tratamiento farmacológico de las hepatopatías víricas · 4. la hepatitis b se puede controlar...
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Tratamiento Farmacológico de las Hepatopatías
Víricas
Juan Turnes
Servicio de Aparato Digestivo
Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra
Global Burden of Disease Study 2013 Impacto de las hepatitis virales sobre la
salud
Stanaway JD et al, Lancet 2016:388:1081-1088
la mortalidad por hepatitis virales se incrementa un 63% en el periodo 1990-2013
Prevalencia de la infección por VHC y distribución heterogéna de genotipos
Hajarizadeh B et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10(9):553-62
Epidemiología en España: del 2013 al 2017
https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/docs/plan_estrategico_hepatitis_C.pdf
Cuadrado A et al, AEEH 2017
Cohorte Ethon
La hepatitis C se cura: tratamientos basados
en antivirales de acción directa
Modificado de Kottillil et al, Annals of Trasnlational Medicine 2015
Combinaciones de tratamientos antivirales aprobadas en España:
Octubre 2017 Régimen Componentes Genotipos*
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir
IP + NS5A + NS5B 1
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir IP + NS5A 4
Simeprevir + sofosbuvir IP + NS5B 1, 4
Grazoprevir/elbasvir IP + NS5A 1, 4
Sofosbuvir + daclatasvir NS5A + NS5B 1, 2, 3
Sofosbuvir/ledipasvir NS5A + NS5B 1, 4, 5, 6
Sofosbuvir/velpatasvir NS5A + NS5B 2, 3
http://aeeh.es/wp-content/uploads/2017/01/Tabla-recomendaciones_AEEH_SEIMC_DIC16.pdf
Modificado de:
Efectividad de los tratamientos antivirales a nivel poblacional:
resultados del PEAHC
https://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/docs/planEstrategicoHepatitisC_1agosto2017.pdf
Evaluación de la relación de coste-utilidad del Plan Estratégico para el
Abordaje de la Hepatitis C
Turnes J et al, Jornadas de Economía de la Salud, AES 2017
Turnes J et al, Jornadas de Economía de la Salud, AES 2017
Evaluación de la relación de coste-utilidad del Plan Estratégico para el
Abordaje de la Hepatitis C
Aspectos no resueltos en España
Acceso a todos los pacientes infectados: estrategias de cribado
Simplificar la selección del tratamiento: Evaluación pre-tratamiento compleja: carga viral, genotipo,
resistencias (?), elastografía …
Tratamientos “genotipo dependientes”
Duraciones variables: 8, 12, 16 o 24 semanas según el régimen.
Perfiles de seguridad/interacciones relevantes.
Subgrupos de pacientes sin opciones o con opciones subóptimas:
1. Insuficiencia renal crónica.
2. Pacientes con genotipo 3.
3. Estrategias de rescate para los fracasos virológicos.
Combinaciones de tratamientos antivirales aprobadas en España:
Noviembre 2017 Régimen Componentes Genotipos*
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir
IP + NS5A + NS5B 1
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir IP + NS5A 4
Simeprevir + sofosbuvir IP + NS5B 1, 4
Grazoprevir/elbasvir IP + NS5A 1, 4
Sofosbuvir + daclatasvir NS5A + NS5B 1, 2, 3
Sofosbuvir/ledipasvir NS5A + NS5B 1, 4, 5, 6
Sofosbuvir/velpatasvir NS5A + NS5B 1,2,3,4,5,6
Glecaprevir/pibrentasvir IP + NS5A 1,2,3,4,5,6
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir IP + NS5A + NS5B 1,2,3,4,5,6
Ventajas de los regímenes pangenotípicos
Simplifican el acceso al tratamiento.
Reducen el nº y coste de las pruebas: genotipado.
Funcionan:
Feld JJ et al, NEJM 2015;373(27):2599-2607
Epclusa
12 semanas
Ventajas de los regímenes pangenotípicos
Puoti M, et al. EASL 2017 #SAT-233 Jacobson IM et al, Gastroenterology 2017;153(1):113-122
Maviret
8 semanas
Vosevi
8 semanas
Pacientes con insuficiencia renal crónica: Glecaprevir/Pibrentastir en
cualquier genotipo
Pol S, et al. EASL 2017 #SAT-273
“Normalización”del problema del genotipo 3
Maviret
8 semanas
Pacientes no cirróticos
Wyles D et al, Hepatology 2017 epub ahead on line
Foster GR, et al. EASL 2017. Abstract GS-007
Maviret
12-16 semanas
“Normalización”del problema del genotipo 3
Foster GR et al. NEJM 2015;373(27): 2608-2617
Epclusa
12 semanas
Vosevi
8 semanas
Jacobson IM et al. Gastroenterology 2017;153:113-122
Rescates de fracasos virológicos
Recomendaciones actuales: Realizar estudios de resistencias.
