Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Mama HER2+

Eduardo Martínez de Dueñas

• ¿Puede predecir la pCR el pronóstico a largo plazo?

• ¿Siguen siendo válidas las Antraciclinas? ¿Da igual el taxano?

• Mejor estrategia anti-HER2: • Trastuzumab

• Lapatinib + Trastuzumab

• Pertuzumab + Trastuzumab

• T-DM1, Neratinib

• Marcadores predictivos

0

10

20

30

40

50

60

70

QT QT + Trastu QT + Lapa QT + T+L QT + T+P T+L + IA T+P

pCR (%)

Evolución del tratamiento neoadyuvante en HER2+

MDACC NOAH

Buzdar et al. ASCO 2004 Gianni et al. ESMO 2007

Trastuzumab mejora notablemente la tasa de pCR

Estudio NOAH: El incremento en pCR se traduce en mejor SLE y SG

Gianni L, et al. NOAH Study, ASCO 2013

SLE SG

Fuerte asociación entre pCR y pronóstico en HER2+

Cortázar et al, Lancet 2014

- CTNeoBC Meta-analysis -

¿Cuál es la probabilidad de “curación” de una paciente que alcanza una pCR?

PFSbytpCR: alltreatmentarmscombined,ITTpopulation– NeoSphere Trial

PFS,%

Months

010

30

50

708090100

20

40

60

0 12 24 36 48 60

NotpCR tpCRn=323 n=94

5-yearPFS,%(95%CI) 76(71–81) 85(76–91)HR(95%CI) 0.54(0.29–1.00)

natrisktpCR 94 91 83 79 76 55NotpCR 323 287 262 244 234 178

tpCR

NotpCR

La pCR en una paciente con CM HER2+ se asocia a una SLE 5 años ∼85-90%

NeoSphere

• 36 estudios (15 RCTs y 34 cohortes) con 5.768 pacientes HER2+

June 2016, Vol. 2, No. 6

Broglio KR, Berry DA et al, JAMA Oncol 2016

June 2016, Vol. 2, No. 6

“El metanálisis sugiere que extrapolar del aumento en pCR subestima el beneficio en EFS (y quizás más si está basado en una terapia anti-HER2).

No hay ninguna justificación estadística para llegar a esta conclusión, pero puede ser real.”

El uso concomitante de antraciclinas y trastuzumab no aumenta la eficacia pero sí podría aumentar la cardiotoxicidad

• Seguridad cardíaca • Análisis combinado de MDACC, NOAH y GeparQuattro (n=583/1765)

Riesgo de cardiotoxicidad OR=1,95 (IC 95% 1,16-3,3)

• Hannah: 2 casos ICC clase II y 2,2% disfunciones cardíacas asint.

• Eficacia

Bozovic-Spasojevic et al. Lancet Oncol 2011

0

10

20

30

40

50

60

70

Secuencial

Concom

itante

Secuencial

Concom

itante

ACOSOG Z1041 TRYPHAENA

¿Mejor con Docetaxel o Paclitaxel?

• Análisis de sensibilidad de 15 ensayos de neoadyuvancia HER2+ (n=3600) • Paclitaxel:

• Aumenta la pCR un 7% respecto a Doc (43% vs. 36%, p=0.0001) • Menos NF (↓2,5%, p=0,0059) y más neurotoxicidad g 3-4 (↑3%, p=0,0001)

Carbognin et al., Cancer Treat Rev 2015

n Brazos Duración pCR (mama/axila)

NeoALTTO 455 wP + T wP + L wP + T + L

18 s 28% 20% 47%

CHER-LOB 121 wPFEC + T wPFEC + L wPFEC + T + L

24 s 25% 26% 47%

NSABP B-41 529 ACwP + T ACwP + L ACwP + T + L

16 s 47% 49%

60% (NS)

CALGB 40601 299 wP + T wP + L wP + T + L

16 s 43% 29% 52%

GeparQuinto 620 ECD + T ECD + L

24 s 30% 23%

Papel de Lapatinib + QT

1 NeoALTTO: Baselga et al, Lancet 2012; 2 CHER-LOB: Guarneri et al, JCO 2012; 3 NSABP B-41: Robidoux et al, JCO 2012; 4 CALGB 40601: Carey et al, JCO 2013; 5 GeparQuinto: Untch et al, Lancet Oncol 2012

• Lapatinib no debe sustituir a Trastuzumab Peores resultados (pCR similar o inferior y mayor toxicidad)

