tratamiento de la hipergluciemia en diabetes tipo 2

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ca y un 14% el infarto de miocardio, establecindose as como objetivo general para adultos una HbA1c inferior al 7%. La evaluacin a largo plazo de este estudio3 (entre 17-20 aos) demostr que esta estrategia lograba disminuir el ries-go cardiovascular a largo plazo (como se demostr tambin en diabticos tipo 1), lo que apoya el concepto de memoria o legado glucmico segn el cual un tratamiento intensivo y precoz de la hiperglucemia es beneficioso para reducir la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, tras la reciente pu-blicacin de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT4-6, con una poblacin de diabticos tipo 2 de mayor riesgo car-diovascular que los del UKPDS (ms aosos, muchos con enfermedad cardiovascular establecida y una duracin media de la diabetes de unos 10 aos) se ha puesto en evidencia la necesidad de individualizar los objetivos de control glucmi-co (mediante la HbA1c), ante la ausencia de mejora signifi-cativa en la prevencin de episodios cardiovasculares mayo-

ACTUALIZACIN

Introduccin

El rpido y exponencial crecimiento en la incidencia de dia-betes mellitus tipo 2 (DM2), que representa el 90% de todos los casos de diabetes, supone una enorme carga para la socie-dad en trminos de morbi-mortalidad y de incremento del gasto sanitario. As, la prevalencia en Espaa de la DM diag-nosticada es de un 12% de la poblacin entre 30 y 65 aos, y del 19% en mayores de 70 aos. Este fenmeno es similar en todo el mundo, y es debido a mltiples factores, siendo el principal el aumento de la obesidad (de ah que se haya acu-ado el trmino diabesidad) y la mayor longevidad de la poblacin.

El tratamiento apropiado de esta enfermedad ha ido ale-jndose de una glucocentricidad de la que era protagonista hasta hace pocos aos, y ha evolucionado hacia una interven-cin agresiva de todos los factores de riesgo cardiovascular para reducir la principal causa de fallecimiento, la enferme-dad cardiovascular, fundamentalmente mediante el control de la dislipidemia y la hipertensin arterial (HTA), como de-mostr el estudio STENO-21 y recomienda la ADA2 (tabla 1). Los beneficios obtenidos del control lipdico y tensional se vieron de forma relativamente precoz (2-3 aos) frente a los observados con el control glucmico intensivo que precisan un mnimo de 6-8 aos.

Los datos del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), publicados en 1998, con diabticos tipo 2 recin diagnosticados, demostraron que con cada disminucin de un 1% de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) se consegua reducir un 21% las muertes por diabetes, un 37% las com-plicaciones microvasculares, un 43% la vasculopata perifri-

Tratamiento de la hiperglucemia

en la diabetes mellitus tipo 2: hacia

un tratamiento individualizado

J.M. Cabezas Agrcola y F.F CasanuevaServicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de

Santiago. Santiago de Compostela. La Corua. Espaa.

PUNTOS CLAVE

Epidemiologa. La alta prevalencia de la DM2 en Espaa (12% de la poblacin entre 30 y 65 aos, y del 19% en mayores de 70 aos) es debida principalmente al aumento de la obesidad y a la mayor longevidad de la poblacin.

Fisiopatologa. Los defectos fisiopatolgicos bsicos son la insulin resistencia de los tejidos perifricos y la progresiva disfuncin de la clula pancretica. Existe una variedad de frmacos orales o parenterales para su tratamiento que se dirigen a defectos fisiopatolgicos especficos cada uno con sus ventajas e inconvenientes. La DM2 es una enfermedad progresiva que hace necesaria la combinacin de frmacos con acciones sinrgicas en la prctica totalidad de los pacientes.

Objetivos teraputicos. El tratamiento deber ser siempre individualizado, con objetivos glucmicos realistas y seguros adaptados a la edad del paciente, presencia de otras comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida y aos de duracin de la diabetes. As, en pacientes menores de 70 aos con menos de 10 aos evolucin de la diabetes y ausencia de enfermedad macrovascular, el objetivo de HbA1c deber ser inferior al 7%, pero si hay enfermedad macrovascular u otras graves comorbilidades y una duracin de la DM2 superior a 12 aos el objetivo deber ser ms laxo (HbA1c entre 7-8%).

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TRATAMiENTO DE LA HiPERgLUCEMiA EN LA DiAbETES MELLiTUS TiPO 2: HACiA UN TRATAMiENTO iNDiViDUALizADO

res en los pacientes con un control glucmico intensivo (incluso en el ACCORD hubo aumento de eventos corona-rios) motivado en parte por el mayor nmero de hipogluce-mias7. De esta forma, en aquellos diabticos tipo 2 de ms de 10-12 aos evolucin y presencia de complicaciones macro-vasculares debera evitarse un control glucmico estricto, comparado con otros de menos aos evolucin y sin compli-caciones en quienes este control s ha demostrado una dismi-nucin de los eventos cardiovasculares8.

Principios del tratamiento farmacolgico en la diabetes mellitus tipo 2

Los cambios en el estilo de vida del paciente, con un plan nutricional y de ejercicio fsico adaptado a las caractersticas de cada paciente, con la reduccin de peso que ello conlleva, contina siendo el elemento esencial del control de la DM2. Lamentablemente, en la mayora de los casos no logramos un control adecuado con estas medidas, por lo que hay que recurrir a la intervencin farmacolgica, teniendo presente una serie de premisas.

Tratamiento individualizado

Lo principal es individualizar siempre el tratamiento, eligien-do un objetivo de control glucmico segn una serie de facto-res como la edad y expectativa de vida, la duracin de la enfer-medad, la presencia o no de complicaciones macrovasculares o microvasculares avanzadas, otras comorbilidades asociadas, riesgo de hipoglucemias y peso2,9,10.

Terapia de combinacin

En segundo lugar, valorar la eficacia hipoglucemiante de cada frmaco sabiendo que: a) en promedio bajan la HbA1c entre el 1-2% en monoterapia (con la excepcin de la insulina que es el ms eficaz de los hipoglucemiantes); b) que en el uso combina-do hay diferencias significativas y c) que debido a la naturaleza progresiva de la DM2 habr que recurrir a una terapia de com-binacin en la prctica totalidad de los pacientes asociando frmacos que acten en diferentes vas fisiopatolgicas, con el objeto de ralentizar la progresin natural de esta enferme-dad9,10.

Ajustes teraputicos

En tercer lugar, evitar la inercia te-raputica, esto es, el no modificar el tratamiento cuando hay un dete-rioro del control glucmico, por-que tanto el UKPDS como el DCCT/EDiC han demostrado que un intervalo de buen control glucmico precoz en la evolucin de la diabetes tiene un efecto bene-ficioso sostenido para reducir el riesgo cardiovascular futuro.

