TRASTORNOS DEL METABOLISMO MINERAL Y DE LOS PIGMENTOS.

La acumulación de sustancias intra o extracelulares en los tejidos puede hacer parte de la patogenia de una enfermedad subyacente que debe ser diagnosticada, además esas sustancias pueden alterar las funciones fisiológicas del tejido u órgano afectado y conllevar a una sintomatología específica.

I PIGMENTOS. A. ENDÓGENOS: Se producen en el propio organismo y se acumulan en casos de desequilibrio entre su producción y secreción o metabolismo.En los mamíferos se acumulan en los tejidos básicamente cuatro pigmentos endógenos: lipofucsina, hemosiderina, bilirrubina y melanina. La hemosiderina y bilirrubina derivan de la degradación de los eritrocitos.1. LIPOFUCSINA: es un pigmento marrón dorado formado en los lisosomas de células que sufren auto oxidación progresiva y prolongada de lípidos insaturados.La lipofucsina tiende a acumularse en células con un metabolismo elevado como neuronas, epitelio tiroideo y en músculos. Es un pigmento compuesto de lipoproteínas, su acumulación en un tejido se denomina lipofucsinosis o atrofia parda.Patogénesis: Se deriva de la peroxidación de los lípidos de membranas celulares por acción de radicales libres. Se conoce como un pigmento de desgaste por su presencia en células de animales viejos. Otra condición, en la cual también se incrementa el depósito de lipofucsina

en los tejidos es en casos de deficiencia de vitamina E.Los órganos más afectados son: corazón, hígado y sistema nervioso, los cuales se ven disminuidos de tamaño, con la cápsula arrugada y con color pardo difuso por todo el órgano. En el caso de deficiencia de vitamina E en caninos, el principal tejido afectado es la musculatura intestinal.Este pigmento se acumula en los lisosomas celulares, como un pigmento granular café claro, ubicado cerca al polo nuclear de la célula. La lipofucsina no es tóxica para la célula, excepto si se presenta en grandes cantidades.2. HEMOGLOBINA: es un pigmento transportador de oxígeno en los eritrocitos, es una combinación de globina y del complejo pigmentario Hem. Durante la degradación normal y patológica de la hemoglobina se forman distintos tipos de complejos pigmentarios. La ferritina y la hemosiderina son las formas principales de almacenamiento del hierro en los tejidos animales, ambas contienen hierro trivalente y se detectan histoquímicamente por la reacción de azul de Prusia. La ferritina en los lisosomas es convertida en hemosiderinaEn casos de crisis hemolíticas agudas puede darle una coloración negra al riñón, (p. Ej., en intoxicación por cobre en vacas), con el microscopio los túbulos renales se ven de color naranja.3. HEMOSIDERINA: Es un pigmento que contiene hierro derivado del catabolismo de la hemoglobina, realizado por células del sistema de macrófagos mononucleares. La fagocitosis de eritrocitos lleva a la liberación del hierro y hemoglobina. Normalmente se observan pequeñas

1

cantidades de hemosiderina en los macrófagos de la médula ósea, bazo e hígado. Es un pigmento marrón granular y amorfo.Patogenia: La concentración local excesiva de hemosiderina, ocurre en sitios de hemorragia, congestión pasiva, diapédesis de eritrocitos y fenómenos hemolíticos (anemia hemolítica auto inmune, enfermedades hemoparasitarias) En estos casos el pigmento se halla en los macrófagos locales, es de un color amarillo dorado a pardo y de apariencia granular a cristalina, es intra citoplasmático, con la tinción de azul de Prusia toma una tonalidad azul oscura. Los depósitos de hemosiderina usualmente no son tóxicos, pero son un signo de alteración en la vida media de los eritrocitos y su metabolismo.Con menor frecuencia la hemosiderina se puede acumular en células parenquimatosas (hemocromatosis), por ejemplo en los hepatocitos, por incremento de la absorción del hierro, lo cual lleva a la peroxidación de los lípidos celulares por medio de radicales libres y aumento de la fragilidad de la membrana lisosomal, con la consecuente acumulación de la hemosiderina.Nota: un artefacto tisular que a veces se confunde con hemosiderina es la hematina ácida. Esta tiene un color pardo en los tejidos similar al de la hemosiderina, se forma cuando la hemoglobina se precipita por la acción de la formalina ácida, el uso de formalina “bufferada” neutra, como conservante de los tejidos para histopatología evita estos problemas. Este pigmento se puede hallar tanto extracelular como intracelular, especialmente en los vasos

sanguíneos, no se tiñe con Azul de Prusia.

