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TRATAMIENTO DE TB DROGORESISTENTEDISEÑO DE ESQUEMAS
JOSÉ CORNEJO GARCÍA
NEUMÓLOGO
HOSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA
DIRIS L IMA NORTE
DIRECCION NACIONAL PREVENCIÓN Y CONTROL DE TUBERCULOSIS
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La tuberculosis es una enfermedad que tiene miles de años, por lo que se adaptado perfectamente a la especie humana.
El manejo farmacológico tiene un tiempo relativamente corto, desde el descubrimiento de la Estreptomicina en 1943.
En forma simultanea al desarrollo de nuevas drogas y esquemas de tratamiento, se ha ido conociendo la fisiopatología del M. tuberculosis.
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Debido a que en un mismo sitio de infección hay diferentes tipos de poblaciones bacilares con diferente velocidad de crecimiento, se dificulta el tratamiento y se necesitan varios tipos de drogas para lograr la curación.
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Poblaciones BacilaresBACILOS DE MULTIPLICACION RAPIDA:
Medio óptimo el extracelular (pH 6.5).
Máxima oxigenación: paredes de
cavernas.
Gran cantidad de bacilos por lo que
tiene Gran posibilidad de mutantes
resistentes.
BACILOS DE MULTIPLICACION LENTA:
localización intramacrofágica. Ph acido.
Población : < 10 5
BACILOS DE MULTIPLICACION
INTERMITENTE:
Condiciones desfavorables.
Caseum solido. Extracelulares.
Población < 10 5
Capacidad de recidivar
BACILOS EN ESTADO LATENTE
No susceptibles a fármacos
Reactivaciones y recidivas
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Principios básicos del tratamiento
Asociación de antibióticos
Actividad bactericida
Actividad esterilizante
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Desarrollo de la resistencia adquirida
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Efectos clínicos del primer estudio con estreptomicina
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Sobrevida a los 5 años de pacientes que recibieron estreptomicina comparado con los controles
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Acumulación de cultivos resistente a Estreptomicina
Días desde el Comienzo del Tratamiento
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Aparición de resistencia a isoniacidaadministrada en monoterapia
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Grupos de drogas antituberculosis
Grupo I1ª línea vía oral
Grupo 2Inyectables bactericidas
Grupo 5
Grupo 3Fluoroquinolonas
bactericidas
Grupo 4Bacteriostáticos VO
Isoniazida (H),Rifampicina ( R), Etambutol (E),Pirazinamida (Z)
Estreptomicina (S), Kanamicina ( Km), Amikacina (Am), Capreomicina (Cm)
Ciprofloxacina (Cfx), Levofloxacina (Lfx), Moxifloxacina(Mfx)
Etionamida (Eto), Cicloserina (Cs), acido paraminosalicílico ( PAS )
Amoxicilina acido clavulámico, Claritromicina, Linezolid, Imipenem, H altas dosis, Clofazimina,Tioridazina, bedaquilina,
delamanid
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Nueva clasificación OMS 2016
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Tratamiento de TB Resistente
PATB
TB P FP TB P FN TB EP
GENOTYPE MODS CULTIVO
Sensible a H y R
Resistente a H
Resistente a R&
TB-MDR
2HRZE/4H3R3 2RLfxZE/7RLfxE
6-8(LfxKmEtoCsZE)/12-18(LfxEtoCsZE)
PSD 1 y 2L Proporciones
TB DR no MDR
TB MDR
TB XDR
Esquemas individualizados
Si BAAR (+) 2º mes
GENOTYPE,cultivo
Figura 1. NTS 2013
&Añadir H, sin es sensible
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Esquemas para TB Resistente
Esquema transitorio para sospecha de TB MDR.
Factores de riesgo para TB MDR quien no puede esperar el resultado de una PS rápida o convencional.
Factores de riesgo para TB MDR en quien no es posible asegurar muestra para PS rápida o convencional (muestras paucibacilares pe: LCR, Pleural, otros).
Indicado por médico consultor.
Estandarizado
6-8Km-Lfx-E-Z-Eto-Cs/12-18Lfx-E-Z-Eto-Cs
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3. Esquemas para TB Resistente
Esquema transitorio.
Diagnóstico de TB resistente según PS rápida.
Diagnóstico de TB resistente según PS convencional sólo a medicamentos de primera línea.
Contacto domiciliario de un caso de TB resistente, en quien no se puede esperar el resultado de una PS rápida o convencional, por indicación del consultor.