Seguridad farmacolgica

Y, finalmente, pero no menos im-portante, valorar la seguridad de los frmacos y contraindicaciones. La seguridad de los diferentes antidia-bticos (AD) (sobre todo en lo que atae a la seguridad cardiovascular) es el centro de un intenso debate, motivado por el aparente mayor riesgo de infarto de miocardio de una de las glitazonas comercializa-da desde 1999 (rosiglitazona)11, y que motiv su reciente retirada de Europa. De esta forma, la agencia reguladora de medicamentos ame-ricana (FDA) ha establecido, desde 2008, que previo a la autorizacin de un nuevo antidiabtico los ensa-yos deben demostrar la ausencia de

TABLA 1Objetivos de control de diversos parmetros en la diabetes mellitus 2

Parmetro Objetivos

Control glucmico

HbA1c En general

< 7% (ADA)

Objetivos individuales*:

< 70 aos, con menos de 10 aos de evolucin y sin comorbilidades ni complicaciones: < 7 %

> 70 aos, con ms de 10 aos evolucin o con comorbilidades o complicaciones: 7,5-8 %

Cualquier edad + complicaciones macrovasculares: 7-7,5%

Anciano frgil (expectativa corta de vida o con mltiples comorbilidades): 8% o < 9%

Glucemia capilar preprandial 90-130 mg/dl*

Glucemia capilar posprandial (1-2 horas despus del inicio de la comida)

< 180 mg/dl*

Presin arterial < 130/80 (ADA) o 130-139/80-85 mm Hg**

Dislipemia

Colesterol LDL < 100 mg/dl

< 70 mg/dl si el riesgo es muy elevado***

ApoB < 90 mg/dl

< 80 mg/dl si riesgo es muy elevado***

Colesterol no HDL < 130 mg/dl

< 100 mg/dl si riesgo es muy elevado***

Colesterol HDL > 40 mg/dl en varones

> 50 mg/dl en mujeres

Triglicridos < 150 mg/dl

cido acetilsaliclico en prevencin primaria (dosis entre 75-162 mg/da)

Si existe riesgo cardiovascular a 10 aos > 10%, es decir, mayora de hombres > 50 aos o mujeres > 60 aos + 1 factor de riesgo (HTA, tabaquismo, dislipidemia, albuminuria, antecedentes familiares de ECV)

ADA: American Diabetes Association; ApoB: apolipoprotena B; colesterol no HDL: colesterol total HDL; ECV: enfermedad cardiovascular; HbA1c: hemoglobina glucosilada; HTA: hipertensin arterial.*Objetivos individuales: la ADA 2011 establece que los objetivos deben ser personalizados en funcin de la edad y expectativa de vida, duracin de la diabetes, presencia de comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida, aunque no establece cifras concretas de HbA1c para ancianos frgiles. Otras Sociedades como la American Geriatrics Society (HbA1c 8%) y el Department of Veterans Affaire (HbA1c entre 8 y 9%) s lo hacen, al igual que distintas publicaciones. Los valores de glucemia capilar pre y posprandial en dichos pacientes ms fragiles no sern tan estrictos.**En 2009 la European Society of Hypertension, ante la ausencia de evidencia de la cifra < 130/80 recomend en todos los diabticos o paciente de alto riesgo mantener cifras entre 130-139/80-85 mm Hg.***Riesgo muy elevado: diabetes con enfermedad cardiovascular establecida o diabetes + un factor de riesgo cardiovascular mayor (tabaco, HTA, historia familiar de enfermedad cardiovascular precoz), segn Brunzell et al29.

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ACTUALiDAD CLNiCO-TERAPUTiCA (iV)

toxicidad cardiovascular, y no slo eficacia hipoglucemiante, para lo cual en los ensayos fase 2 y 3 debern, entre otras cosas, incluir a pacientes de elevado riesgo cardiovascular.

Antidiabticos orales

Los defectos fisiopatolgicos principales que caracterizan a la DM2 incluyen la resistencia perifrica a la insulina (ms-culo, hgado, tejido adiposo) y, sobre todo, una progresiva disfuncin de la clula pancretica que ocasiona una inade-cuada secrecin de insulina. Otros defectos son una excesiva secrecin de glucagn por las clulas pancreticas, altera-ciones en la va incretnica y el aumento en la reabsorcin renal de glucosa, entre otros12.

Segn el mecanismo de accin principal de los AD (fig. 1) se pueden agrupar de la siguiente forma: a) los que disminuyen la resistencia a la insulina en tejidos perifricos y la produccin heptica de glucosa como la metformina (MET) y las tiazoli-dindionas (glitazonas); b) aquellos que estimulan la secrecin de insulina (secretagogos) como las sulfonilureas (SU) y las gli-nidas; c) los que retrasan la absorcin de carbohidratos (inhibi-dores de la alfa-glucosidasa intestinal) y d) los que actan en la va de las incretinas como los anlogos del receptor del gluca-gon-like peptide 1 (gLP-1) e inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) que tambin son secretagogos.

En la tabla 2 y en el texto describimos diferentes aspectos de los distintos grupos de frmacos disponibles en Espaa9-11,13-17.

Metformina

La MET es la nica superviviente de las biguanidas desde su introduccin en Europa en 1957 (1982 en Espaa, 1995 en EE. UU.), y es el frmaco de primera eleccin en los pacientes diabticos tipo 2 con independencia del peso, en todas las guas tera-puticas, no slo por su eficacia antihiperglucemiante contras-

tada sin producir hipoglucemias, ausencia de aumento de peso, rela-tiva tolerabilidad y bajo coste, sino porque es el nico antidiabtico que ha demostrado proteccin para las complicaciones macrovascula-res, en concreto una disminucin significativa de los fallecimientos relacionados con la diabetes, infar-to de miocardio y mortalidad por cualquier causa (UKPDS). Por otra parte, varios estudios retrospecti-vos y preclnicos han puesto en evi-dencia su efecto protector contra el cncer en la DM2 (enfermedad de por s asociada a un aumento en la incidencia de ciertos cnceres, incluidos el de mama, colon, pn-creas, endometrio y vejiga), habien-do una menor probabilidad de muerte por cncer en comparacin con diabticos tratados con otras com-

binaciones de AD que no incluan la MET. Este potencial antitumoral se est estudiando en ensayos clnicos, principal-mente cncer de mama y prstata.

Acta sobre todo disminuyendo la produccin heptica de glucosa y la resistencia perifrica a la insulina, lo que con-lleva un aumento en la captacin y uso de glucosa en esos tejidos. Tambin eleva los niveles de la incretina gLP-1 al aumentar su produccin (en menor medida al inhibir la en-zima que la degrada, la DPP-4), y acrecienta la expresin de receptores del gLP-1 a nivel de la clula pancretica.

