trastorno de deseo publuici sexual...

Más información e inscripción: www.portalfarma.com902 460 902 / 91 431 26 89 • Síguenos en

Duración del curso: 100 horas lectivas(del 31 de marzo al 30 de septiembre)

PROGRAMA

* Solicitada la acreditación a la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid con fecha: 29/1/2014.

SOLICITADAACREDITACIÓN*

INSCRÍBETE

PROGRAMAFORMATIVO

2014F O R M A C I Ó NC O N T I N U A D A

DIRIGIDO A: FARMACÉUTICOS Y OTROS PROFESIONALES SANITARIOS

OBJETIVO GENERALPromover la implicación de los profesionales sanitarios en la farmacovigilancia

en todos los ámbitos de ejercicio.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS• Adquirir las bases teóricas y prácticas de la farmacovigilancia.• Adquirir una visión global de la legislación europea y española.• Formarse como técnicos cualificados en farmacovigilancia.

METODOLOGÍAEl curso se realizará a través de la Plataforma de Formación

del Consejo General (http://formacion.portalfarma.com).Contenidos formato PDF para su descarga o impresión y en

formato epub y mobi para su visualización en libros electrónicos.

ON-LINECurso

100€ NOCOLEGIADOS

30€ COLEGIADOS

1 Análisis y gestión de riesgos en farmacovigilancia

2 Bases epidemiológicas de la farmacovigilancia

3 Bases legales de la farmacovigilancia

4 Organización de la farmacovigilancia

5 Farmacovigilancia desde la oficina de farmacia

6 Farmacovigilancia desde la farmacia hospitalaria

7 Farmacovigilancia desde los laboratorios farmacéuticos

8 Información en farmacovigilancia

9 Otras formas de vigilancia relacionada con medicamentos y productos de salud

9.1 Farmacovigilancia en veterinaria

9.2 Vigilancia en productos sanitarios

9.3 Cosmetovigilancia

MedicamentoPanoramaActuAl del

Publicación del consejo General de coleGios oficiales de farmacéuticos

370 Vol. 38 enero 2014 (1-128)

Valvulopatías

Elvitegravir-Cobicistat- Emtricitabina-Tenofovir (Stribild®), en infección por VIH

Crizotinib (Xalkori®), en cáncer de pulmón no microcítico

Clevidipino (Cleviprex®), en hipertensión perioperatoria

Tafamidis (Vyndaqel®), en amiloidosis transtiretina

Perampanel (Fycompa®), en epilepsia de inicio parcial

Asesoramiento farmacéutico en úlceras cutáneas

Tomozolomida: riesgo de hepatotoxicidad grave

Trastorno de deseo sexual hipoactivo

en mujeres

Sistemas Personalizadosde DosificaciónSPD

Con la colaboración de: Más información e inscripción: www.portalfarma.com902 460 902 / 91 431 26 89 • Síguenos en

Duración del curso: 18 horas lectivas(del 26 de febrero al 28 de abril)1ª Edición

INTRODUCCIÓNASPECTOS BÁSICOS• Definición de SPD• Aspectos legales• Ámbito de aplicación de SPD• Criterios de inclusión de pacientes• Responsabilidades del farmacéutico

DESCRIPCIÓN DELEQUIPAMIENTO REQUERIDO• Espacios específicos en la farmacia• Material• Documentos

PROCEDIMIENTO EMPÍRICO• Ofrecimiento del servicio de SPD al paciente y/o cuidador• Autorización del paciente y consentimiento informado• Entrevista inicial y cumplimentación de la ficha de paciente• Revisión del tratamiento y detección de posible PRM/RNM• Continuación del tratamiento• Entrega al paciente o cuidador

MATERIAL DE LA JORNADA SOBRE SPD (VIDEOS DE LAS MESAS REDONDAS EN LA JORNADA DE SPD)

PROGRAMA

GRATISCOLEGIADOS100€ NOCOLEGIADOS



INSCRÍBETE

PROGRAMAFORMATIVO


DIRIGIDO A: FARMACÉUTICOS COMUNITARIOS

OBJETIVO GENERALFacilitar los conocimientos básicos y la forma práctica de diseñar,

ofrecer e implementar la oferta al paciente del servico de SPD.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS• Conocer los beneficios que reportan al paciente y al sistema de salud.

• Revisar sus requerimientos y la vinculación con otros serviciosde Atención Farmacéutica.

• Revisar con el alumno un modelo de PNT.


del Consejo General (http://formacion.portalfarma.com).Contenidos en formato multimedia y en formato PDF.

ON-LINECurso

ENCAJA contigo

FUNCIONALIDAD

CONOCIMIENTO

INDEPENDENCIA

INNOVACIÓN

FUTURO

INFORMACIÓN SEGURIDAD

Envíe este boletín directamente al CONSEJO GENERAL DE COLEGIOS OFICIALES DE FARMACÉUTICOS, calle Villanueva, 11, 7ª planta, 28001, Madrid. Fax: 91 432 81 00 • [email protected]. Si la forma de pago escogida es mediante transferencia bancaria o tarjeta de crédito, deberá Vd. remitir este boletín directamente al Consejo General

AF-DIPTICO_BOLETINES_CAJA CONTIGO 21x27,5-v2.indd 2 24/01/14 12:44

Panorama Actual del Medicamento 2014; 38 (370): 1-128

DIRECTOR Luis Amaro Cendón

REDACCIÓNSantiago Cuéllar (Coordinador)Antonio BlanesBlanca DauderLuis M. DíezIván EspadaCristina FernándezDaniel FernándezBuensuceso Fernández del PozoBlanca Gutiérrez-ColomerCarmen López-AntuñanoInés MadurgaLaura MartínCarmen MegíaMaría MoteroManuel NúñezM. Carmen ParrondoElisa RuizRaquel Varas

EDITA

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de EspañaVillanueva, 11 - 7º - 28001 MADRIDTeléf. 91 431 2560Fax 91 432 8100E-mail: [email protected]

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© Copyright de los textos originales Consejo Gene-ral de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2006. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmi-tida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de producción, sin la autorización por escrito de los titulares del copyright.

Núm. 370 enero-febrero 2014 MONODOSIS ............................................................................................................................................. 2REVISIÓN

.- Trastorno.de.deseo.sexual.hipoactivo.(TDSH).femenino................................................................... 3

.- Valvulopatías...................................................................................................................................... 11

.- Nuevos.medicamentos.en.2013......................................................................................................... 19NUEVOS FÁRMACOSMedicamentos con nuevos principios activos autorizados por EMA/AEMPS .................... 35Medicamentos con nuevos principios activos comercializados en España

.- Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir.(Stribild®),.en.infección.por.VIH.............................. 39

.- Crizotinib.(Xalkori®),.en.cáncer.de.pulmón.no.microcítico................................................................ 49

.- Clevidipino.(Cleviprex®),.en.hipertensión.perioperatoria................................................................... 56

.- Tafamidis.(Vyndaqel®,.en.amiloidosis.transtiretina........................................................................... 61

.- Perampanel.(Fycompa®),.en.epilepsia.de.inicio.parcial..................................................................... 67Nuevos principios activos en desarrollo en el mundo

.- Nuevos.principios.activos................................................................................................................... 77

.- Nuevas.terapias.avanzadas................................................................................................................ 77

.- Nuevos.medicamentos.huérfanos...................................................................................................... 78Nuevos medicamentos en España

.- Estadísticas......................................................................................................................................... 81

.- Altas,.bajas.y.modificaciones............................................................................................................. 82

.- Nuevas.indicaciones.terapéuticas...................................................................................................... 94

.- Alertas.de.la.AEMPS.......................................................................................................................... 94FARMACOVIGILANCIA

.- Ranelato.de.estroncio:.relación.beneficio-riesgo.desfavorable......................................................... 95

.- Tiopental:.hipopotasemia................................................................................................................... 96

.- Capecitabina:.reacciones.adversas.graves........................................................................................ 97

.- Ofatumumab:.detección.previa.del.virus.de.la.hepatitis.B................................................................ 97

.- Tomozolomida:.hepatotoxicidad......................................................................................................... 98ASESORAMIENTO FARMACÉUTICO EN AUTOMEDICACIÓN RESPONSABLE

.- Úlceras.cutáneas................................................................................................................................ 100ACTUALIDAD FARMACOTERAPEUTICATracto Alimentario y Metabolismo

.- Hígado.graso:.Liraglutida.en.mujeres.obesas.con.síndrome.de.ovario.poliquístico..e.hígado.graso.................................................................................................................................... 107

.- Diabetes.mellitus:.Niveles.de.hemoglobina.glucosilada.y.riesgo.de.insuficiencia.cardiaca............ 107Terapia Genitourinaria

.- Tabaquismo.gestacional:.aumento.del.riesgo.de.asma.en.el.niño.................................................... 107

.- Menopausia:.síntomas.vasomotores.menopáusicos.y.diabetes.mellitus.......................................... 108Sistema Musculoesquelético

.- Artritis.reumatoide:.los.riesgos.gastrointestinales.de.los.AINE.son.más.comunes..en.el.tracto.superior........................................................................................................................... 108

FARMACOECONOMÍA.- Farmacoeconomía.y.medicamentos.huérfanos.................................................................................. 109.- Eficiencia.de.cisteamina.en.el.tratamiento.de.la.cistinosis.infantil.................................................. 109.- Eficiencia.de.imiglucerasa.en.la.enfermedad.de.Gaucher................................................................ 110.- Eficiencia.de.pegvisomant.en.acromegalia........................................................................................ 111

ACTUALIDAD SOCIOECONÓMICA DEL MEDICAMENTO.- Internacional:.vacunas.frente.al.VIH,.menos.eficaces.a.largo.plazo................................................. 113.- Internacional:.eliminación.total.de.termómetros.y.dispositivos.médicos..con.mercurio.para.2020..................................................................................................................... 113

.- Internacional:.aumenta.la.autorización.de.fármacos........................................................................ 113

.- Internacional:.rechazo.a.que.los.biosimilares.sustituyan.al.original................................................. 114

.- España:.proponen.considerar.a.los.cigarrillos.electrónicos.como.medicamentos............................ 114PLANTAS MEDICINALES

.- Espino.blanco..................................................................................................................................... 115ACTUALIDAD EN PRODUCTOS SANITARIOS

.- Responsabilidad.del.servicio.de.farmacia.de.un.hospital.privado.en.la.gestión.de.los.productos.sanitarios.(I):.Selección,.adquisición,.almacenamiento,.distribución.y.trazabilidad......................... 119

FORMACIÓN CONTINUADA............................................................................................................ 126CONGRESOS Y CURSOS.................................................................................................................. 128

1

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Panorama Actual del Medicamento 2014; 38 (370): 2

MonodosisNuevos objetivos terapéuticos en migraña

La migraña es un trastorno neu-rológico común, muy incapacitante y con gran relevancia personal y social. Los avances conseguidos en la comprensión de la etiología de la enfermedad han permitido el desarrollo de tratamientos, como los triptanes (agonistas de recpto-res 5-HT1B/1D de serotonina) con un cierto nivel de eficacia, en particular para los aques agudos. A pesar de ello, todavía muchos pacientes con migraña no responden satisfacto-riamente a los tratamientos disponi-bles y, por otro lado, la coexistencia de otras patologías concomitantes limita su uso en un número signi-ficativo de pacientes. Cada vez es mayor el grado de evidencia que identifica a la migraña más como un trastorno cerebral que simplemente vascular y, en particular, que la va-sodilatación observada no es más que un epifenómeno del ataque de migraña, pero no su desenca-denante, la investigación actual se está centrando en el desarrollo de fármacos que actúen directamente sobre el sistema nervioso central, sin afectar a los vasos cerebrales de la actuación neural y, en concreto, sin propiedades vasoconstrictoras. En este sentido, hay estudio preclí-nicos y clínicos en marcha en los que se están analizando los efectos de fármacos activos sobre el pép-tido relacionado genéticamente con la calcitonina, el receptores 5-HT1F de la serotonina, la sintasa del óxido nítrico y bloqueantes de canales iónicos ácido-sensibles.

− Hoffmann J, Goadsby PJ. Emerging targets in migraine. CNS Drugs. 2014; 28(1): 11-7. doi: 10.1007/s40263-013-0126-2.

Confirmado: la obesidad y la edad son inconvenientes para el embarazo

Un reciente estudio incluyó a más de 50.000 mujeres nulíparas con edades comprendidas entre los 20 y los 29 años, o aquellas con 40 o más años, con el fin de evaluar los riesgos asociados al embarazo, agrupando al conjunto según la edad y el índice de masa corporal (IMC). No se incluyó en este grupo a mujeres que presentasen trastor-nos médicos, fuesen fumadoras activas o empleasen métodos de concepción con tecnologías de re-producción asistida.

Las mujeres nulíparas de 40 o más años de edad en el momento de su embarazo mostraron una dura-ción gestacional significativamente menor y tuvieron una mayor inci-dencia de cesáreas, diabetes ges-tacional, partos prematuros y niños con bajo peso al nacer, que aque-llas con 20 a 29 años (que actuaron como controles). Asimismo, entre las mayores de 40 años, la obesi-dad fue asociada con tasas mayo-res de complicaciones durante el embarazo que las no obesas de la misma edad.

− Barton JR, Sibai AJ, Istwan NB, Rhea DJ, Desch CN, Sibai BM. Sponta-neously Conceived Pregnancy after 40: Influence of Age and Obesity on utco-me. Am J Perinatol. 2013 Dec 11. [Epub ahead of print]

Demencia: no es solo “cosa” de ancianos

Se denomina demencia de apari-ción temprana o precoz a cualquier síndrome neurológico que afecte el comportamiento y la cognición de las personas menores de 65 años de edad. Se trata de una condición que está frecuentemente infradiag-nosticada, a pesar de que existen protocolos clínicos bien estableci-dos que permiten un diagnóstico preciso y rápido, lo que permiten la realización de intervenciones preventivas y terapéuticas más efi-caces y duraderas. Ciertamente, el diagnóstico diferencial de la de-mencia de aparición temprana es complejo, dado que el número y tipo de demencias es muy grande e incluye formas de inicio precoz de enfermedades neurodegenerativas de adultos (enfermedad de Alzhe-imer , demencia vascular, demen-cia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, etc.) y formas de aparición tardía de enfermeda-des neurodegenerativas infantiles (trastornos mitocondriales, trastor-nos de depósito lisosomal, leuco-distrofias, etc.), así como etiologías potencialmente reversibles inclu-yendo trastornos inflamatorios, en-fermedades infecciosas, alteracio-nes metabólicas, anomalías tóxicas y metabólicas, amnesia epiléptica transitoria, apnea obstructiva del sueño y otras. Pero lo importante es que no hay que identificar an-cianidad con demencia: ni todos los ancianos acabarán teniendo demencia, ni todas las demencias comienzan en la ancianidad.

− Kuruppu DK, Matthews BR. Young-onset dementia. Semin Neurol. 2013; 33(4): 365-85. doi: 10.1055/s-0033-1359320.

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Los modelos de sexualidad hu-mana definidos por el libro clásico de Masters y Johnson, de 1966, de carácter lineal y determinados bioló-gicamente, hace tiempo que cadu-caron, dando paso a otros modelos no lineales y mucho más comple-jos en los que se tienen en cuenta además de los aspectos biológicos otros factores, como la intimidad emocional, la relación entre estí-mulo sexual y satisfacción, así como otros elementos de tipo psicosocial (Maclaran, 2011).

La disfunción sexual es una pa-tología consistente en la aparición de un cambio significativo en el comportamiento sexual habitual de la persona adulta, que implique una disminución importante y per-sistente o la desaparición definitiva de los pensamientos y fantasías sexuales, que se traduzca en pos-poner o evitar las relaciones de este tipo. Además, hay una incapacidad para disfrutar, lo que crea malestar y preocupación personal, hasta el punto de afectar al estilo y la calidad de vida y a sus relaciones persona-les y de pareja. De hecho, el tipo de relación y los particulares problemas conyugales de la pareja son un ele-mento particularmente influyente en la disfunción sexual femenina; en este sentido, una buena comunica-ción de las necesidades sexuales de la mujer a su pareja reduce la pro-babilidad de experimentar una dis-función de su sexualidad (Palacios, 2011). La disfunción sexual puede tener un efecto psicológico muy negativo sobre la persona, al afec-tar a su autoestima, condicionando una autopercepción de menor iden-tificación de género, más insegura y preocupada.

En el varón, la principal disfunción está relacionada con la merma o la pérdida de la capacidad eréctil del pene (disfunción eréctil); es decir, depende de una disfunción orgá-nica específica (pese a que en ella influyen múltiples factores). Aunque existen otras manifestaciones pato-

lógicas sexuales en los varones, el proceso de envejecimiento de estos es más lineal que en las mujeres (en las que menopausia, natural o arti-ficial, actúa como una importante línea divisoria) y ello determina, sin duda, un notable elemento diferen-ciador en las patologías. En efecto, en el caso de la mujer, los trastornos sexuales son más multifactoriales, comprendiendo aspectos fisioló-gicos, psicológicos y sociológicos, que interactúan de forma compleja y diversa.

La quinta versión del Diagnos-tic and Statistical Manual of Men-tal Disorders (DMS-V), publicada en 2013, clasifica las disfunciones sexuales específicamente femeni-nas en tres categorías: trastornos orgásmicos, trastorno de interés/excitación sexual y trastorno genito-pélvico de dolor/penetración. No obstante, en realidad, todos o algu-nos de ellos están frecuentemente superpuestos, en mayor o menor medida, en las pacientes con dis-función sexual, aunque sin duda es la disminución del deseo sexual el trastorno más frecuente entre las mujeres de todas las edades. Gene-ralmente, se utiliza el término Tras-torno de Deseo Sexual Hipoactivo (TDSH) femenino1 cuando la reduc-ción del deseo sexual provoca en la mujer un estado psicológico ad-verso o se relaciona directamente o indirectamente con cuadros de an-siedad o de angustia. En concreto, se define como la ausencia persis-tente (6 meses o más) o recurrente de fantasías sexuales y/o de deseos de actividad sexual, provocando angustia personal y problemas de relación interpersonal. También es referido como “falta de interés por el sexo”, “apatía sexual” o “falta de deseo sexual”. En definitiva, implica una pérdida importante o total del deseo sexual, de forma recurrente o persistente.

