tratamiento de la diabetes tipo 2 con farmacos … curso residentes de medicina... · tratamiento...
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TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
CON FARMACOS ORALES
Manel Mata Cases CAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona).
RedGDPS
Tejido Adiposo
Músculo Hígado
Páncreas
Sulfonilureas y meglitinidas
aumentan la liberación de insulina en el páncreas
Metformina reduce la producción hepática de glucosa
Inhibidores de DPP-4 estimulan secreción insulina
e inhiben glucagón
Glitazonas disminuyen la resistencia
a la insulina
Antidiabéticos orales
Inhibidores de -glucosidasas
retrasan la absorción de hidratos de carbono
En el subgrupo de pacientes con sobrepeso tratados con Metformina:
32% cualquier complicación de la diabetes p=0,023 *
42% mortalidad asociada a la diabetes p=0,017
36% mortalidad total p=0,011 *
39% IAM p=0,001
41% AVC p=0,032 * *Diferencias significativas respecto a Insulina y Sulfonilureas UKPDS 34.Lancet 1998; 52:837-53
Metformina en el estudio UKPDS
UKPDS 80. Seguimiento post-trial 10 años Confirmados los beneficios (efecto “legado”)
21% cualquier complicación de la DM2 p=0,01
30% mortalidad asociada a la diabetes p=0,01
27% mortalidad total p=0,002
33% IAM p=0,005
20% AVC p=0,35 Holman RR, NEJM 2008;359:1577-89.
HbA1c final 8%
Fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2: Reduce la producción hepática de glucosa No aumento de peso ni hipoglucemias Reducción HbA1c similar a sulfonilureas (1,5-2,5%) Reducción morbimortalidad cardiovascular (UKPDS 34)
METFORMINA
Mejora el riesgo cardiovascular: Reduce Tg, LDL, VLDL y AGL, Aumenta HDL Reduce PAI-1, Factor VII y agregación plaquetaria Reduce estrés oxidativo, Presión Arterial
Efectos adversos gastrointestinales (diarrea dosisdependiente)
Contraindicada en insuficiencia renal (MDRD<30), cardíaca III-IV (en Europa) o hepática (riesgo acidosis láctica, aunque muy raro)
55 I Metformin
T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April
2012 [Epub ahead of print]
Efectividad comparada antidiabéticos Revisión Sistemática de Phung, JAMA 2010
Diferencias en la HbA1c vs placebo en pacientes tratados con metformina
Phung OJ et al. JAMA 2010; 303:1410-18
SULFONILUREAS
Aumento de peso (al inicio del tratamiento) Riesgo de hipoglucemias graves: -mayor riesgo: ancianos e insuficiencia renal -Incidencia: 0,3-1,7 por 100 pacientes/año Guías ADA/EASD, NICE, AACE i RedGDPS desaconsejan glibenclamida por el mayor riesgo de hipoglucemias. Gliclazida y Glimepirida, menor riesgo de hipoglucemias, autorizadas en insuficiencia renal moderada (MDRD>30).
Reducción HbA1c: 1,5-2%
Reducción compli. microvasculares (UKPDS y ADVANCE) Utiles solas y en combinación con otros ADOs e insulina
Estimulan la liberación de insulina
SECRETAGOGOS RÁPIDOS (GLINIDAS) Repaglinida y Nateglinida
Reducción de HbA1c: 0,5-1,5% Nateglinida menos potente que Repaglinida Tomar al inicio de la comida (no tomar si no se va a comer) Utiles solas y en combinación con otros ADOs e insulina Repaglinida autorizada en insuficiencia renal y/o hepática
Menos hipoglucemias graves que sulfonilureas
Ligero incremento de peso inicial (similar a las sulfonilureas)
Repaglinida + Gemfibrozilo aumenta riesgo hipoglucemias
Restauran la liberación de insulina posprandial inmediata Reducen la glucemia posprandial y en menor grado la basal
INHIBIDORES DE LAS α-GLUCOSIDASAS
Acarbosa y miglitol
Reducen la hiperglucemia posprandial No aumento de peso, hiperinsulinismo ni hipoglucemias Reducción de la HbA1c: 0,5-1% Útiles en monoterapia y asociadas a otros ADOS Acarbosa: Posible reducción de IAM (metanálisis)
Inhiben las alfaglucosidasas intestinales retardando la absorción de hidratos de carbono
Principal inconveniente: flatulencia (30-75%) Contraindicación: enfermedad inflamatoria intestinal
PIOGLITAZONA
Aumenta la captación de glucosa en músculo (disminuye la resistencia a la insulina)
Reducción de la HbA1c: 1–1,5%. Más efectiva en obesos. Mejora otros factores de riesgo cardiovascular. No produce hipoglucemia. Útil en insuficiencia renal.
