1 III Congreso Internacional de Medicina Interna para el Litoral. Rosario. 2009

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 BASADO EN INCRETINASProf. Dr. Daniel H. Bagilet En los individuos sanos, la ingestin de alimentos (1) produce secrecin de pptidos gastrointestinales: polipptido insulinotrpico dependiente de la glucosa (GIP) y pptido 1 anlogo del glucagn (GLP-1) (2) y de insulina y amilina por parte de las clulas beta del pncreas (3). Los pptidos gastrointestinales, GIP y GLP-1 en particular, tienen efecto sobre el vaciado gstrico (4), secrecin de glucagn (5) y apetito (6). Fig. 1.

En los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT-2) este complejo juego hormonal, responsable de mantener la homeostasis de la glucosa, se altera en menor o mayor medida. Las intervenciones teraputicas, bsicamente estn dirigidas a aumentar la disponibilidad de insulina, su eficacia o a retardar la absorcin de los hidratos de carbono desde el tubo digestivo. Para lograr una mayor disponibilidad de insulina se debe aumentar la produccin endgena con medicamentos como las sulfonilureas (glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida) o meglitinidas (repaglinida) o bien administrarla de manera exgena. Tambin existen medicamentos como las biguanidas (metformina) y glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona) que tienen capacidad de mejorar la accin de la insulina endgena y son tiles en la DBT2. Finalmente los inhibidores de la alfa glucosidasa (acarbosa, miglitol) son empleados para retardar la absorcin de carbohidratos desde el intestino y con ello, disminuir la hiperglucemia postprandial. Estos medicamentos, junto al cambio en el estilo de vida, han resultado efectivos para mejorar la hiperglucemia y con ello retardar las complicaciones microangiopticas y neuropticas de la DBT-2. No obstante, debido al carcter progresivo de la enfermedad, el tratamiento con uno o ms de estos frmacos est lejos de ser el ptimo.

2 Nuevas molculas estn siendo investigadas en la actualidad y algunas de ellas como los anlogos de la amilina y las incretinas, ya estn disponibles en el mercado. El inters por estas ltimas comenz en 1902 con la observacin realizada por Bayliss y Starling sobre un factor intestinal con capacidad estimulante pancretica.1 Treinta aos ms tarde La Barre acu el trmino de incretina para describir dicha actividad hormonal. 2 En 1964, dos equipos de investigacin independientes encabezados por McIntyre y Elrick demostraron que la administracin de glucosa por va oral, induca una respuesta insulnica mayor que la infusin intravenosa de la misma. Esta diferencia fue atribuida al efecto de las incretinas gastrointestinales sobre la secrecin endcrina del pncreas.3.4 Fig. 2.

En 1973, se demostr en seres humanos el papel estimulante de la insulina, del denominado pptido inhibidor gstrico (GIP). As pues, el GIP fue la primera incretina identificada, cambindosele el nombre a polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa. 1 En 1986 Nauk et al. comprobaron que la actividad de las incretinas est disminuida en los pacientes con DBT-2. Un ao ms tarde, se demostr en seres humanos el efecto incretina de una segunda hormona peptdica intestinal, el pptido 1 anlogo de glucagn (GLP-1).6 En 1995 se descubre que el GLP-1 y el GIP son degradados por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)7 lo que permiti el desarrollo de frmacos novedosos para el tratamiento de la DBT-2. Como se coment anteriormente, el rol de los pptidos gastrointestinales en la homeostasis de la glucosa, queda demostrado por la mayor respuesta insulnica pancretica ante la infusin intestinal de glucosa. Este efecto est relacionado particularmente al GLP-1 producido por las clulas L del leon a partir de un precursor biosinttico, el proglucagn, que contiene ms de 69 aminocidos y es segregado en respuesta a los alimentos. Los efectos biolgicos del GLP-1 pueden observarse en la Fig. 3.

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En la DBT-2 existe una disminucin de los pptidos intestinales GIP y GLP-1 como se observa en la Fig. 4.