1 También existe un problema análogo masculino, denominado, obviamente, TDSH masculino.

EpidEmiología

En 2009 se llevó a cabo en España la Encuesta Nacional de Salud Sexual (MSSSI, 2009) por el Obser-vatorio de Salud de la Mujer (OSM) de la Agencia de Calidad del Sistema Nacional de Salud del entonces Mi-nisterio de Sanidad y Política Social (actualmente de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad) en colaboración con el Centro de Investigaciones Sociológicas (CIS). La encuesta fue realizada en personas a partir de 16 años residentes en viviendas familia-res y los cuestionarios se aplicaron mediante entrevista personal en los domicilios del 17 de noviembre de 2008 al 29 de enero de 2009, con un tamaño de la muestra de 9.850 entrevistas.

Entre los resultados obtenidos, se desprende que el 88,2% de los va-rones y 83,6% de las mujeres esta-ban muy o bastante satisfechos con su vida sexual. Circunscribiendo los datos a los integrantes de parejas es-tables, los correspondientes porcen-tajes no varían significativamente: 84,2% para los varones y 80,3% para las mujeres. No obstante, se aprecian variaciones relacionadas con la edad, particularmente entre las mujeres; en ese sentido, la tasa de varones muy o bastante satisfe-chos era del 90% para edades com-prendidas entre los 16 y 24 años; 83% para 25-34; 95% para 35-44; 83% para 45-54; 80% para 55-64 y 80% para mayores de 64 años. En lo que se refiere a las mujeres, los porcentajes de muy o bastan-tes satisfechas fueron del 84% para 16-24 años; 94% para 25-34; 79% para 35-44; 75% para 45-54; 69% para 55-64 y 68% para mayores de 64 años. Se aprecia claramente un descenso notable en las mujeres en cuanto al grado de satisfacción a partir de los 45 años, coincidiendo con el climaterio y la menopausia.

La mayoría de los encuestados, tanto varones como mujeres, con-

Trastorno de deseo sexualhipoactivo (Tdsh) femenino

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Panorama Actual del Medicamento

sideran que la sexualidad es nece-saria para el equilibrio personal y, en este sentido, el 86,3% del total de los hombres encuestados, re-fieren estar “muy de acuerdo” o “bastante de acuerdo” con dicha afirmación. El 78,4% de las muje-res opinan lo mismo. Esta opinión es mayoritaria en todas las edades, aunque los porcentajes más altos se encuentran en las edades cen-trales de la vida para ambos sexos. Al ser preguntados sobre los moti-vos por los que la gente mantiene relaciones sexuales, casi la mitad de las mujeres las que refieren que el más importante es “amar y ser amada”, con un 45,5%. La moti-vación de “deseo sexual” es del 8%, cifra que doblan los hombres con un 19,7%. Para ellos, el pri-mer motivo es también “amar y ser amado” en un 32% de los casos, seguido de la “necesidad de unirse y conectar con otra persona” con 23,6%, porcentaje que se equipara al de las mujeres. La motivación de “tener hijos/as” es la tercera para las mujeres con un 11% y la última para los hombres con un 8,7%. Por otro lado, la mitad de hombres y mujeres coinciden en valorar como buena la información que tienen sobre sexualidad, algo más los hombres con un 60,2% de los casos que las mujeres con un 54,5%. “Mala” y “muy mala” es para el 10,5% de las mujeres y el 7,9% de los hombres.

El 74% de la población encuestada no se ha sentido preocupada por su vida sexual. Sin embargo, se refleja que un 25% de ambos sexos tienen ciertas preocupaciones que están claramente diferenciadas por sexo y por edad. En este sentido, los dos principales motivos que preocupan a los hombres son no tener pareja sexual y la falta de experiencia con un 24,6% y un 22,8% respectiva-mente. En cambio para las mujeres el primer motivo de preocupación es la pérdida del deseo sexual con un 27,1% sobre todo en la franja de edad de 45 a 64 años. El siguiente motivo es como en los hombres la falta de experiencia con un 20,9%. Sin embargo, solo una minoría de las mujeres (37,9%) y de los hom-bres (29,5%) encuestados refieren haber buscado ayuda sobre ello,

mostrando un patrón de elección muy similar por sexos: la mayoría (en torno al 60%) menciona haber recurrido a profesionales, seguido de amigos (el 25% de los chicos) y amigas (el 21% de las chicas), la pareja (11% de las mujeres y 7% de los hombres) y la madre en el caso de las chicas (26%) y chicos (23%) de 16 a 24 años. De entre las 4.071 mujeres y 2.742 hombres que pa-decen algún trastorno o enferme-dad, para el 58,8% de los hombres y el 43,1% de las mujeres no les impiden disfrutar de sus relaciones sexuales.

El amplio estudio epidemioló-gico PRESIDE (Prevalence of Fe-manle Sexual Problems Associated with Distress and Determinants of Treatments Seeking; Shifren, 2008) encontró que el escaso deseo sexual es el más común de los problemas sexuales en las muje-res de Estados Unidos, con inde-pendencia de su edad, con una prevalencia global del 39%, que al ser estratificada y cuantificada con la escala FSDS (Female Sexual Dis-tress Scale) mostró valores especí-ficos de prevalencia del TDSH del 8,9% en las mujeres entre 18 y 44 años, del 12,3% en aquellas entre 44 y 64 años, y del 7,4% entre las mayores de 64 años. En Europa (Gran Bretaña, Francia, Alemania e Italia), la prevalencia de TDSH en las mujeres fue estimada en el 6-16% (Dennerstein, 2006).

Un factor que debe ser adecuada-mente ponderado es que aunque la prevalencia del déficit de deseo sexual aumenta con la edad, la angustia o la ansiedad asociada al mismo tienden a disminuir, motivo por el cual, el TDSH es más común en mujeres pre- y perimenopáusi-cas; sea como fuere, la menopau-sia tiene un impacto significativo en la prevalencia del TDSH y en particular cuando la menopausia es artificial (por ablación de los ova-rios), como lo demuestra el que la prevalencia del TDSH sea mayor en las mujeres más jóvenes con menopausia quirúrgica (16-26%) que en las mujeres premenopáusi-cas (7-14%) y en las mujeres con menopausia natural (6,6-9%). Otros factores que influyen en la preva-lencia del TDSH son el nivel edu-

cativo, los antecedentes de agre-siones sexuales, el índice de masa corporal, tabaquismo actual, el uso de terapia hormonal (en las muje-res menopáusicas) y la etnia. Tam-bién las mujeres sometidas a tratamiento farmacológico anti-depresivo y aquellas con inconti-nencia urinaria son más proclives al TDSH. Algunos datos recientes han confirmado que la prevalencia de disfunción sexual es netamente mayor en los pacientes con depre-sión que en la población general y parece que existe una relación bidireccional entre la disfunción sexual y la gravedad y duración del episodio depresivo; de hecho, se observa que cuando los síntomas depresivos mejoran hay una reduc-ción de los problemas en la función sexual. Por tanto, la exploración de la función sexual se debe incluir en la evaluación de estos pacientes (Marina, 2013).

Por otro lado, la disfunción sexual es un efecto secundario frecuentemente asociado a los an-tidepresivos, antipsicóticos, litio y otros fármacos estabilizadores del ánimo. Los efectos secundarios a nivel sexual pueden incrementar el riesgo de no cumplimiento terapéu-tico, lo que se asocia a mayor tasa de ingresos hospitalarios y peor pronóstico en enfermedad mental grave. En concreto, hay datos epi-demiológicos que detectan disfun-ción sexual asociada al tratamiento con estos fármacos en el 83% de los pacientes y, lo que no es menos importante, el 81% de los pacien-tes reconocieron que la disfunción sexual había influido en la decisión de abandonar el tratamiento. Los pacientes tratados con combina-ción de psicofármacos presentan prevalencias similares de disfun-ción sexual que aquellos tratados con monoterapia y las prevalencias menores de disfunción sexual se detectan en pacientes con tras-torno bipolar (García, 2013).

Etiología

El deseo sexual experimenta im-portantes cambios en el transcurso de la vida de la mujer adulta, aten-

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REVISIÓN

diendo a su evolución fisiológica (ciclo menstrual, utilización de anticonceptivos hormonales, em-barazo, lactancia, menopausia, en-vejecimiento, etc.), así como a su historia psicológica y sociológica. En términos generales y salvo que existan condicionantes orgánicos o psicológicos específicos (enfer-medades graves o extirpación de órganos genitales, abusos sexua-les, etc.) pueden considerarse que tales variaciones son normales y, en consecuencia, no implican ne-cesariamente la existencia de dis-función, en tanto que ello no reper-cuta de forma adversa en el estilo o en la calidad de vida de la mujer. Sin embargo, cuando la pérdida y la merma notable del deseo sexual afecta al estado de bienestar psico-lógico o a la autoestima de la mujer, puede inducir un estado de ansie-dad o de angustia permanente, que es cuando puede hablarse propia-mente de trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH).

El origen del TDSH se considera multifactorial (Bitzer, 2013). Puede ser secundario a enfermedades biológicas, que incluyen trastornos ginecológicos por deficiencia de andrógenos (salpingo-ooforectomía bilateral, ovario poliquístico, insu-ficiencia ovárica prematura, etc.), enfermedad pélvica inflamatoria, vaginitis atrófica, endometriosis o patologías tan diversas como en-fermedades de tiroides, trastornos metabólicos, trastornos de la hipófi-sis, trastornos neurológicos, cáncer, enfermedades cardiovasculares, trastornos inmunológicos y otras enfermedades crónicas, estado postoperatorio, etc. Otros procesos que probablemente predisponen al TDSH son los trastornos psico-lógicos, como la depresión o la ansiedad, el abuso físico o sexual previo, el estrés o la fatiga y facto-res interpersonales, intrapersona-les, culturales o sociales. El abuso de sustancias y de alcohol también puede ser un factor precipitante o de mantenimiento TDSH. Como ya se ha dicho, los medicamentos tam-bién pueden influir negativamente en el deseo sexual femenino (y en el masculino), siendo particularmente marcados los efectos de los estró-genos, los corticosteroides, los an-

ticonceptivos orales, la mayoría de los antidepresivos, los antipsicóticos y otros psicofármacos activos sobre el estados de ánimo, como el litio (Buster, 2013).

En la mujer, la estimulación sexual da lugar a la liberación de neuro-transmisores vasoactivos como el óxido nítrico (NO) en los órga-nos genitales. Además, de esta li-beración local de NO, el sistema nervioso y los reflejos espinales parecen jugar un papel muy rele-vante en el control de la respuesta sexual, también con mediación de una neurotransmisión nitrérgica en la que NO activaría la guanilato ci-clasa responsable de la formación de GMPc (como ocurre también en el varón). De hecho, los estrógenos y la testosterona promueven la ex-presión de la NO sintasa, responsa-ble de la síntesis de NO.

Existe de una intensa interrelación entre los diferentes niveles y tipos de hormonas sexuales y diversos neurotransmisores en la mujer. En concreto, los comportamientos ex-citatorios en el ámbito sexual y en otros diversos relacionados con los denominados circuitos de recom-pensa o de satisfacción parecen estar estrechamente controlados por el sistema dopaminérgico, que aumenta el deseo sexual, la sensación subjetiva de excitación y el deseo de continuar la actividad sexual una vez que la estimulación ha comenzado. Por el contrario, los comportamientos de carácter inhibi-torio están ligados a las vías seroto-nérgicas; de hecho, la reducción del deseo sexual es un efecto adverso frecuentemente descrito con los antidepresivos inhibidores selecti-vos de la recaptación de serotonina. Algunos datos experimentales su-gieren que las vías adrenérgicas tendrían un papel significativo en la excitación sexual y en el orgasmo. Asimismo, hay otros muchos facto-res implicados en la neurobiología de la respuesta sexual, tales como la oxitocina (excitatoria) o la prolactino (inhibitoria).

Diferentes estudios han demos-trado la relación existente entre el TDSH y la menopausia, tanto la pro-ducida de forma natural, por cese de la actividad ovárica ligada a la edad, como de forma artificial, por abla-

ción quirúrgica de los dos ovarios – ooforectomía bilateral – incluyendo o no al útero – histerectomía – o, en determinados casos, de otros elementos anatómicos genitales. En ambos casos, la relación con el TDSH parece depender funda-mentalmente del cambio hormonal producido, aunque existen otros factores de índole anatómico, psico-lógico, etc., que pueden coadyuvar al proceso. Tanto su menopausia natural como en la artificial se pro-duce una drástica y rápida caída de los niveles de hormonas sexuales, tanto de estrógenos (estradiol, fun-damentalmente) como de andróge-nos (testosterona).

Tanto la reducción drástica de los niveles de estrógenos como de los de andrógenos parecen repercu-tir negativamente en el comporta-miento sexual en la mujer, aunque en planos diferentes. De un lado, la deficiencia estrogénica se re-lacionaría con la aparición de sofo-cos, sudación espontánea, cambios bruscos de estado de ánimo, altera-ción de la pauta del sueño nocturno y sequedad de la mucosa vaginal, todo lo cual, de una u otra forma, también tiene efectos sobre el com-portamiento sexual de la mujer. En este sentido, un estudio epidemio-lógico europeo (Genazzani, 2006) mostró que un 29% de las mujeres menopáusicas presentaban dolor o sequedad vaginal.

Por otro lado, la caída brusca de los niveles de testosterona en la mujer parece estar directamente re-lacionada con la disminución de la sensación de bienestar, la reducción del deseo sexual, la receptividad y la excitación sexual, así como una mayor predisposición hacia la de-presión.

La testosterona es la hormona an-drogénica primaria tanto en hom-bres como en mujeres. En éstas es producida por los ovarios y por las glándulas adrenales (100-400 mg/d). Sus niveles varían de forma fisioló-gica durante el ciclo menstrual nor-mal, alcanzando su punto máximo en el tercio medio del ciclo, y per-manecen moderadamente elevados durante la fase luteínica. Al final de la edad reproductiva se produce una alteración del ciclo androgé-nico, consistente en la ausencia del

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aumento de mitad del ciclo en la testosterona libre. Obviamente, la menopausia quirúrgica altera drás-ticamente tal ciclo, hasta el punto de que en las mujeres ooforecto-mizadas (ablación ovárica) bilateral-mente los niveles de testosterona disminuyen al menos en un 50%. Pero incluso antes de la menopausia los niveles de testosterona descien-den significativamente con la edad, hasta el punto de que los niveles a los 40 años son aproximadamente la mitad de los existentes a los 20.

La testosterona desarrolla impor-tantes efectos fisiológicos en las mujeres, actuando directamente a través de los receptores androgéni-cos específicos en todo el cuerpo, tanto en el cerebro – especialmente hipotálamo y amígdala – como en zonas periféricas importantes, como hueso, mama, piel, músculo esque-lético y tejidos adiposo, vascular y genital. Por otro lado, parte de los efectos de la testosterona son debi-dos a su conversión a estrógenos, mediante un proceso de aromatiza-ción enzimática (a través de una aro-matasa), ya que los andrógenos son las hormonas precursoras esencia-les para la biosíntesis de estrógeno en los ovarios y los tejidos extrago-nadales. Por este motivo se emplean inhibidores selectivos de aromatasa cuando se quiere inhibir la síntesis endógena de estrógenos, tal como ocurre en pacientes con cáncer de mama estrógeno-dependientes.

Actualmente, se considera a la tes-tosterona como la hormona sexual más directamente determinante de la modulación del deseo sexual en la mujer. Sin embargo, aunque el TDSH ha sido relacionado con la existencia de bajos niveles de tes-tosterona en las mujeres, la inversa no es necesariamente cierta, ya que unos niveles bajo de testosterona en la mujer no predicen necesaria-mente la existencia ni la gravedad del TDSH.

tratamiEnto

La compleja naturaleza de la fun-ción sexual de la mujer y la etiología multifactorial del TDSH complican notablemente la posibilidad de dis-

poner de un tratamiento auténtica-mente eficaz. Obviamente, cualquier opción pasa por contrarrestar las en-fermedades subyacentes, en el caso de que existan, y actuar sobre las si-tuaciones de estrés y/o cansancio, así como sobre las propias actitudes psicológicas de la paciente. Para ello, puede echarse mano de la far-macoterapia y de la psicoterapia; de hecho, es habitual recurrir a ambos de forma complementaria para opti-mizar los resultados.

TrATAMienTo fArMAcológico

testosteronaComo se ha indicado, anterior-

mente, aunque el TDSH ha sido re-lacionado con la existencia de bajos niveles de testosterona en las muje-res, estos no predicen la existencia ni la gravedad del TDSH. Por consi-guiente, no puede considerarse que la administración de suplementos de testosterona sea la respuesta te-rapéutica global al TDSH, aun asu-miendo que la caída brusca de sus niveles parece estar directamente relacionada con la disminución de la sensación de bienestar, la reducción del deseo sexual, la receptividad y la excitación sexual.

Sea como fuere, la administración de transdérmica de testosterona es el tratamiento mejor documentado científica y clínicamente del TDSH. Administrada a las pacientes en la indicación autorizada, incrementa leve pero significativamente el nú-mero relaciones sexuales satisfacto-rias, así como el deseo sexual, re-duciendo el grado de insatisfacción personal. La paciente debe recibir el correspondiente tratamiento de restauración estrogénica, aunque es importante indicar que la efi-cacia del tratamiento puede verse afectada por el tipo de estrógeno utilizado. Intrinsa® es un parche para la administración transdérmica de testosterona para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoac-tivo (TDSH) en mujeres ooforecto-mizadas bilateralmente e histerec-tomizadas (menopausia inducida quirúrgicamente) que reciben tra-tamiento concomitante con estró-

genos. El parche transdérmico con el que se administra la testosterona es de tipo matriz, con un área de 28 cm2. Cada parche contiene un total de 8,4 mg de testosterona, ce-diendo aproximadamente unos 300 mg cada 24 horas, a lo largo de 3-4 días (lo que implica la aplicación de dos por semana), siempre que esté correctamente adherido a piel sana intacta del abdomen, sin pliegues. La paciente debe recibir el corres-pondiente tratamiento de restaura-ción estrogénica.

