen-te, este no fue un desafío importante dado que la progresión en otros sitios viscerales fue la fuente dominante de mortalidad y, por lo tanto, el de-sarrollo de estrategias novedosas para el manejo de la MC no se consideró de alta prioridad. Sin embargo, la introducción de quimioterápicos novedosos y agentes dirigidos prolongó la super-vivencia de los pacientes con metástasis en forma sustancial, a pesar de tener una eficacia limitada para las MC. Por lo tanto, existe una inquietud real de que la incidencia de MC se encontrará en forma más frecuente, dada la mejoría de la su-pervivencia, particularmente en pacientes HER-2 positivo. Así, las MC podrían afectar en forma considerable la supervivencia en un momento en el cual muchas de estas pacientes presentan control de la enfermedad fuera del SNC. En este artículo, describimos las diferentes estrategias de tratamiento sistémico disponible para el manejo de las MC en pacientes con CM HER-2 positi-vo. También elaboramos potenciales estrategias que creemos son prometedoras para mejorar los resultados de dichas pacientes en los próximos años.

Tratamiento sistémico de metástasis cerebrales en cáncer de mama HER-2 positivo: estado actual y direcciones futuras

Recientemente, las metástasis cerebrales surgieron como un desafío importante que afecta la morbilidad y mortalidad de pacientes con metástasis de cáncer de mama HER-2 positivo. En la era de trastuzumab, aproximadamente el 30% de estos pacientes desarrollan metástasis cerebrales. Trastuzumab no atraviesa la barrera hematoence-fálica, por lo que su papel está limitado a controlar las metástasis externas al SNC. Lapatinib surgió como candidato potencial; sin embargo, su uso como agente úni-co se asoció con respuestas modestas. La combinación con capecitabina se asoció con buenos resultados, particularmente en pacientes con metástasis cerebrales de reciente diagnóstico. En este artículo, debatimos el papel de trastuzumab y lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo y metástasis cerebrales. También resaltamos la compleja estructura de la barrera hematoencefálica y dilucidamos las diferentes estrategias potenciales que podrían ser de utilidad para mejorar la adminis-tración de los fármacos.

Palabras clavebarrera hematoencefálica n

metástasis cerebrales n cáncer

de mama HER-2 positivo n

lapatinib n trastuzumab

Metástasis cerebrales y su relación con la expresión HER2

Varios grupos, incluyendo el nuestro, demos-traron una mayor predisposición a las MC en pacientes con CM HER2 positivas [6-9]. Sin embargo, en nuestra opinión, la evidencia más convincente proviene de un gran estudio que in-cluyó 3726 pacientes con CM en estadio precoz seguidas durante 15 años, en el cual las pacientes con CM con activación HER presentó la mayor incidencia de MC (14,7%) en comparación con 2,2; 4,7; 10,9 y 7,2% en pacientes con diagnós-tico de cáncer de mama luminal A, luminal B, basal triple negativo y no basal triple negativo respectivamente [8]. Esto también se observó en modelos preclínicos. Se encontró que la sobreex-presión HER2 aumenta el crecimiento metastá-sico de las células de CM en el cerebro, sugirien-do que las células de CM HER2 positivas tienen mayor afinidad para la colonización cerebral en comparación con las células HER2 negativas [10]. Sin embargo, el motivo subyacente a dicha predisposición no está muy claro. Algunos sugie-ren un papel potencial de ciertas citoquinas, tal como la CXCR4, que está sobrerregulada en los tumores HER2 positivos y se demostró que faci-lita la invasión de células cancerígenas al cerebro aumentando la permeabilidad de las células endo-teliales cerebrales [11]. Sin embargo, otros estu-dios también asociaron la expresión de la CXCR4 con metástasis en otros sitios y no necesariamente en el cerebro [12,13]. Así, el potencial papel de las quemoquinas en las metástasis cerebrales perma-nece especulativo y requiere mayor validación.

ISSN 1479-6694

part of

Hamdy A Azim1 & Hatem A Azim Jr* 1Department of Clinical Oncology, Cairo University Hospital, Cairo, Egipto *Autor para correspondencia: Breast Cancer Translational Research Laboratory – JC Heuson, Institut Jules Bordet, Boulevard de Waterloo, 125, 1000 Bruselas, Bélgica - Tel.: +32 2 541 3356 - Fax: +32 2 541 3339 - [email protected]

Special Report Azim y Azim Jr.