A nivel molecular, la MET activa una protena quinasa activada por adenosn monofosfato (AMPK), a travs de la quinasa heptica b1 (Liver Kinase-b1 o LKb1). El AMPK, enzima clave del metabolismo energtico celular, inhibe a la va mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), va involucrada en el crecimiento y proliferacin celular, cuya inhibicin es el principal mecanismo antitumoral (aunque no el nico).

Su efecto antiatergeno se debe a que disminuye discre-tamente el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicri-dos, y aumenta levemente el colesterol HDL, disminuye le-vemente la presin arterial, mejora la hipercoagulabilidad (disminucin del inhibidor del activador del plasmingeno 1- PAi-1-, del factor Von Willebrand, disminucin de la agregacin plaquetaria) y la funcin endotelial.

La MET no se metaboliza y no interfiere con el metabo-lismo de otros frmacos administrados simultneamente. La dosis mxima eficaz es 2.000-2.550 mg al da administra-da en dosis divididas en las comidas (en medio o al final para minimizar los relativamente frecuentes efectos secundarios gastrointestinales consistentes en nuseas, malestar abdomi-nal, anorexia, diarrea) pudindose combinar con todos los dems frmacos hipoglucemiantes. Existe controversia sobre la relacin entre su uso y el riesgo de acidosis lctica a la luz de diversos metaanlisis, ensayos clnicos prospectivos o es-tudios observacionales publicados en los ltimos aos, que sugieren una simple coincidencia y no una causalidad. Sin embargo, de momento se recomienda evitar la MET en casos

Absorcinintestinal de hidratos

de carbono

Fallo secrecin insulina(disfuncin clula )

Produccinheptica glucosa

Inhibidores-glucosidasa

MetforminaGlitazonas

+

Anlogos GLP-1IDPP-4

GlitazonasSulfonilureas,

glinidas

MetforminaGlitazonas

Hiperglucemia Resistencia a insulina(Captacin

perifrica de glucosa)

+

Fig. 1. Vas fisiopatolgicas donde actan los diferentes antidiabticos. GLP-1: glucagon-like peptide 1; IDPP-4: inhibidores dipeptidil-peptidasa 4.

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que favorezcan la hipoxia tisular como son la iRC con filtra-do glomerular (Fg) inferior a 40 ml/minuto, insuficiencia cardiaca (iC) congestiva grave con Fg inferior a 40 ml/mi-nuto (en la iC con Fg superior a 40 ml/minuto s se puede usar), insuficiencia heptica grave e insuficiencia respiratoria grave, o previo al uso de contrastes radilogicos yodados.

Sulfonilureas

Las SU son el grupo ms antiguo de AD, siendo las emplea-das en la actualidad las de segunda generacin (gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibenclamida), pero con diferencias importantes entre algunas de ellas, sobre todo en

TABLA 2Caractersticas de los principales antidiabticos comercializados en Espaa (excluida la insulina)

Rango de dosisDescenso promedio

HbA1c* (en monoterapia)

Ventajas Desventajas Contraindicaciones

Metformina (MET) 850-2.550 mg/da (repartidas al final de las comidas)

1,5-2% Ausencia de hipoglucemias

Sin aumento de peso

Mejora el perfil lipdico y otros marcadores de riesgo cardiovascular

Disminucin de la mortalidad y de las complicaciones macrovasculares en pacientes obesos (UKPDS)

Posible accin antitumoral

Efectos adversos digestivos (titular dosis)

Riesgo dudoso de acidosis lctica (ver texto)

Interfiere en la absorcin de vitamina B12 (consecuencia a largo plazo probablemente menor)

FG < 40 ml/minuto

Insuficiencia cardiaca severa con FG < 40 ml/minuto

Insuficiencia heptica grave

Insuficiencia respiratoria grave

Alcoholismo

Empleo de contrastes yodados

Sulfonilureas**

Gliclazida

Glimepirida

30-120 mg/da

2-6 mg/da (ambas en dosis nica con el desayuno)

1,5-2% Disminucin de las complicaciones microvasculares (UKPDS/ADVANCE)

Producen hipoglucemia

Aumento de peso

Duracin de la eficacia hipoglucemiante inferior a la de metformina y glitazonas

Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/minuto)


Alergia a sulfamidas

Glinidas

Repaglinida

Nateglinida

0,5-4 mg/8 horas

60-120 mg/8 horas

1% No contraindicadas en la insuficiencia renal leve-moderada

Reduce la glucemia posprandial

Producen hipoglucemia

Aumento de peso

En Espaa, nateglinida slo combinada con MET


Tiazolidindionas (glitazonas)

Pioglitazona (PIO) 15-45 mg/da 1-1,5 %

Ausencia de hipoglucemias

No contraindicadas en la insuficiencia renal moderada

Pioglitazona mejora el perfil lipdico y otros marcadores de riesgo cardiovascular

Control glucmico ms duradero (frente a metformina o sulfonilureas)

Aumento de peso

Edemas

Incremento de la incidencia de insuficiencia cardiaca

Aumento de fracturas de las extremidades en mujeres posmenopusicas

Posible riesgo de cncer de vejiga (pioglitazona)

Dudoso riesgo de edema macular

Se necesitan 6-12 semanas para valorar el mximo efecto

Insuficiencia cardiaca

Insuficiencia heptica

Historia de fracturas osteoporticas

Cncer de vejiga

Hematuria no filiada

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

Acarbosa

Miglitol

100-200 mg/8 horas

0,5-0,7% Sin aumento de peso

Reducen la glucemia posprandial

Disminucin de la mortalidad y de las complicaciones cardiovasculares

Efectos adversos GL

Baja eficacia si existe una dieta pobre en HC

La hipoglucemia debe tratarse con glucosa pura

Miglitol (FG < 60 ml/minuto)

Acarbosa (FG < 30 ml/minuto)


Enfermedad intestinal crnica

IDPP-4

Sitagliptina

Vildagliptina

Saxagliptina

100 mg/24 horas

50 mg/12 horas

5 mg/24 horas

0,5-1% Sin aumento de peso


Reducen sobre todo la glucemia postprandial

Dudosos casos de pancreatitis aguda

Beneficios y seguridad a largo plazo desconocidos

Slo vilda y saxagliptina: no indicadas con insulina, monoterapia ni triple terapia

FG < 50 ml/minuto

Insuficiencia heptica o ALT o AST > 3 x LSN (slo vildagliptina, saxagliptina)

Agonistas del GLP-1

Exenatide

Liraglutide

5-10 mcg/12 horas

0,6-1,8 mg/24 horas

0,8-1,8 % Disminucin de peso


Disminucin de la PA

Mejora de los lpidos

Reducen sobre todo la glucemia postprandial

Administracin subcutnea

Efectos adversos digestivos (nuseas, vmitos, diarrea)

Dudosos casos de pancreatitis aguda

Beneficios y seguridad a largo plazo desconocidos

Formacin de anticuerpos (exenatide 40%; liraglutide 10%)

No autorizados de momento con insulina, ni en monoterapia

FG < 30 ml/minuto

Enfermedad gastrointestinal grave

FG: filtrado glomerular; GLP-1: glucagon-like peptide-1; GT: gastrointestinales; HC: hidratos de carbono; IDPP-4: inhibidores dipeptidil dipeptidasa-4; PA: presin arterial.*Estos son slo valores promedio de diferentes ensayos, y hay que tener presente que la reduccin de la HbA1c se ve afectada por la cifra de inicio: cuanto ms elevada es la HbA1c, mayor ser el efecto teraputico, y a la inversa, cuanto ms cercano a la normalidad est, menor ser el efecto.**Slo indicamos las 2 SU recomendadas, que adems son de uso en dosis nica diaria. La glibenclamida est desaconsejada por el elevado riesgo cardiovascular.