La administracin intravenosa de GLP-1 normaliza la glucemia basal, an en pacientes con DBT-2 de larga evolucin y niveles de HbA1c 11%. Este efecto es extremadamente corto, ya que la GLP-1 es rpidamente degradada por accin de la DPP-4. Esto motiv que las investigaciones se dirigieran a desarrollar molculas que simulen incretinas resistentes a la degradacin de la DPP-4 (anlogos del GLP1) y otras con capacidad de inhibir la DPP-4 para evitar la degradacin del GLP-1 endgeno y prolongar su vida media. 8.9 ANLOGOS DEL GLP-1 Exenatida Es resistente a la degradacin de la DDP-4 y tiene una prolongada vida media (2-4 horas). La FDA ha aprobado su uso para la DBT-2 insuficientemente controlada con hipoglucemiantes orales convencionales. Mecanismo de accin: Produce un aumento, dosis y glucemia dependiente, de la secrecin de insulina. Este efecto insulinotrpico se inhibe cuando la

4 glucemia desciende a 70 mg/dl. Adems, retarda el vaciado gstrico, inhibe los niveles inadecuadamente elevados de glucagn e induce prdida de peso. Eficacia: La exenatida fue ms eficaz que el placebo para disminuir la HbA1C (45 vs. 10%) y el exceso de peso en estudios de seguimiento a 2 aos.10 Sin embargo, en un estudio randomizado que compar el tratamiento con insulina y la sustitucin de la misma por exenatida, se comprob menor deterioro del control de la glucemia en el primer grupo (19 vs. 38%).11 Defronzo et al. en un estudio de 30 semanas comprobaron que la exenatida disminua la HbA1C y el peso en pacientes con DBT-2 mal controlados con metformina. Fig. 5 y 6. La tolerancia del medicamento fue aceptable y se registr baja incidencia de hipoglucemia.12

Efectos indeseables: Los trastornos gastrointestinales: nuseas, vmitos y diarrea, son los ms frecuentes (30-45%). Las nuseas suelen ser leves a moderadas y disminuir con el tiempo. Fig. 6. La prdida de peso que produce (2-3 Kg. en 6 meses) es dosis dependiente, no parece tener plateau a las 30 semanas y es ms pronunciada cuando se la combina con metformina. Fig. 7 y 8.

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La prdida de peso no tiene relacin con las nuseas, no obstante se ha comprobado que los pacientes con este ltimo sntoma, pierden ms peso que aquellos que no lo padecen.12 Se han reportado casos de pancreatitis aguda atribuidos a exenatida por lo que debe descartarse este diagnstico en presencia de dolor abdominal. Dosis y administracin: Exenatida (Byetta) est disponible en inyector prellenado que contiene 60 dosis de 5 o 10 g. Se administra dos veces al da en forma SC, 60 minutos antes del desayuno y la cena. Liraglutide En estudios de corta duracin (12-14 semanas) este otro anlogo del GLP-1 que se administra por va SC una vez por da, ha demostrado disminuir la HbA1C en forma similar a 1.000 mg de metformina y a dosis mximas de glimepirida.13 Produce disminucin de peso y los principales efectos indeseables son: nuseas (7%), vmitos (3%) y diarrea (21%). No est disponible en el mercado. INHIBIDORES DE LA DPP-4 Sitagliptina

6 Fue aprobada por la FDA en el 2006 para el tratamiento de los pacientes con DBT-2 que no se controlan correctamente con sulfonilureas, metformina, glitazonas o la combinacin de las dos primeras. Eficacia: Como monoterapia ha resultado ms eficaz que el placebo para disminuir un 0,6% la HbA1C en pacientes con DBT tipo 2 con promedio de HbA1C de 8,1%. 14 Fig. 9 y 10.

El agregado de sitagliptina a los pacientes insuficientemente controlados con metformina, pioglitazona o glipizida produjo mejora de la HbA1C en -0,6%, 0,85% y -0,7% respectivamente.15 Fig. 11 y 12.

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Efectos indeseables: Cefalea (5%), diarrea (3%) e hipoglucemia (asociada a sulfonilureas). Se han comunicado mayor nmero de infecciones respiratorias en los pacientes que reciben sitagliptina. Esto ha despertado preocupacin sobre la potencial interferencia que este tipo de compuestos puede provocar en el sistema inmune. Los pacientes estudiados son muy pocos en relacin a los eventualmente expuestos por lo que pueden aparecer efectos adversos relacionados con la inhibicin de la DPP-4 que an se desconocen. Dosis y administracin: La dosis usual de sitagliptina (Januvia) es de 100 mg una vez por da. En caso de insuficiencia renal leve a moderada (GFR 3050 ml/min) debe disminuirse la dosis a 50 mg y en la severa (GFR