• QT + doble bloqueo T + L consigue mayor pCR (sin mejorar la tasa de BCT ni haber demostrado ↑SLE/SG)

Estudio n Brazo tpCR

NeoSphere 417

DT DT + P T + P D + P

x 4

21% 39% 11% 18%

TRYPHAENA 223 FEC-TPD-HP FEC D-TP DC-TP

56% 55% 64%

GeparSepto 397 wP-EC + TP w.nabP-EC + TP

54% 62%

KRISTINE 432 DC-TP T-DM1 + P

56% 44%

Papel de Pertuzumab

NeoSphere: Diseño y Objetivos

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012

NeoSphere: Resultados de pCR

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012

NeoSphere: Objetivos secundarios

PFS

, %

Months

0 10

30

50

70 80 90

100

20

40

60

0 12 24 36 48 60

TD PTD PT PD n=107 n=107 n=107 n=96

5-year PFS, % (95% CI) 81 (71–87) 86 (77–91) 73 (64–81) 73 (63–81)

TD

PT

PTD

PD

TD PTD

DFS Estimada a 5 años 81% 84%

HR (IC 95%) 0,60 (0,28 – 1,27)

PFS Estimada a 5 años 81% 86%

HR (IC 95%) 0,69 (0,34 – 1,40)

Gianni L, et al. ASCO 2015 #505

More pCR with Pac

More pCR with albumin-bound Pac

pCR (ypT0 ypN0) en el subgrupo de ∼400 pacientes HER2+

pCR in Subgroups

54% 62%

OR: 1.39 (1.21, 1.95) p=0,13

Test interacción p=0,31

Pac + T + P Nab-Pac + T + P

100

80

60

40

20

10

0

0.6 0.8 1 1.53 2 3 4

OR

Overall

SPARC SPARC negative SPARC positive Ki67 Ki67 ≤ 20% Ki67 > 20% Biological subtype HER2-, HR+ HER2-, HR- HER2+, HR+ HER2+, HR- HER2 HER2- HER2+ HR HR- HR+

Perc

en

tag

e

Untch et al, Lancet Oncol 2016

RH+ 50%

RH- 67%

RH+ 56%

RH- 75%

Papel de T-DM1 en neoadyuvancia

Papel de T-DM1 en neoadyuvancia

NSABP FB-7: pCR en mama y axila

Jacobs SA et al, SABCS 2015 #PD5-04

Biomarcadores

• Infiltrado linfocitario tumoral: TILs

• Análisis del exoma en el Neo-ALTTO: PIK3CA/ RhoA

• Rash cutáneo con Lapatinib y pCR /SLE y SG

• Subtipos intrínsecos: HER2-Enriched

Valor pronóstico y predictivo de TILs en el estudio Neo-ALTTO

• Análisis previsto en el estudio ALTTO (n=387, 85%) • Mediana TILs=12,5%

Salgado et al, JAMA Oncol 2015

Valor pronóstico y predictivo de TILs en GeparQuattro y GeparQuinto

• Análisis retrospectivo de s-TILs en 498 tumores HER2+ de los estudios GeparQuattro y GeparQuinto

Heppner et al, Clin Cancer Res 2016

• En Triple Positivo, TILs eran más relevantes que la pCR • En combinación con pCR, TILs pueden ayudar a estratificar subgrupos pronósticos

pCR según estado de PIK3CA

Pusztai, SABCS 2015 #S5-01

Subtipos intrínsicos en CALGB 40601

Estudio PAMELA Valor predictivo del subtipo HER2-E

Diseño

Diseño

Conclusiones • Tenemos que adoptar el modelo neoadyuvante como un

modelo asistencial estándar

• La pCR predice el pronóstico a largo plazo, aunque tiene limitaciones

• El doble bloqueo anti-HER2 + QT (A/T) y una mayor duración del tratamiento producen las mayores tasas de pCR

• La combinación de QT con doble bloqueo con Trastu + Pertu es segura y constituye un tratamiento neoadyuvante muy activo: – TCHP x 6 ciclos

– Esquemas secuenciales con antraciclinas (AC x 4 ciclos DTP x 4 ciclos)

• El doble bloqueo con Trastu + Lapa no ofrece un balance beneficio/riesgo favorable

• Los TILs, el subtipo HER2-E y las mutaciones de PI3KCA y RhoA pueden ayudarnos a definir mejor