Indicado por médico consultor.
Empírico
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Esquemas para TB Resistente
Es la mejor opción de tratamiento para la TB resistente dado que se basa en los resultados de la PS convencional (1º y 2º línea), el historial de tratamiento, entre otras consideraciones.
Individualizado
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DISEÑO DE ESQUEMA
Para incluir drogas a un esquema primero se debe evaluar si son efectivas, teniendo en cuenta:◦ Drogas que no hayan sido usadas en esquemas que han fracasado.
◦ Si son sensibles de acuerdo a PS, sensibilidad a isoniacida, rifampicina, y drogas del grupo 2 y 3 son bastante confiables.
◦ La PS tiene que ser vigente dentro de los 6 meses previos a la evaluación, pero si corresponde al inicio de un esquema al cual se ha fracasado el resultado de la PS ya no es confiable.
◦ Evaluar resistencia cruzada entre drogas.
◦ Si hay contacto cercano con caso índice resistente a drogas.
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Resistencia Cruzada
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RESISTENCIA A H
La falta de identificación de esta resistencia en un paciente que recibe tratamiento para TB sensible, ocasiona:
◦ Reciba un tratamiento inadecuado en la fase 2 con el riesgo de recaída o fracaso, y de
◦ Generar nuevos casos de TB MDR.
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◦ Según el Reporte Mundial de TB del 2014 de la OMS, el estimado de resistencia a isoniacida no MDR es 9.5% (8-11%) en todos los casos.
◦ En casos nunca tratados es 8.1% (6.5-9.7%)
◦ Antes tratados de 14% (11.6-16.3%).
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Resistencia a isoniacida no MDR por regiones del mundo
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Resistencia a drogas antituberculosis. Estudio Vigilancia INS 2005-2006
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Es necesario para asegurar un tratamiento adecuado en el tiempo adecuado contar con PS rápida. que informe al menos sobre la presencia o no de resistencia a isoniacida y rifampicina.
La PS de proporciones tiene un tiempo de resultado muy largo, qproximadamente 3 ½ meses; con lo cual puede haber un resultado desfavorable.
Para lo cual debemos escoger la PS adecuada:
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PS Droga evaluada Tiempo de resultado
Griess Isoniacida y Rifampicina 28-30 días
MODS Isoniacida y Rifampicina 7-30 días
Genotype Isoniacida y Rifampicina 3 días
GeneXpert Rifampicina < 1 día
BACTEC MGIT 960 Isoniacida, Rifampicina,
Etambutol, Estreptomicina
Aprox. 30 días
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La PS rápidas elegidas en el Perú para realizarse en todos los pacientes son:◦ Genotype plus
◦ MODS
Estas pruebas evalúan Isoniacida y Rifampicina, y se pueden obtener resultados en menos de 30 días.
El uso de las PS rápidas se están incrementando progresivamente.
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Resistencia a H
A diferencia de la resistencia a rifampicina en el que hay un consenso en tratar como MDR.
La BTS (Sociedad Británica del Tórax) de 1998 y la guía NICE 2016 recomendaron tratamiento en base al momento del diagnóstico:
Si se contaba con el resultado antes de iniciar tratamiento:
2SRZE/7RESi el paciente ya había iniciado tratamiento
2RZE/10RE
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La guía de la ATS/IDSA/CDC del 2003, recomendó que se podría recibir:
HREZY al identificarse resistencia a H se debe recibir por 6 meses
RZE
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La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su Guía de Manejo del 2008 recomendó:
R,Z,E por 6 a 9 meses
Agregar Lfx en enfermedad extensa.
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En la Guía de Manejo del 2014 la Organización Mundial de la Salud recomendó:
6-9RZE
y en base a opinión de expertos podría agregarse Lfx.
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En el Perú la Norma Técnica para el Control de Tuberculosis del Perú del 2006, se recomendaba:
En caso de monorresistencia a H se indicaba el esquema II:
2SHRZE/1HRZE/5H2R2E2
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Este esquema se indicaba basado en que la estreptomicina podría suplir la resistencia a isoniacida.
En caso de resistencia a H y S se agrega Kanamicina
2KmRZE/1Km3RZE/6RZE
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En la actualización de la Norma Técnica del 2010 se retiró el esquema II del tratamiento.