Seleccionar combinaciones “empíricas”: nivel de evidencia científica limitado, mayores costes farmacológicos.
Poordad F, et al. EASL 2017. Abstract PS-156.
Experiencia con Glecaprevir/Pibrentastir en pacientes con genotipos 1 y 4
Rescates de fracasos virológicos en pacientes pretratados con AADs:
SOF/VEL/VOX 12 semanas Estudios fase III Polaris 1 y Polaris 4
N= 263 N= 182 N= 151
Bourliere M et al, NEJM 2017:376(22):2134-2146
RV
S12
(%)
Hepatitis B: magnitud del problema
Schweitzer A et al, Lancet 2015;17:386:1546-55
Mecanismos de acción de los antivirales
Nassal M. Gut, 2015;64(12):1972-84
Análogos de nucleós(t)idos
Interferon alfa
Limitaciones de los tratamientos actuales
Indicaciones de tratamiento limitadas y rígidas
Problemas de tolerancia y baja tasa de respuesta a interferón
Duración ilimitada de los tratamientos basados en NUCs
Baja tasa de negativización del HBsAg
Persistencia de la infección a través del cccDNA en pacientes
tratados con análogos
Diferentes tipos de ”curación” de la hepatitis B
Sin tratamiento NUCs: supresión viral
↓RNA y HBsAg: curación funcional
Eliminación del cccDNA: curación completa
Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Sup):S117-131
Nuevas dianas terapéuticas
Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Supp):S117-131
¿Cuánto tendremos que esperar?
Durantel D et al, J Hepatol 2016;64(Supp):S117-131
Tenofovir alafenamida (TAF)
† T1/2 based on in vitro plasma data - TDF = 0.4 minutes, TAF = 90 minutes. Lee W et. Antimicr Agents Chemo 2005;49(5):1898-1906. Birkus G et al. Antimicr Agents Chemo 2007;51(2):543-550. Babusis D, et al. Mol Pharm 2013;10(2):459-66.
Ruane P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63:449-5. Sax P, et al. JAIDS 2014. 2014 Sep 1;67(1):52-8. Sax P, et al. Lancet 2015. Jun 27;385(9987):2606-15. Agarwal K et al. J Hepatology 2015; 62: 533-540; Buti EASL 2016, Oral GS06; Chan, EASL 2016, Oral GS12
Eficacia de TAF vs. TDF ALT Normalization
0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
S tu d y W e e k
Pro
po
rti
on
of
Pa
tie
nts
, %
P<0.001
50%
32%
0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
S tu d y W e e k
Pro
po
rti
on
of
Pa
tie
nts
, %
45% 36%
P=0.014
Treatment difference +1.8% (-3.6, +7.2); p=0.47
0 8 16 24 32 40 48
0
20
40
60
80
100
Study Week
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
en
ts,
%
Stu
dy
11
0
(HB
eAg+
su
bje
cts)
TAF: 64% (Wk 48)
TDF: 67% (Wk 48)
Treatment difference -3.6% (-9.8, +2.6); p=0.25
0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
S tu d y W e e k
Pa
tie
nts
, %
(9
5%
CI)
HBV DNA <29 IU/mL (%)
TAF: 94% (Wk 48)
TDF: 93% (Wk 48)
Stu
dy
10
8 (
HB
eAg-
su
bje
cts)
Pro
po
rtio
n o
f P
atie
nts
, % (
95
% C
I)
Pro
po
rtio
n o
f P
atie
nts
, % (
95
% C
I)
Buti M et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):196-206
Chan HLY et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):185-195
Perfil de seguridad más favorable de TAF
Buti M et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):196-206 Chan HLY et al, Lancet Gastroenterol & Hepatol 2016;1(3):185-195
¿Qué necesitamos?
1. Disponer de tratamientos curativos, seguros y de
duraciones limitadas. Probablemente combinando
dianas terapéuticas.
2. Extender el tratamiento a todos los infectados por
VHB.
3. Prevenir el desarrollo de hepatocarcinoma.
Conclusiones
1. La hepatitis C se puede curar y los tratamientos actuales han superado las barreras que todavía persistían en algunos subgrupos de pacientes.
2. Los próximos fármacos que se comercializarán en España permiten simplificar la evaluación y tratamiento de los pacientes.
3. Disponemos de un tratamiento de rescate a fracasos virológicos eficaz, seguro y con un desarrollo robusto.
4. La hepatitis B se puede controlar pero no curar … todavía.
5. No es previsible la incorporación de fármacos disruptivos a corto plazo. El camino pasa por la combinación de diferentes aproximaciones para poder curar la infección por VHB.