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Trastuzumab y riesgo de metástasis cerebrales

Con el establecimiento de trastuzumab como tra-tamiento estándar para el manejo de pacientes con CM metastásico [14], el problema de las metástasis cerebrales se hizo clínicamente evidente. Dado que trastuzumab resultó en una mejoría de la super-vivencia y que las MC típicamente se desarrollan en forma tardía en el curso de la enfermedad [15], hubo un aparente aumento de la incidencia de MC con aproximadamente un 30% de pacientes tratados con trastuzumab que desarrollaron MC [16,18]. La combinación de un tipo tumoral que tiene un alto potencial de diseminación en el SNC y un tratamiento que mejora los resultados clíni-cos, pero con limitada penetración en el SNC de-bido a su alto peso molecular (∼145 kDa), resultó en la observación de este aparente aumento en MC [19].

Un metaanálisis de seis grandes estudios clíni-cos de Fase III, basado en la bibliografía, recien-temente abordó esta cuestión en un escenario adyuvante [20]. Los resultados mostraron que las metástasis en SNC aumentaron en forma signifi-cativa en las ramas de tratamiento que contenían trastuzumab en comparación con las ramas que no contenían trastuzumab (cociente de posibilidades: 1,57; IC del 95%: 1,08-2,3; p = 0,018). Además, el tratamiento con trastuzumab se asoció con una mayor incidencia de primer sitio de recurrencia ce-rebral. En los estudios HERA, NCCTG N9831 y NSABP b-31, la incidencia fue marginalmente mayor en la rama con trastuzumab (26 [2%] vs. 22 [1%], 12 [1,5%] vs. 4 [0,5%] y 21 [2,4%] vs. 11 [1,7%] pacientes, respectivamente) [21,22]. Los datos a partir de un gran estudio de base poblacio-nal que incluyó 1458 pacientes confirmaron aún más que el cerebro es el primer sitio de recurrencia con mayor frecuencia en pacientes tratados con trastuzumab, ya sea en un escenario adyuvante o metastásico [6].

¿Tiene trastuzumab algún papel en el manejo del cáncer de mama HER2 positivo con metástasis cerebrales?

Dada su capacidad limitada de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), es plausible asumir que trastuzumab tiene un papel limitado en pacientes con MC establecidas. Sin embargo, esto no parece ser completamente verdadero. Para obtener mayor conocimiento, Dawood et al. recientemente infor-maron los resultados de 223 pacientes con cáncer de mama y metástasis cerebrales que recibieron RTTC [23]. Las pacientes se dividieron en tres grupos; cáncer de mama receptor de estrógenos positivo/HER2 negativo (30,2%); HER2 positivo (45,5%) y triple negativo (24,3%). Los tres grupos se sometieron a tratamiento sistémico habitual lue-

go de RTTC, incluyendo trastuzumab en todas las pacientes con enfermedad HER2 positiva. La su-pervivencia mediana fue significativamente mayor en el grupo HER2 positivo en comparación con los otros dos grupos (9 vs. 5 vs. 5 meses, respecti-vamente; p = 0,0006). En el modelo multivariado, el grupo HER2 positivo presentó una reducción significativa (37%) del riesgo de muerte en compa-ración con los otros grupos. Recientemente otros grupos también informaron los mismos resultados [24,25]. Esto resalta que trastuzumab mejora el pronóstico de estos pacientes.