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el plano de la seguridad, pero tambin en cuanto la farmaco-cintica, vida media, vas de eliminacin y especificidad por los diferentes receptores en distintos tejidos. Actan estimu-lando la secrecin de insulina, de manera independiente de los niveles de glucemia, al unirse a los receptores de la clula pancretica (son canales de potasio ATP-dependientes for-mados por 2 subunidades: el SUR-1 que es el lugar de unin de la SU, y la subunidad Kir 6.2). Al activarse este receptor se cierran los canales de potasio, despolarizando la clula y estimulando la secrecin de insulina. isoformas de estos re-ceptores tambin se hallan en las clulas miocrdicas (SUR-2A) y clulas musculares lisas vasculares (SUR-2b). El tratamien-to combinado de SU con MET ha sido la estndar durante dcadas. Sin embargo, la seguridad cardiovascular de dicha combinacin ha sido puesta en entredicho en algunos ensa-yos y metaanlisis, aunque no en todos, apuntando diversos autores a que el riesgo de mortalidad cardiovascular observa-do en algunas publicaciones se deba al tipo de SU empleada. As, de las de segunda generacin, la glibenclamida (glyburide en la literatura inglesa), pero no la gliclazida ni la glimepirida, se ha asociado a una prolongacin del intervalo QT, factor involucrado en arritmias malignas, y tambin con la interferencia en el efecto cardioprotector del precondiciona-miento isqumico (la exposicin del miocardio a breves pe-riodos de leve isquemia precondiciona al miocardio redu-ciendo as el impacto de posteriores episodios de isquemia ms prolongada) debido a su unin con los receptores SUR-2A del miocardio. Por este motivo se desaconseja el uso de glibenclamida.

Las principales desventajas de las SU son el riesgo de hipoglucemia (especialmente preocupante en el anciano o en diabticos con comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida), y la ganancia de peso (2-3 kg). Se han evaluado tanto en monoterapia como combinadas con MET, glitazo-nas, anlogos gLP-1, iDPP-4 e insulina.

Glinidas

Las glinidas, repaglinida y nateglinida, actan estimulando la secrecin de insulina por el mismo mecanismo de accin que las SU, aunque con un comienzo de accin ms rpido (unos 30 minutos tras su ingesta previa a las comidas) y una menor duracin que stas (repaglinida: 4 horas; nateglinida: 2 horas), actuando sobre todo en la glucemia posprandial. Esta corta duracin de accin la hace especialmente atractiva frente a las SU en pacientes con riesgo de hipoglucemias, como los an-cianos. La repaglinida (que es la glinida ms usada y eficaz) se metaboliza en el hgado (contraindicada pues en la insuficien-cia heptica grave), excretndose el 90% por la bilis, por lo que se puede administrar en la insuficiencia renal al menos hasta un FG de 30 ml/minuto. Se han evaluado tanto en monoterapia como combinadas con MET, glitazonas e insulina.

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

La acarbosa y el miglitol bloquean las alfa-glucosidasas de las vellosidades del intestino delgado, retrasando la absorcin de

la glucosa, con la consiguiente menor elevacin glucmica postprandial. Debe, pues, administrarse un poco antes de las comidas. Como monoterapia, su eficacia es muy limitada, siendo su mayor utilidad en combinacin con otros AD (ex-cepto las glinidas al actuar tambin en la glucemia pospran-dial). Su uso se ve limitado por sus molestos efectos gastro-intestinales (flatulencia, expulsin de gases, diarrea). Estn contraindicados en la enfermedad inflamatoria intestinal, ci-rrosis heptica, iRC, embarazo y lactancia.

Glitazonas

Rosiglitazona y pioglitazona (PiO)11, comercializadas desde 1999, son agonistas de los receptores proliferadores de peroxisomas- (PPAR-) presentes en varios tejidos, funda-mentalmente el adipocito. Mejoran la sensibilidad a la insu-lina al aumentar la transcripcin de varios genes (transporta-dor de la glucosa gLUT-4, lipoproteinlipasa entre otros), de ah que su efecto anti-hiperglucemiante mximo sea lento (cerca de 3 meses). Tambin disminuyen la liberacin de ci-dos grasos libres del tejido adiposo, disminuyendo as su lle-gada al hgado, reduciendo la lipotoxicidad e inflamacin heptica de la clula pancretica y endotelio vascular. Tam-bin atenan la expresin gentica proinflamatoria existente en la obesidad y la diabetes, disminuyendo as las concentra-ciones de la protena C reactiva (PCR) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-). Tendran tambin un efecto protec-tor sobre la clula pancretica (a diferencia de los secreta-gogos) al reducir la glucolipotoxicidad y la apoptosis. Sobre los lpidos ambas glitazonas suben las HDL (9-14%), pero slo la PiO baja las cifras de triglicridos (11-15%), y aunque no afecta a las concentraciones de LDL, s es capaz de au-mentar el tamao de las partculas LDL hacindolas menos atergenas. Tambin la PiO ha demostrado reducir o mejo-rar ciertos marcadores cardiovasculares de riesgo como la reduccin de los niveles de PAi-1 y PCR y la reduccin del grosor ntima-media de la cartida (marcador de ateros- clerosis coronaria) y del volumen de la placa de ateroma (comprobado mediante ecografa intravascular), lo cual no significa necesariamente un beneficio en objetivos cardiovas-culares como la reduccin de infartos o de ictus isqumicos. Su eficacia en monoterapia es similar a la MET y las SU, y se puede combinar con los otros AD, aunque con precaucin con la insulina ante el mayor riesgo de retencin hdrica, y riesgo consiguiente de iC.