En el Estudio Nacional de Vigilancia del 2006 se observó que la resistencia a estreptomicina era mayor que la de isoniacida
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RESISTENCIA PRIMARIA POR DROGAS
Cuadro Comparativo Estudios 1996,1999 y 2006
7.5%
8.8%
11.6%
4.9% 4.0%5.8%
8.7%
11.8%
16.4%
1.6%2.6%
1.9%
0%
4%
8%
12%
16%
20%
PO
RC
EN
TA
JE
H R S E
DROGAS
1996 1999 2006
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En reemplazo de estos esquemas se indicó:
RZEo
CpxRZE por 9 meses.
Ese mismo año (2010) por recomendación de la Guía de Manejo de la OMS del 2008 se reemplaza Cpx por Lfx en todos los esquemas de tratamiento.
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En la Norma Técnica del Perú del 2013 se estableció como esquema de tratamiento para resistencia a isoniacida:
2LfxRZE/7LfxRE
Este esquema se diseño en base a los resultados de 12 311 aislamientos obtenidos del 2007 al 2009.
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Esquemas de tratamiento basados en el perfil de resistencia.
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¿ Es importante el manejo de la resistencia a H?
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Lancet Infect Dis. 2017;17(2):223-34.
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Al contarse con la PS 1ª y 2ª línea y confirma monorresistencia a isoniacida continua tratamiento, este esquema sigue siendo adecuado en caso de las siguientes polirresistencias:◦ Resistencia a H y S
◦ Resistencia a H, S y Eto.
◦ Resistencia a H y Eto.
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Si se indica este esquema se debe evaluar adecuadamente la evolución durante el tiempo que recibió esquema TB sensible antes de contar con la PS rápida;
Si esta evolución no es favorable se debe considerar como MDR y solicitar nueva PS de 1ª y 2ª línea.
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Resistencia a R
Al contar con el resultado de PS rápida resistente a rifampicina se debe considerar y tratar como MDR. Si la PS evalúa isoniacida e indica sensible se pueda agregar esta droga al esquema de tratamiento.
El esquema se denomina empírico:
KmLfxHEZEtoCs
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Si la PS 1ª y 2ª línea indica monorresistencia a rifampicina, el esquema pasa a denominarse individualizado:
KmLfxHEZ
Este esquema se debe recibir como mínimo por 12 meses.
El tiempo de uso del inyectable es variable de acuerdo a la evolución.
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Esquemas de tratamiento basados en el perfil de resistencia.
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MDRFactores de riesgo Fracaso a esquema con drogas de 1ª línea.
Contacto de caso confirmado de TB resistente.
Recaída dentro de los siguientes 6 meses de haber sido dado de alta de un esquema con medicamentos de 1ª línea.
Recaída luego de haber sido dado de alta con medicamentos de 2ª línea.
Personas privadas de su libertad (PPL) y residentes en albergues, comunidades terapéuticas.
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Antecedentes de tratamientos múltiples (más de dos episodios previos de TB).
Antecedente de irregularidad al tratamiento, abandono, o terapia no supervisada.
Contacto con persona que falleció con TB.
Comorbilidades: diabetes, coinfección VIH, insuficiencia renal crónica, tratamiento inmunosupresor.
Trabajadores y estudiantes de la salud.
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TB MDRIndicaciones para ingreso a tratamientoSe debe evaluar si cumple una o más de las siguientes indicaciones:◦ Contar con PS que indique MDR.
◦ Fracaso a esquema TB sensible.
◦ Evolución desfavorable en esquema TB sensible aún si no cumple con criterio de fracaso.
◦ Contacto intradomiciliario o cercano de caso TB MDR.
◦ Recaída temprana a esquema TB sensible (< 6 meses).
◦ Recaída a esquema de 2ª línea (< 2 años).
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Es necesario universalizar las Pruebas de Sensibilidad
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El esquema debe contar con al menos 4 drogas de 2ª línea.
Dentro de los cuales debe estar un inyectable de 2ª línea y
Una fluoroquinolona de última generación.
El esquema en total como mínimo debe contar con 5 drogas en 1ª fase.
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Pasos para el diseñoPASO 1:
Se agrega una droga del grupo 2 (B), no se debe incluir estreptomicina por tener un nivel de resistencia alta.
PASO 2:
Se agrega una droga del grupo 3 (A), una fluoroquinolona de última generación.
PASO 3:
Se agregan drogas del grupo 4 (C) hasta contar con al menos 4 drogas de 2ª línea que sean consideradas efectivas. La etionamida es la más efectiva; la PS para estas drogas se consideran poco confiables.