Para comprender el papel de trastuzumab en pacientes con MC HER2 positivo, Brufsky et al. publicaron recientemente los resultados del primer y único estudio prospectivo que aborda el papel de trastuzumab en estos pacientes [16]. Este estudio observacional incluyó 1023 pacientes con diagnós-tico reciente de cáncer de mama metastásico, de los cuales 377 (37%) desarrollaron metástasis en el SNC en una mediana de tiempo de aproxima-damente 1 año después de desarrollar enfermedad metastásica. Luego de desarrollar metástasis en SNC, 71, 69 y 68% recibieron radioterapia, qui-mioterapia y trastuzumab, respectivamente. En un modelo multivariado, estos dos últimos se asocia-ron en forma significativa con la supervivencia glo-bal (cociente de posibilidades: 0,64; IC del 95%: 0,48–0,85; p = 0,002 para quimioterapia y cocien-te de posibilidades: 0,33; IC del 95%: 0,25–0,46; p <0,001 para trastuzumab. La cirugía y radiotera-pia no se asociaron en forma significativa con la so-brevida en este estudio. Esto confirma los resulta-dos de varios estudios retrospectivos anteriores que abordaron el mismo tema [26-33]. Sin embargo, los últimos presentaron algunas limitaciones por ser retrospectivos y de pequeño tamaño. Además, se observaron inconsistencias en la forma en que se calculó la supervivencia global. Algunos de estos estudios fecharon la supervivencia desde la fecha de desarrollo de metástasis [26,33] mientras que otros usaron la fecha de desarrollo de metástasis cerebra-les [27-32]. Consideramos que este último método refleja mejor el papel potencial de trastuzumab en estos pacientes (Tabla 1). Sin embargo, se debe ob-servar que este último método podría ser un tema de sesgo producido por el tiempo, dado que la bús-queda por imágenes de MC asintomáticas está hoy en día ampliamente aceptada a pesar de la falta de evidencia para avalar un impacto sobre los resulta-dos de los pacientes.

Comprensión de la magnitud del beneficio de lapatinib en metástasis cerebrales

Lapatinib se aprobó en un escenario metastásico luego de los resultados de un estudio pivote que demostró una mejoría en la tasa de respuesta y su-pervivencia libre de progresión con su combinación

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con capecitabina en comparación con capecitabina como agente único [34,35]. En este estudio, el SNC como primer sitio de progresión, se informó en 13 mujeres tratadas con capecitabina y cuatro pacientes tratadas con la combinación (p = 0,045). A pesar del bajo número de eventos, tal observa-ción se tomó con interés considerable. Este ocurrió paralelamente con experimentos preclínicos que demostraron que lapatinib inhibe la colonización de líneas celulares de cáncer de mama HER2 po-sitivas con afinidad por el cerebro y disminuye la cantidad de HER2 fosforilado en metástasis cere-brales establecidas [36]. Además, el conocimiento de que lapatinib, a diferencia de trastuzumab, es una molécula pequeña (∼1 kDa) con mayor po-tencial de atravesar la barrera hematoencefálica, sugirió aún más que lapatinib es el fármaco que podría superar las limitaciones de trastuzumab en este escenario.

Para revelar el papel de lapatinib en metásta-sis cerebrales, Lin y colaboradores informaron los resultados de dos estudios de Fase II en los cuales se suministró lapatinib en dosis de 1500 mg/día a pacientes con MC progresivas luego de trastuzu-mab y RTTC [37,38]. El primer estudio incluyó 39 pacientes mientras que el segundo incluyó 242 pacientes. Ambos estudios tuvieron un diseño y criterios de aptitud similares, siendo el criterio de valoración primario la respuesta en SNC. Sin em-bargo, diferían en la forma en que se evaluó la res-puesta. En el primer estudio, la respuesta en SNC se evaluó usando los criterios de evaluación de res-puesta en tumores sólidos (RECIST) definiéndose respuesta parcial como una disminución ≥30% en el tamaño usando RM. En el segundo estudio, usaron un corte del 50% en la reducción volumé-trica de las lesiones cerebrales en la RM para definir respuesta parcial. Sin embargo, lapatinib demostró en ambos estudios una eficacia modesta informán-dose respuestas objetivas en 2 y 6% de las pacientes respectivamente, usando los criterios antes men-cionados. Se informaron respuestas menores en 18 y 21% adicional de pacientes respectivamente. Es de notar que los pacientes con respuesta (incluyen-do las respuestas menores) presentaron un mejor

tiempo hasta la progresión en comparación con las pacientes sin respuesta. Esto señaló que lapatinib podría tener alguna actividad, aunque los resulta-dos permanecen por debajo de las expectativas y ciertamente no alientan su administración como agente único contra las metástasis cerebrales.