El principal efecto adverso es el aumento de peso (4-5 kg si se combinan con SU o insulina) que es debido principalmente a la retencin hdrica (que explica tambin una pequea ane-mia dilucional sin consecuencias clnicas), y en menor medi-da al aumento del tejido adiposo subcutneo. Esta retencin hdrica puede precipitar episodios de iC, por lo que estn contraindicados en esta situacin. A diferencia de la rosigli-tazona, diversos metaanlisis con la PiO han demostrado ausencia de riesgo de infarto de miocardio. Por otra parte, en 2011 se detect un ligero incremento del riesgo de cncer de vejiga asociado al uso de PiO, por lo que se desaconseja en pacientes con este tipo de cncer (activo o pasado), o con hematuria macroscpica o sin filiar. A diferencia de la trogli-

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tazona (primera glitazona comercializada y retirada en el ao 2000 por casos de hepatotoxicidad grave), la PiO tiene un perfil de seguridad heptica comparable a otros ADO, aunque se recomienda monitorizar las pruebas de funcin heptica durante su tratamiento. Por otra parte, varios ensayos han puesto en evidencia que reducen la densidad mineral sea y, en consecuencia, aumentan el riesgo de fracturas, sobre todo a nivel del antebrazo en las mujeres posmenopusicas.

Terapias incretnicas

Son las de ms reciente aparicin (desde el ao 2005), e in-cluyen a los agonistas del receptor del pptido similar al gLP-1 y a los iDPP-414,15,17-20. Los polipptidos gLP-1 y el polipptido inhibidor gstrico (giP) secretados por las clu-las L (leon, colon) y las clulas K (duodeno, yeyuno), respec-tivamente, son responsables del llamado efecto incretina, consistente en la amplificacin de la secrecin de insulina observada cuando la glucosa se toma por va oral en lugar de por va intravenosa. Estas dos hormonas (vida media de ape-nas 1-2 minutos al inactivarse por la DPP-4-), explican ms del 90% de la actividad incretina. El gLP-1 promueve la produccin y secrecin de insulina de una manera glucosa dependiente, inhibe la secrecin de glucagn, induce sacie-dad, enlentece el vaciado gstrico, reduce la produccin he-ptica de glucosa y, al menos en roedores, aumentan la masa de las clulas pancreticas (al aumentar la proliferacin e inhibir la apoptosis). Tambin tendra efectos beneficiosos a nivel cardiovascular modulando la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocrdica. En la DM2 se ha comprobado tanto un defecto en la secrecin como, fundamentalmente, en la accin del gLP-1, lo que perpetuara la disfuncin de la clula y el posterior deterioro glucmico.

Se han diseado 2 estrategias para el uso de incretinas en el tratamiento de la DM2: por un lado, agonistas del receptor del gLP-1 (incretn-mimticos), resistentes a la DPP-4, que proporcionan dosis farmacolgicas y, por otro lado, frmacos que inhiban a dicha enzima (los iDPP-4) para evitar la inac-tivacin del gLP-1 endgeno (en este caso los niveles de gLP-1 son muy inferiores). En la tabla 3 se exponen las ca-ractersticas globales de estos 2 frmacos.

Agonistas del GLP-1

Son de 2 tipos segn su estructura: los derivados sintticos de la exendina-4, un pptido que proviene de la glndula sa-livar del monstruo de gila, como es exenatide que tiene una homologa del 53% con el gLP-1 y lixisenatide, y los otros son derivados del gLP-1 nativo como liraglutide, albigluti-de. Son de administracin subcutnea, y solo estn comercia-lizados exenatide (2 veces al da) y liraglutide (una sola vez al da). Las caractersticas ms notables de estos frmacos son la prdida ponderal, la ausencia de hipoglucemias y la capaci-dad, al menos en estudios en animales, de preservar la fun-cin de la clula pancretica. En estudios comparativos entre ambas molculas, liraglutide ha demostrado ser supe-rior en el control glucmico, mayor prdida ponderal y me-

nos nuseas que exenatide. La capacidad de inducir prdida de peso ser variable segn el hipoglucemiante con el que se combine (mayor con MET, menor con secretagogos). Tam-bin han demostrado reducir la presin arterial, mejorar el perfil lpidico, y ciertos marcadores de inflamacin. Est en fase muy avanzada el exenatide LAR (exenatide unido a mi-croesferas de polmeros biodegradables que prolongan su vida media permitiendo as la administracin una vez por semana), formulacin que ha demostrado en ensayos frente a exenatide 2 veces al da un mayor efecto hipoglucemiante, mayor prdida de peso y menos nuseas.

Inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4

Los iDPP-4 (en Europa y EE. UU. estn comercializadas sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y en Japn alogliptina) son un grupo qumicamente diverso que difieren en potencia de inhibicin de la enzima DPP-4, duracin accin (mayor para sitagliptina y saxagliptina por lo que se dan en dosis nica diaria), metabolismo y eliminacin (por va renal). Sin embargo, no hay diferencias en su eficacia antidiabtica (mo-noterapia: 0,5-1%, y en combinacin con MET, SU, glitazo-nas: 0,8-1,1%) y seguridad (no producen hipoglucemias ni aumento de peso).

Las terapias incretnicas son bien toleradas, y aunque ini-cialmente se sugera que podan asociarse a un aumento de ciertas infecciones (urinarias, nasofaringitis) y cefalea (los iDPP-4), estudios de seguridad ms recientes no lo han co-rroborado. La seguridad cardiovascular a largo plazo no se ha establecido, aunque hay en marcha varios estudios enca-minados a estudiarlo. Estudios retrospectivos no han demos-trado un aumento de riesgo, como tampoco se ha demostrado una supuesta mayor incidencia de episodios de pancreatitis aguda como se recoga en publicaciones que usaban bases de datos nacionales de eventos adversos, que es una forma muy

TABLA 3Caractersticas globales de los agonistas del receptor GLP-1 y los IDPP

Caractersticas Agonistas receptor GLP-1 IDPP-4

Va de administracin Subcutnea Oral

Duracin teraputica Horas-das (los de larga duracin)

Horas

Secrecin insulina glucosa dependiente

Secrecin de glucagn Vaciado gstrico No efectoSaciedad No efecto1fb promedio HbA1c (en monoterapia)

0,8-1,8% 0,5-1%

Reduccin de peso S Neutro

Clula (animales)

Efectos secundarios frecuentes Nuseas Cefalea

Riesgo de hipoglucemia* Muy baja Muy baja

Efectos secundarios muy raros o controvertidos

Dudosa pancreatitis Dudosa pancreatitis hipersensibilidad

GLP-1: glucagon-like peptide-1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IDPP-4: inhibidores dipeptidil-dipeptidasa-4*Tanto los anlogos del GLP-1 como los IDPP-4 no producen hipoglucemia en monoterapia. Slo aumenta el riesgo de hipoglucemias si se combinan con secretagogos (sulfonilureas o meglitinidas) o con insulina, en cuyo caso se recomienda ajustar la dosis de estos ltimos (disminuirla un 50%).