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PASO 4:
Se agregan drogas que se consideran sensibles por historial de tratamiento y por PS aunque esta no es muy confiable para pirazinamida y etambutol (D1)
PASO 5:
Si no se logra completar el esquema con drogas de 2ª línea se agregan drogas del grupo 5 (D2 y/o D3) debido a que tienen una efectividad discutible se recomienda agregar 2 o más drogas.
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Pasos para el diseño
Km Lfx E Z Eto Cs
Grupo 3A
Grupo 4C
Grupo 1D1
Grupo 2B
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En todos los casos drogorresistentes se debe contar con seguimiento con cultivos mensuales.
En caso de MDR el tratamiento dura de 18 a 24 meses.
El alta como curado se da cuando cuenta con 10 cultivos mensuales consecutivos en los ultimos 12 meses de tratamiento.
El fracaso se considera cuando no negativiza al 6º mes de tratamiento o reapariciòn de 2 cultivos mensuales positivos luego del 6º mes.
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Todos los casos deben contar con PS de 1ª y 2ª línea.
El objetivo es contar con al menos 4 drogas efectivas o que se presuma efectivas durante la fase de mantenimiento.
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Interpretación de resultados
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Sensibilidad, especificidad, eficiencia y reproducibilidad
de H y R
esta entre 98-100%
Para E esta entre 92% y 98%
Para S esta entre 95% y 98%
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TB MDR y GestacionNo se ha reportado efectos teratogénicos atribuidos directamente a las drogas vía oral de 1ª línea; las cuales atraviesan la placenta fácilmente.
Con S el único efecto observado en estudios en animales fue la ototoxicidad. Se ha reportado sordera congénita en niños expuestos in útero. Debido a estos reportes se evita la administración de estreptomicina durante la gestación.
No hay estudios en animales que evidencien ototoxicidad por kanamicina y amikacina, pero se considera que tiene potencial de daño en el feto.
La capreomicina presenta en adultos menor ototoxicidad que el visto con los demás inyectables.
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Con la etionamida se observó en estudios con roedores en que se usó alta dosis se asoció con retardo del crecimiento, abortos, y malformaciones incluido defectos en el sistema nervioso central.
En estudios en humanos, en 2 de ellos no se observó efectos provocados por etionamida; en otro se observó defectos congénitos en 7 de 23 niños expuestos (defectos congénitos cardiacos, espina bífida, y atresia gastrointestinal), aunque 2 de ellos tenían síndrome de Down.
Con los demás medicamentos antituberculosis no hay reportes convincentes que contraindiquen su uso en la gestación.
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En vista de la evidencia disponible no hay ninguna contraindicación para el uso del esquema TB sensible durante la gestación y la lactancia.
En cuanto al tratamiento para TB MDR durante la gestación si es controversial.
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TB y embarazoRecomendación de OMS 2014
• Iniciar 3 ó 4 medicamentos orales con eficacia demostrada y luego reforzar el esquema con un agente inyectable u otros medicamentos postparto.
• Aminoglucósidos contraindicados. Capreomicina, aunque con similar riesgo, es el de elección.
• Evitar Eto por RAM gastrointestinales y efecto teratogénico
• Discutir riesgos y beneficios si se considera retrasar la terapia hasta el segundo trimestre.
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Sin embargo estas recomendaciones podrían generar tratamientos inadecuados y con pobre efectividad.
Con el potencial de ampliar resistencia incluido a XDR con pobres resultados de tratamiento (fracaso y muerte).
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TB y embarazo: teratogenicidad
Clin Infect Dis 2005;40:1689-92
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Drobac P, del Castillo H, et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1689–92
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Drobac P, del Castillo H, et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1689–92
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El tratamiento en una mujer en cualquier trimestre de gestación debe individualizarse de acuerdo:◦ Actividad de enfermedad.
◦ Perfil de resistencia.
Obtener consentimiento informado de la paciente y su pareja.
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Obtener consentimiento informado de la paciente y su pareja.
Mujer lactante debe recibir tratamiento completo para TB MDR
Adecuado estudio para descartar TB congénita
La mayoría de medicamentos están presentes en la leche materna en cantidades menores de la dosis terapéutica usada en infantes
No se han establecido efectos de tal exposición
La exposición del infante dependerá del estado bacteriológico de la madre
Considerar uso de mascarillas y áreas bien ventiladas.