La combinación de lapatinib con quimioterá-picos que tienen el potencial de atravesar la barrera hematoencefálica y con actividad conocida en CM parece ser una estrategia más atractiva dado que potencialmente podría aumentar la actividad de la-patinib contra las MC. Hasta donde sabemos, ade-más de capecitabina, solamente se probó topotecan en combinación con lapatinib en este escenario, sin respuestas y con una toxicidad severa que resultó en el cierre del estudio [39]. De hecho, capecita-bina surgió como un buen candidato para combi-nar con lapatinib dado su papel establecido en el cáncer de mama metastásico, como así también su potencial actividad contra las MC [40,41]. Los es-tudios que exploraron la combinación de lapatinib con capecitabina en este escenario se resumen en la Tabla 2 [38,39,42-45]. En general, los estudios son de pequeño tamaño; varían entre 13 y 138 pacientes. Prácticamente en todos los estudios, el 85-100% de los pacientes recibieron previamente trastuzumab y RTTC. La respuesta en SNC varió entre el 20 y 30%, lo que parece ser una mejoría sobre las respuestas que se observaron con lapatinib como agente único.

Solamente un estudio abordó el papel de la combinación de capecitabina y lapatinib antes de RTTC [45]. En este estudio se inscribieron 45 pacientes con metástasis cerebrales de recien-te diagnóstico, de los cuales 36 pacientes (80%) presentaron dos o más MC, y 42 pacientes (93%) recibieron previamente trastuzumab. Este estudio demostró una llamativa tasa de respuesta en SNC (67%), definida como una reducción volumétrica del 50% de las lesiones del SNC. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 5.5 meses (IC del 95%: 3,9-5,9) y la mediana de tiempo hasta la irradiación total de cerebro fue de 8.3 meses (IC del 95%: 5,1-11,7). A partir de los resultados obtenidos en este estudio se pueden extraer varios

Tabla 1. Estudios retrospectivos que abordan el papel de trastuzumab en cáncer de mama metastásico con metástasis cerebrales.

Autor (año) nSupervivencia mediana desde MC (meses)

Valor p Ref.Con trastuzumab Sin trastuzumab

Lai et al. (2004) 343 24.9 26.3 0,70 [27]

Bartsch et al. (2007) 53 21 12 <0,001 [28]

Dawood et al. (2008) 280 11.6 6.1 0,03 [29]

Church et al. (2008) 26 11.9 3.0 0,05 [30]

Park et al. (2009) 78 13.6 5.5 <0,001 [31]

Witzel et al. (2011) 29 18 3 0,006 [32]

MC: metástasis cerebrales


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puntos: primero, demuestra claramente la sinergia y el efecto aditivo de lapatinib y capecitabina en MC. La mayor tasa de respuesta en comparación con los otros estudios, se podría justificar por el hecho de que estas pacientes son menos refracta-rias, presentando un diagnóstico reciente de MC al inicio del tratamiento. También, abre la puerta para la adopción de estrategias sistémicas efectivas que potencialmente podrían demorar la necesidad de RTTC. La asociación de lapatinib o su com-binación con capecitabina con RTTC también podría ser una estrategia atrayente. Sin embargo, se debe considerar cuidadosamente la seguridad con respecto a las dosis durante la RTTC. A este respecto, un reciente estudio de Fase I combinó la-patinib a diferentes dosis con RTTC [46]. La dosis máxima tolerada de lapatinib fue de 1250 mg/día y un total de 24 pacientes recibieron el fármaco con esta dosis en combinación con RTTC. Aproxima-damente el 21% de las pacientes experimentaron toxicidad limitante de la dosis (n = 5) incluyendo dos pacientes que desarrollaron embolia pulmo-nar. La combinación se asoció con una respuesta en SNC del 83% al menos 8 semanas después de la RTTC. Sin embargo, la combinación no cumplió los criterios predefinidos de viabilidad por motivos de seguridad.

Estrategias novedosasBarrera hematoencefálica como blancoEl principal desafío para el manejo de las metástasis cerebrales permanece en la capacidad limitada de la mayoría, si no todos, los agentes investigados para atravesar la BHE. La Figura 1 ilustra un diagrama simplificado de la BHE. Como es una estructura prácticamente impermeable, limita la libre difu-sión de solutos polares permitiendo solamente que la atraviesen hacia el cerebro las partículas con un diámetro menor a 20 nm [47]. Además, expresa una amplia variedad de transportadores de eflu-jo activo que restringen aún más el acceso de los fármacos al cerebro. Esto incluye la glucoproteína

p (P-gp), la proteína de resistencia del cáncer de mama, proteínas asociadas a resistencia a múltiples fármacos y trasportador de anión orgánico 3 [48]. Además, las células endoteliales dentro de la BHE están equipadas con una serie limitada de sistemas de transportación que suministran nutrientes al cerebro, pero también eliminan productos de de-gradación del metabolismo cerebral [47]. En con-junto, estas características suministran un escudo de protección efectivo no solamente contra los agentes de alto peso molecular, sino también con-tra moléculas pequeñas.