Segundo escalón: combinación con otros ADOs o insulina.
Aumento de peso, edemas e insuficiencia cardiaca. Fracturas distales de extremidades en mujeres. Riesgo de cáncer de vejiga en varones. Contraindicaciones: insuficiencia cardíaca, hepatopatía, antecedentes de cáncer de vejiga o hematuria no filiada.
Riesgo de hipoglucemia de Pioglitazona (hasta 45 mg/día) en comparación con
Gliclazida (hasta 160 mg/12 horas), ambas añadidas a metformina durante 2 años
-1.50
-1.25
-1.00
-0.75
-0.50
-0.25
0.0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
HbA
1c m
edia
(%
)
Pioglitazona + metformina (n=317)
Gliclazida + metformina (n=313)
Semanas de tratamiento
Matthews et al. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21:167-74
P<0,001
11%
2%
Semana 104 0
5
10
15
20
25
% d
e p
aci
ente
s co
n a
lgún s
ínto
ma
Gliclazida + metformina (n=313)
Pioglitazona + metformina (n=317)
Pioglitazona
vs Gliclazida
Pio vs control: OR Muerte + IAM + AVC 0.82 (95% CI, 0.72-0.94; P = 0.005) OR IAM 0.81 (95% CI, 0.64-1.02; P = 0.08) OR ICC 1.41 (95% CI, 1.14-1.76; P = 0.002)
Metanalisis de 19 ensayos clinicos Lincoff, Wolski, Nicholls y Nissen. JAMA 2007; 298:1180-7
NNH 175
En cuantos pacientes
se consigue el objetivo de LDL<100 ?
Pioglitazona
¿Los riesgos sobrepasan los beneficios?
¿en que pacientes se debe evitar?
• Insuficiencia Cardíaca
• Enfermedad hepática
• Osteoporosis
• Neoplasia vejiga o hematuria
• Mayores de 65 años
• Mujeres postmenopáusicas
Actividad GLP-1 y GIP
Secreción de incretinas
Intestino
Comida
Páncreas
Célula Beta Célula Alfa
Reducción de la glucemia
Captación de glucosa por músculo y tejido adiposo
Insulina Célula beta
(GLP-1 y GIP) glucosa dependiente
Glucagon Célula alfa (GLP-1) glucosa
dependiente
Producción hepática de glucosa
GLP-: Glucagon like-peptide GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide DPP-4: Dipeptidil Peptidasa 4
metabolitos
GLP-1 y GIP
X Inhibidor DPP-4
Incretin miméticos
El GLP-1 está disminuido en la DM2 El GIP no está disminuido pero es menos eficaz en la DM2
Efectos de los fármacos basados en las incretinas
Enzima DPP-4
ANÁLOGOS DEL GLP-1 Exenatida y Liraglutida
• Menos hipoglucemias que SU e insulina. Pérdida de peso.
• Náuseas, aunque mejoran con el paso de las semanas
• Se han notificado casos de pancreatitis aguda con Exenatida, pero con una incidencia muy baja y similar a metformina o glibenclamida.
• No recomendadas en insuficiencia renal moderada-severa
• Acción del GLP-1: aumenta la liberación de insulina dependiente de glucosa y frena la producción de glucagón. Enlentecimiento del vaciado gástrico y reducción del apetito (hipotálamo). Reducen glucemia basal y posprandial
• Reducción de HbA1c: 0,8-1,2%. Reducción de peso y de presión arterial. • Vía s.c. Liraglutida 1/día. Exenatida 2/día (dosis semanal no comercializada) • Útiles en pacientes obesos (IMC>30 kg/m2) en asociación con metformina y/o sulfonilurea y/o glitazona y/o insulina. Liraglutida triple terapia (M+SU)
Añadida a metformina1
(vs placebo) n=336
Añadida a Pioglitazona ±Met3
(vs placebo) n=233
Eficacia de exenatida añadida a antidiabéticos orales
Re
du
cció
n d
e l
a H
bA
1c,
%
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
-1 -0,9
Cambios en el peso (kg) vs placebo
-2,5 -1,5 -1,5 -0,7
Añadida a SU+Met4
(vs placebo) n=733
1. De Fronzo R. Diabetes Care 2005; 28:1092-100 2. Buse JB, Diabetes Care 2004; 27:2628-35 3. Zinman B. Ann Intern Med 2007; 146:477-85 4. Kendall D. Diabetes Care 2005; 28:1083-91
Añadida a sulfonilurea2
(vs placebo) n=377
-1 -1
Variación en la HbA1c y en el peso a lo largo de
3 años de tratamiento con Exenatida
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
Hb
A
0 26 52 78 104 130 156 4
5
6
7
8
9
10 HbA1c inicial 8,2 0,1 %
- 1.0% (IC95% -1,1 a -0,8%)
Tratamiento (semanas)
1c
(%
)
Peso inicial 99.3 1.2 kg
0 26 52 78 104 130 156 -6
-4
-2
0
- 5.3 kg (IC95% -6,0 a -4,5 kg)
Tratamiento (semanas)
Vari
ac
ión
del
peso
(kg
)
Pacientes tratados con Metformina o Sulfonilurea +Metformina (N=217)
