tratamiento de la reinfeccion por vhc en el trasplante hepatico: que podemos esperar en los...

TRATAMIENTO DE LA REINFECCION POR VHC EN EL

TRASPLANTE HEPATICO: QUE PODEMOS ESPERAR

EN LOS PACIENTES CO-INFECTADOS POR EL VIH

Antoni Rimola

Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona

XII Congreso SEIMC, Valencia 2006

1. Evolución de hepatitis C más rápida que en

pacientes monoinfectados por VHC:

- Hepatitis crónica:

· Mayor probabilidad de desarrollar cirrosis (Benhanou, Hepatology 1999. Graham, Clin Infec Dis 2001)

- Cirrosis:

· Menor supervivencia tras 1ª descompensación (Pineda, Hepatology 2005)

· Mayor agresividad de hepatocarcinoma (Puoti, AIDS 2004)

PACIENTES CO-INFECTADOS POR VHC / VIH

2. Menor eficacia y tolerancia del tratamiento contra el VHC:

VHC / VIH (*) VHC (&)

Respuesta viral sostenida:

- Genotipo 1-4 11% - 38% 42% - 69% - Genotipo 2-3 34% - 73% 82% - 85%

Retirada prematura tto. 12% - 59% 3% - 15%

Reducción dosis 16% - 42% 8% - 36%

(*) Torriani, NEJM 2004. Chung, NEJM 2004. Carrat, JAMA 2004. Laguno AIDS, 2004. Cargnel, Antivir Ther 2005

(&) Manns, Lancet 2001. Hadziyannis, Ann Inter Med 2004


3. VHC es causa frecuente de muerte en

coinfectados en la era del HAART:

- Posibilidad de trasplante hepático (Roland & Stock, Transplantation 2003. Miró, J Hepatol 2006)

- ¿Evolución postrasplante de VHC? ¿Tratamiento del VHC?


Recidiva de hepatitis C en trasplante hepático


INJERTOHEPATICO SANGRE

VHC

VHC

VHC

CEL. EXTRA-HEPATICAS

¿?

REINFECCION POR VHC: PRACTICAMENTE UNIVERSAL

RECIDIVA DE INFECCION POR VHC

HEPATITIS AGUDA

HEPATITIS CRONICA

FORMAS GRAVES:Cirrosis

Hepatitis colestásica fibrosante

NO LESION / LESION MINIMA

90-95% 5-10%

20% - 40% a 5 años

HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS

PACIENTES TRASPLANTADOS

Gane, Liver Transpl 2003

20 400

50%

40%

30%

20%

10%

Years of infection

Adaptado de Poynard, J Hepatol 2003

PACIENTES NO TRASPLANTADOS

Prob

abili

ty o

f cirr

hosi

s

0%



La hepatitis C en pacientes con trasplante hepático

es más agresiva que en pacientes no trasplantados.

Factores patogénicos:

- Inmunosupresión:

· menor respuesta inmune en general

- Incompatibilidad HLA:

· menor eficiencia en respuestas inmunes

restringidas a HLA (p.e., contra VHC)

SUPERVIVENCIA DE PACIENTES SEGUN SU ESTADO VHC PRE-TRASPLANTE

p < 0.001

Registro Español Trasplante HepáticoPeríodo: 1991-2002

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%

NO LESION O LESIONES MINIMAS

HEPATOPATIAPOR VHC

FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)

Tiempo variable (30% a 5 años)

TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO

Momentos posibles de tratamiento antiviral

TRATAMIENTOANTIVIRAL

PRE-TRASPLANTE

TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE PRECOZ

(‘preemptive’)

TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO

(tratamiento de hepatitis C)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTETRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

Aplicabilidad: - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma)

- Cirrosis descompensada con buen perfil virológico· genotipos 2 ó 3· genotipos 1 ó 4, con carga viral baja