Por otro lado, el incremento por contraste ob-servado en las metástasis por tomografía computada y RM sugeriría que la BHE está al menos parcial-mente interrumpida en las metástasis. Se demostró que como resultado de un tumor cerebral macros-cópico (>4 mm), las estrechas uniones entre las cé-lulas endoteliales se estiran con formación evidente de hendiduras, que llevan a un aumento de la per-meabilidad vascular [49]. Esta estructura alterada de la BHE se denomina barrera hematoencefálica tumoral (BHET) que también incluye microvasos que irrigan a los tumores cerebrales [49]. Para ob-tener mayor conocimiento sobre la permeabilidad de la barrera hematoencefálica tumoral en relación con la BHE, Lockman et al. encontraron que la captación de paclitaxel y doxorrubicina en metás-tasis cerebrales era significativamente mayor que en tejido cerebral normal, pero era menor del 15% de aquella en otras metástasis [50]. La concentra-ción del fármaco dentro de la metástasis cerebral demostró una heterogeneidad significativa y sola-mente alcanzó niveles citotóxicos en un pequeño subgrupo de lesiones (∼10%). Es de destacar que ningún fármaco pudo disminuir significativamen-te las metástasis cerebrales en el cáncer de mama HER2 positivo lo que sugiere que la BHE/BHE tumoral está menor alterada en este subgrupo [50]. Esto podría estar relacionado con la relativamente alta expresión de P-gp en la BHE de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2,

Tabla 2. Estudios que combinan lapatinib y capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo con metástasis cerebrales.

†Un análisis de subgrupo de centros inscritos en Boccardo et al. [42].‡Radioterapia y/o radiocirugía estereoatáxica y/o cirugíaNR: no informado; NS: no especificado; RECIST: Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos; RT: Radioterapia: TTP:

tiempo hasta la progresión.

Autor (año) n RT previa(%)

Definición de respuesta en SNC

Respuesta en SNC (%)

TTP en cerebro (mediana en meses) Ref.

Boccardo et al. (2008) 138 NS RECIST 18 NR [42]

Lin et al. (2009) 50 100 ≥50% de reducción volumétrica 20 3.65 [38]

Sutherland et al. (2010)† 34 94 RECIST 21 5.5 [43]

Metro et al. (2011) 22 86,7‡ Criterios OMS 31,8 5.6 [44]

Lin et al. (2011) 13 100 ≥50% de reducción volumétrica 38 NR [39]

Bachelot et al. (2011) 45 0 ≥50% de reducción volumétrica 67 5.5 [45]



en comparación con aquellos con otros subtipos de cáncer de mama [51]. Así, aunque la barrera hema-toencefálica tumoral es más permisiva que la BHE, permanece como un impedimento significativo para la quimioterapia estándar, particularmente en el CM HER2 positivo.

Habiendo dilucidado los principales aspectos fisiológicos de la BHE y de la barrera hematoence-fálica tumoral, en la siguiente sección señalaremos tres estrategias potenciales que podrían superar la resistencia que se observa a nivel de estas barreras.

Aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica tumoralLa diferencia de vascularización entre la BHE y la barrera hematoencefálica tumoral puede suminis-trar una ventana terapéutica donde ciertos fárma-cos pueden aumentar selectivamente la permeabi-lidad en los capilares de los tumores cerebrales, sin producir una modificación significativa en la permeabilidad de los capilares cerebrales normales, aumentando así el suministro del fármaco a los tu-mores cerebrales mientras se protege el parénqui-ma cerebral normal.