En general, la tasa de respuesta al tratamiento del TDSH en muje-res con menopausia inducida qui-rúrgicamente es moderada, ya que aproximadamente un 50-55% de las mujeres no parecen responder satis-factoriamente (frente a un 70-75% en el caso del placebo), y eso que los criterios de eficacia empleados en los primeros ensayos clínicos de fase III realizados (Simon, 2005; Buster, 2005) – incremento de la frecuencia mensual de más de una relación sexual satisfactoria – no fueron muy exigentes. En concreto, un 28% obtuvieron un nivel de res-puesta sustancialmente mejor – me-jora en más de tres relaciones satis-factorias al mes – frente a un 16,5% con placebo. En cualquier caso, la relevancia clínica de estos datos fue confirmada por las propias mujeres participantes, a través de encuestas personalizadas y los efectos son detectables ya en el primer mes de tratamiento. La eficacia del trata-miento no parece verse modificada por la edad de la mujer, aunque sí se obtienen mejores resultados en aquellas que utilizan estrógenos por vía transdérmica, en lugar de la vía oral, así como en aquellas con bajos niveles (<160 nmol/l) de SHBG (glo-bulina transportadora de hormonas sexuales). El perfil de efectos ad-versos de los parches de testoste-rona en las mujeres estudiadas es bastante benigno, con reacciones adversas leves, transitorias y casi exclusivamente relacionadas con la fijación del parche en la piel. No obstante, pueden aparecer ocasio-nalmente efectos adversos de tipo androgénico, como acné (9% vs. 7% con placebo), hirsutismo (7% vs. 5%) o incremento moderado de peso, aunque generalmente

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REVISIÓN

poco relevantes y sin que se apre-cien efectos sobre las mamas o el aparato cardiovascular atribuibles a la testosterona. En general, la tole-rabilidad es buena y apenas un 2% de las mujeres abandonan el trata-miento alegando reacciones adver-sas (Cuéllar, 2007).

El estudio ADORE (Panay, 2010), realizado a lo largo de seis meses sobre 272 mujeres con menopausia natural (no inducida farmacológica o quirúrgicamente), mostró una me-jora estadísticamente significativa del número de episodios sexuales satisfactorios y del deseo sexual con la utilización de parches de testos-terona, en relación al placebo. Sin embargo, en septiembre de 2010, el laboratorio titular (Warner Chilcott Pharmaceuticals UK Limited) notificó oficialmente a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) la retirada de su solicitud de modificación de la autorización de comercialización de Intrinsa® por la que se ampliaba el tratamiento a todas las mujeres posmenopáusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo. De hecho, el propio laboratorio solicitó la reti-rada de la autorización inicial de co-mercialización de Intrinsa®, alegando motivos comerciales, por lo que su autorización por la EMA fue revo-cada en mayo de 2012.

Otras formas de administración de la testosterona, que también pare-cen mostrarse eficaces, incluyen el implante subcutáneo y geles trans-dérmicos, sin embargo, su experien-cia clínica está mucho menos con-trastada en términos científicos. Un pequeño estudio piloto (Chudakov, 2007) sugiere que el gel de testos-terona administrado 4-8 horas antes del acto sexual tiene efectos en la excitación sexual, aunque se nece-sita más investigación para definir la dosis y el horario para optimizar este efecto y determinar su relevancia clínica. Están bajo estudio formas de administración de testosterona en aerosol nasal y sublingual para su aplicación previa a las relaciones sexuales, aunque todavía no se dis-pone de datos clínicos contrastados.

En un estudio controlado con pla-cebo, doblemente ciego y cruzado (Poels, 2013), realizado sobre 56 mujeres con TDSH, la combinación de testosterona sublingual (0,5

mg) y sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa PDE5) mejoró signi-ficativamente, en comparación con placebo, el funcionamiento sexual. Otro tanto se observó en un estudio (van Rooij, 2013) controlado con pla-cebo sobre 54 mujeres con TDSH, en el que ha mostrado que el uso a demanda de la combinación de tes-tosterona sublingual y buspirona (agonista de los receptores 5-HT1A) produce resultados prometedores, particularmente en aquellas muje-res con tendencias a la inhibición sexual.

dihidroepiandrosterona (dHEa)La dihidroepiandrosterona (DHEA)

es un andrógeno que actúa como una prohormona. Es producida por la glándula suprarrenal y metabo-lizada en tejidos periféricos como mama, cerebro, hueso y ovarios, en varios esteroides diferentes, incluyendo estrógenos y testoste-rona. Los niveles de DHEA disminu-yen con la edad y se ha postulado que puede ser responsable de una serie de síntomas relacionados con la edad. Un ensayo clínico de tres meses de duración con aplicación intravaginal diaria en mujeres pos-menopáusicas con síntomas mode-rados o graves de atrofia vaginal han mostrado efectos favorables en los cuatro aspectos fundamentales de la función sexual (deseo, excitación, orgasmo y dolor) (Labrie, 2009).

EstrógenosLa terapia estrogénica, por vía

oral, transdérmica o vaginal se ha utilizado en el tratamiento de la sequedad, la atrofia y la irritación vaginal postmenopáusica, pero no parece tener un efecto directo sobre el deseo sexual. Por ello, los estró-genos podrían estar indicados en aquellas mujeres en las que alguno de los problemas mencionados (se-quedad vaginal, etc.) fuese un factor determinante para la disminución del deseo sexual.

tibolonaLa tibolona (Boltín®) es un este-

roide sintético con acción estrogé-nica, progestágena y andrógena, que está indicado en el tratamiento

de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres postme-nopáusicas (más de 1 año), como sofocos, sudoración y alteraciones de la libido o del estado de ánimo. Algunos datos sugieren que, ade-más de resultar eficaz en el alivio de estos síntomas, se ha mostrado mo-deradamente eficaz para mejorar el deseo sexual en estas mujeres (Ni-jland, 2008), aunque esta indicación no está reconocida expresamente.

BupropiónEl bupropión (Elontril®), un antide-

presivo considerado como atípico, parece actuar sobre las vías especí-ficamente relacionadas con el deseo y al satisfacción sexual, particular-mente las vías dopaminérgicas. En este sentido, el bupropión presenta un perfil farmacológico muy particu-lar, diferente de la mayoría de los an-tidepresivos actualmente en uso; en concreto, es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de dopa-mina (también lo es de noradrena-lina), con un mínimo efecto sobre la recaptación de serotonina. Ello po-dría explicar por qué la mayoría de los antidepresivos, particularmente los inhibidores potentes de la recap-tación de serotonina, tienen efectos negativos sobre el deseo sexual, mientras que en el bupropión su-cede lo contrario. Un ensayo clínico controlado con placebo (Safarinejad, 2010) realizado con mujeres no me-nopáusicas (25-45 años) con TDSH obtuvo buenos resultados con la formulación de 150 mg retardada, mostrando mejoras en el deseo, la excitación, la lubricación vaginal y el orgasmo, con tasas globales de satisfacción en el 72% y 4% de las mujeres tratadas con bupropión y con placebo, tras 12 semanas de tratamiento. El 78% y el 5%, respec-tivamente, mostraron su disposición a continuar el tratamiento para esta indicción. No obstante, por el mo-mento, el bupropión no tiene auto-rizada esta indicación oficialmente.

otros fármacosLa flibanserina es un antidepre-

sivo de investigación que actúa selectivamente sobre las vías de neurotransmisores inhibitorios y

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excitatorios que intervienen en el deseo sexual, se observó que au-mentaba la libido en animales de la-boratorio y seres humanos. Concre-tamente, actúa predominantemente como un agonista de los receptores 5-HT1A de la serotonina y, secunda-riamente, como antagonista de los 5-HT2A. Varios ensayos clínicos en Fase III (confirmatorios de eficacia y seguridad) realizados en mujeres premenopáusicas con TDSH, han mostrado que la flibanserina, en dosis de 50 y de 100 mg al día, me-jora significativa en el deseo sexual e incrementa el porcentaje de ex-periencias sexuales satisfactorias en comparación con el placebo. En concreto, en el estudio VIOLET (De-rogatis, 2012), realizado durante 24 semanas en 680 mujeres premeno-páusicas con TDSH, los porcentajes de mujeres que consideraron que su deseo sexual había mejorado fue-ron del 40% (50 mg) y del 50% (100 mg), frente a un 30% con placebo, siendo las diferencias con el placebo estadísticamente significativas. Asi-mismo, el estudio DAISY (Thorp, 2012), realizado durante 24 sema-nas de tratamiento en 1.581 muje-res premenopáusicas con TDSH, mostró unos porcentajes de muje-res que manifestaron una mejoría en su deseo sexual del 44% (50 mg) y 47% (100 mg), frente al 30% con placebo, con diferencias igualmente significativas. A pesar de estos re-sultados favorables, la Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos rechazó la autorización de comercialización de la flibanserina, al considerar que la relación benefi-cio/riesgo era desfavorable, debido a los efectos secundarios observa-dos con el fármaco (náuseas, ma-reos, astenia e somnolencia).

PsicoTerAPiA

La terapia psicológica es conside-rada como un aspecto verdadera-mente importante del tratamiento, habida cuenta de la influencia no-table que tiene la propia vida psico-lógica de la paciente con TDSH. La psicoterapia puede adoptar varias formas, que van desde educación sexual básica, terapia de pareja, terapia sexual, terapia cognitivo-

conductual o psicoanálisis, aunque los datos clínicos contrastados son limitados sobre la eficacia de estas intervenciones. No obstante, en el caso de la terapia cognitivo-con-ductual un estudio (McCabe, 2001) encontró una significativa reduc-ción de 26 puntos porcentuales (del 79,6% al 43,7%), tras diez sesiones de psicoterapia, en el número muje-res que formaban parte de parejas estables y que padecían una inhibi-ción del deseo sexual.

enfoque TerAPéuTico globAl

Atendiendo a la multifactorialidad del TDSH parece obvio considerar la necesidad de hacer un enfoque glo-bal u holístico para intentar resolver o paliar este problema, lo que lleva a considerar la posibilidad de com-binar varias estrategias terapéuticas – en particular, la farmacológica y la psicoterapia – en la mayor parte de las ocasiones. En cualquier caso, la estrategia debe enfocarse en la dirección del tratamiento del factor considerado por el médico como más relevante entre el TDSH y la ex-citación sexual.

Cuando el trastorno está ligado principalmente a factores especí-ficos del estilo de vida o a pato-logías concomitantes, las medidas deben encaminarse hacia la mejora de tales aspectos. En particular, la mejora del estilo de vida debe pasar por actuar sobre el estrés y el con-sumo de drogas o de alcohol. En cuanto a otros factores patológicos implicados, debe actuarse espe-cíficamente sobre la depresión, la ansiedad, la astenia asociada a en-fermedades crónicas, endocrinas o metabólicas, así como a sus medi-caciones.

En el caso de que la causa prin-cipal del trastorno se relacione principalmente con deficiencias hormonales, se suele recurrir a la utilización de testosterona y de tibo-lona. Sin embargo, la única aplica-ción local de testosterona en forma de parches que tenía reconocida la indicación (Intrinsa®) fue retirada del mercado y la aplicación en forma de gel, que también ha mostrado eficacia en esta indicación, todavía

no está disponible comercialmente; actualmente todavía están estu-diándose los efectos de formulacio-nes en aerosol para administración nasal y cutánea. En cualquier caso, cabe recordar que los efectos de la testosterona sobre el deseo sexual son modestos y solo una fracción de las mujeres afirma experimentar resultados relevantes. Con todo, al-gunos estudios recientes apuntan interesantes expectativas con com-binaciones de testosterona sublin-gual y sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa PDE5) e incluso con el uso a demanda de la combinación de testosterona sublingual y bus-pirona (agonista de los receptores 5-HT

1A).Finalmente, cuando el trastorno

es debido fundamentalmente a problemas de índole psicológico, es preciso un estudio psicológico o, eventualmente, psiquiátrico para determinar de forma precisa las causas psicológicas subyacentes y, de acuerdo con ellas, fijar la psico-terapia más adecuado, ya sea con carácter personal o de pareja. Aun-que el antidepresivo bupropión ha mostrado resultados clínicos intere-santes, aún no tiene reconocida esta indicación oficialmente.

El papEl dEl farmacéutico

Como señalan algunos expertos (Lodise, 2013), el papel del farma-céutico, junto con el de otros pro-fesionales sanitarios, es esencial para enfrentarse globalmente a este problema, que afecta a una de cada diez mujeres. Como agentes sani-tarios, los farmacéuticos pueden aportar un valor añadido en la de-tección de posibles casos de TDSH en mujeres que consideran que éste no es un problema que justifique su asistencia al médico. Atendiendo al hecho de que cada día dos millones de personas acuden a las farmacias españolas y que en ellas se ofrecen al año más de 182 millones de con-sejos sanitarios, parece evidente el enorme potencial divulgador del farmacéutico como profesional sa-nitario y el nivel de confianza de la

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REVISIÓN

población en la profesionalidad del farmacéutico, así como su incues-tionable papel para canalizar hacia el médico a personas con problemas relevantes de salud, para un estudio clínico detallado. La oficina de far-macia constituye, también en este ámbito, un centro sanitario ubicuo capaz de suministrar una informa-ción solvente y ofrecer un servicio de máximas garantías sanitarias y con la debida confidencialidad.

Dados los condicionantes socia-les, morales e incluso religiosos que todavía afectan de forma notable a toda la información relacionada con la sexualidad que llega a la población a través de muchas publicaciones no especializadas, es fundamental responder desde el rigor científico, la documentación contrastada y la profesionalidad. En este sentido, puede ser particularmente valiosa la labor de contrarrestar los anuncios e informaciones falsas o interesa-damente deformadas relativas a medicamentos, complementos de la dieta o incluso dispositivos que proclaman ser “la solución defini-tiva al problema”. En este ámbito, la venta ilegal de medicamentos y otros productos a través de Internet es un factor enormemente negativo, que pone en riesgo la salud de las personas y agrava sus problemas, generando expectativas al margen de la realidad e induciendo al uso de productos que, en el mejor de los casos, carecen de la más mínima eficacia, además de prolongar el es-tado de desconocimiento al actuar retrasando la consulta con el mé-dico. Es fácil encontrar en internet e incluso en algunas publicaciones impresas productos tales como la “Viagra femenina”, que hace alusión a diferentes productos, alguno de los cuales contienen sustancias di-ferentes a la de Viagra® original (sil-denafilo), entre cuyas indicaciones autorizadas2 no está, obviamente, el TDSH. También se anuncian – de forma improcedente – comple-mentos dietéticos con supuestas propiedades estimulantes sexuales, que carecen por completo de funda-mento científico ni clínico. El cuerpo

2 La única indicción autorizada para Viagra® es para hombres adultos con dis-función eréctil.

actual de la evidencia científica no admite que el uso de ningún afrodi-síaco natural (incluyendo productos de origen vegetal o animal) sea un tratamiento efectivo para las disfun-ciones sexuales masculinas o feme-ninas (Shamoul, 2010).

Por ello, la acción coordinada de los profesionales sanitarios potencia la eficacia de cada uno de ellos en su lucha contra los intereses bastardos de quienes persiguen su beneficio a costa de la salud de aquellas perso-nas que confían ingenuamente en poder resolver de forma cuasi-má-gica un problema patológico que es realmente complejo, como el TDSH, que además está sujeto a múltiples e intensos prejuicios de todo orden.

Debe tenerse muy presente que la mayoría de los pacientes tienden a no sentirse cómodos tratando temas como su sexualidad, a menos que consideren que disponen de la confianza, la privacidad y el tiempo suficientes para hablar abiertamente sobre el tema. También hay que considerar que muchos pacientes de edad avanzada a menudo asis-ten con sus hijos adultos a la farma-cia o a la consulta médica y pueden no sentirse cómodos discutiendo temas sexuales en su presencia. Farmacéuticos y médicos deben tener en cuenta que muchas per-sonas mayores prefieren hablar de temas sexuales con un profesional sanitario del mismo sexo y lo más cercano posible a su rango de edad.

Muchas personas mayores disfru-tan de una vida sexual activa, aun-que algunos de ellos presenten en-fermedades que pueden complicar dicha actividad o incluso poner en riesgo la salud global. Por otro lado, algunos profesionales sanitarios creen erróneamente que sus pacien-tes mayores no son (o no deberían ser) sexualmente activos, sin tomar en cuenta la propia opinión de di-chos pacientes. Por ello, también es necesaria una mayor formación de los profesionales sanitarios, particu-larmente con aquellos que trabajan con personas mayores, tanto en lo referente a las particularidades de la sexualidad en edad avanzada como en las habilidades necesarias para hablar de ello con la debida sensibi-lidad (Taylor, 2011).

El ofrecimiento de una información rigurosa pero fácilmente comprensi-ble, así como la remisión al médico de aquellas mujeres que en la ofi-cina de farmacia consultan sobre estos aspectos resulta trascenden-tal. Y lo es, particularmente, porque no es preciso recurrir en primera instancia a médicos especialistas en problemas sexuales, ya que los mé-dicos de familia en Atención Prima-ria están capacitados para analizar el problema. De hecho, existen senci-llos protocolos desarrollados especí-ficamente para médicos de familia, que permiten un primer estudio con fines diagnósticos del TDSH en mu-jeres antes o después de la meno-pausia. Obviamente, ello no obsta para que los casos que consideren pertinentes sean remitidos a los correspondientes especialistas (gi-necología, psiquiatría, unidades de medicina sexual, etc.).

Uno de los protocolos básicos más utilizados para el reconoci-miento médico en atención primaria del TDSH es el cuestionario deno-minado DSDS (Decreased Sexual Desire Screener), basado en cinco preguntas; de ellas, las cuatro pri-meras evalúan si la mujer ha perdido su deseo sexual y si se siente afec-tada o angustiada por ello. La quinta cuestión es, en realidad, una lista de factores3 que potencialmente pue-den contribuir a la reducción o pér-dida del deseo sexual y se inquiere a la mujer acerca de si cree que al-guno de ellos ha contribuido en su caso particular, lo que permite – en el caso de respuesta afirmativa para alguno de ellos – dirigir la investiga-ción diagnóstica específica en ese ámbito. La utilidad de este sencillo cuestionario ha sido validada tanto en Estados Unidos como en 12 paí-ses de Europa (Nappi, 2009), encon-trándose índices de sensibilidad en torno al 96%.