4. BILIRRUBINA: se produce a partir de la degradación de la hemoglobina, cuando los macrófagos procesan eritrocitos degenerados.Metabolismo del grupo hemo: inicialmente es convertido a biliverdina por la enzima hemooxigenasa. La biliverdina es metabolizada a bilirrubina por biliverdina reductasa. La bilirrubina se une usualmente a la albúmina sérica para ser transportada en la sangre. Luego la bilirrubina libre es captada por los hepatocitos, donde se conjuga con ácido glucurónico para ser excretada en la bilis al intestino delgado. Adicionalmente en el intestino las bacterias la transforman en urobilinogeno, este se absorbe en el intestino y se elimina por la orina. En las aves el producto final de la degradación de la hemoglobina es la biliverdina y no la bilirrubina. Los equinos luego de una anorexia mayor de 24 horas pueden presentar ictericia por la competencia de ácidos grasos con la bilirrubina para ser captada por los hepatocitosAunque la conversión de hemoglobina a bilirrubina puede suceder en cualquier célula retículo endotelial, el principal órgano de producción es el bazo. La bilirrubina entra en la corriente sanguínea, se une a la albúmina y es transportada al hígado, como es insoluble en agua no atraviesa el filtro glomerular renal y es procesada en el hígado o si este esta alterado, se acumula en la corriente sanguíneaPatogenia: la bilirrubina puede incrementar sus niveles en la sangre (hiperbilirrubinemia) por varias causas

2

denominadas como prehepáticas, hepáticas o posthepáticas, según como se asocien con uno de los siguientes eventos.

a. Incremento en el catabolismo de proteínas hemo en fenómenos hemolíticos.

b. Disminución de la captura por los hepatocitos de la bilirrubina ligada a la albúmina.

c. Conjugación hepática de bilirrubina disminuida o ausente, por lesión de los hepatocitos debida a injuria tóxica o viral aguda.

d. Excreción alterada de bilirrubina por daño intra-hepático.

e. Obstrucción del conducto biliar.El estado de hiperbilirrubinemia (>2-3 mg/dl) conduce al depósito de la bilirrubina en tejidos como la piel, esclerótica y membranas mucosas, los cuales toman una coloración amarillenta (ictericia), este pigmento en estos tejidos no se diferencia histológicamente Pero cuando se deposita en canalículos biliares hepáticos, hepatocitos y en el epitelio tubular renal, toman un color pardo amarillento granular. La bilirrubina libre es altamente tóxica y se une normalmente a proteínas tisulares. La conjugada no es tóxica a bajas concentraciones, puede ser eliminada en la orina (es normal una cantidad mínima en la orina de caninos), pero en concentraciones altas puede causar necrosis del epitelio tubular renal. La bilirrubinuria precede a la hiperbilirrubinemia en los caninos.

5. MELANINA: es un pigmento marrón de la piel, el pelo, las leptomeninges y la coroides del ojo. Se forma en los melanocitos en unos granos denominados melanosomas por

oxidación de tirosina a dihidrofenilalanina por medio de la enzima tirosinasa. En la piel los melanocitos se ubican normalmente en la capa basal de la epidermis. La melanina es transportada desde los melanocitos a células fagocíticas que la almacenan denominadas melanófagos. En los mamíferos su única función conocida es proteger de la radiación ultravioleta de los rayos solares.Casos patológicos en los cuales aumenta la pigmentación de los tejidos pueden ser:

a. Melanosis se refiere a una acumulación excesiva de melanina en los órganos internos, principalmente a nivel del tejido conectivo (pleura, meninges, corazón), su reconocimiento al sacrificio del animal de abasto conduce al decomiso de las vísceras afectadas por razones estéticas. Consiste en una ubicación heterotópica congénita de los melanocitos. Macro: se observan áreas negras pardas de forma y tamaño irregular, sin alteración adicional de los tejidos afectados.

b. Acantosis nigricans, aumento en forma simétrica de la pigmentación de la epidermis, asociada con alteración de los niveles hormonales de origen adrenocortical, en el hipotiroidismo y en el tumor de células de sertoli testiculares.

c. Efélides, aumento en la producción de melanina en la piel la cual se distribuye en formas irregulares y tamaño variable, por aumento de la

3

exposición a radiación ultravioleta.

d. Léntigo, alta concentración focal de melanocitos productores de melanina en la epidermis

Casos en los que falta la pigmentación en la epidermis pueden ser:

a. Albinismo puede ser una despigmentación total o parcial, en él hay presencia de los melanocitos de la epidermis, pero carecen en forma congénita de la enzima tirosinasa

b. Vitíligo: consiste en la despigmentación de un área de la epidermis que poseía melanina, puede tener antecedente inmunológico que conlleva a la pérdida progresiva de melanocitos.

c. Leucodermia: es la despigmentación de un área de la piel secundaria a una lesión de ésta, también puede cursar con leucotriquia (despigmentación del pelo) Se produce por una lesión en los melanóforos receptores de la melanina.

