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METÁSTASIS CEREBRALES:TRATAMIENTO SISTÉMICO EN OTROS TUMORES (MAMA, PULMÓN)
María Martínez GarcíaOncología MédicaHospital del Mar, Barcelona24 de Noviembre 2016
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RETOS EN METASTASIS CEREBRALES
Incidencia en aumento Mejores pruebas de imagenMayor supervivencia-nuevos tratamientos
Características biológicasMicroambienteBHE
Sistema inmune
Investigación en M1 SNCModelos preclínicosEnsayos clínicos
BiomarcadoresValoración de respuesta/end points ensayos clínicos
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Nguyen, Nat Rev 2009
THE TEMPORAL COURSE OF METASTASIS
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Bos, Nature 2009
?
GENES THAT MEDIATE BREAST CANCER METASTASIS TO
THE BRAIN
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ESSENTIAL STEPS OF BRAIN METASTASIS
FORMATION
Kienast, Nat Med 2010
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Berghoff, Neuro-Oncology 2013
Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Well-demarcated
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Berghoff, Neuro-Oncology 2013
Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Vascular co-option
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Berghoff, Neuro-Oncology 2013
Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Diffuse infiltration
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Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Berghoff, Neuro-Oncology 2013
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Termini, Cancer Res 2014
NEURAL NICHE IN BRAIN METASTATIC CANCER
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SERPINS: DISABLING DEFENCES IN THE BRAIN
Valiente, Cell 2014
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Meclofenamate and tonabersat (modulators of gap junctions) break this paracrine loop
CARCINOMA–ASTROCYTE GAP JUNCTIONS PROMOTE BRAIN METASTASIS BY cGAMP TRANSFER
Chen, Nature 2016
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CENTRAL NERVOUS SYSTEM OLD PARADIGM:
SNC ÓRGANO INMUNO PRIVILEGIADO
SNC COMO SANTUARIO (BHE) PARA MOLÉCULAS GRANDES (ANTICUERPOS)
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IMMUNE SYSTEM AND CNS:
Preusser M, Nat. Rev. Neurol. 2015Bechmann I, Trends Immunol. 2007Schwartz M, EMBO J 2014Louveau A, Nature 2015
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Bartsch, J Neurooncol 2007Tamura, J Nucl Med 2013
BLOOD BRAIN BARRIER:
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Estudio multicéntrico, prospectivo, observacional. Recogida de datos retrospectiva.N=1022 CMM HER2+, N= 377 M1 SNC (37.3%)
Brufsky, Clin Cancer Res 2011
TRASTUZUMAB AUMENTA la supervivencia tras el diagnóstico de M1 SNC
TRASTUZUMAB
Adaptado de Dra Vilariño
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ESTUDIO EXPLORATORIO (CLEOPATRA)N=808•NO INCLUÍAN PACIENTES CON M1 SNC sintomáticas.
•Incidencia de M1 SNC 12.6% control vs 13.7 % pertuzumab•Mediana de tiempo hasta la progresión cerebral (11.9 m control vs 15 m pertuzumab)
Swain , Annals of Oncology 2014Baselga , NEJM 2012Swain, Lancet Oncol 2013
PERTUZUMAB
Adaptado de Dra Vilariño
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OS 34.4 m pertuzumab vs 26.3 m placebo. No significativo
Swain, Annals of Oncology 2014
PERTUZUMAB
Adaptado de Dra Vilariño
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EGFR inhibitors
Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib
ALK inhibitors
Crizotinib, Alectinib, Ceritinib
HER2 inhibitors
Lapatinib, Neratinib
CDK4/CDK6 inhibitors
Palbociclib, Ribociclib
TYROSINE KINASE INHIBITORS
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CÁNCER DE PULMÓN NO CÉLULA PEQUEÑA20-40 % M1 SNC
•Mutaciones activadoras EGFR• Mayor frecuencia M1 SNC, numerosas, pequeñas, < edema
perilesional• Discordancia primario-M1 SNC: 27%
•Traslocación de ALK• Incidencia alta 35-50% M1 SNC• Concordancia entre el primario y M1 SNC• Progresión intracraneal a inhibidores: > resistencia que
extracraneal?