3 Los factores específicamente pre-guntados se refieren a la existencia de intervenciones quirúrgicas, depresión, accidentes u otras patologías médicas; utilización actual de medicamentos, dro-gas o alcohol; embarazo, parto reciente o síntomas menopáusicos; dispareunia (dolor durante el coito), falta de excitación o de orgasmo; existencia de problemas sexuales en la pareja; insatisfacción con la relación de pareja; estrés y/o fatiga.

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Tras el diagnóstico procede esta-blecer por el médico el tratamiento más adecuado, de acuerdo con los factores predominantes observados específicamente en la mujer con TDSH. Aunque, por el momento, no puede decirse que este trastorno tenga un tratamiento particular-

mente eficaz en la mayoría de los casos, lo que sí es cierto es que, según el tipo de TDSH, entre un 25% y un 50% de pacientes pue-den obtener algún grado de me-jora. Pero, sobre todo, al 100% de las diagnosticadas les va a permitir disponer de información veraz que

les ayude eficazmente a conocer y comprender su situación y eliminar sus temores injustificados y sus pre-juicios, lo cual supone en sí mismo un avance notable sobre su situa-ción previa, a la espera del desarro-llo de nuevos enfoques terapéuticos farmacológicos o psicoterapéuticos.

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BIBLIOGRAFIA

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RESUMEN

Las valvulopatías, continúan siendo una patología muy frecuente en nuestro ámbito que precisa de un tratamiento y seguimiento adecuado; entre ellas, la estenosis aórtica es la más frecuente, afectando sobre todo a varones. La clínica clásica de estenosis aórtica se corresponde con angina de pecho, sín-cope o insuficiencia cardiaca y su apari-ción implica mal pronóstico. El diagnos-tico de las valvulopatías en general se basa en una historia clínica minuciosa junto con una serie de pruebas com-plementarias, entre las que destaca la ecocardiografía.En todos los pacientes con valvulopatía se debe realizar profi-laxis de endocarditis infecciosa y en la mayoría de ellos la opción de una in-tervención quirúrgica, bien reparación o sustitución valvular, debe ser consi-derada en el tratamiento.

La insuficiencia mitral, actualmente es la segunda valvulopatía más frecuente. Como norma general, estos pacientes presentan periodos de tiempo muy lar-gos asintomáticos. Las causas más fre-cuentes de la insuficiencia aórtica son la endocarditis infecciosa y la disfunción de prótesis valvular. Estos pacientes pueden debutar clínicamente con la presentación de un shock cardiogénico por falta de adaptabilidad del ventrí-culo izquierdo. La fiebre reumática es la causa más común de estenosis mitral, afectando sobre todo a mujeres entre los 50 y 60 años. Esta valvulopatía se asocia muy frecuentemente con la aparición de fibrilación auricular, lo cual empeora el pronóstico y debe ser tratada indepen-dientemente del problema valvular.

Las valvulopatías del corazón derecho, tanto de válvula tricúspide como de la pulmonar son menos frecuentes y pro-ducen clínica de insuficiencia cardiaca derecha. A menudo van asociadas a otras valvulopatías.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad valvular, a pesar de ser menos frecuente que otras en-

fermedades cardiacas como la en-fermedad coronaria, la hipertensión o la insuficiencia cardiaca, continúa siendo una patología relativamente frecuente que precisa de un trata-miento y seguimiento adecuado y supone un elevado coste económico.

La enfermedad valvular se presenta en más de dos tercios de los casos como valvulopatía única izquierda. Con menos frecuencia se afectan varias válvulas a la vez. Dentro de las valvulopatías izquierdas la más frecuente es la estenosis aórtica, se-guida de insuficiencia mitral, insufi-ciencia aórtica y la estenosis mitral.

Las válvulas cardíacas se pueden ver afectadas de forma congénita o adqui-rida. Hace unas décadas, la causa más frecuente de enfermedad valvular era la fiebre reumática, y la estenosis mi-tral la valvulopatía más frecuente. La casi completa erradicación de la fiebre reumática en los países desarrollados y el aumento importante de la expec-tativa media de vida han modificado tanto la etiología como la prevalencia de esta enfermedad.

Hoy en día, la etiología más fre-cuente es la degenerativa, seguida a gran distancia por la reumática. La prevalencia de la valvulopatía dege-nerativa sobre la reumática se repite en todas las valvulopatías izquierdas salvo en la estenosis mitral.

Las valvulopatías orgánicas habi-tualmente progresan, haciendo nece-saria, tarde o temprano, la sustitución valvular por una prótesis. Las valvu-lopatías funcionales (secundarias a dilatación o fallo del aparato valvular por otra causa) suelen regresar tras el tratamiento de la causa primaria.

ESTENOSIS AÓRTICA (EA)

La estenosis aórtica se presenta como una obstrucción a la salida del flujo de sangre desde el ventrículo iz-quierdo (VI) hasta la aorta. Esta obs-trucción puede estar localizada por encima de la válvula (supravalvular) o por debajo de la misma (infravalvu-lar). La válvula aórtica está formada por tres valvas semilunares unidas

por un anillo fibroso, dos anteriores y una posterior, no sujetas por cuerdas tendinosas. La EA supone el 25% de todas las valvulopatías y el 80% de los adultos con EA sintomática son varones.

Las causas más frecuentes de la EA valvular son la congénita, la reu-mática y la calcificada (degenera-tiva). En Europa y América del Norte la causa más frecuente de EA aislada sin valvulopatía añadida, es la dege-nerativa.

Las válvulas calcificadas se suelen observan en pacientes mayores de 35 años sobre válvulas previamente dañadas bien por enfermedad reumá-tica bien por alteraciones congénitas. Son causas menos frecuentes de estenosis valvular aortica la existen-cia de vegetaciones infecciosas de carácter obstructivo, las hiperlipopro-teinemias, la enfermedad de Paget, el lupus eritematoso sistémico, la afectación reumatoide, la radiación u otros procesos.

FisioPAtologíAAntes de que se produzcan cam-

bios significativos en la circulación, es necesario que la válvula disminuya hasta una cuarta parte de su tamaño normal. La EA produce una obstruc-ción al flujo sanguíneo del VI. Durante un tiempo importante y gracias a los mecanismos compensatorios del corazón los pacientes permanecen asintomáticos. Inicialmente se pro-duce una hipertrofia del VI para man-tener el gasto cardiaco junto con un aumento de la contractilidad auricular para mejorar, incrementar el llenado ventricular. Posteriormente, en fases avanzadas, se produce una fibrosis endomiocárdica con dilatación del VI con alteración de la contractilidad del VI descendiendo el gasto cardiaco y afectando al corazón derecho provo-cando finalmente una insuficiencia cardiaca congestiva.

AProxiMAción clínicAComo se comentado previamente,

la mayoría de los pacientes se en-

ValvulopatíasGómez González del Tánago P, Navarro Vidal B, Panadero del Olmo LE, Panadero Carlavilla FJ.

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cuentran asintomáticos. La triada clásica de síntomas está constituida por angina de pecho, síncope o in-suficiencia cardiaca. Estos síntomas suelen presentarse inicialmente con el esfuerzo. Su aparición implica mal pronóstico. La angina de pecho puede ser la manifestación clínica inicial. El síncope se debe la dismi-nución de la perfusión cerebral. Se ha observado en estos pacientes un incremento en la incidencia de mal-formaciones arteriovenosas gastro-intestinales, pudiendo provocar he-morragias digestivas y anemias.

AProxiMAción diAgnósticA

La mayoría de los pacientes están asintomáticos, pero si se realiza una buena exploración física, se pueden hallar signos clínicos relevantes. Se puede observar un pulso carotideo lento y débil, una gran onda “a” en el pulso yugular. El impulso cardiaco tiene un carácter pesado y soste-nido. En la auscultación se puede encontrar un soplo mesosistólico de eyección, rudo, romboidal, en foco aórtico, irradiado a carótidas y ápex. Existe un desdoblamiento paradó-jico de S2 por el cierre de la válvula calcificada. Se puede también ob-servar un cuarto tono por hipertrofia del ventrículo.

En la EA grave, el electrocardio-grama puede mostrar hipertrofia del VI con o sin alteraciones secunda-rias en ST- onda T. Son frecuentes las alteraciones de la conducción, que van desde el bloqueo de rama hasta el bloqueo de primer grado. La fibrilación auricular es frecuente en los casos de afectación mitral o coexistencia de cardiopatía isqué-mica.

La radiografía de tórax será normal en estadios iniciales. El hallazgo más característico es el de un corazón de tamaño normal con dilatación de la parte proximal de la aorta ascen-dente. En las radiografías laterales de tórax se puede observar la exis-tencia de calcio en la válvula aórtica, sobre todo en ancianos. En estadios finales se puede observar dilatación del VI junto con cardiomegalia.

La ecografía es la herramienta diagnóstica clave para el diagnós-tico de EA. Sirve para la confirma-ción de la EA, evaluar el grado de calcificación valvular, la función del VI y el grosor de la pared, detectar otras afecciones (en las diversas vál-vulas y en la propia aorta) asociadas y proporcionar información pronós-tica. Los índices de dilatación y fun-ción del ventrículo izquierdo son los factores pronósticos importantes. Para determinar la gravedad de la valvulopatía se utiliza la ecocardio-grafía Doppler. La ecocardiografía tridimensional (E3D) es una técnica útil para la evaluación de la anato-mía valvular, la cual puede influir en la selección del tipo de intervención, especialmente cuando se trata de la válvula mitral.

Debe considerarse la ecocardio-grafía transesofágica (ETE) cuando la ecocardiografía transtorácica (ETT) sea de calidad subóptima o cuando se sospeche la existencia de trombosis, disfunción protésica o endocarditis.

otrAs PruebAs diAgnósticAs

En pacientes con una ventana ecocardiográfica inadecuada o con resultados discrepantes, debe utili-zarse la resonancia magnética car-

diaca (RMC) para evaluar la grave-dad de las lesiones valvulares. La tomografía computarizada multi-corte (TCMC) puede contribuir a la evaluación de la gravedad de la val-vulopatía, particularmente en la EA, ya sea de forma indirecta mediante la cuantificación de la calcificación valvular o directamente por las me-diciones de la planimetría valvular. También se utilizan técnicas como la fluoroscopia, angiografía con radio-núcleidos y determinación de bio-marcadores para completar el diag-nóstico de la EA y su pronóstico.

AProxiMAción PronósticA

La EA es, con frecuencia, una enfermada progresiva cuya gra-vedad aumenta con el tiempo. En el adulto, la enfermedad grave es mortal, sobre todo si el paciente es sintomático, con un pronóstico peor que el de muchas formas de enfer-medad neoplásica.

AProxiMAción terAPéuticA

En todos los pacientes con esteno-sis aórtica es necesaria la profilaxis antibiótica frente a la endocarditis infecciosa. Los pacientes con EA leve o moderada, raramente tienen síntomas por lo que se recomienda realizar una vida normal. En los pa-cientes con valvulopatía moderada-grave se deben limitar las activida-des deportivas que supongan un esfuerzo intenso así como el de-porte de competición. En aquellos pacientes en los que aparezcan epi-sodios de fibrilación auricular, es ne-cesaria su reversión rápida a ritmo sinusal.

La intervención quirúrgica se debe aconsejar a todos aquellos pacien-tes con síntomas y/o EA grave. Las técnicas quirúrgicas van desde una comisurotomía simple hasta una sustitución valvular. La valvuloplas-tia con catéter-balón es un procedi-miento paliativo que se utiliza para retrasar la sustitución valvular. La evolución de los pacientes con EA es mala, alcanzándose mortalidades cerca del 70% a los 10 años si no se lleva a cabo tratamiento alguno.

La sustitución valvular aórtica es el tratamiento definitivo de la EA grave.

Grados de ea

Grado aV (cm2) VMFa (m/s) GM (mmHg)

Normal 3-4 <2 >5

Ligera >1.5 <3 >25

Moderada 1-1,5 3-4 25-40

Severa <1 >4 >40

AV: área valvular. VMFA: Velocidad máxima de flujo aórtico. GM: Gradiente máximo de presión trasvalvular

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REVISIÓN

En las series actuales, la mortalidad operatoria de la sustitución valvular aórtica por EA es de un 1-3% en pacientes menores de 70 años y del 4-8% en pacientes seleccionados, de edad más avanzada. Se ha de-mostrado que la cirugía prolonga la vida y mejora su calidad, incluso en pacientes seleccionados de más de 80 años

INSUFIENCIA AORTICA (IA)

La IA supone una sobrecarag de volumen del ventrículo izquierdo in-cialmente, como consecuencia de la aparición de un flujo diastólico vál-vula aórtica. Es decir, una parte más o menos importante del volumen de eyección expulsado en la sístole, “regresa”, vuelve hacia el ventrículo izquierdo, ya que la válvula aortica es incapaz de “cerrarse” adecua-damente, impidiendo el retorno de sangre al ventrículo. Las dos causas más frecuentes son la endocarditis infecciosa y la disfunción de una prótesis valvular. Otras causas son la disección aórtica, la hipertensión arterial y los traumatismos.

FisioPAtologíAEs importante diferenciar la fisiopa-

tología de la IA aguda con respecto a la IA crónica, ya que la clínica que producen y el manejo terapéutico son distintos. En la IA aguda el pro-blema fundamental es la falta de adaptación del VI al aumento re-pentino de volumen y presión que es sometido por la incompetencia súbita de la válvula aórtica. La falta de adaptación del ventrículo reper-cute en la distensibilidad del mismo, produciendo un aumento de la pre-sión diastólica , de presentación brusca, que se trasmite a la aurícula izquierda generándose congestión pulmonar e insuficiencia cardiaca.

Si se produce una afectación gra-dual de la válvula aortica, el ven-trículo se adapta , se dilata poco a poco y aumenta su distensibilidad. Generalmente el corazón soporta las demandas del cuerpo hasta un estadio final donde hay un fracaso del miocardio generándose insufi-ciencia cardíaca.

AProxiMAción clínicALa norma general en estos pacien-

tes es que se encuentren asintomá-ticos hasta que la valvulopatía sea grave. Aproximadamente en uno de cada cuatro pacientes se acompaña de insuficiencia cardíaca.

Sin embargo en la IA aguda el paciente se puede encontrar en si-tuación de shock al no soportar el corazón el aumento súbito de pre-siones intracardiacas. Los pacientes pueden debutar con edema agudo de pulmón, shock cardiogénico, dis-nea de esfuerzo, ortopnea y disnea paroxística nocturna presentando muy mal pronóstico debido a su inestabilidad hemodinámica.


Los pacientes con IA leve mode-rada no suelen presentar síntomas. En la IA crónica es típico encontrar en la auscultación un soplo proto-diastólico de tono elevado y silbante que se escucha en el borde esternal izquierdo. Además puede existir un tercer ruido S3 por sobrecarga de volumen.

El electrocardiograma (ECG) mues-tra signos de hipertrofia ventricular con o sin alteraciones de la onda ST, con Q profundas. También puede verse en estos pacientes fibrilacio-nes auriculares asociadas con fre-cuencia. En la radiografía de tórax se puede observar cardiomegalia, elon-gación del cayado aórtico y datos de insuficiencia cardiaca asociada. En casos de IA aguda no habrá signos en la exploración física salvo los sig-nos propios de shock cardiogénico y edema agudo de pulmón.

PruebAs coMPleMentAriAs

− Ecocardiografía: esta prueba puede aportar información acerca de la etiología de la insuficiencia aórtica, así como del tamaño y la función del VI, y la gravedad de la valvulopatía. Esta técnica permite observar las válvulas en toda su dimensión detectando por ejem-plo presencia de vegetaciones en la válvula aórtica que sugiere en-docarditis infecciosa, prolapsos de válvula aórtica en el VI.

− Ergometría: en aquellos pacien-tes con IA severa y vida sedenta-ria, la prueba de esfuerzo ayuda a definir la capacidad funcional del corazón. Sin embargo esta prueba puede ser normal a pesar del deterioro del VI.

− Coronariografía: El cateterismo cardiaco permite la medición de las presiones intracardiacas e in-travasculares, y el gasto cardiaco, tanto en reposo como durante el ejercicio. Esta técnica se utiliza para valorar la severidad de la valvulopatía. Sirve además para excluir otras enfermedades val-vulares.

− Otras: la gammagrafía cardiaca con isótopos radioactivos junto con la resonancia magnética nu-clear se usan si la ecocardiografía no es útil para determinar la frac-ción de eyección del ventrículo izquierdo y el volumen del VI.

evolución y PronósticoLos pacientes que presentan una

IA leve asintomática tienen una es-peranza de vida normal. La principal complicación de estos pacientes es la infección de la válvula por en-docarditis infecciosa y su posterior destrucción. De igual manera, los pacientes con IA grave suelen vivir un periodo de tiempo bastante pro-longado antes de presentar sínto-mas. De hecho es na de las valvulo-patías mejor toleradas.


En todos los pacientes con IA es necesaria la profilaxis antibiótica para prevenir la endocarditis in-fecciosa. Se debe recomendar no realizar ejercicio físico intenso o de-portes de contacto físico, competiti-vos o que supongan contracciones musculares isométricas a los pa-cientes con IA leve moderada, o con diámetros de la raíz aórtica cercanos al límite del umbral de intervención.

Los pacientes asintomáticos con IA grave y función sistólica del VI nor-mal deben ser tratados con un va-sodilatador (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II) a menos que exista alguna contraindicación para ello.

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Estos fármacos son útiles en pa-cientes con hipertensión y cuando la cirugía está contraindicada.

Dado el riesgo familiar del aneu-risma de aorta torácico, el “scree-ning” de familiares de primer grado mediante estudios de imagen está indicado en pacientes con Síndrome de Marfán y debe de ser conside-rado en pacientes con válvula bicús-pide y enfermedad de raíz aórtica.

Tratamiento quirúrgicoEn todos los pacientes con IA

grave y crónica es necesaria la ci-rugía valvular. La sustitución valvu-lar se debe realizar antes de que se produzca una disfunción del VI irre-versible. Las decisiones relativas a la cirugía en la IA deberán esta fun-damentadas en la clase funcional clínica y en la fracción de eyección.