B. PIGMENTOS EXÓGENOS: penetran al organismo por la piel, los pulmones y el tracto digestivo. Son materiales exógenos que se acumulan en el organismo, difíciles de degradar por las enzimas hidrolíticas en el espacio extracelular o por macrófagos. Son más frecuentes e importantes en el pulmón, en el cual producen una serie de enfermedades denominadas colectivamente como neumoconiosis. Algunos de estos procesos, como la antracosis (causada por el pigmento de polvo de carbón), producen una

reacción tisular escasa. Otros como la silicosis (dióxido de silicio) pueden producir intensa inflamación con extensa fibrosis. En los perros, la antracosis es un signo de contaminación ambiental.Neumoconiosis: es la acumulación de material particulado dentro del pulmón.

a. Pequeñas partículas (1-5 micrones de diámetro) depositados en la mucosa de las vías aéreas terminales (ejemplo, bronquiolo respiratorio) y son fagocitadas por macrófagos cargados de pigmento granular, pardo oscuro, intra citoplasmático.

b. Patogenicidad, varía dependiendo de la naturaleza del material particulado y de la cantidad de depósito de él. Partículas como sílice pueden causar fibrosis pulmonar, enfisema, y reacción inflamatoria en el pulmón, partículas como el asbesto pueden causar fibrosis y neoplasia.

c. Ejemplos:Antracosis: partículas ricas en carbón, hollín de chimeneas, gases expelidos por los vehículos.

Silicosis: arena, polvo de piedra, minas de cobre, estaño, hierro. Causan severa fibrosis pulmonar y neumonía en caballo. Es especialmente común en animales que hozan en la tierra. Cuando se produce enfermedad debido a silicatos, el animal generalmente presenta granulomas múltiples en

4

los pulmones, compuestos de grandes macrófagos espumosos. Los granulomas frecuentemente tienen centros necróticos, algunos con células gigantes multinucleadas.

Asbestosis: fibras de asbestos. Material de construcción. Es de particular interés en la especie humana, además de las lesiones que produce porque esta claramente asociado a una neoplasia letal denominada mesotelioma.

Bagazosis: pelusas de bagazo de caña

II. INFILTRACIÓN Y ACUMULACIÓN DE SUSTANCIAS. A. CALCIFICACIÓN TISULAR: El depósito normal de sales de calcio ocurre en el hueso y el cartílago. Cuando se presenta en tejidos diferentes a éstos son casos patológicos y puede precipitarse en forma de fosfato de calcio (similar a hidroxiapatita de hueso) o como hidróxido de calcio (especialmente en tejido conectivo elástico y fibroso)Macroscópicamente el tejido calcificado es de color blanco yeso a grisáceo y de una consistencia firme que se siente arenosa al corte. A la observación con el microscopio, los depósitos de calcio son generalmente basófilos, granulares intra o extracelulares y se tiñen con la coloración de Von Kossa y rojo alizarina.La calcificación tisular se puede presentar en dos formas patogénicas, una distrófica y otra metastásica.

1. Calcificación distrófica: corresponde al depósito anormal de calcio en tejidos muertos o en degeneración en animales con niveles normales de calcio sérico y metabolismo normal de calcio, se ve en zonas de cicatrización, de hemorragia y de necrosis. Las sales de calcio se depositan en las mitocondrias de las células o extracelular en vesículas membranosas, probablemente derivadas de células en degeneración; las membranas plasmáticas son ricas en fosfatos (fosfolípidos ácidos se acumulan por su actividad fosfatasa). La coloración de Von Kossa sirve para identificar fosfatos cálcicos en los tejidos. Ejemplos: se presentan calcificaciones distróficas en casos de degeneración tisular (aterosclerosis), necrosis de la grasa, necrosis caseosa (tuberculosis), calcinosis cutis (se asocia con hiperadrenocorticalismo), calcinosis circunscrita (principalmente en caninos y equinos en áreas de apoyo de las extremidades), también en parasitismo con trichinella y cisticercosis en las localizaciones de los parásitos. Uno de los lugares más peligrosos de

5

producción de calcificación distrófica es la capa de células musculares lisas en degeneración de las arterias, puede afectar grandes porciones de la arteria.