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imperfecta de reflejar la incidencia de un determinado efecto secunda-rio. Datos preclnicos en roedores con riesgo de hiperplasia de clulas C tiroideas y carcinoma medular de tiroides con el liraglutide han sido recientemente refutados en un anlisis de ms de 5.000 pacientes tratados con este frmaco durante 2 aos (estudios LEAD), compro-bndose la ausencia de elevacin del marcador tumoral, calcitonina. Como precaucin se evitar este frmaco en pacientes con carcino-ma medular tiroides o miembros con neoplasia endocrina mltiple 2A y 2b.

Las terapias incretnicas se pueden usar de forma complemen-taria en combinacin con otros fr-macos, fundamentalmente MET, PiO o SU (obviamente no se de-ben usar conjuntamente iDPP-4 con anlogos del gLP-1). Son una buena eleccin teraputica en eta-pas precoces de la enfermedad, dado el potencial de preservar la funcin de la clula , ralentizando as la progresin de la enfermedad, para pacientes en quienes la hipo-glucemia sea un efecto adverso pe-ligroso, que no deban aumentar de peso o que sencillamente no deseen insulina. A la hora de escoger entre un incretn-mimtico y un iDPP-4 habr que valorar distintos par-metros como la edad, los aos de evolucin de la DM2, el peso, el cumplimiento y los costes. Los anlogos del gLP-1 descien-den ms la HbA1c, reducen ms el peso y aparentemente protegen mejor la clula . Todo ello apunta a que en pacien-tes ms jvenes y ms obesos se prefiera los incretin-mimticos, y en pacientes ms ancianos los IDPP-4.

Tratamiento combinado e insulinoterapia en la diabetes mellitus tipo 2

El UKPDS demostr que menos del 40% de los diabticos tipo 2 podan ser controlados (HbA1c < 7%) con un solo frmaco al cabo de tres aos, demostrando as que la DM2 es una enfermedad progresiva que hace necesaria la combina-cin de frmacos con acciones sinrgicas para mantener con-trolada la glucemia9,10. Esto permite usar dosis menores de AD, reduciendo as la frecuencia y gravedad de los efectos adversos, con una efectividad superior. Diversos autores opi-nan que el tratamiento combinado encaminado a preservar la

funcin de la clula y enlentecer el deterioro glucmico de-bera introducirse en etapas ms precoces de la enfermedad, como propone DeFronzo, combinando MET + PiO + an-logo del gLP-1. La gua teraputica de la Sociedad Espaola de Diabetes-SED10 (fig. 2) pretende individualizar el tratamiento segn las necesidades de cada paciente, modificndolo cada tres meses si se sale de los objetivos de control glucmico. Se comienza habitualmente con un frmaco, en un segundo es-caln se emplean 2 frmacos con mecanismos de accin di-ferente y complementaria (existiendo mltiples posibilidades de combinacin, las ms frecuentes son: MET + SU o glini-das; MET + PiO; MET + iDPP-4; MET+ anlogo gLP-1; MET + insulina basal, MET + inhibidor glucosidasa cada una con sus ventajas y contraindicaciones) y en un tercer es-caln se introduce la insulina (o si no desea insulina, una triple terapia oral21 para la cual hay menos evidencia de su eficacia, seguridad y coste-eficacia, pero que se usa frecuen-temente en la prctica clnica). Las indicaciones del tratamiento con insulina en la DM2 estn reflejadas en la tabla 4. Existe cierta controversia sobre cul es el momento ms adecuado para insulinizar, y qu rgimen es el ms apropiado, y en ello

Si intoleranciao contraindicacin valorar:IDPP-3**SU***PioglitazonaRepaglinidaInhibidores disacaridasas

Metformina

HbA1c 6,5-8,5 % HbA1c > 8,5 %

Asintomtico

No se alcanza el objetivo HbA1c* en 3 meses

No se alcanza el objetivo HbA1c* en 3 meses

Metformina + insulinoterapia intensiva

Hiperglucemiasintomtica

Insulina + metformina

No se alcanza el objetivo HbA1c

en 3 meses

Metformina + IDPP-4 o agonistas GJP-1SU o glinidasPioglitazonaInsulina basal

No se alcanza el

objetivo HbA1c

en 3 meses

Aadir insulinabasal

Triple terapia oral

Modificaciones del estilo de vida(terapia nutricional, ejercicio fsico)

Diagnstico de la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 2. Algoritmo modificado sobre el tratamiento farmacolgico de la diabetes tipo 2 de la Sociedad Espa-ola de Diabetes (2010). GLP-1: glucagon-like peptide 1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IDPP-4: inhibido-res dipeptidil-dipeptidasa-4; SU: sulfonilureas. *Objetivos HbA1c: < 70 aos, con menos de 10 aos de evolucin y sin comorbilidades ni complicaciones: < 7 %; > 70 aos, con ms de 10 aos de evolucin o con comorbilidades o complicaciones: 7-7,5%; cualquier edad + complicaciones macrovasculares: 7-7,5%. Anciano frgil (expectativa de vida corta o con mltiples comorbilidades): 8%.**Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina.***Slo se recomienda gliclazida o glimepirida.Modificada del algoritmo del ao 2010 de la Sociedad Espaola de Diabetes sobre el tratamiento farmacol-gico de la diabetes mellitus 2.

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difieren las diferentes guas teraputicas (al igual que los pro-pios especialistas a ttulo individual), abogando algunos por la insulinizacin precoz22, mientras que otros son firmes de-tractores. Habitualmente se empieza aadiendo a la pauta de AD que toma el paciente una dosis de anlogo de insulina basal (glargina, detemir) o una de NPH (es ms barata, pero tiene menor duracin de accin que las anteriores y mayor riesgo de hipoglucemia) a la hora de acostarse o por la ma-ana, enseando al paciente a ajustar la dosis. Cuando lo an-terior no basta habr que aadir insulina rpida antes de las comidas para controlar la glucemia posprandial mediante una pauta que simule la secrecin fisiolgica de insulina (pauta bolo-basal) o mediante la administracin de mezclas de insulina.