Todos los pacientes con IA severa y función VI normal deben ser reexa-minados a los 6 meses después de su diagnóstico inicial. Si el diámetro del VI y/o la fracción de eyección muestran cambios significativos, el seguimiento debe de continuarse a intervalos de 6 meses. Los enfermos con parámetros estables pueden ser reevaluados anualmente.

ESTENOSIS MITRAL (EM)

La estenosis mitral es una forma de obstrucción del flujo sanguíneo entre la aurícula izquierda (AI) y el ventrículo izquierdo (VI), causada por el funcionamiento anómalo de la apertura de la válvula mitral. La causa más frecuente de la EM es la fiebre reumática, afectando sobre todo a mujeres entre los 50 y 60 años en los países desarrollados. En los países en vías de desarrollo la EM se presenta en jóvenes debido a la alta prevalencia de casos de fiebre reumática. Otras causas menos fre-cuentes de EM son las alteraciones congénitas o las EM secundarias a endocarditis infecciosas activas, neoplasias, calcificación anulares masivas, lupus, tratamiento con dis-tintos fármacos (metisergida), etc.

FisioPAtologíACuando existe una EM se produce

una obstrucción al flujo entre la AI

y el VI, provocando un gradiente de presión a través de la válvula estenótica entre las dos cámaras. El gradiente aumenta en algunas situaciones como por ejemplo, ante la aparición de taquicardia o ante el aumento del gasto cardiaco, con el consiguiente incremento de pre-sión en la AI y retrógradamente en la circulación pulmonar. Esto puede llegar a producir edema pulmonar e hipertensión arterial pulmonar.

AProxiMAción clínicAEntre el inicio de la fiebre reumá-

tica aguda y la presencia de EM sintomática el paciente suele exis-tir un periodo sin clínica. De forma inicial, el gradiente en reposo no es importante por lo que el paciente no presenta síntomas. A medida que aumenta el gasto cardiaco, aumenta también la presión en la aurícula iz-quierda, de modo que puede apa-recer disnea de esfuerzo. La disnea se puede acompañar de tos, sibilan-cias, ortopnea y episodios de disnea paroxística nocturna. Si la EM es grave y existe hipertensión pulmo-nar arterial, los pacientes se pueden quejar más de fatiga, cansancio, debilidad, que de disnea; pudiendo aparecer edemas en zonas declives, nauseas o anorexia además de síntomas de insuficiencia cardiaca derecha (hepatomegalia, edema y ascitis). En estos pacientes puede aparecer hemoptisis, debido a la posible rotura de venas bronquiales por hipertensión pulmonar asociada.

Las palpitaciones constituyen un síntoma frecuente en los pacientes con EM y pueden corresponder a contracciones auriculares prematu-ras o fibrilación/aleteo auricular. La aparición de arritmias conlleva un peor pronóstico por el riesgo de

insuficiencia cardiaca y fenómenos embólicos.


En todos los pacientes se debe hacer una historia clínica completa teniendo en cuenta el antecedente de fiebre reumática en la juventud junto con una exploración física mi-nuciosa. En la exploración física se pueden encontrar pacientes com-pletamente asintomáticos hasta pacientes con facies característica (chapetas malares rosadas), edemas en zonas declives o hepatomegalia. A menudo, el único hallazgo explo-ratorio característico encontrado en reposo es un primer tono fuerte y un soplo presistólico. Se puede escu-char también un chasquido de aper-tura y un retumbo diastólico.

En estos enfermos es importante realizar una radiografía de tórax puesto que podemos observar ha-llazgos interesantes: Los campos pulmonares pueden mostrar signos de presión venosa pulmonar elevada (líneas A y B de Kerley). Se puede observar también edema pulmonar alveolar por trasudación de líquidos a los espacios alveolares. Se ob-serva también una cardiomegalia a expensas de la AI y VD si hay hiper-tensión arterial pulmonar.

La ecocardiografía transtorá-cica representa la herramienta diag-nóstica de elección de la EM. Esta técnica permite cuantificar la gra-vedad de la EM, estimando el área valvular, gradiente mitral medio y el gradiente sistólico tricuspídeo que permite calcular la presión sistólica de la arteria pulmonar.

Entre otras pruebas diagnósticas que se les pueden realizar a estos pacientes esta el cateterismo car-

IndIcacIón para cIruGía en Ia seVera

IA severa sintomática sin tener en cuenta la FEVI. RECOMENDADO

IA crónica severa asintomática con disfunción del VI (FEVI ≤50%) en reposo. RECOMENDADO

IA crónica severa que van a ser sometidos a cirugía coronaria, de aorta o de otras válvulas. RECOMENDADO

IA severa asintomáticos con función del VI normal (FEVI >50%), con dilatación severa del VI RAZONABLE

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REVISIÓN

diaco que permite determinar las presiones intracardiacas o inyectar un medio de contraste radiográfico líquido. En la mayoría de los pacien-tes con sintomatología incapacitante supuestamente debida a la EM, es necesario realizar un cateterismo del corazón derecho e izquierdo como parte de la valoración prequirúrgica. De la misma manera la arteriografía coronaria está indicada antes de la cirugía en aquellos pacientes con EM grave e historia de enfermedad coronaria, sospecha de isquemia co-ronaria, o disfunción de VI.


Todos los pacientes con anteceden-tes conocidos de fiebre reumática aguda/carditis reumática, con o sin valvulopatía evidente, deberán reci-bir la profilaxis antibiótica adecuada frente a las infecciones estreptocó-cicas recurrentes. Del mismo modo la profilaxis frente a la endocarditis infecciosa debe ser una medida ne-cesaria en estos pacientes.

Con respecto al ejercicio físico intenso se debe desaconsejar a pa-cientes con EM moderada-grave. Sin embargo a los pacientes con EM leve-moderada se les debe animar a realizar un programa de bajo nivel de ejercicio aeróbico para mante-ner la posible mejora cardiovascular asociada al ejercicio aeróbico.

Existe un alto porcentaje de pa-cientes que puede desarrollar arrit-mias auriculares, especialmente fibrilación y flutter auricular. Para el control de estas arritmias se han probado distintos fármacos como la digoxina, beta bloqueantes, cal-cioantagonistas y amiodarona. En estos pacientes, más que en nin-guno se debe realizar tratamiento con anticoagulantes para la preven-ción de embolismos.

Tratamiento quirúrgico A menos que exista alguna con-

traindicación, los pacientes que tie-nen indicación de tratamiento inter-vencionista son aquellos pacientes con EM y clase funcional II a IV de la NYHA o pacientes asintomáticos con hipertensión pulmonar aso-ciada, edema pulmonar, fibrilación auricular persistente, tromboembo-lias o EM graves.

Las opciones terapéuticas son las siguientes:

− Valvulotomía quirúrgica cerrada − Valvulotomía quirúrgica abierta − Sustitución valvular − Valvuloplastia mitral percutánea

con balón o comisurotomía mitral percutánea

INSUFICIENCIA MITRAL (IM)

La insuficiencia mitral se caracteriza por una inversión anómala del flujo de sangre desde el ventrículo izquierdo hacia la aurícula izquierda. La causa más común de IM es el prolapso de las valvas de la válvula, y en segundo lugar, las coronariopatías. Actual-mente es la segunda valvulopatía más frecuenta después de la EA. La preva-lencia aumenta con la edad.

FisioPAtologíA En la IM, la incompetencia valvular

hace que se cree una zona de regur-gitación durante la sístole, de modo que parte del volumen sanguíneo , vuelve a “caer” al ventrículo, apa-reciendo entonces un gradiente de presión entre las dos cámaras gene-rando un volumen de regurgitación. Este volumen de regurgitación crea una sobrecarga volumétrica al intro-ducirse en la aurícula y ventrículo izquierdos, modificando la carga y la función del VI. Si se produce una IM de forma aguda no existen me-canismos compensatorios, por lo que tiene lugar una importante ele-vación de presión en la AI y en la cir-culación venosa pulmonar causando edema pulmonar agudo.

AProxiMAción clínicALa presentación clínica, los sínto-

mas, los hallazgos exploratorios o en pruebas complementarias, depende del grado de insuficiencia, de la rapi-dez con la que ésta se ha instaurado y de la causa de la IM; así como de la función y distensibilidad de la AI y del VI. A menudo, los pacientes con IM son asintomáticos. El cuadro clínico que aparece con mayor frecuencia es el de una insuficiencia cardiaca con astenia, fatiga y disnea leve de

esfuerzos que suele mejorar con re-poso. En estados más avanzados los pacientes se suelen quejar de disnea más grave, disnea paroxística noc-turna, edema pulmonar, embolias sistémicas o hemoptisis. En la IM aguda grave, los síntomas son más llamativos, con edema pulmonar o in-suficiencia cardíaca congestiva. Estos pacientes tienen muy mal pronóstico, si no se realiza una intervención qui-rúrgica temprana.


En el diagnóstico de la IM se basa fundamentalmente en la anamnesis y la exploración física. En la explora-ción lo más típico es encontrarse un latido cardiaco desplazado en punta con pulsos arteriales enérgicos e hiperdinámicos. En la auscultación se observa característicamente un soplo sistólico, que incluye el primer y segundo tono cardiaco, localizado en ápex con irradiación a axilar. El soplo suele ser constante de inten-sidad, silbante y espirativo.

Pruebas complementarias − Electrocardiograma: se observa

un aumento de amplitud de la onda P y complejo QRS debido al aumento de tamaño de la AI y VI. También pueden aparecer datos de fibrilación auricular en pacien-tes con IM.

− Radiografía tórax: Puede existir cardiomegalia a expensas del co-razón izquierdo y calcificaciones valvulares si existen anteceden-tes de fiebre reumática.

− Ecocardiografía: Permite co-nocer la morfología valvular, cuantificar la severidad, y los pa-rámetros necesarios para el se-guimiento de la función auricular y ventricular y valorar las posibili-dades de reparación.

− Ecocardiografía Doppler: Mues-tra un flujo de alta velocidad en la AI durante la sístole determi-nando la gravedad de la IM.

− Resonancia Magnética: es una técnica bastante exacta para medir el flujo regurgitante, los volúmenes ventriculares tele-diastólico y telesistólico y la masa ventricular.

− Cateterismo cardiaco: Se utiliza esta técnica para valorar la situa-

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ción hemodinámica, la gravedad de la IM, la función del VI y la anatomía del árbol coronario. Es aconsejable realizar coronariografías a los pa-cientes que van a ser intervenidos mayores de 60 años y a los que tengan 2 ó más factores de riesgo.


Al igual que en otras valvulopatías, es necesaria la prevención de la en-docarditis infecciosa mediante ad-ministración de antibióticos. En el tratamiento médico de la IM hay que tomar las mismas medidas que en la insuficiencia cardíaca. Debe restrin-girse la ingesta de sodio y administrar diuréticos. El ejercicio físico no está restringido en los pacientes asintomá-ticos en ritmo sinusal con dimensiones del VI y AI normales y una presión de arteria pulmonar normal. En el resto de los pacientes, dependerá de su estado funcional y de dichos paráme-tros. En los pacientes con fibrilación auricular, la frecuencia cardiaca debe ser controlada farmacológicamente con digoxina y/o betabloqueantes y administrar anticoagulantes orales. Cuando los pacientes presentan insu-ficiencia cardiaca o en pacientes con IM avanzadas está indicado el uso de fármacos vasodilatadores.

Tratamiento quirúrgicoDe forma genérica, en todo pa-

ciente con IM sintomática, debe plantearse como una opción tera-péutica real la cirugía, si no existen contraindicaciones para la misma. Sin tratamiento quirúrgico, los pa-cientes con IM e insuficiencia car-díaca tienen un mal pronóstico. Las distintas técnicas quirúrgicas que se utilizan en el tratamiento de la IM son cirugía reparadora o reconstruc-ción de la válvula mitral o sustitución de la válvula mitral con preservación total o parcial del aparato mitral o sección completa del mismo.

ESTENOSIS TRICUSPIDEA (ET)

La estenosis tricuspídea se debe a la obstrucción del flujo diastólico de sangre a través de la válvula durante

el llenado diastólico. La causa más frecuentes es la fiebre reumática y muy rara vez se observa en países industrializados. Se suele asociar a lesiones de válvulas izquierdas sobre todo EM. Otras causas menos frecuentes de ET son debidas al sín-drome carcinoide, endocarditis in-fecciosa, fibroelastosis endocárdica, lupus eritematoso sistémico.

AProxiMAción clínicALos síntomas más frecuentes son

la disnea y la fatiga. Cuando la ET se asocia a la estenosis mitral, las características clínicas y hemodiná-micas de la estenosis mitral pueden estar enmascaradas, reduciendo la sintomatología paroxística de disnea paroxística, congestión pulmonar e hipertensión pulmonar.


En la exploración física, las venas yugulares internas muestran una onda “a” prominente indicativa de alteraciones de llenado diastólico del ventrículo derecho durante la sístole. A la auscultación se puede apreciar un chasquido de apertura tricuspídea y un retumbo de llenado, con acentuación del componente presistólico si hay ritmo sinusal.

Pruebas complementarias − Electrocardiograma: Se carac-

teriza por ondas P grandes que corresponden al aumento de ta-maño de la AD en ausencia de hipertrofia de VD.

− Radiografía de tórax: Aumento de AD y vena cava superior.

− Ecocardiograma: permite diag-nóstico, evaluación de la anato-mía valvular y del aparato subval-vular, y valoración del grado de IT asociada. La técnica eco/doppler puede ser útil para calcular con bastante precisión el gradiente diastólico a través de la válvula.


Se deben aplicar las medidas pre-cautorias habituales de cobertura antibiótica y prevención de la en-docarditis. En caso de insuficiencia

cardíaca los diuréticos son útiles pero de eficacia limitada

Tratamiento quirúrgicoLa gravedad de los síntomas y sig-

nos clínicos de la valvulopatía sirven para determinar si es necesaria o no la cirugía sobre la válvula afecta. Si se demuestra mediante cateterismo cardíaco y ecocardiografía una este-nosis en la válvula se debe realizar una comisurotomía o una sustitu-ción valvular.

INSUFICIENCIA TRICUSPIDEA (IT)

La disfunción de la válvula tricús-pide puede presentarse con válvulas normales o anómalas. La Insuficien-cia tricuspídea aparece cuando la válvula tricúspide permite el paso de sangre hacia la aurícula derecha durante la contracción del ventrículo derecho. La regurgitación tricus-pídea puede esta hasta en el 70% de los adultos sanos como hallazgo ecocardiográfico. Las enfermedades que causan IT son más numerosas que las que producen ET.

AProxiMAción clínicACon mucha frecuencia en la IT no

hay síntomas y predominan los de las enfermedades asociadas. De haber síntomas, la IT se acompaña generalmente de insuficiencia del VI o una EM dando disnea, ortopnea y edema periférico y síntomas de congestión venosa sistémica (hepa-tomegalia, ascitis, derrame pleural). Si los pacientes además presentan hipertensión pulmonar se pueden ver disminuidos los síntomas de congestión pulmonar por una insu-ficiencia cardíaca derecha.


En pacientes con IT primaria no de-bida a hipertensión pulmonar, se ob-servan ondas v grandes en el pulso venoso yugular. Si la regurgitación es grave se produce un soplo de lle-nado y expansión sistólica hepática. Cuando el VD está dilatado se puede detectar un tercer y cuarto tonos car-

17

REVISIÓN

díacos derechos. Si la IT se debe a hi-pertensión pulmonar, hay una acen-tuación del componente pulmonar del segundo tono cardíaco, así como un soplo diastólico de tono alto.

PruebAs coMPleMentAriAs

− Electrocardiograma: Se pueden hallar datos de hipertrofia o in-farto de VD. Es frecuente encon-trar datos de fibrilación auricular asociada.

− Radiografía de tórax: Con fre-cuencia se observa cardiomega-lia a expensas de crecimiento de corazón derecho.

− Ecocardiograma: Es la técnica de elección para el diagnóstico. Se pueden observar signos eco-cardiográficos de prolapso sistó-lico, rotura de las cuerdas tendi-nosas o los músculos papilares, o de lesiones vegetativas en la válvula. Además permite valorar la repercusión anatomo-funcio-nal sobre las cavidades derechas e izquierdas, precisar si existe gradiente diastólico y la medida combinada de la presión sistólica de la arteria pulmonar, el área de los velos y la circunferencia del anillo tricúspide, lo que mejora la precisión de la valoración clínica.

− Resonancia magnética: Está in-dicada cuando la ecocardiografía

no aporta datos concluyentes. Proporciona información del ta-maño y función del VD.

− Cateterismo: Como norma gene-ral no se realiza.

evolución y PronósticoLos pacientes con IT grave tienen

mal pronóstico a largo plazo por dis-función del corazón derecho y/o con-gestión venosa sistémica. Los facto-res predictivos para la persistencia o empeoramiento tardío de la IT son: hipertensión pulmonar, aumento de la presión y tamaño de VD, reducción de la función del VD, diámetro del anillo tricúspide y asociación con enferme-dad orgánica de la válvula mitral.


En casos de IT, el tratamiento de la insuficiencia del VD requiere ad-ministración de mediación farmaco-lógica. El tratamiento se basa en la toma de diuréticos. También son ne-cesarios los vasodilatadores en caso de insuficiencia del VI.

Tratamiento quirúrgicoAnuloplastia de la válvula tricúspideReconstrucción valvular: Indicado

si existe endocarditis infecciosa aso-ciada

Sustitución valvular: En casos de IT secundaria a EM se debe realizar cirugía sobre ambas válvulas, ya que no mejora la clínica de IT si solo se actúa sobre la válvula mitral. La cirugía limitada a la válvula tricús-pide puede considerarse en pacien-tes con IT grave por endocarditis o trauma que permanecen sintomá-ticos, o en aquellos con síntomas leves o sin síntomas pero con signos objetivos de disfunción del VD.

VALVULOPATÍAS PULMONARES (VP)

estenosis PulMonAr (eP)

La estenosis pulmonar es una obs-trucción subtotal al flujo de salida del VD debido al estrechamiento de la válvula pulmonar, generalmente es de origen congénito por fusión de las valvas.

Aproximación diagnósticaLa EP no suele originar síntomas.