Los cuerpos calcificados laminares gigantes denominados psamomas o “corpúsculos arenosos tienen un valor diagnóstico importante en ciertos tumores y lesiones inflamatorias crónicas. En los tumores se pueden formar a partir de la calcificación de trombos o de células tumorales muertas.La metaplasia calcificante es una variante de la calcificación distrófica en la que los tejidos se convierten en masas de calcio y a veces de hueso. Estos depósitos duros y circunscritos se denominan calcinosis tumorales o calcinosis circunscrita.Posibles secuelas de la calcinosis:

a. Persistencia del tejido calcificado puede llevar a disfunción de éste, por ejemplo pérdida de las propiedades de elasticidad.

b. Pueden actuar como un foco para la formación heterotópica de hueso (presencia de hueso en una localización anormal)

Calcificación metastásica: es el depósito anormal de calcio en tejidos sanos, como consecuencia de una hipercalcemia.El mecanismo patogénico incluye altos niveles de calcio capaces de causar injuria celular. En la hipercalcemia, la injuria celular puede llevar a la mineralización celular.Causas de hipercalcemias:

a. Hipervitaminosis Db. Ingestión de plantas tóxicas,

algunas plantas como Solanum malacoxilon y Centrum

diurum, contienen agentes idénticos o similares a 1,25 dihydrocolecalciferol (vitamina D3)

c. Hiperparatiroidismo primario: niveles elevados de PTH debido a neoplasia de la paratiroides, causa resorción ósea y liberación de calcio a la circulación.

d. Hiperparatiroidismo secundario (nutricional): producción incrementada de la paratohormona debido a disminución real o relativa del calcio sérico, lo cual es el resultado de niveles inadecuados de calcio en la dieta. La resorción ósea ocurre para mantener niveles adecuados de calcio

e. Hiperparatiroidismo secundario renal, ocurre en casos de uremia crónica, la cual resulta en retención de fosfatos por disfunción renal y poca absorción de calcio por formación disminuida de vitamina D3. Liberación elevada de parathormona lleva a aumento en la resorción ósea.

f. Hipercalcemia resultante de neoplasias malignas tales como: osteosarcoma, linfosarcoma y Adenocarcinoma de las glándulas apocrinas del saco anal, las dos últimas secretan sustancias con actividad similar a la parathormona.

Los sitios más comunes de calcificación metastásica incluyen: vasos sanguíneos (capas íntima y media, ejemplo aorta en rumiantes), tejido conectivo presente en el riñón, pulmones y estómago. En uremia, otras áreas afectadas incluyen superficies de la submucosa y

6

subserosa en la cavidad oral y áreas intercostales.Secuelas y significado funcional:

a. Presencia de minerales en el riñón, puede causar nefrocalcinosis y llevar a disfunción tubular.

b. Calcificación metastásica en el pulmón puede causar pérdida de la elasticidad normal.

c. Depósito de calcio en paredes de vasos puede causar pérdida de la elasticidad y probable ruptura de la pared del vaso (poco común).

AMILOIDOSIS

El amiloide es una sustancia proteica anormal que se deposita entre las células y muchos tejidos y órganos del cuerpo en varias enfermedades clínicas, aparece como un material translúcido intercelular de color rosa, inicialmente se pensó que era parecido al almidón de allí el nombre de “amiloide”, ahora se sabe que esta compuesto principalmente por proteína. No es una entidad química simple, existen varias formas por esto no debe considerarse una enfermedad única, es más bien un grupo de enfermedades que tienen en común el depósito de proteínas de aspecto similar. Se han identificado dos clases químicas de amiloide, uno compuesto por inmunoglobulina y el otro por proteína no inmunoglobulínica, esta es el principal componente del amiloide depositado secundariamente en las enfermedades inflamatorias crónicas.Morfología: en la amiloidosis secundaria a enfermedad inflamatoria crónica típicamente se afectan riñones, hígado, bazo, ganglios, adrenales y tiroides. La relacionada con inmunocitos afecta más

frecuentemente corazón, conducto gastrointestinal, conducto respiratorio, nervios periféricos, piel y lenguaMicro: el depósito se inicia siempre entre las células casi siempre adyacente a membranas basales. En la forma relacionada con inmunocitos son comunes las localizaciones peri vasculares y vasculares.Se conocen varios tipos de amiloidosis, de acuerdo a la etiología asociada:

a. Amiloidosis primaria (inmuno-asociada): el amiloide esta compuesto por cadenas livianas de inmunoglobulina con cambios estructurales y se asocia con enfermedades proliferativas de linfocitos B (linfocitos/ plasmocitos), por ejemplo, tumores de plasmocitos en la piel de perros y gatos así como con depuración defectuosa de. cadenas livianas de proteínas, equinos hiperinmunizados para producir sueros antiofídicos).