**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: 73–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).
Efecto de liraglutida sobre la HbA1c (estudios LEAD)
-0,8
-1,0-1,1
-1,5
-1,3
-1,1-1,1-1,0
-1,1
-1,5
-1,1
-0,8
-0,5
-1,0
-0,4-0,5
-0,2
0,10,2
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
**
*** *** ***
*** ***
**
Cam
bio
en la H
bA
1c (
%)
***
LEAD-1 Combinación
con SU
LEAD-2 Combinación
con Met
LEAD-4 Combinación con Met+TZD
LEAD-5 Combinación con Met+SU
LEAD-3 Monoterapia
8,3 8,1 8,6 8,5 8,3 8,6 8,5 8,2 8,2 8,6 8,6 8,4 8,4 8,4 8,5 8,4 8,3 HbA1c
basal %
LEAD-6 Combinación con Met SU
8,2 8,1
Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida
Lira vs Exe
-2 -2
1,5
-0,8
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2Exenatida semanal
Metformina Sitagliptina
Exenatida semanal vs Pioglitazona vs Sitagliptina Duration-4 study: HbA1c y peso a las 26 semanas
Cam
bio
peso (k
g)
Russell-Jones D et al. Diabetes Care. 2012;35:252-8
Cam
bio
en la H
bA1c
-1,53 -1,48 -1,15
- 2,0
- 1,5
- 1,0
- 0,5
0,0 HbA1c basal: 8,4% a 8,6%
-1,63
Pioglitazona
Efectos adversos Exe Met Pio Sita Hipos 5,2 4,1 3,7 3,1 Náuseas 11,3 6,9 4,3 3,7 Diarrea 10,9 12,6 3,7 5,5 Edemas 0 0,4 7,4 0,6
Inhibidores DPP-4 Sitagliptina, Vildagliptina
Saxagliptina y Linagliptina
Bloqueo temporal DPP-4
insulina PP glucagón ( PHG) apoptosis célula
80% DDP-4
Duplican niveles GLP-1
Duración efecto: 24 horas
Reducción HbA1c: 0,6-1,1%
No cambios peso No hipoglucemias Buena tolerancia
Sitagliptina 100 mg 1v/día, autorizada en monoterapia, asociada a sulfonilurea, metformina, glitazona, sulfonilurea +metformina,
pioglitazona +metformina y a insulina.
Vildagliptina autorizada en combinación con sulfonilurea (50 mg 1v/día), metformina o glitazona (50 mg 2 v/día).
Saxagliptina 5 mg 1v/día autorizada en combinación con sulfonilurea
metformina o glitazona. Autorizada en insuficiencia renal (2,5 mg)
Linagliptina 5 mg 1v/día, autorizada en monoterapia, asociada a metformina y sulfonilurea+metformina. Autorizada en insuficiencia renal
INHIBIDORES DE LA DPP-4 (GLIPTINAS) Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina y Linagliptina
• Menos hipoglucemias que SU. Efecto neutro sobre el peso.
• Vildagliptina contraindicada en insuficiencia hepática. Monitorizar función hepática (riesgo de toxicidad hepática).
• Escasos efectos adversos. Se han notificado casos de pancreatitis aguda con Sitagliptina, pero con incidencia similar a metformina o glibenclamida.
• Se debe reducir la dosis en la insuficiencia renal moderada-severa, excepto con Linagliptina que no es necesario (eliminación bilio-intestinal).