- Hasta el 50% de pacientes VHC+ en lista de espera

Tratamiento: - Interferon + ribavirina hasta el trasplante

Resultados:- RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: 20 - 60%

- En respondedores: no recidiva VHC postrasplante : 33 - 100%

Thomas 2003. Everson 2003. Forns 2004

A) Singh 1998; Sheiner 1998; Terrault 2003; Chalasani 2005:

Respuesta virológica sostenida

Control o placebo 0%

Monoterapia con IFN o IFN-pegilado 5%

IFN + ribavirina 15%

B) Mazzaferro, Liver Tr 2003 (Abstr.):

Control 13%

Monoterapia con IFN 13%

IFN + ribavirina 33%

TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE PRECOZ (“preemptive”)

Estudios controlados o comparativos

Respuesta virológica sostenida Límites Promedio Monoterapia con IFN or IFN-pegilado 0% - 12% 7%Wright 1994; Feray 1995; Gane 1998

Cotler 2001; Ahmad 2001; Chalasani 2005;

Heydtmann 2006

IFN + ribavirina 5% - 30% 20% Bizollon 1997; Gopal 2001; Ahmand 2001;

Alberti 2001; DeVera 2001; Shakil 2002;

Firpi 2002; Menon 2002; Samuel 2003; Ross 2004;

IFN-pegilado + ribavirina 14% - 45% 30%Samuel 2003; Neumann 2003; Mukherjee 2003;

R-Luna 2004; Dumortier 2004; Neff 2004; Oton 2005;

Castells 2005; Biselli 2006

TRATAMIENTO ANTIVIRAL POST-TRASPLANTE TARDIOTratamiento de hepatitis C

TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN LA RECIDIVA DE HEPATITIS CTolerancia y seguridad

Reduccion de dosis: Neff, Transplantation 2004 (peg-IFN + RBV)

- 74% de pacientes, principalmente por toxicidad hematológica

- Tratamiento con eritropoyetina: 44%

- Tratamiento con filgastrim: 35%

- Transfusión: 7%

Suspensión anticipada tto.: Samuel, Gastro 2003 (IFN + RBV)

- 43% de pacientes, principalmente por anemia

Rechazo: Saab, Liver Transpl 2004 (IFN + RBV and peg-IFN + RBV)

- Incidencia de rechazo: 11%

- Rechazo grave: 5%

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIHRECIDIVA DE HEPATITIS C

Recidiva de infección:

- Prácticamente universal

Lesiones hepatíticas en el injerto:

- Las mismas que en monoinfectados VHC

Progresión de la lesión del injerto:

- Más acelerada que en monoinfectados VHC ?

Supervivencia:

- Menor que en monoinfectados VHC ?


Progresión de la lesión en el injerto:

Duclos-Vallée et al (ILTS, 2006): - 36 trasplantes hepáticos en pacientes VHC / VIH

- Incremento de fibrosis:

· VHC / VIH: 1.6 / año (estimado: F4 en 2.5 años)

· VH: 0.8 / año (estimado: F4 en 5 años)

DeVera et al (ILTS, 2006): - 27 trasplantes hepáticos en pacientes VHC / VIH &

- Cirrosis a 5 años:

· VHC / VIH: 60%

· VHC: 30%

& 33% de injertos procedentes de donantes VHC+


Supervivencia de pacientes (18 – 36 meses):

Número Supervivencia pacientes

Ragni (JID 2003) 15 57%

Norris (Liver Transpl 2004) 7 29%

Radecke (Liver Intern 2005) 4 50%

DeVera (ILTS 2006) 27 52%

Duclos-Vallée (ILTS 2006) 36 81%

Vennarecci (ILTS 2006) 13 70%

Grupo Español (CROI 2006) 50 75%

TOTAL 152 67%

TRASPLANTE HEPATICO EN PACIENTES VHC / VIH

RECIDIVA DE HEPATITIS C

Tratamiento pre-trasplante:

- No hay estudios específicamente dirigidos a este objetivo

- Mauss et al, AIDS 2004:

· Subestudio de APRICOT, 134 pacientes con cirrosis

· Tratamiento con peg-IFN + ribavirina / placebo

· Descompensación de cirrosis en 14 (10%) pacientes Factores de riesgo: bilirrubina, FA, hemoglobina, plaquetas, didanosina

· Mortalidad relacionada en 6 (4%) pacientes

- Recomendaciones: tratamiento individualizado, estudios bien diseñados



Tratamiento post-trasplante precoz (preemptive):

Norris et al, Liver Transplant 2004:

- 2 pacientes, sin respuesta virológica y progresión

histológica

- Recomendación:

· Aspecto a investigar



Tratamiento post-trasplante tardío (recidiva histológica):

Nº pacientes Respuesta viral sostenida

Norris, Liver Tr 2004 2 0

Duclos-Vallée, ILTS 2006 14 2 (14%)

DeVera, ILTS 2006 15 4 (27%)

Vennarecci, ILTS 2006 8 1 (12%)

Grupo Español, CROI 2006 16 4 (25%)

TOTAL 55 11 (20%)

- Therapy with PEG-INF+RBV was evaluated in 16 cases a median (IQR) of 7 (6-12) months after OLT. 12 patients had genotype 1/4 and four genotype 2/3. - Responses were evaluated by ITT (NC=F) analysis.

- Therapy with PEG-INF+RBV was evaluated in 16 cases a median (IQR) of 7 (6-12) months after OLT. 12 patients had genotype 1/4 and four genotype 2/3. - Responses were evaluated by ITT (NC=F) analysis.

Treatment of HCV re-infection in OLT: The Spanish Experience (N=16 cases)

Treatment of HCV re-infection in OLT: The Spanish Experience (N=16 cases)

- EVR (N=16) - ETR (N=16)- SVR (N=16)

- EVR (N=16) - ETR (N=16)- SVR (N=16)

9 (56%)5 (31%)4 (25%)

9 (56%)5 (31%)4 (25%)

EVR = Early virological response; ETR = End of therapy response; SVR = Sustained vir. response.

EVR = Early virological response; ETR = End of therapy response; SVR = Sustained vir. response.

Genotype1/4

2/12 (17%)

Genotype1/4

2/12 (17%)

Genotype2/3

2/4 (50%)

Genotype2/3

2/4 (50%)



Tratamiento post-trasplante:

Otros aspectos:

- Retirada anticipada de tratamiento· Duclos-Vallée, ILTS 2006: 6 (43%) de 14

pacientes· Toxicidad hematológica, interacción con HAART

- Dosis reducidas al inicio o durante el tratamiento

- Recomendaciones:

· Intentar mantener el tratamiento completo

· Controles frecuentes· Factores crecimiento hematopoyético

· Selección adecuada de HAART

- Optimización del tratamiento antiviral:

· administración más prolongada

· uso sistemático de factores de crecimiento hematopoyético

- Optimización de la inmunosupresión

- Nuevos agentes antivirales

- Agentes anti-fibróticos

- Optimización del tratamiento antiviral:

· administración más prolongada

· uso sistemático de factores de crecimiento hematopoyético

- Optimización de la inmunosupresión

- Nuevos agentes antivirales

- Agentes anti-fibróticos

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO

Perspectivas futuras de tratamiento

TRATAMIENTO DE LA HEPATTIS CRONICA CBILN 2061: eficacia virológica de 500 mg/12 hr, durante 2 días

Hinrichsen, Gastroenterology 2004

Months

100806040200

Pro

bab

ilit

y (%

)70

60

50

40

30

20

10

0

No ACE-i / AR-an = 101

ACE-i / AR-an = 27

p = 0.0026

Cirrhosis or bridging fibrosis in LT patients and HCV recurrence,

treated with angiotensin blocking agents (ACE-i / AR-a) or not treated

(Rimola, Transplantation 2004)

tratamiento de la reinfeccion por vhc en el trasplante hepatico: que podemos esperar en los...

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