Papel de la ciruga baritrica (ciruga metablica) en la diabetes mellitus 2

La ciruga baritrica (Cb) es el tratamiento ms eficaz de la obesidad mrbida (ndice masa corporal [iMC] superior a 40 kg/m2), y est indicada tambin con iMC superior a 35 kg/m2 asociado a comorbilidades graves (diabetes, HTA o enfer-medades cardiovasculares)23. Se trata de un tratamiento cos-te-eficaz pero en diabticos con un iMC inferior a 35 kg/m2 (que son la mayora) es todava motivo de controversia. El trmino Cb implica que el principal objetivo es la prdida de peso, mientras que la ciruga metablica se centra en la me-jora de la disfuncin metablica, en concreto la diabetes. Los distintos procedimientos de Cb difieren en su capacidad de perder peso y mejorar la DM 2, siendo los procedimientos restrictivos gstricos (gastroplastia vertical ajustable en anillo o bandeada, gastrectoma tubular ) menos eficaces para la remisin de la DM2 que los procedimientos de derivacin (bypass) intestinal (bypass gstrico en Y-de-Roux, derivacin biliopancretica) en el cual, al efecto de restriccin de la in-gesta, se aade el componente de malabsorcin de grasa y nutrientes debido a un intestino delgado ms corto. Tambin difieren en la rapidez con la que se consigue: tras los proce-dimientos de derivacin intestinal la DM2 remite en slo unos das (antes de observarse prdida de peso), hecho que no ocurre con la ciruga restrictiva gstrica. Los mecanismos de remisin de la diabetes tras la Cb, ms all de la prdida de peso con la consiguiente mejora de la resistencia a la in-sulina, tienen que ver con cambios que se producen en hor-monas gastrointestinales en respuesta a la comida y que ex-plicaran la rapidez con la que revierte la diabetes tras las

tcnicas de derivacin intestinal. Los factores predictores positivos de remisin de la DM2 tras la Cb seran el empleo de tcnicas de derivacin (by-pass gstrico en Y-de Roux), la menor duracin de la diabetes (menos de 5 aos) y un buen control glucmico previo. En la tabla 5 se muestra un resu-men de las mejoras de la Cb en ciertos parmetros metab-licos.

Eleccin de frmacos en situaciones especiales

En el paciente anciano

Aproximadamente un 40% de los diabticos tipo 2 son ma-yores de 65 aos. El trmino anciano engloba a un grupo heterogneo de pacientes que van desde el anciano frgil con expectativa de vida corta o mltiples comorbilidades (en el que se evitar un tratamiento agresivo de la hiperglucemia y con pautas complejas) hasta el paciente con una capacidad funcional plena y expectativa de vida relativamente larga, en el que los objetivos son idnticos al del paciente ms joven (tabla 1). El manejo puede ser complejo debido a factores que limitan la eleccin teraputica: a) la hipoglucemia es ms frecuente y ms grave, pudiendo precipitar cadas y fracturas, deterioro cognitivo y muerte, esta mayor predisposicin es debida en parte a mayores tasas de depresin, disfuncin cognitiva, comidas errticas, contrarregulacin hormonal al-terada; b) alta prevalencia de comorbilidades (sobre todo en-fermedades cardiovasculares) con el riesgo de interacciones farmacolgicas y c) la frecuente presencia de afectacin renal no diagnosticada. Por todo lo anterior (especialmente el ries-go de hipoglucemia), aunque se pueden usar los mismos fr-macos que en pacientes ms jvenes y las mismas combina-ciones (empezando con la mitad de la dosis recomendada), habr que tener especial precaucin con: a) las SU ( mucho menor riesgo con las glinidas) por el riesgo de hipoglucemia; b) MET si hay insuficiencia renal (evitarla si el Fg es infe-

TABLA 4Indicaciones de tratamiento insulnico en la diabetes mellitus 2

Hiperglucemia persistente con combinacin de AD

Contraindicacin o efectos secundarios de los AD

Paciente hospitalizado

Presencia de clnica cardinal diabtica severa o HbA1c > 10%

Insuficiencia renal o heptica avanzada

En diabticos tipo LADA

Mujeres gestantes o que planeen embarazo

AD: antidiabticos orales; LADA: Latent Autoinmune Diabetes of the Adult.

TABLA 5Efecto aproximado de los distintos procedimientos de ciruga baritrica sobre diferentes parmetros diabticos

Gastroplastia ajustable

By-pass gstrico en Y de Roux

Derivacin bilio-pancretica

Remisin de la diabetes* 57% 80% 95%

Remisin de la hiperlipemia 59% 97% 99%

Remisin de la HTA 43% 68% 83%

Prdida del exceso de peso 46% 59,5% 63%

Tiempo transcurrido hasta la remisin de la diabetes

Lenta Rpida Rpida

Sensibilidad a la insulina Secrecin de insulina Niveles GLP-1 Sin cambios Niveles GIP Sin cambios Niveles de pptido YY Sin cambios Sin cambios o Mortalidad operatoria 0,1% 0,5% 1,1%

GIP: gastric inhibitory polipeptide; GLP-1: glucagon like peptide 1; HTA: hipertensin arterial.: reducido; : aumentado.*Remisin de la diabetes definida como normoglucemia persistente sin medicacin anti-diabtica.

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rior a 40 ml/minuto) y c) PiO, evitndola si existen las con-traindicaciones ya mencionadas. Por ello, MET, iDPP-4, agonistas del gLP-1 y repaglinida seran los frmacos a em-plear. Las indicaciones y el uso de la insulina es similar a la de pacientes ms jvenes, empezando con dosis menores y evitando pautas complejas.

Insuficiencia renal crnica

En esta situacin hay un descenso del metabolismo renal y heptico de los diferentes AD, durando ms sus efectos meta-blicos, aumentando as el riesgo de hipoglucemia. Aunque la ruta de eliminacin y metabolizacin difieren en la mayor o menor eliminacin renal o heptica, existe consenso en evitar los ADO cuando la funcin renal est muy deteriorada (Fg inferior a 30 ml/minuto, estadio iV) o antes (Fg inferior a 40 ml/minuto) en el caso de la MET, inhibidores de la alfa-gluco-sidasa, iDPP-4 (aunque en EE. UU. est autorizado el uso de la sitagliptina a mitad de dosis si el Fg oscila entre 30-50 ml/ minuto, pero no en Europa), agonistas gLP-1 o las SU (con las excepciones de la glipizida y gliquidona), siendo la insulina el frmaco de eleccin (recomendndose disminuir la dosis de insulina un 25% si el Fg est entre 10-50 ml/minutos y de 50% si la Fg es inferior a 10 ml/minuto). La repaglinida (pero no la nateglinida) y la PiO tericamente podran darse en la iRC al metabolizarse en el hgado, pero sta ltima se evitar debido al riesgo de iC y edemas24.

Insuficiencia cardiaca y cardiopata isqumica estable (sin insuficiencia cardiaca)

En estas dos situaciones el factor seguridad debe ser una prio-ridad. El nico antidiabtico contraindicado de forma absolu-ta en la iC es la PiO (en general todas las glitazonas). Hasta hace poco exista contraindicacin tambin para la MET por el riesgo, ms terico que real, de acidosis lctica por la mala perfusin tisular. Sin embargo, varios estudios observaciona-les retrospectivos y alguno prospectivo, y la Sociedad Euro-pea de Cardiologa sugieren de forma clara la seguridad de su uso en esta situacin siempre y cuando el Fg sea superior a 40 ml/minuto. Por ello, y an cuando en ficha tcnica todava est reflejada dicha contraindicacin, se puede usar con segu-ridad siempre y cuando el Fg sea mayor de 40 ml/minuto. En la cardiopata isqumica estable sin iC no hay ningn frma-co contraindicado ms all de los establecidos para la iRC con un Fg inferior a 40 ml/minuto o riesgo de iC25.