• Aumentan el GLP-1: aumenta la liberación de insulina dependiente de glucosa y frena la producción de glucagón • Reducen la glucemia basal y posprandial
• Reducción de HbA1c: 0,6-1,1% • Vía oral. 1 o 2 dosis diarias. Sin relación con la ingesta • Autorizadas en biterapia con sulfonilurea (SU), metformina o glitazona. • Sitagliptina también monoterapia, triple terapia (M+SU o GTZ) e insulina • Linagliptina en monoterapia, sulfonilurea+metformina y triple (SU+M)
Categorías de HbA1c basal
117 112 179 167 82 82 33 21
<7% ≥7 a <8%
≥8 a <9%
≥ 9%
-0,14
-0,59
-1,11
-1,76
-0,26
-0,53
-1,13
-1,68 Va
ria
ció
n d
e l
a H
bA
1c b
asa
l (%
)
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
Sitagliptina añadida a metformina
Glipizida añadida a metformina
n =
Sitagliptina comparada con glipizida en pacientes tratados con metformina
Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)
Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
Reducción HbA1c – 0,67% (ambos)
IDPP4 vs Sulfonilureas. Ensayos clínicos en pacientes tratados con metformina,
con una duración mayor de 30 meses.
Scheen AJ, Lancet 2012; 380: 450-2
Sitagliptina vs glipizida añadidos a metformina: efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias
Hipoglucemia
P<0,001
32%
5%
0
10
20
30
40
50
Semana 52
% d
e p
aci
ente
s co
n ≥
un e
pis
odio
Glipizida1 + metformina (n=584)
Sitagliptina2+ metformina (n=588)
Peso
corp
ora
l (k
g)
-3
-2
-1
0
1
2
3
0
Peso corporal
Glipizida1 + metformina (n=416)
Sitagliptina2 + metformina (n=389)
Semanas 12 24 38 52
+1,1 kg
-1,5 kg
P<0,001
Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)
Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
x 6,4 + 2,6
Vildagliptina vs glimepirida en combinación con metformina:
efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias a 52 semanas La reducción de la HbA1c fue similar con ambos fármacos: -0,5 (G) y -0,4 (V)
Hipoglucemias Peso corporal
-0,23
1,56
-0,50
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
Dif
ere
ncia
en
Kg
Glimepirida hasta 6 mg una vez al día + metformina
Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina
1.389 1.383 n=
1,7
16,2
0
4
8
12
16
20
Pa
cie
nte
s c
on
alg
un
a h
ipo
glu
ce
mia
Población según protocolo.
Ferrannini E at al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11:157-166.
1.389 1.383 n=
x 9,5
+ 1,8
Saxagliptina comparada con Glipizida en pacientes tratados con metformina
Estudio de 52 semanas de duración. Diferencias respecto a placebo
Göke B et al. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.
x 12 - 2,2 kg
Linagliptina comparada con glimepirida en pacientes tratados con metformina Estudio de 104 semanas de duración. Diferencias respecto a placebo
1. Episodio hipoglucémico definido por una glucemia ≤ 70 mg/dl.
2. Grupo tratado: linagliptina n = 776, glimepirida n = 775.
Gallwitz B et al. Lancet 2012; 380:475-83
*
Incidencia de hipoglucemia1
Porcentaje de pacientes – Grupo tratado2
Medias ajustadas3 para el cambio del peso
corporal desde el inicio ± SE
kg – Grupo de análisis completo (OC)
2,0
1,5
1,0
0,5
0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
Glimepirida
Linagliptina
p < 0,0001
28 104 semanas
52 78 12
-2,9 0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
Linagliptina Glimepirida
p < 0,0001 +1,4
-1,5
x4,8
1. Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7 doi:10.1186/1472-6823-10-7 2. Schweizer A et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010; 12: 485-94 3. Frederich R et al. Postgraduate Medicine 2010; 122, 16-17 4. Johansen OE, et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB.
Ensayos
clínicos Pacientes HR IC95%
SITAGLIPTINA1 19 10246 0,68 0,41-1,12
VILDAGLIPTINA2 25 13570 0,84 0,62-1,14
SAXAGLIPTINA3 8 4607 0,43 0,23-0,80
LINAGLIPTINA4 8 5239 0,34 0,17-0,70
Inhibidores DPP-4 y eventos cardiovasculares Metanálisis de Ensayos clínicos en fases 2 y 3
• Condiciones de autorización en pacientes con
insuficiencia renal moderada o grave:
– Linagliptina (no requiere ajuste de dosis)
– Saxagliptina (2,5 mg/día, no financiada)
– Vildagliptina (50 mg/día)
– Sitagliptina (50 y 25 mg/día, no comercializadas)
• Insuficiencia hepática:
– Linagliptina (no requiere ajuste de dosis)
– Saxagliptina y Sitagliptina (sin ajuste de dosis en leve,
moderada)
– Vildagliptina (no debe utilizarse)
• No precisan ajuste de dosis en función de la edad
Inhibidores DPP-4: Precauciones de uso