Si existe una EP grave pueden apa-recer síntomas por la imposibilidad de aumentar el gasto cardiaco. Los pacientes pueden asociar también insuficiencia tricuspídea e insufi-ciencia cardiaca derecha.

causas de IT

primaria Funcional

Enfermedad reumática Valvulopatía mitral

Endocarditis infecciosa, fiebre reumática Estenosis válvula pulmonar

Síndrome carcinoide Hipertensión pulmonar > 50 mmHg

Artritis reumatoide, Lupus Miocardiopatía dilatada

Postradioterapia Infarto de VD

Lesión directa de la válvula por implantación de marcapasos o desfibrilador

Depresión de la Fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Anorexígenos, antiparkinsonianos Dilatación de la aurícula derecha

Síndrome de Marfán EPOC, cor pulmonale, tromboembolismo pulmonar

Prolapso valvular por degeneración mixomatosa Síndrome de Eisenmenger

Isquemia de músculos papilares Hipertiroidismo

Congénitas Comunicación interventricular

18


Pruebas diagnósticas − Electrocardiograma: Las lesio-

nes de la válvula pulmonar no suelen dar alteraciones electro-cardiográficas. Se puede obser-var desviación del eje a la dere-cha, hipertrofia del VD.

− Radiografía de tórax: Se puede observar prominencia de la arte-ria pulmonar y aumento de las di-mensiones del VD. El tamaño car-diaco puede ser normal a no ser que existan una lesión cardiaca asociada.

− Ecocardiograma: Facilita la defi-nición de la anatomía de la vál-vula y de las lesiones intrínsecas y extrínsecas.

Aproximación terapéuticaLa mayoría de los pacientes con

EP que alcanzan la edad adulta están asintomáticos y no requieren tratamiento específico. En aquellos pacientes que padezcan insuficien-cia cardiaca derecha deben recibir tratamiento con diuréticos. También se debe utilizar fármacos para dismi-nuir la frecuencia cardiaca y mejorar la relajación del músculo cardiaco (betabloqueantes, antagonistas del calcio). Las técnicas terapéuticas útiles en esta valvulopatía son la valvulotomía percutánea con balón o la intervención quirúrgica, siendo

la primera de las dos la técnica de elección tanto en niños como en adultos.

insuFicienciA PulMonAr (iP)

La insuficiencia pulmonar patoló-gica es principalmente consecuen-cia de haber realizado con anterio-ridad cirugías de una enfermedad cardíaca congénita, como la esteno-sis pulmonar o la tetralogía de Fallot. En raras ocasiones, los procesos in-flamatorios pueden causar esteno-sis e insuficiencia de la válvula. La hipertensión pulmonar de cualquier causa puede producir insuficiencia de la válvula.

Aproximación clínica-diagnóstica

La insuficiencia pulmonar aislada asintomática es muy bien tolerada. La hipertensión pulmonar puede causar síncope, disnea o fatiga. En la exploración física se puede en-contrar un soplo diastólico suave, sibilante en borde esternal izquierdo (soplo de Grahan Steell).

Pruebas complementarias − Electrocardiograma: no aporta

datos específicos.

− Radiografía de tórax: Cardiome-galia relacionada con el aumento del corazón derecho y dilatación de la arteria pulmonar.

− Ecocardiograma: técnica de elec-ción para la graduación de la IP.

− Resonancia magnética cardiaca: Se utiliza fundamentalmente para determinar el tamaño de las cá-maras derechas del corazón.

Aproximación terapéuticaLa mayoría de los pacientes con

grados leves de IP tienen un curso clínico benigno. Sin embargo aque-llos pacientes con IP grave pueden desarrollar una dilatación del VD progresiva que haga dificultoso la capacidad para aumentar el gasto cardiaco en situaciones de estrés como el ejercicio.

No existe un tratamiento médico que haya demostrado su eficacia en la reducción del grado de IP o en su efecto sobre el VD. Las indicaciones para la sustitución valvular son las siguientes: Síntomas de insuficien-cia cardiaca o arritmias documen-tadas, fracción de eyección de VD inferior al 40%, existe una dilatación progresiva del VD, disminución de la capacidad aeróbica funcional, co-existencia de IT moderada, riesgo de arritmias importante.

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BIBLIOGRAFIA

19


Durante 2013 se registraron en España 1.364 presentaciones co-merciales o formatos de medica-mentos, tal como se recoge en la tabla 1. El dato se alinea con la tendencia mostrada en los periodos analizados (figuras 1a y 1b).

Al 31 de diciembre de 2013, se encontraban en situación de co-mercialización 16.070 formatos de medicamentos. Por otro lado, du-rante los últimos diez años se han incorporado al mercado 10.258 presentaciones, lo que supone el 64% del total disponible actual-mente; por otro lado desaparecen 7.845, lo que supone un incre-mento neto de 2.413 formatos. Estas tendencias a la renovación, determinada por el incremento del número de bajas, y al incremento de la amplitud del mercado far-macéutico en España, van clara-mente al alza, como se aprecia en la figura 1c.

En lo relativo a la composición cuantitativa de los nuevos medica-mentos, el 86% de estos en 2013 fueron monocomponente, un 12% contienen dos principios activos y el restante 2% son medicamentos multicomponente (Tabla 2). En este sentido, parece claramente que se mantiene la tendencia hacia los medicamentos monocomponen-tes, que supone el 88% de los nue-vos medicamentos comercializados en los últimos diez años.

Por lo que se refiere a los nuevos principios activos comercializados en 2013 en nuestro país, han sido un total de 20 (Tabla 3), lo que está en correspondencia con la media de 25 de la década 2004-13. Por otro lado, se han comercializado1 un total de 1.364 formatos de medicamen-tos en 2013, que da un promedio de 65 formatos, muy superior a los 41 de la década, lo que permite apre-ciar una tendencia descendente del número de principios activos en los

1 Incluye formatos comerciales de cual-quier principio activo: nuevo o previa-mente comercializado.

Nuevos medicamentos en 2013

Figura 1b Evolución anual de los nuevos medicamentos (número de formatos comerciali-zados), en los 10 últimos años.

Figura 1a Evolución anual de los nuevos medicamentos (número de formatos comerciali-zados), desde 1977.

Tabla 1. Evolución dE los nuEvos mEdicamEnTos comErcializados (FormaTos comErcialEs)

año altas bajas diferencia

2004 1264 722 542

2005 1030 470 560

2006 1095 704 391

2007 1399 774 625

2008 1033 923 110

2009 612 801 -189

2010 517 625 -108

2011 984 556 428

2012 960 1147 -187

2013 1364 1123 241

media 1026 785 241

20


últimos años (figura 3a), mientras que la relación entre el número de formatos sigue creciendo de forma notable (figura 3b).

Desde el año 2000 se ha comercia-lizado 53 nuevos principios activos como medicamentos huérfanos, lo que supone en ese periodo uno de cada seis (16%) nuevos principios activos. Esta tendencia creciente se mantiene, aunque no se ha regis-trado en 2013 ningún nuevo medi-camento huérfano; en este sentido, en los últimos cinco años se han incorporado al mercado 14 nuevos medicamentos huérfanos, que han supuesto el 14% del total de nuevos principios activos comercializados en España. No obstante, en los últimos años se aprecia una ligera tendencia descendente, tanto para los medi-camentos huérfanos como para los nuevos principios activos (figura 3c).

Considerando la clasificación te-rapéutica de los nuevos principios activos, se han incorporado nuevos principios activos a 9 de los 14 gru-pos terapéuticos existentes. El grupo con mayor número de nuevos prin-cipios activos durante el año ha sido el L (Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), con 4. Desde el año 1977, en que apareció por vez primera Panorama Actual del Medi-camento, se han incorporado un total de 1.024 nuevos principios activos al mercado farmacéutico español.

Figura 1c Evolución anual de la diferencia entre altas y bajas de presentaciones de medi-camentos (10 últimos años).

Figura 2a Composición cuantitativa. 2013

Figura 2b Composición cuantitativa. Media últimos 10 años.

Tabla 2. Evolución dE la composición cuanTiTaTiva dE los nuEvos mEdicamEnTos (porcEnTajE dE mEdicamEnTos con uno, dos o más principios acTivos)

aÑo 1 pa 2 pa >2 pa

2004 91% 3% 6%

2005 86% 11% 3%

2006 93% 6% 1%

2007 91% 8% 1%

2008 91% 7% 2%

2009 89% 9% 2%

2010 81% 15% 4%

2011 86% 12% 2%

2012 84% 15% 1%

2013 86% 12% 2%

media 88% 10% 2%

Tabla 3. Evolución dE los nuEvos principios acTivos comErcializados: ToTal (pa) y huérFanos (h)

aÑo pa Formatos F/pa huérfanos % h/pa

2004 23 1264 55,0 4 17%

2005 26 1030 39,6 5 19%

2006 20 1095 54,8 4 20%

2007 40 1399 35,0 15 38%

2008 30 1033 34,4 5 17%

2009 25 612 24,5 5 20%

2010 18 517 28,7 3 17%

2011 30 984 32,8 6 20%

2012 17 960 56,5 0 0%

2013 20 1364 68,2 0 0%

media 25 1026 41,0 4 16%

21

REVISIÓN

En cuanto a las tendencias obser-vadas por grupos terapéuticos, el número de nuevos principios acti-vos comercializados en España in-dica progresión en la última década con relación al promedio global en

los grupos L: Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores (de 3,6 a 5,4/año), V: Varios (1,7 a 2,5) y A: Tracto alimentario y metabo-lismo (2,6 a 3,0); por el contrario, experimentan una tendencia re-

gresiva los grupos C: Aparato car-diovascular (3,2 a 2,2), J: Terapia antiinfecciosa sistémica (3,8 a 3,0), M: Aparato locomotor (1,8 a 0,7), N: Sistema nervioso (3,8 a 2,7) y R: Aparato respiratorio (1,2 a 0,7).

Figura 3a Evolución de los nuevos principios activos desde 1977.

Figura 3b Evolución de la relación formatos/nuevos principios activos, desde 1977.

Figura 3a Evolución de los nuevos principios activos desde (10 últimos años).

22


Tabla 5. Evolución dE los nuEvos principios acTivos, por grupos TErapéuTicos

grupo Terapéutico 2013 media anual 2004-2013 media anual 1977-2013

a. Tracto digestivo y metabolismo 3 3,0 2,6

b. sangre y órganos hematopoyéticos - 1,7 1,6

c. aparato cardiovascular - 2,2 3,2

d. dermatológicos 1 0,5 1,3

g. aparato genitourinario 1 1,2 1,2

h. hormonas no sexuales - 0,5 0,5

j. Terapia antiinfecciosa, uso sistémico 1 3,0 3,8

l. Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores 4 5,4 3,6

m. aparato locomotor 1 0,7 1,8

n. sistema nervioso 3 2,7 3,8

p. antiparasitarios - 0,1 0,3

r. aparato respiratorio 2 0,7 1,2

s. órganos de los sentidos - 0,7 0,8

v. varios 4 2,5 1,7

ToTalEs 20 25,0 27,5

mEdicamEnTos con nuEvos principios acTivos comErcializados En EspaÑa duranTE 2013, por grupos TErapéuTicos

grupo terapéutico principio activo medicamento laboratorio pam

a. Tracto alimentario y metabolismo

Dapagliflozina Forxiga Bristol Myers Squibb 369

Fidaxomicina Dificlir Astellas 360

Lixisenatida Lyxumia Sanofi Aventis 367

d. Terapia dermatológica Ingenol, mebutato Picato Leo 366

g. Terapia genitourinaria Ulipristal Esmya Gedeon Richter 368

j. antiinfecciosos, uso sistémico Rilpivirina Edurant Janssen Cilag 361

l. antineoplásicos y terapia inmunomoduladora

Ácido 5-aminolevulínico Ameluz Allergan 367

Aflibercept Zaltrap Sanofi Aventis 366

Belatacept Nulojix Bristol Myers Squibb 366

Eribulina Halaven Eisai 367

m. sistema musculoesquelético Condrocito autólogos ChondroCelect Tigenix 363

n. sistema nervioso

Desvenlafaxina Pristiq Pfizer 367

Fampridina Fampyra Biogen 367

Melatonina Circadin Juste 362

r. aparato respiratorioAclidinio, bromuro Eklira/Bretaris Genuair Almirall 360

Glicopirronio, bromuro Seebri Breezhaler Novartis 363

v. varios

Cromo [51Cr], edetato Cromo (51Cr) EDTA GE Healthcare GE Healthcare 365

Erbio [169Er], citrato Citrato de Erbio [169Er] coloidal CIS Bio CIS Bio 365

Gaxilosa LacTEST Ferrer Internacional 360

Somatorelina GHRH Ferring Ferring 360

23

REVISIÓN

A. TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

DAPAGLIFLOZINA

▲

FORXIGA®

(Bristol Myers Squibb)A10BX. Antidiabéticos: otros hipoglu-cemiantes, excluyendo insulinas.

La dapagliflozina es un agente hi-poglucemiante, indicado en el trata-miento de diabetes mellitus de tipo 2 en adultos, para mejorar el control glu-cémico, tanto en monoterapia como en tratamiento adicional en combi-nación con otros medicamentos hi-poglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejer-cicio, no logren un control glucémico adecuado. El fármaco actúa poten-ciando la eliminación de glucosa por vía renal, mediante el bloqueo de la re-absorción tubular activa de la glucosa filtrada procedente de la sangre, impi-diendo que retorne de nuevo a la san-gre, a través de un mecanismo basado en el bloqueo del co-transportador de glucosa y sodio de tipo 2 (SGLT-2).

La eficacia de la dapagliflozina en las indicaciones autorizadas ha quedado demostrada ampliamente, a través de un buen número de ensayos clínicos controlados con placebo y con com-paradores activos, con una reducción media (sobre el placebo) de 0,5-0,7 puntos porcentuales en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de 15-22 mg/dl en la glucemia en ayu-nas. Estos valores están en la misma línea que los observados con otros agentes antidiabéticos usados tanto en monoterapia como en combina-ción; de hecho, la comparación con glipizida mostró resultados idénticos en reducción de HbA1c, en combi-nación con metformina, en pacientes inadecuadamente controlados con esta sola. Asimismo, se ha consta-tado un claro efecto aditivo sobre el de los otros agentes antidiabéticos ensayados, en particular, metformina, glimepirida (sulfonilurea), pioglita-zona (tiazolidinodiona) e insulina. Sin embargo, la utilidad del fármaco en pacientes con insuficiencia renal mo-derada es cuestionada, debido al pa-ralelismo existente entre la actividad hipoglucemiante y la tasa de filtración glomerular (TFG) renal, fenómeno que también se aprecia en pacientes an-

cianos. Todo ello hace que la dapagli-flozina no esté aconsejada en pacien-tes con TGF <60 ml/min/1,73 m2.

Otro aspecto clínicamente relevante es el efecto reductor sobre el peso corporal, que, en término medio, su-pone una reducción de 1,5-2 kg vs. placebo (y de 1,2 unidades en el ín-dice de masa corporal, IMC) y hasta 5 kg con respecto a la una sulfonilurea (glipizida). Este aspecto es importante, en la medida en que el sobrepeso y la obesidad son factores negativamente asociados con la diabetes mellitus de tipo 2, así como en sus complicacio-nes metabólicas y cardiovasculares. También tiene cierto interés el hecho de que la mayor eliminación de glu-cosa con la orina también se asocie con una mayor eliminación de ácido úrico, determinando un descenso de niveles séricos de este último de hasta 2 mg/dl (0,7 de media).

La dapagliflozina presenta un bajo nivel de toxicidad (incluso con dosis 50 veces superiores a las terapéuticas no se evidencian manifestaciones tóxi-cas en sujetos sanos) y prácticamente todos los efectos adversos asociados a su uso están claramente relaciona-dos con su actividad hipoglucemiante y su mecanismo de acción farmaco-lógico. El riesgo de hipoglucemia es pequeño en monoterapia, aunque puede no serlo tanto en asociación con una sulfonilurea o con insulina. Con la dosis autorizada (10 mg/24 h), la excreción media de glucosa a tra-vés de la orina es de 68-85 g/día, lo que incrementa obviamente el riesgo de crecimiento de microorganismos, particularmente de bacterias y de hon-gos; además, induce una diuresis os-mótica con un incremento de 375 ml/día de orina emitida.

Existen algunas dudas sobre el po-tencial – aunque muy improbable – riesgo de cáncer de mama, próstata o vejiga asociado a la dapagliflozina. Se trata de casos esporádicos y el pe-queño número detectado no permite hacer valoraciones estadísticas; en cualquier caso, se va a realizar un es-tudio post-comercialización para acla-rar definitivamente la cuestión.

En definitiva, la dapagliflozina in-augura un nuevo grupo de agentes hipoglucemiantes útiles en el trata-miento de la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), con un mecanismo comple-tamente nuevo y complementario con el de los ya disponibles, lo que permite unos efectos aditivos muy útiles en el

plano terapéutico. Además, se trata de un mecanismo independiente de la secreción y de la acción de la insulina, lo que permite actuar en pacientes con resistencia a la insulina o con alteración de las células beta pancreáticas, algo bastante común en DM2. Un aspecto especialmente relevante es su benefi-cioso efecto sobre el peso, que no es debido tan solo al incremento de la diuresis sino también a una reducción calórica asociada a la pérdida de glu-cosa con la orina (en torno a 280 kcal/día). Este efecto es particularmente útil en los pacientes con DM2, frecuente-mente con sobrepeso o incluso obe-sos; ese es, precisamente, un colectivo donde los análogos de GLP-1 (exena-tida, etc.) tienen también un papel re-levante y sería interesante determinar la posición relativa de la dapagliflozina. Aunque muy modesto, hay también un efecto hipotensor que, al menos, no complica el tratamiento de la hiper-tensión que se asocia a la DM2 – y a la hiperlipemia – en el síndrome meta-bólico. A todo ello, cabe agregar una cómoda administración oral única dia-ria y una aceptable tolerabilidad, pero el problema de las infecciones geni-tourinarias no debería minusvalorarse, habida cuenta de que la mayoría de los pacientes con DM2 son personas maduras o ancianas, donde este tipo de infecciones no son infrecuentes y en las que las complicaciones de este tipo pueden llegar a ser bastante serias.

FIDAXOMICINA

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DIFICLIR® (Astellas)A07AA. Antidiarreicos, antiinfecciosos y antiinflamatorios. Antiinfecciosos intestinales: antibióticos.