En el ingreso hospitalario

En esta situacin la insulina es el frmaco ms efectivo y de eleccin por su flexibilidad y rapidez de accin para el mane-jo de la hiperglucemia, y que los ADO deben retirarse en la inmensa mayora de los pacientes. En el paciente crtico se administrar por va intravenosa, y en el no crtico la va sub-cutnea con pautas que simulen la secrecin fisiolgica de insulina (componente basal y prandial) son las idneas, evi-

tando las pautas que se basen en las sliding scales (escalas m-viles) que son del todo ineficaces26.

En la gestacin

La insulina es considerada el tratamiento estndar debido a su habilidad para alcanzar objetivos glucmicos estrictos sin riesgo de atravesar la placenta, y es la que de forma ms con-sistente ha demostrado una reduccin de la morbilidad fetal. Hay que precisar, sin embargo, que los anlogos de insulina glargina, detemir y glulisina no estn recomendados durante la gestacin, aunque todo parece indicar la ausencia de ries-gos embriotxicos o teratgenos. Las mujeres con DM2 tie-nen menores excursiones glucmicas que las diabticas tipo 1, de tal forma que no suelen precisar anlogos basales, slo insulina de accin rpida preprandial (insulina regular, lispro, aspart) y a veces una insulina intermedia (NPH) a la hora de acostarse, sin olvidar que durante la segunda mitad del em-barazo las necesidades de insulina suelen aumentar de forma llamativa y rpida.

Por otra parte, diversos metaanlisis y estudios prospec-tivos han demostrado la ausencia de teratogenicidad de cier-tos ADO (en concreto, MET y glibenclamida) a pesar de atravesar en mayor o menor medida la placenta, y su eficacia en el control glucmico. En el caso de la MET, puede usarse con seguridad si no se desea la insulina, y tambin durante la lactancia (apenas aparece en la leche materna).

En el Ramadn

Durante la fiesta sagrada de los musulmanes que dura un mes, tienen que ayunar desde el amanecer hasta que se pone el sol. Aunque los diabticos estn exentos de realizarlo, mu-chos lo cumplen, con el consiguiente riesgo de hipogluce-mia, y en menor medida de hiperglucemia y cetoacidosis27. Se pueden usar todos los frmacos, pero con mucha precau-cin los secretagogos (SU) por el riesgo de hipoglucemia y sustituirlos preferiblemente por otros que no la produzcan (MET, iDPP-4, glitazonas) o cuyo riesgo sea menor (repa-glinida). Apenas hay experiencia con los anlogos del gLP-1 en el Ramadn, aunque por su ausencia de hipoglucemias sera una buena opcin combinada con MET. La MET sigue siendo el frmaco de eleccin, dosificando dos tercios de la dosis total diaria en la comida de la noche, y el tercio restan-te en la comida del alba. En combinacin se recomienda un iDPP-4 o PiO (sin necesidad de cambio de dosis). Si se usa una SU se indica gliclazida o glimepirida. La insulina en for-ma de mezclas o de insulina basal puede emplearse sin pro-blema. Si usamos la insulina basal glargina o detemir se pue-de emplear en dosis nica a las 22 horas junto con anlogos de accin corta en las comidas o con otros ADO (MET o repaglinida). Si empleamos mezclas, la dosis habitual matuti-na se administrar en la comida vespertina y la mitad de la dosis que se empleara por la tarde se pasar a administrar en la comida del amanecer.

En la tabla 6 se exponen futuros frmacos para la DM228.

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TABLA 6Futuros tratamientos para la diabetes mellitus 2

Frmacos Caractersticas

Secuestradores de cidos biliares (colesevelam) Resina similar al colestipol y la colestiramina, asociada a MET o SU o insulina en dosis de 3,75 g/da, reduce la HbA1c un 0,5%, descenso del colesterol LDL (12-17%), sin cambios en el colesterol HDL, aumento de los triglicridos un 20% (si se asocia SU o insulina). Reduce el colesterol total/HDL y el cociente ApoB/ApoA1. No suele producir hipoglucemias y no aumenta de peso, y al actuar a nivel intestinal y no ser absorbido no est contraindicada en la insuficiencia renal, heptica ni cardiaca. EADv: gastro-intestinales (estreimiento). Ya est autorizado en EE. UU., aunque no en Europa

Inhibidores del co-transportador 2 sodio-glucosa (SGLT-2) (dapagliflozina, serglifozina)

En fase III. El SGLT-2 es responsable de la reabsorcin en el tbulo renal proximal del 90% de la glucosa filtrada. Al inhibir el SGLT-2 se favorece la glucosuria y posterior descenso de la glucemia y la prdida de peso. Reduce la HbA1c en monoterapia: 0,8%, prdida de peso (2-3 kg), ausencia de hipoglucemia en monoterapia o con MET (excepto en combinacin con secretagogos o insulina, en cuyo caso hay que reducir la dosis de estos ltimos), y reduccin de la PAS entre 4-5 mm Hg y PAD entre 2-3 mm Hg (por deplecin hdrica y de sodio que se produce en los primeros das, y por inhibicin del sistema renina-angiotensina local). EADv: infecciones del tracto urinario (3-5%), vulvovaginitis y balanitis fngicas

Activadores de la glucoquinasa (K) Acta de sensor de glucosa a nivel de la clula pancretica y heptica. Su activacin a nivel heptico estimulara la captacin de glucosa y la sntesis de glucgeno, y a nivel pancretico estimulara la secrecin de insulina. Aunque desde 2003 hay ms de 100 patentes en investigacin, slo unas pocas estn en fase II

Otros frmacos Inhibidores de la diacilglicerol aciltrasferasa (inhibidores DGAT); los inhibidores de la 11-hidroxisteroide deshidrogenasa 1 (11-HSD1, enzima responsable de la transformacin de cortisona en cortisol en tejidos perifricos); salsalato, pro-frmaco de los salicilatos, acta inhibiendo al factor nuclear B, molcula clave para la produccin de TNF e IL-6, y que ha demostrado accin hipoglucemiante en diversos ensayos; antagonistas del receptor del glucagn; agonistas del receptor acoplado a la protena G (G-protein-coupled receptor [GPR] cuyo ligando natural son los cidos grasos libres); insulina degludec de accin ultralarga (se puede llegar a administrar slo 3 veces por semana) con un perfil de seguridad excelente

EADv: efectos adversos; ApoB/ApoA1: cociente apolipoproteina B/apolipoprotena A1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IL-6: interleuquina 6; MET: metformina; PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica; SU: sulfonilureas; TNF: factor de necrosis tumoral.

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tratamiento de la hipergluciemia en diabetes tipo 2

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