•0,3% mutaciones BRAF• Case reports: vemurafenib
•Traslocación ROS, amplificaciones de cMET
•Amplificaciones FGFR1
•Mutaciones de resistencia T790
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ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Ceresoli et al, Ann Oncol 20042. Wu et al, Ann Oncol 2013
3. Bloom, ASCO 20164. Besse et al, Clin Ca Res 2015
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• Crizotinib
– Pooled retrospective analysis (PROFILE 1005 and 1007)
– 31% (257/888) asymptomatic brain metastases• Cohort A (109) no prior cranial RT• Cohort B (166) prior RT
– DCR at 12 weeks :• A: 63% • B: 65%
– Intracranial DCR:• A:56% • B: 62%
– intracranial TTP:• A: 7 m• B: 13.2 m
Costa, J Clin Oncol 2015
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
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• Crizotinib
– Phase III PROFILE 1014 – N= 343
• Stable treated brain metastases (23%)• A: Crizo vs B: CBDCA/CDDP-Pemetrexed
– Intracraneal DCR at 12 weeks :• A: 85% • B: 45%
– Intracranial DCR at 24 weeks:• A:56% • B: 25%
– PFS:• A: 9 m• B: 4 m
Solomon, J Clin Oncol 2016
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
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ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Ou et al, J Clin Oncol 2016 2. Shaw , Ann Oncol 2014
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• Alectinib
– En refractarios a crizotinib– No sustrato de Pgp
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
Ou SI, J Clin Oncol. 2016
Phase II
138 pts, 84 patients (61%) had CNS metastases at baseline
CNS disease control rate was 83% median CNS DOR was 10.3 months
CNS ORR 57%
Baseline CNS metastases and no prior radiation 43% had a complete CNS response
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• Ceritinib
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
Shaw A, Annals Oncol 2014
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CÁNCER DE MAMA5% M1 SNC, CMM 14%
•HER2 +:• Mayor frecuencia M1 SNC: CMM 35-50%• Discordancia primario-M1 SNC: 14%
•TRIPLE NEGATIVO:• 40% riesgo M1 SNC• Concordancia entre el primario y M1 SNC• Expresión de PDL1 en M1 SNC• EGFR, citoqueratinas 5/6
•RECEPTORES HORMONALES +:• 5% desarrollan M1 SNC • 50% negativización de las expresión (fases tardías,
resistencias)
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CÁNCER DE MAMA• PARP
• Veliparib+RT Ph I, estudio fase II negativo (pulmón)
• PI3K-AKT-mTOR
• 60-70% M1 SNC • Buparlisib: fase I
• CDK4 -CDK6:
• IHQ: M1 SNC 23%+ • Palbociclib: PALOMA 3 y PALOMA 1: excluían M1 SNC
• Estudios en marcha: en M1 SNC HER2+
• Abemaciclib (> BHE)+ trastuzumab+/- Fulvestrant
Mehta, J Neuro Oncol 2016
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ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Lin UN, J Clin Oncol 20082. Bachelot T, Lancet Oncol 20133. Cortes J, Lancet Oncol 20154. Freedman RA, J Clin Oncol 20165. Awada A, JAMA Oncol 2016
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END POINT 1:
Tm a RT: 8,3mTm a pro en SNC: 5,5m
LAPATINIB: BEFORE RT
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ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Cortes J, Lancet Oncol 20152. Freedman RA, J Clin Oncol
20163. Awada A, JAMA Oncol 2016
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1. Welsh JW, JCO 20132. Sperduto PW, Int J Radiat Oncol Biol
Phys 20133. Lee SM, J Nat Cancer Inst 20144. Lin UN, Breast Cancer Res Treat 2013
TERAPIAS DIRIGIDAS Y RADIOTERAPIA
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ANTIBODY DRUG CONJUGATE:
Bartsch, J Neurooncol 2014
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ESTUDIO RETROSPECTIVO, EXPLORATORIO NO PREESPECIFICADO . EMILIA.Los pacientes con M1 SNC en el momento basal y aquellos que presentaban progresión a lo largo del estudio, fueron identificados de forma retrospectiva.
Verma, NEJM 2012Krop, Annals of Oncol 2014
• Neuroimagen al screening: obligatoria• Pacientes con M1 SNC asintomáticas o que habían sido tratadas con
RT
N=991CMM HER2+
Previamente tratadas con trastuzumab y taxanos
N=495TDM1 3.6 mg/Kg ev cada 21
días PETox
inaceptable
N=496 Lapatinib 1250mg 1v/d días 1-
21+
Capecitabina 1000mg/m2 2v/d días 1-14
cada 21 días
ESTUDIO EMILIA
TDM1
Adaptado de Dra Vilariño
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• SLP 5.9 m TDM1 vs 5.7 m XL; HR , (p=1).• OS para pacientes con M1 SNC al diagnóstico
TDM1 XL
M1 SNC basales asintomáticas
10/45 (22.2%)
5/50 (16%)
M1 SNC progresión
9/450 (2%) 3/446 (0.7%)
Krop, Annals of Oncol 2014
TDM1
Adaptado de Dra Vilariño
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ANG1005 combines paclitaxel with an amino acid peptide that targets the lipoprotein receptor-related protein 1 receptor (which mediates transcytosis on endothelial cells of the BBB and mediates endocytosis on multiple tumor cells).
A Phase II study of ANG1005 in breast cancer patients with BM demonstrated antitumor activity in the CNS with radiographic response rates of 22%–40%.
Interesting activity in leptomeningeal carcinomatosis.
Lin UN, ASCO 2014Tang, ESMO 2016
OTHER STRATEGIES
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Berghoff AS. Acta Neuropathol 2014
PREDICTIVE BIOMARKERS
A. HER2 3+ breast cancer brain met. B. HER2 amplification (FISH)C. Estrogen recepton + breast cancer brain met. D. BRAF V600E in a melanoma BM
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Brastianos, Cancer Discov. 2015
Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution
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The landscape of potentially actionable alterations in brain metastasis and primary tumor samples
Brastianos, Cancer Discov. 2015
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Lin. Lancet Oncol 2015
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CONCLUSIONES:• Características biológicas y clínicas diferenciales.
Microambiente específico. Nuevos paradigmas
• Evidencia clínica escasa
• En poblaciones seleccionadas, con M1 asintomáticas
se podría plantear de entrada tratamientos dirigidos
• Combinación con RT? Combinaciones?
• Necesidad de biomarcadores predictivos
Biopsia? PET? Estudios de ventana de
oportunidad?
• Necesidad de estandarización del diseño de estudios
clínicos y de los criterios de valoración de respuesta
(BM-RANO)
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Agradecimientos Noelia Vilariño, Álvaro Taus