El cGMP es un mensajero intracelular secun-dario importante que está implicado en la regula-ción de la permeabilidad vascular y se degrada se-lectivamente por la enzima fosfodiesterasa (PDE) [52,53]. Así, la inhibición de la actividad de la PDE llevaría en forma subsiguiente a una acumulación intracelular de cGMP, lo que puede resultar en un aumento de la permeabilidad capilar incluso en los microvasos de los tumores cerebrales. El sildenafil (Viagra®) y vardenafil (Levitra®) son inhibidores selectivos de la PDE tipo 5 (PDE5) [54] y están aprobados para la disfunción eréctil en el hombre. En un modelo animal portador de tumor cerebral, vardenafil y sildenafil aumentaron selectivamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica tumoral y aumentaron la eficacia antitumoral de la doxorrubicina [55]. En este estudio, ratas tratadas con doxorrubicina en combinación con vardenafil sobrevivieron significativamente más tiempo que las ratas tratadas con doxorrubicina como agente único [55]. Aunque este estudio se efectuó en rato-nes portadores de glioblastoma, también suminis-tra una prueba de concepto que podría explorarse en modelos de metástasis cerebrales. Para abordar este punto, el mismo grupo examinó el efecto de inhibidores de la PDE5 en ratones sin pelaje sobre el suministro de trastuzumab en cáncer de mama humano HER2 positivo implantado en forma intracraneal [56]. Esto fue precedido por un estu-dio in vivo para verificar la permeabilidad de tras-tuzumab a través de la barrera hematoencefálica tumoral. Es de destacar que la administración de vardenafil duplicó la captación de trastuzumab (p <0,01) y su administración concomitante mejoró

significativamente la supervivencia en compara-ción con la administración de cada fármaco en for-ma independiente (p <0,01). Por otro lado, Ding et al. informaron que vardenafil también puede blo-quear la función de eflujo de fármacos de la P-gp y aumentar la acumulación intracelular de paclitaxel [57]. Colectivamente, estos modelos preclínicos remarcan el potencial de desarrollar estrategias que incorporan inhibidores PDE5.

Maximización del influjo de fármacosLa P-gp (que codifica el gen ABCB1) es el media-dor más importante de la resistencia a múltiples fármacos y es responsable de la resistencia a fárma-cos quimioterápicos en varios agentes activos en el cáncer de mama, incluso alcaloides de la vinca, antraciclinas, taxanos y lapatinib [58]. El desarrollo de fármacos dirigidos contra la P-gp o contra inhi-bidores de la bomba de eflujo en general fue exten-samente explorado. El debate de este tópico está más allá del alcance de este artículo, pero los resul-tados fueron en general decepcionantes [59,61].

La P-gp está involucrada en el eflujo de lapati-nib en la BHE, aunque este último está implicado en la inhibición de la función de varios transpor-tadores uniéndose a los sitios de unión de ATP [62]. En modelos experimentales, lapatinib revir-tió la P-gp y aumentó intensamente el efecto del paclitaxel y de la doxorrubicina liposomal sobre la inhibición del crecimiento de células cancerí-genas con sobreexpresión del ABCB1 [62]. Estos hallazgos pueden sugerir que el uso de lapatinib

Figura 1. Barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica es un complejo sistema vascular que consiste en células endoteliales altamente especializadas, pericitos, una mem-brana basal y el pie terminal de los astrocitos. Las células endoteliales están ligadas por unio-nes estrechas que interconectan las células endoteliales adyacentes. Una delgada membrana basal, en la cual están incrustados un gran número de pericitos, rodea las células endoteliales y suministra tanto soporte estructural como una densa barrera física entre la circulación y el microambiente cerebral. Los astrocitos que forman la barrera hematoencefálica extienden procesos celulares (pies terminales) para cubrir la membrana basal y cerrar los capilares en todos sus lados, agregando mayor restricción a la capacidad de las macromoléculas para tener acceso al parénquima cerebral.

Pericito

Membrana basal

Uniones de hendidura

Flujo sanguíneoPie terminal de astrocito

Endotelio cercano a prueba de pérdidas Unión estrecha


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en combinación con quimioterapia es una estrate-gia más racional, en comparación con su uso como monoterapia, según se demostró anteriormente con capecitabina [38]. De Azambuja y colaboradores in-formaron recientemente los resultados de un estudio de Fase I que involucró 17 pacientes tratados con lapatinib en combinación con temozolomida [63]. Este último es conocido por atravesar la BHE y es efectivo contra tumores cerebrales primarios [64], con muy pocos reportes que demostraron alguna actividad potencial cuando se administra para tratar las metástasis cerebrales, particularmente con RTTC [65-67]. El estudio demostró que ambos fármacos se pueden combinar en dosis de 1500 mg/día para lapatinib y 200 mg/día del día 1 al 5 para temozo-lomida con toxicidad aceptable. Sin embargo, el es-tudio presentó un reclutamiento lento y rara vez se informaron las respuestas. Prácticamente todos los pacientes se trataron previamente con antraciclinas, taxanos, trastuzumab y RTTC. Además, el 50% también fue tratado previamente con lapatinib. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 2.7 meses y la mediana de supervivencia fue de 10.9

meses. Otra combinación interesante podría ser con doxorrubicina pegilada liposomal (Caelyx®) dada su alta penetración de la BHE, de 10 a 30 veces mayor que la doxorrubicina [68]. Actualmente, esta com-binación se está explorando en un escenario de Fase II [101].