b. Amiloidosis secundaria, asociada con infecciones crónicas (también conocida como amiloidosis sistémica reactiva): el amiloide esta compuesto por una proteína única no asociada a inmunoglobulinas, la cual se deriva de una proteína sérica precursora, SAA (amiloide A sérico) sintetizada y secretada por el hígado bajo la influencia de citocinas (IL-1 e IL-6), liberadas durante la inflamación (reactivos de la fase aguda). Por ejemplo en casos de tuberculosis, osteomielitis y otros en los cuales se haya dado una destrucción tisular considerable.

c. Amiloide de origen endocrino: derivado de hormonas, péptido relacionado al gen de la Calcitonina (CGRP) se acumula en !a tiroides; o el polipéptido amiloide de los islotes de

7

Langerhans, secretado por células b (asociado con diabetes tipo II en gatos, hombre) acumulado en el páncreasd. Amiloide asociado a vejez, apolipoproteína en el amiloide vascular asociado con vejez en perros (vasos cardiacos y pulmonares) y Proteína b2 amiloide en placas seniles de !a enfermedad de Alzheimer.

Distribución de amiloide en los tejidosLa amiloidosis inmuno- asociada se distribuye en corazón, tracto gastrointestinal, pulmones, nervios periféricos, piel, lengua (ocasionalmente el ojo y músculo esquelético)La Amiloidosis sistémica reactiva afecta principalmente los órganos como riñón, hígado, bazo, ganglios linfáticos, intestino, glándula adrenal, tiroides y otros.La amiloidosis primaria y secundaria, puede diferenciarse histológicamente después de la incubación del tejido con permanganato de potasio, con lo que la proteína SAA (amiloide secundaria) pierde su afinidad al rojo congo.

Lesiones especificas de órganos

a. Riñón: Acumulación de amiloide en glomérulos (membranas básales de capilares mesangiales), intersticio peri tubular y paredes de vasos sanguíneos. La barrera glomerular a proteínas es alterada y resulta en nefropatía con perdida de proteínas en orina.b. Bazo: acumulación de amiloide en los folículos esplénicos (Bazo Zagú , distribución nodular al examen macro del bazo). Amiloide en senos esplénicos forman paquetes densos (bazo lardaceo, distribución difusa).

c. Hígado: acumulación de amiloide en los espacios de Disse, comprime los hepatocitos y oblitera la luz de sinusoides, atrofia hepática y falla puede resultar en casos avanzados.d. Páncreas: acumulación de amiloide en islotes, resulta diabetes mellitus en gatos. e. Corazón: Usualmente en arterias coronarias en perros viejos.f. Tracto gastrointestinal: Puede ocurrir a todos los niveles. y se puede acumular en la mucosa, submucosa, o las túnicas musculares. Esto causa defectos en absorción de nutrientes, interfiere con secreción de enzimas localmente activas y afecta la motilidad.g. Pulmones; masas nodulares en bronquios y tráquea. La disfunción orgánica es el resultado de muerte celular subsiguiente a obstrucción vascular y/o barrera física debido a la progresiva acumulación de amiloide.

C. DEPÓSITO DE ÁCIDO ÚRICO:

La acumulación de cristales de ácido úrico y uratos en los tejidos, se conoce como “Gota”.El ácido úrico se produce como un subproducto del metabolismo de las purinas, (presentes en mayor cantidad en las proteínas), normalmente se transforma en urea para ser eliminado por la orina. Los perros de raza Dálmata (carecen de la enzima Uricasa que convierte el ácido úrico en Alantoína), las aves (carecen de la enzima Arginasa para el metabolismo de la urea en el hígado), eliminan ácido úrico en orina, en lugar de urea.Patogenia: los uratos pueden formar cristales cuando se hallan en exceso en los tejidos, en los perros Dálmata se

8

forman cálculos renales, no va a los tejidos internos. El depósito de los cristales de uratos en las especies mencionadas se asocia a la interacción de los siguientes factores

a. Dietas ricas en proteínas. b. Deshidratación severa.c. Deficiencia de vitamina A.

El cuadro microscópico presenta masas blanquecinas, de aspecto cretáceo, en una de las siguientes distribuciones:

a. Visceral: riñón, hígado y pericardio (corazón de yeso)

b. Articular: sinovias y vainas tendinosas

9