Manipulación de la formulación del fármacoOtra estrategia atractiva es utilizar los transportado-res específicos que están localizados dentro del en-dotelio capilar cerebral y que median el transporte de sustratos endógenos desde la circulación hasta el cerebro. Entre estos transportadores se informó que LRP-1 posee la capacidad de mediar un transporte efectivo de ligandos a través de las células endote-liales de la BHE (Figura 2) [69]. Este receptor está involucrado en la transcitosis por la BHE de varias proteínas y péptidos. Es de destacar que la LRP-1 está altamente expresada en la BHE [70] y también está sobrerregulada en los tumores cerebrales [71]. El angiopep-2 es un péptido de 19 aminoácidos que se desarrolló para unirse a los receptores LRP-1 de la

Figura 2. Diseño esquemático simplificado de la composición molecular de la barrera hematoencefálica. (A y B) El endotelio cerebrovascular, además de restringir la difusión pasiva de solutos polares, también expresa una amplia variedad de transportadores activos de eflujo, que restringen aún más el acceso de fármacos al cere-bro. Los transportadores que están localizados en el lado apical (luminal) del endotelio capilar cerebral restringen la captación cerebral de fármacos, mientras que los transportadores en el lado abluminal aumentan la extrusión de fármacos desde el cerebro. (C) Las células endoteliales de la barrera hematoencefálica están característicamen-te equipadas con un conjunto limitado de sistemas transportadores que suministran al cerebro los nutrientes y eliminan los productos de degradación del metabolismo cerebral. Entre estos transportadores, se informó que la LRP-1 posee la capacidad de mediar el transporte efectivo de las moléculas endógenas más grandes. Los ligandos en el lado luminal del endotelio sufren endocitosis y son transportados a través de las células para liberarse en el parénquima cerebral en el lado abluminal.BCRP: Breast cancer resistance protein (proteína de resistencia del cáncer de mama); Oatp: polipéptido orgánico transportador de aniones; MRP: proteína asociada a resistencia de múltiples fármacos; P-gp: glucoproteína P.

SangreLuz del vaso

Unión ajustada

EndotelioEndotelio

Sección abluminalCerebro

Astrocito

Ligando transportado por transcitosis endotelial

Proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP-1)



BHE con capacidad de incrementar la transcitosis. Así, el angiopep se puede usar como tecnología de suministro basada en péptidos que provee una pla-taforma para transportar fármacos al cerebro [72]. En otras palabras, podría transportar los fármacos quimioterápicos mediante la LRP. El ANG1005 es un péptido conjugado con paclitaxel con tres mo-léculas de paclitaxel asociadas al angiopep-2. Los estudios preclínicos en cáncer de mama con metás-tasis cerebrales demostraron que la captación cere-bral de ANG1005 es hasta 54 veces la del paclitaxel [73]. En forma reciente, se presentó un estudio de Fase I que probó ANG1005 en 48 pacientes con metástasis cerebrales con importantes tratamientos previos [74]. Se logró el control global de la en-fermedad, incluyendo respuestas más enfermedad estable, en el 71% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas en las pacientes con respuesta (≥ desvío estándar). El fármaco se toleró bien y no se observó toxicidad del SNC, siendo la trombocitopenia la toxicidad limitante de la dosis. No es posible extraer conclu-siones sobre el papel de este fármaco en metástasis cerebrales HER2 positivas a partir de este estudio dado que fue un estudio de Fase I e inscribió di-ferentes tipos de tumores sólidos. Sin embargo, el fundamento biológico y la seguridad preliminar y datos de eficacia justifican mayor evaluación en un escenario de Fase II, enfocándose en una población de pacientes más homogénea.

Perspectiva futuraActualmente, existen varias estrategias para mane-jar pacientes con metástasis cerebrales secundarias a cáncer de mama HER2 positivo; sin embargo, los resultados permanecen insatisfactorios. La RTTC permanece como el estándar de asistencia, aunque aún tratamos de identificar estrategias que podrían prolongar la respuesta en el SNC más allá del logrado por la radiación. Consideramos que las pacientes que son sensibles a trastuzumab aún deben recibir el fármaco cuando desarrollan metástasis cerebrales, a pesar de atravesar mal la barrera hematoencefálica. Recientemente, Char-gari y colaboradores combinaron trastuzumab con RTTC en 31 pacientes con muy buena tolerancia y una interesante tasa de respuesta de 74,2% con respuestas completas en el 19% [75]. La mediana

de tiempo hasta la progresión y supervivencia fue de 10 y 18 meses respectivamente. La validación de estos resultados en estudios aleatorizados diluci-daría la magnitud del beneficio de tal estrategia en comparación con RTTC solamente. En pacientes que ya recibieron RTTC, la combinación de tras-tuzumab con lapatinib y capecitabina podría ser una estrategia interesante que vale la pena explorar. Actualmente, tenemos evidencia de que la combi-nación de trastuzumab y lapatinib mejora la super-vivencia en comparación con lapatinib solamente, aún en pacientes con enfermedad refractaria al trastuzumab [76]. Sin embargo, no tenemos datos sobre la adición de capecitabina a la combinación. Tal combinación podría ser efectiva contra las me-tástasis cerebrales como así también mantener un adecuado control fuera del SNC. Aún así, se deben considerar cuidadosamente las dosis de lapatinib y capecitabina que se usan en la triple combinación, y se debe investigar en un escenario de Fase I/II. Otra estrategia para pacientes sensibles a trastu-zumab es administrar el fármaco en combinación con inhibidores PDE5. Tal combinación se asoció con mejor suministro del fármaco en un escenario preclínico pero no conocemos ningún estudio clí-nico en curso con esta estrategia.

En pacientes refractarias a la RTTC y trastuzu-mab, el ofrecimiento de lapatinib en combinación con capecitabina es el estándar de asistencia actual; sin embargo, las respuestas siguen siendo de corta duración. En este escenario, se podría argumentar que la combinación de lapatinib y capecitabina con RTTC inicial podría ser una estrategia intere-sante, aunque recientemente surgieron considera-ciones de seguridad cuando lapatinib se combinó con RTTC en dosis de 1250 mg. La investigación de transportadores en la BHE surge como una es-trategia muy interesante que vale la pena explorar, quizás en combinación con lapatinib.

Revelación financiera & intereses de competenciaHA Azim participa en el comité de relatores y consejo asesor de Roche y GlaxoSmithKline. Los autores no tienen otras par-ticipaciones relevantes ni asociaciones financieras con ninguna organización ni entidad con intereses financieros ni conflictos financieros con el tema de debate ni con los materiales debatidos en el manuscrito además de los revelados. En la producción de este manuscrito no se usó asistencia de redacción.

• Las metástasis cerebrales (MC) se observan cada vez con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico debido a la mejor tasa de supervivencia luego de la introducción de agentes dirigidos al HER2.

• Trastuzumab parece mejorar los resultados en las pacientes con metástasis cerebrales secundarias al control de la enfermedad fuera del SNC, lo que permanece como la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer.

• Lapatinib como agente único tiene un papel limitado en el manejo de las metástasis cerebrales, aunque su combinación con capecitabina parece obtener mejores resultados, particularmente en pacientes que no son refractarias a la radioterapia cerebral completa.

• Una mejor comprensión de la fisiología de la barrera hematoencefálica y las modificaciones surgidas en forma secundaria al desarrollo de las me-tástasis cerebrales por medio de la formación de la barrera hematoencefálica tumoral, ayudaría a identificar estrategias que posibilitarían el avance en el desarrollo de la investigación en este campo.

• Varias estrategias para mejorar el suministro de fármacos al cerebro son aptas para explorar. Estas incluyen la investigación de la vascularización de la barrera hematoencefálica tumoral y utilización de transportadores de la barrera hematoencefálica.

Resumen ejecutivo


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Título y publicación originales:“Systemic treatment of brain metastases in HER2-positive breast cancer: current status and future directions”Hamdy A Azim et al. - Future Oncol. (2012) 8(2), 135–144 © 2012 Future Medicine Ltd

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