La fidaxomicina es un antibacteriano no absorbible por vía oral (biodispo-nibilidad: 0,2-3%), perteneciente al grupo de los antibióticos macrólidos, que ha sido autorizado para el trata-miento en adultos de infecciones por Clostridium difficile. Actúa inhibiendo la síntesis de ARN por la ARN polime-rasa bacteriana. Tiene un efecto bacte-ricida dependiente del tiempo e inhibe el proceso de esporulación del C. diffi-cile; frente a lo que sucede con metro-nizadol y vancomicina, la fidaxomicina sí es capaz de inhibir la producción de las toxinas de C. difficile.

Aunque químicamente la fidaxomi-cina forma parte del grupo general de

24


los antibióticos macrólidos, presenta algunas singularidades estructurales, como ser el único en disponer de un anillo de 18 eslabones, sus particu-lares restos glucídicos y la presencia de un grupo aromático polisustituido, todo lo cual determina un mecanismo de acción diferente del de la mayoría de los macrólidos convencionales.

Su eficacia y su seguridad clínica han sido bien documentadas me-diante dos amplioos y metodológica-mente robustos ensayos clínicos mul-tinacionales (incluyendo a países de la Unión Europea). La tasa de cura-ción de la fidaxomicina no fue inferior a la de la vancomicina (92 vs. 90%), e incluso la fidaxomicina mostró supe-rioridad estadísticamente significativa frente a la vancomicina en cuanto la menor recurrencia (14 vs. 26%) y la mayor tasa de curación global (76 vs. 64%). Esta última se trata de una variable de gran relevancia clínica, ya que a la eficacia inmediata en la corrección de la diarrea se añade la ausencia de recurrencia de la misma durante el mes siguiente al trata-miento, considerando que los trata-mientos actuales tienen una tasa de recurrencias durante el mes siguiente del 20-30%, que se manifiesta mayo-ritariamente en los primeros 10-12 días tras finalizar el tratamiento. Por otro lado, el análisis por grupos (edad, gravedad de cuadro, hospitalización, etc.) no ha mostrado ninguna diferen-cia sobre el comportamiento general. La fidaxomicina parece presentar una buena tolerabilidad, con bajas tasas de náuseas y vómitos, en línea con lo observado con la vancomicina oral.

No obstante, debe considerarse el hecho de que en los ensayos clínicos se excluyeron a los pacientes con diarrea por C. difficile multireinciden-tes. Esto es relevante, dado que es un grupo de pacientes nada excep-cional y para los que no se dispone de alternativas verdaderamente efi-caces. Por otro lado, no se dispone de estudios comparativos con me-tronidazol, el agente de elección en los cuadros leves o moderados. Aun con la limitación anterior, cabe con-siderar a la fidaxomicina como una útil adición al arsenal terapéutico dis-ponible en la diarrea por C. difficile, especialmente para aquellos casos considerados como graves y, por tanto, susceptibles de ser tratados con vancomicina oral, atendiendo a los siguientes motivos:

− Elevada eficacia clínica y bacteriana − Efecto favorable sobre la recurren-

cia de la diarrea. − Mecanismo novedoso, fruto de una

estructura relativamente diferente a la de los macrólidos convenciona-les.

− Baja incidencia de resistencias bac-terianas, aunque esto tendrá que confirmarse en los próximos años, a partir de su mayor utilización clí-nica.

− Limitación actual de recursos tera-péuticos disponibles para este cua-dro. En especial, la fidaxomicina permitiría reducir la utilización de vancomicina para esta indicación, dado que esta última forma parte del escasísimo arsenal antibacte-riano estratégico para cepas mul-tirresistentes de Staphyllococcus y Enterococcus.

LIXISENATIDA

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LYXUMIA® (Sanofi)A10BX. Otros hipoglucemiantes, ex-cluyendo insulinas.

La lixisenatida es un agente anti-diabético que actúa mimetizando de forma prolongada las acciones fisio-lógicas del GLP-1 (péptido similar al glucagón, 1), una hormona que forma parte de la familia de las incretinas. Está estrechamente relacionada far-macológica y estructuralmente con la exenatida y la liraglutida. La lixisena-tida actúa sobre los receptores fisioló-gicos del GLP-1, sobre los que mues-tra una afinidad cuatro veces mayor que el propio GLP-1. Su efecto sobre tales receptores incrementa la secre-ción de insulina – de una forma de-pendiente de la glucemia – por parte de las células beta pancreáticas, supri-miendo la de glucagón por las célu-las alfa, sin que por ello la lixisenatida afecte a la respuesta global del gluca-gón ni a otras hormonas en situación de hipoglucemia. Adicionalmente, la lixisenatida tiende a enlentecer el va-ciamiento gástrico y, con ello, la ve-locidad con que aumenta la glucemia tras las comidas. El fármaco carece de actividad significativa sobre otros tipos de receptores o canales iónicos. Ha sido autorizada para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal

cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado.

La eficacia clínica de la lixisenatida, tanto en monoterapia como en trata-mientos adicionales a otros antidiabé-ticos, en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados es modesta aunque clínicamente re-levante, produciendo reducciones significativas de los niveles de hemo-globina glucosilada (HbA1C) en torno de 0,74-0,92 puntos porcentuales, frente a 0,36-088 con placebo. Tam-bién afecta favorablemente al peso de los pacientes, produciendo descen-sos medios de 1 kg en tratamientos de seis meses (en relación al placebo), en línea con lo observado con otros análogos de GLP-1, como la exena-tida y la liraglutida. Es comparable a la exenatida en términos de reducción de la hemoglobina glucosilada, si bien la reducción de peso conseguida con exenatida es algo mayor (4,0 vs. 3,0 kg). En cambio, ésta produce más episodios de náuseas (25 vs 35%) y de hipoglucemia sintomática (2,5 vs. 7,9%) que la lixisenatida. En compa-ración con la liraglutida produce un efecto más marcado que ésta sobre la glucemia postprandial, lo que le pro-porciona un mayor control glucémica, aunque su efecto sobre la hemoglo-bina glucosilada sea similar.

Los datos clínicos disponibles pre-sentan algunas limitaciones; en par-ticular, hay pocos datos relativos a pacientes mayores de 75 años, pese a que en esta población la prevalencia de diabetes de tipo 2 supera amplia-mente el 20%. No obstante, el análisis estratificado por edad no muestra dife-rencias sustanciales entre los diversos grupos, como tampoco se aprecian considerando el sexo, la raza, el nivel basal de hemoglobina glucosilada, el índice de masa corporal (IMC), la du-ración de la diabetes o el grado de fun-cionalismo renal, siendo en todos los casos las diferencias observadas con lixisenatida estadísticamente superio-res al placebo.

En cuanto al perfil farmacológico, éste es perfectamente superponible al de otros análoogos de GLP-1, aunque parece ser algo mejor tolerada que la exenatida, siendo los efectos adversos más comunes las náuseas, los vómi-tos y la diarrea. El riesgo hipoglucemia sintomática no parece ser elevado, aunque en asociación a una sulfonilu-rea y/o insulina, puede llegar a serlo.

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REVISIÓN

La importancia del control del peso corporal en los pacientes con diabetes de tipo 2 o con síndrome metabólico está siendo cada vez más resaltada (Garber, 2012), por los efectos de-letéreos que produce la obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones car-diovasculares. Por ello, el papel de los análogos de GLP-1, que permiten reducir de forma mantenida un 3% el peso corporal en seis meses (Monami, 2012), está experimentando un cierto auge, especialmente atendiendo al efecto incrementador de peso que suele asociarse a la insulina en estos pacientes.

Por todo ello, la lixisenatida se incor-pora al incipiente grupo de los aná-logos de GLP-1, con características similares a la exenatida y la liroglutida, aunque con un perfil de tolerabilidad algo menor que la primera y con un efecto más marcado sobre la gluce-mia postprandial que la segunda. Solo requiere una administración subcutá-nea al día, como la liroglutida, frente a las dos de exenatida.

D. TERAPIA DERMATOLÓGICA

INGENOL, MEBUTATO

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PICATO® (Leo)D06BX. Antibióticos y quimioterápicos para uso dermatológico: otros quimio-terápicos dermatológicos.

El mebutato de ingenol es un agente irritante, procedente de extractos de Euphorbia peplus, que ha sido auto-rizado para el tratamiento cutáneo de la queratosis actínica no hiperque-ratósica y no hipertrófica en adultos. Actúa induciendo la muerte celular en las lesiones queratósicas actínicas y promoción de una respuesta inflama-toria en la epidermis y en la dermis, con infiltración de células inmuno-competentes.

Su eficacia en la indicación autori-zada ha sido adecuadamente probada mediante varios en ensayos clínicos controlados con placebo, presentando tasas de respuesta completa (desapa-rición completa de todas las lesiones queratósicas actínicas tratadas) en torno al 40% (42,2% para la localiza-ción en cara y/o cuero cabelludo, y

34,1% para la localización en tronco y/o extremidades) vs. 4% para el pla-cebo (3,7-4,7%), lo que se sitúa en el mismo nivel que otros tratamientos farmacológicos tópicos, como el di-clofenaco al 3% con ácido hialurónico al 2,5% (31,3% vs. 12,7%) o el imi-quimod al 5% (37,1% vs. 4,8%). Ob-viamente, se trata de comparaciones indirectas, lo que limita notablemente la validez de las mismas, al comparar datos procedentes de diferentes co-lectivos.

En cualquier caso, no parece que la cuestión de la eficacia sea un ele-mento claramente diferenciador del mebutato de ingenol frente a otros tratamientos farmacológicos tópicos de la queratosis actínica. Probable-mente, es más interesante el hecho de que la duración del tratamiento (2-3 días, según la localización de las lesiones) sea notablemente inferior a la de sus directos competidores (2-3 meses), lo que previsiblemente influye en la incidencia de efectos adversos y en la adherencia al tratamiento. En este sentido, la supresión prematura por eventos adversos del tratamiento con diclofenaco se sitúa en torno al 14% (vs. 4,0% con placebo) y con imi-qimod en el 5,6% (vs. 2,1%), mientras que con mebutato de ingenol no llega al 1% (0,4-0,9%) y no difiere de la co-rrespondiente al placebo.

En consecuencia, podemos califi-car a mebutato de ingenol como un fármaco moderadamente innovador, que viene a ampliar el arsenal tera-péutico tópico para el tratamiento de las lesiones queratósicas actínicas, muy comunes y con un significativo potencial oncogénico, reduciendo notablemente la duración del trata-miento y mejorando previsiblemente la adherencia al mismo, todo ello con un margen amplio de seguridad.

G. TERAPIA GENITOURINARIA

ULIPRISTAL

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ESMYA® (Gedeon Richter)G03XB Hormonas sexuales y modula-dores genitales: antiprogestágenos.

El ulipristal es un modulador selec-tivo de los receptores de progeste-rona (selective progesterone receptor

modulator, SPRM), un tipo de sus-tancias que ejercen efectos agonis-tas parciales o antagonistas sobre los receptores de progesterona, en los diversos tejidos. Ha sido autorizado recientemente para el tratamiento preoperatorio de los síntomas mode-rados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproduc-tiva. Anteriormente (2009), había sido autorizado para la anticoncepción de emergencia (Ellaone®).

Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona parecen actuar a varios niveles diferentes en relación a los miomas uterinos. De un lado, al interactuar con los recep-tores de progesterona en las células musculares lisas de los miomas son capaces de inhibir la proliferación de estas células e incluso inducir su apoptosis, pero sin afectar a las célu-las normales del miometrio. Por otro lado, ejercen un efecto directo sobre el endometrio, deteniendo la hemorra-gia de forma rápida tras la instauración del tratamiento. Adicionalmente, redu-cen la secreción de gonadotropinas e inhiben la ovulación, todo ello mante-niendo los niveles de estrógenos en niveles moderados, equivalentes a los que corresponden a la fase folicular media.

Los ensayos clínicos disponibles indican que el ulipristal fue estadís-ticamente superior al placebo y no inferior a la leurprorelina, su compa-rador activo “natural”, en términos de reducción de la hemorragia uterina y la anemia asociada a los miomas, aunque la dosis de 5 mg/24 h de uli-pristal oral fue inferior a la de 3,75 mg de leuprorelina IM, con respecto a la reducción de los miomas de mayor tamaño (76% vs. 86% de los pacien-tes experimentaron una reducción de al menos un 25% en el volumen de los tres miomas más grandes), siendo la variación mediana del volumen de los miomas de -35,5% para el ulipris-tal (5 mg) y -53,5% para la leuprore-lina. También fue inferior a la leupro-relina con respecto a la reducción del volumen uterino global, aunque ello no parece que afectase a corto plazo (6 meses) a la actuación quirúr-gica posterior, objetivo último de este tipo de tratamientos. En este sentido, el porcentaje de pacientes que no fueron intervenidos durante los seis meses siguientes al tratamiento de tres meses con ulipristal o leuprore-lina fue similar (47%).

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El perfil de seguridad del ulipristal es aceptable, con efectos leves o mo-derados, previsibles de acuerdo a sus características farmacológicas, siendo los más comunes la amenorrea, el engrosamiento endometrial y los sofocos. En este sentido, puede ser comparable al de la leuprorelina, aun-que ésta se asocia con una frecuencia algo mayor a sofocos, náuseas, dolor abdominal, vómitos, acné e insomnio; por el contrario, fueron más frecuen-tes con ulipristal 5 mg el engrosa-miento del endometrio, dismenorrea, fatiga, dolor/tensión mamaria y es-treñimiento. En particular, el engro-samiento del endometrio llegó a ser relevante (>16 mm de espesor) en el 11% de las pacientes tratadas con uli-pristal 5 mg vs. 1% con leuprorelina; aunque, en principio, dicho engrosa-miento es de carácter reversible, de-bería ser objeto de seguimiento clínico si persiste durante más de tres meses. Atendiendo a los niveles de respuesta terapéutica y su incidencia de efectos adversos, se ha optado por recomen-dar la autorización de la dosis de 5 mg de ulipristal, excluyendo la de 10 mg, igualmente eficaz pero peor tolerada.

Algunos autores consideran que el ulipristal, en contraste con otros tra-tamientos farmacológicos anteriores, mantiene el efecto sobre el volumen de los miomas varios meses después de haber finalizado el tratamiento y, en consecuencia, para dichos autores, mejoraría las expectativas quirúrgicas. Por otro lado, se ha sugerido que los análogos de la GnRH, como la leupro-relina, pueden provocar que la cápsula del mioma se endurezca, haciéndola más difícil de resecar.

Sea como fuere, es prematuro por el momento valorar el impacto a medio y largo plazo del ulipristal sobre la actuación quirúrgica relacionada con los miomas, así como el papel po-tencial en el retraso del diagnóstico de hiperplasia de endometrio o en la aparición de adenocarcinomas. Con todo, el nuevo medicamento emerge como una alternativa farmacológica más, útil para pacientes con miomas uterinos que hayan sido enfocadas hacia la cirugía; sin embargo, no mo-difica el esquema terapéutico actual de este tipo de cuadros patológicos. Asimismo, sustituir 3 inyecciones IM (1 al mes) con los análogos de GnRH, por un tratamiento diario oral de tres meses no puede considerarse nece-sariamente más útil para asegurar la

adherencia al tratamiento, algo que solo podría determinarse con datos procedentes de estudios de tipo na-turalístico. Por otro lado, tampoco far-macológicamente puede considerarse al ulipristal como cabeza de serie de ninguna línea farmacológica o estruc-tural nueva (su antecedente inmediato en ambos aspectos es la mifepristona, aunque las indicaciones terapéuticas difieren).

J. ANTIINFECCIOSOS, USO SISTÉMICO

RILPIVIRINA

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EDURANT® (Jenssen Cilag)J05AG. Antivirales. No nucleósidos in-hibidores de la transcriptasa inversa.

Rilpivirina es un agente antirretro-viral de tipo no nucleosídico, activo sobre el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), autorizado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en combi-nación con otros medicamentos anti-rretrovirales, en pacientes adultos con carga viral ≤ 100.000 copias/ml que no han recibido tratamiento antirretro-viral previamente (naïve). Se trata de un inhibidor de la transcriptasa inversa, que bloquea las actividades de la ADN polimerasa ARN y ADN dependiente mediante el bloqueo de la región ca-talítica del enzima. Forma parte del grupo de inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI) y está estrechamente relacionado far-macológica y estructuralmente con la etravirina (Intelence®), cuyo laboratorio titular es el mismo que el de la rilpivi-rina (Janssen Cilag).

Los datos clínicos disponibles mues-tran unas tasas globales de respuesta virológica a 48 semanas (un año) del 84% vs. 82% con efavirenz y del 77,6% para ambos a 96 semanas (dos años). Por tanto, globalmente los resultados son similares a los del efavirenz, sin que se hayan establecido diferencias estadísticamente significativas entre ambos en este aspecto. Sin embargo, la rilpivirina es algo menos eficaz en sujetos con una elevada carga viral (>100.000 copias/ml) o bajos recuen-tos de linfocitos CD4+ (<50/ml), aun-que en este último caso el volumen de

pacientes no permiten inferir estadísti-camente la inferioridad de la rilpivirina frente al efavirenz. Por otro lado, la respuesta virológica a la rilpivirina es un 20% inferior en pacientes que no mantuvieron una adherencia estricta al tratamiento, mostrando estos últi-mos unas tasas de fracaso virológico el doble de las globales.

La rilpivirina parece ser globalmente mejor tolerada que el efavirenz, mos-trando una tasa de suspensión del tra-tamiento por eventos adversos inferior (3,4% vs. 7,6%); sin embargo el efavi-renz se asoció a tasa de fracaso viro-lógico significativamente menor que la de la rilpivirina y ésta se relacionó con un riesgo dos veces superior de desarrollar mutaciones en el VIH de los pacientes ligadas a resistencia far-macológica. Sin embargo, en térmi-nos globales, la mejor tolerabilidad de la rilpivirina no contrarresta su mayor riesgo de ligarse a cepas de VIH re-sistentes. Por ello, puede considerarse como una opción solo en pacientes que presentan una carga viral no muy elevada (menos de 100.000 copias/ml), en los que el riesgo de fracaso viral es menor y su mejor tolerabilidad le convierte en una alternativa intere-sante al efavirenz.

L. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES

ÁCIDO 5-AMINOLEVULÍNICO

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AMELUZ® (Allergan)L01XD. Sensibilizadores utilizados en terapia fotodinámica y radiación.

El ácido 5-aminolevulínico es un agente fotosensibilizante indirecto, autorizado para el tratamiento de la queratosis actínica de intensidad leve a moderada en la cara y en el cuero cabelludo (grados 1 y 2 de Olsen), en la terapia fotodinámica (TFD). Se trata de un precursor fisiológico de las porfirinas naturales que, en última instancia, conducen a la formación del grupo hemo. La administración tópica de ácido 5-aminolevulínico da lugar a la acumulación local de porfirinas en las células cutáneas tratadas, en par-

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REVISIÓN

ticular de protoporfirina IX, la cual es activada por la iluminación de la piel con luz roja de espectro continuo de 630 (570-670) nm y a una dosis lumí-nica total de 75 a 200 J/cm2 sobre la superficie de la lesión, conduce a la formación de radicales libres citotóxi-cos que provocan daños irreversibles en dichas células, que conducen a su destrucción.

Su eficacia en la indicación autori-zada ha sido adecuadamente probada mediante ensayos clínicos contro-lados con placebo y con un compa-rador activo (5-aminolevulinato de metilo, 5-ALM), presentando tasas de respuesta completa (desaparición completa de todas las lesiones quera-tósicas actínicas tratadas) en porcen-tajes que superan en 61-66 puntos porcentuales las tasas de responde-dores observadas con placebo; tam-bién se ha observado una diferencia con respecto al 5-ALM de 14 puntos, estadísticamente significativa y, aun-que es cierto que esta última diferen-cia aparentemente favorable para el 5-ALA vs. 5-ALM ha sido cuestionada, los datos encontrados en el ensayo clínico comparativo son ligeramente más favorables para 5-ALA.

En este sentido, un meta-análisis de estudios clínicos de intervenciones te-rapéuticas en queratosis actínica, en-contró las siguientes diferencias con respecto al placebo para las tasas de respuesta completa en cara y/o cuero cabelludo: 38 puntos porcentuales para el mebutato de ingenol al 0,05%, 18 con diclofenaco al 3% con ácido hialurónico al 2,5% y 32 con imiqui-mod al 5%. Expresadas en forma de razón de tasas (rate ratio, RR), éstas fueron favorables (>1) con mebutato de ingenol 0,05% (RR= 4,50; CI95% 2,61 a 7,74); imiquimod (RR= 7,70; CI95% 2,61 a 7,74); diclofenaco al 3% con ácido hialurónico al 2,5% (RR= 2,46; CI95% 1,66 a 3,66). Adicional-mente, 5-fluorouracilo 0,5% (RR= 8,86; CI95% 3,67 a 21,44); TFD con 5-ALA (RR= 5,94; CI95% 3,35 a 10,54); TFD con -5-ALM (RR= 4,46; CI95% 3,17 a 6,28).

Obviamente, se trata de compa-raciones indirectas (salvo 5-ALA vs. 5-ALM), lo que limita notablemente la validez de las mismas, al comparar datos procedentes de diferentes co-lectivos. En cualquier caso, no parece que la cuestión de la eficacia sea un elemento claramente diferenciador para las diferentes opciones de inter-

vención en la queratosis actínica. Más bien, puede considerarse que la tera-pia fotodinámica con ácido 5-amino-levulínico o con 5-aminolevulinato de metilo puede ser más cómoda (una administración única, susceptible se repetirse a los cada tres mes en caso de respuesta insatisfactoria), frente a los tratamiento tópicos convenciona-les, como el mebutato de ingenol (2-3 días, según la localización de las lesio-nes), o el imiquimod o el diclofenaco/ácido hialurónico (2-3 meses), lo que previsiblemente influye en la inciden-cia de efectos adversos y en la adhe-rencia al tratamiento. En este sentido, la supresión prematura por eventos adversos del tratamiento con diclo-fenaco se sitúa en torno al 14% (vs. 4,0% con placebo) y con imiqimod en el 5,6% (vs. 2,1%), mientras que con mebutato de ingenol no llega al 1% (0,4-0,9%) y no difiere de la corres-pondiente al placebo e incluso es infe-rior a la de éste con la TFD con 5-ALA o con 5-ALM (3,2% y 3,7% vs. 5,3%).

AFLIBERCEPT

▲ ZALTRAP® (Sanofi)

L01XX. Citostáticos: otros

El aflibercept es una proteína de fusión recombinante, formada por porciones de los lugares de unión del factor de crecimiento del endo-telio vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de los receptores hu-manos VEGFR-1 y 2, fusionados con una porción Fc de la IgG1 humana. El fármaco actúa como un receptor so-luble que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con una afinidad más alta que sus receptores nativos, con lo que previene la unión de los ligandos endógenos a dichos receptores y, de esta forma, bloquea la señalización correspondiente. Todo ello da lugar a un bloqueo de la proliferación de cé-lulas endoteliales, inhibiendo, así, el crecimiento de nuevos vasos (neova-sos tumorales) que proporcionan oxí-geno y nutrientes a los tumores. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con quimioterapia con irinotecan-fluorouracilo- ácido fo-línico (FOLFIRI), del cáncer colorrectal metastásico resistente o que haya pro-gresado después de un régimen con oxaliplatino.

Los datos clínicos son consistentes y el aflibercept muestra una diferen-

cia de la mediana de supervivencia global de 1,44 meses con respecto al placebo (13,50 vs. 12,06), con una probabilidad de supervivencia a los 30 meses del 22,3% vs. 12,0%; aun-que el efecto parece ser ligeramente menor en los pacientes previamente tratados con bevacizumab, esta dife-rencia carece de valor estadístico. La supervivencia en ausencia de progre-sión tumoral también fue significati-vamente mayor con aflibercept (2,23 meses; 6,90 vs. 4,67), con una tasa de respuestas objetivas (exclusivamente parciales) del 19,8% vs. 11,1%.

El ablibercept fue estadísticamente superior al placebo en todos los subgrupos de pacientes, conside-rando edad, sexo o raza, salvo en los mayores de 65 años y sujetos no cau-cásicos, en los que no se alcanzó la significación estadística, posiblemente por el pequeño tamaño muestral.

El fármaco presenta un notable nivel de toxicidad, que se refleja en el hecho de que un 48% presentó reacciones adversas graves, frente a un 33% con placebo, obligando a suspender definitivamente el trata-miento en el 27%, frente a un 12% de los tratados con placebo. El perfil toxicológico está en línea con el de otros agentes biológicos antiangio-génicos (bevacizumab, etc.), a los que hay que añadir los propios de la quimioterapia citotóxicas (FOLFIRI). A pesar de que la tasa de mortalidad asociada a la toxicidad del tratamiento fue superior con aflibercept (2,3% vs. 0,7%), la provocada por la progresión tumoral fue notablemente inferior que con placebo (60% vs. 72%). Con todo, hay algunos pacientes, como los ma-yores de 65 años, que resultan espe-cialmente vulnerables al tratamiento, al experimentar más frecuentemente diarrea, náuseas, astenia y pérdida de peso que los pacientes más jóvenes.

En definitiva, el aflibercept se incor-pora al grupo de los medicamentos antiangiogénicos utilizados en el cán-cer colorrectal, mostrando un mo-desto aunque significativo beneficio clínico, a pesar de su toxicidad. Es in-teresante constatar la relativa utilidad encontrada en pacientes pretratados con bevacizumab. Todo esto viene a confirmar la utilidad de la estrategia de emplear agentes biológicos antiangio-génicos en cuadros metastásicos en los que han fracasado previamente los regímenes quimioterápicos de primera línea, especialmente con oxaliplatino.

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BELATACEPT

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NULOJIX® (Bristol Myers Squibb)L04AA. Inmunosupresores específicos.

El belatacept es una proteína de fu-sión soluble que actúa inhibiendo la coestimulación de los linfocitos T que expresan el receptor CD28 y, con ello, bloquea uno de los principales meca-nismo inmunológicos de rechazo de injertos. Ha sido autorizado para la profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos que reciben un trasplante renal, en combinación con corticosteroides y ácido micofenólico. Está estrechamente relacionado con el abatacept (Orencia®), tanto estruc-tural como biológicamente, aunque no comparten la indicación terapéu-tica (abatacept está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide).

El belatacept ha demostrado ser no inferior a la ciclosporina en trasplan-tes renales de alto y de bajo riesgo (en función del criterio más o menos estricto en la selección del donante y de las condiciones del riñón trasplan-tado) en relación a la tasa de super-vivencia de pacientes con injerto en estado funcional a un año frente a ciclosporina (95-97% vs. 93% en tras-plante con criterio estricto, 86-89% vs. 85% con criterio ampliado) y tres años (92% vs. 89% y 82-88% vs. 80%), sin que las diferencias alcanzasen signifi-cación estadística; tampoco se obser-varon diferencias significativas en la prevalencia durante el primer año de nefropatía crónica en el riñón trasplan-tado (18-24% vs. 32% y 45-46% vs. 52%), aunque sí una tendencia favo-rable hacia el belatacept.

En donde sí se apreció una diferencia estadísticamente significativa favorable al belatacept con relación a la ciclos-porina fue en la variable coprimaria de la función del riñón injertado. Después de tres años de tratamiento, una mayor proporción de pacientes tratados con ciclosporina evolucionaron a una si-tuación de insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2). En este sentido, en los pacientes trasplantados utilizando un criterio res-tringido dicha proporción fue del 10% vs. 20%, mientras que en aquellos en los que se utilizó el criterio ampliado fue del 20% vs. 44%. Asimismo, la tasa de filtración glomerular calculada al cabo de un año fue de 68 vs. 50 ml/

min/1,73 m2 con criterio estricto y de 50 vs. 45 con criterio ampliado, y al cabo de tres años estos valores fueron de 65 vs. 44 (criterio restringido) y 42 vs. 32 (criterio ampliado).

El perfil de seguridad del belatacept es equiparable al de otros productos biológicos inmunosupresores, espe-cialmente en lo que se refiere al riesgo de infecciones y tumores. Es relevante la detección de varios casos de tras-torno linfoproliferativo postrasplante (TLPP), fundamentalmente como linfoma maligno, de forma más fre-cuente con belatacept que con ciclos-porina (1,1-1,7% vs. 0,4%), un riesgo que parece ser mayor durante los pri-meros 18 meses y luego se reduce. Muchos de los linfomas tenían una lo-calización neurológica y un pronóstico adverso y en casi todos los casos el origen celular eran los linfocitos B. La incidencia general acumulada en tres años de infecciones e infestaciones fue similar con belatacept y ciclos-porina (79-82% vs. 81%), incluyendo los eventos adversos graves (35% vs. 38%), sin diferencias tampoco en el tipo de infección, salvo en lo referen-cia a la tuberculosis, más frecuente con belatacept que con ciclosporina (1,3% vs. 0,2%). En los pacientes sometidos a trasplante con criterio ampliado se produjeron más trom-bosis en el riñón injertado (4,3-5,1% vs. 2,2%) que en aquellos sometidos a trasplante con criterio estricto (0,4-2,3% vs. 1,8%). En general, la morta-lidad asociada a los eventos adversos fue del 4,4% (B+), 3,4% (B-) y 5,9% (Cs), fundamentalmente por infeccio-nes y complicaciones cardiacas. Se detectaron anticuerpos específicos frente a belatacept en el 4,4% de los pacientes tratados con el fármaco, aunque solo un 0,7% presentaron an-ticuerpos neutralizantes.

La necesidad de disponer de tra-tamientos que faciliten el trasplante renal es evidente. Aunque se dispone desde hace tiempo de fármacos in-munosupresores muy selectivos y eficaces, no es menos cierto que la ciclosporina – el referente de este grupo – presenta una notable nefro-toxicidad, lo que tiende a reducir sus-tancialmente la vida útil del riñón in-jertado, la calidad de vida del paciente y, con ello, sus propias expectativas vitales. No es de extrañar, por tanto, que se lleven investigando desde hace algunos años otras alternativas que, como el belatacept, podrían mejorar

la supervivencia tanto del paciente como del riñón trasplantado. En este sentido, un meta-análisis realizado sobre 56 ensayos clínicos controlados (11.337 pacientes) relativos a estrate-gias terapéuticas encaminadas a re-ducir el uso de la ciclosporina (o de otros inhibidores de la calcineurina) en trasplante renal, mostró que el be-latacept o el tofacitinib1 (Xeljanz®), en combinación con micofenolato, redu-cen significativamente en un 39% el riesgo de pérdida del riñón injertado frente a ciclosporina (odds ratio, OR= 0,61; CI95%: 0,39 a 0,96; p= 0,03). En general, las estrategias “ahorradoras de ciclosporina” fueron asociadas con un menor deterioro funcional del riñón injertado (OR= 0,89; CI95%: 0,80-0,98; p= 0,02) y una menor incidencia de nuevos casos de diabetes mellitus en estos pacientes.

En definitiva, el belatacept repre-senta una nueva alternativa a la ci-closporina y al resto de inhibidores de la calcineurina, en la prevención del rechazo tras un trasplante renal, con una tasa de eficacia similar pero con efectos más favorables sobre el mantenimiento de la función del riñón injertado. Es destacable, asimismo, la eficacia demostrada en pacientes so-metidos a trasplantes con riñones pro-cedentes de donantes fallecidos que presentaban ciertos factores de riesgo (edad, patologías concomitantes, muerte cardiaca, etc.) o cuando el ór-gano extraído no fue inmediatamente implantado (tiempo de isquemia fría >24 h), lo que amplía – aunque no con el mismo nivel de eficacia – las posi-bilidades de trasplante para muchos pacientes. En este sentido, es impor-tante no olvidar que la insuficiencia renal terminal es un problema sanita-rio de primer orden, cuya incidencia está creciendo de forma notable, en torno al 8% anual. En esta situación, el trasplante renal es considerado como el tratamiento de elección, ya que mejora las tasas de supervivencia y la calidad de vida en mayor medida que la hemodiálisis. Con todo, conviene no olvidar los riesgos ligados al nuevo medicamento – en especial, los tras-

1 La autorización del tofacitinib (Xel-janz®), indicado inicialmente para el trata-miento de la artritis reumatoide, ha sido rechazada por la Agencia Europea de Me-dicamentos (EMA) en su reunión del 23 de julio de 2013. Por el contrario, la FDA estadounidense había autorizado el medi-camento en 2012.

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REVISIÓN

tornos linfoproliferativos y las infeccio-nes – que, aunque ya se han venido observando con otros anticuerpos y agentes biológicos empleados en te-rapéutica, obligan a un seguimiento estrecho de estos pacientes.

ERIBULINA

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HALAVEN® (Eisai)L01XX. Cistostáticos: otros.

La eribulina es un agente antineoplá-sico citotóxico que inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos, pero sin afectar a la fase de acortamiento, y secuestra la tubulina en agregados no productivos. Esto da lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la dis rupción de los husos mitóticos y, en última ins-tancia, la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado. En este sentido, el mecanismo específico de la eribulina sobre los microtúbulos difiere tanto de los correspondientes a los alcaloides citotóxicos de la Vinca rosea como de los taxanos.

Ha sido autorizada para el trata-miento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o me-tastásico con progresión de la enfer-medad después de, al menos, dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad avanzada. La terapia pre-via debe haber incluido una antraci-clina y un taxano, a menos que estos medicamentos no fueran adecuados para los pacientes.

El principal ensayo clínico indica que el tratamiento con eribulina en este tipo de pacientes incrementa alrede-dor de 2,7 meses (82 días) la supervi-vencia global sobre el tratamiento de elección del médico (definido como cualquier agente individual quimiote-rápico, hormonal o biológico indicado en cáncer de mama, radioterapia o el mejor tratamiento de soporte), con tasas de supervivencia al cabo de un año del 55% vs. 43% y a dos años del 29% vs. 19%. Por su parte, en térmi-nos de supervivencia en ausencia de progresión tumoral (supervivencia libre de progresión), los resultados muestran pobres resultados, con diferencias pequeñas y no estadís-ticamente significativas (3,7 vs. 2,2 meses), a pesar de que las tasas de respuesta objetiva (respuestas com-pletas + parciales) fueron del 12,2% vs. 4,5%, con una duración media de la respuesta de 4,2 meses.

Las respuestas favorables a la eri-bulina fueron observadas tanto en pacientes refractarios a los taxanos como en aquellos que no lo eran. Más interesante es el hecho de que las respuestas a la eribulina fueron algo mejores en pacientes previamente tratados con capecitabina que en los no pretratados con ésta. En el estudio clínico en el que se comparó directa-mente a la eribulina con capecitabina, la diferencia de la supervivencia global favoreció a la eribulina (15,9 vs. 14,5 meses); una diferencia que, aunque pequeña, casi alcanza la significación estadística (p= 0,056); la diferencia en las pacientes Her2-negativas fue algo mayor (15,9 vs. 13,5) y estadística-mente significativa. No obstante, en este mismo estudio no se comprobó diferencia alguna en la supervivencia en ausencia de progresión tumoral (4,1 vs. 4,2 meses).

La toxicidad predominante de la eri-bulina recuerda a la de los taxanos y alcaloides de la vinca (no en balde, sus efectos se centran, como en aquéllos, en los microtúbulos celulares), con-sistiendo fundamentalmente en mie-lotoxicidad y neurotoxicidad. La neu-tropenia observada es reversible y no acumulativa, y los casos graves res-ponden satisfactoriamente al empleo de factores esti mulantes de colonias, requiriéndose la suspensión del trata-miento por este motivo en menos del 1% de los pacientes tratados. Sin embargo, la reacción adversa que da lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina con más frecuencia es la neuropatía periférica (4%), que tarda en desarrollarse una media de 4 ciclos de trata miento. La neuropatía periférica es un problema inherente a todos los agentes antineoplásicos que actúan sobre los microtúbulos, aun-que en el caso de la eribulina la mayor parte de los episodios son leves o mo-derados. En comparación directa con la capecitabina, las toxicidades más relevantes encontradas fueron neu-tropenia (54% con eribulina vs. 16% con capecitabina), síndrome mano-pie2 (0,2% vs. 45%), alopecia (35%

2 El síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) es un efecto secundario de algunos antineoplásicos, como la ca-pecitabina. Consiste en enrojecimiento, hinchazón y dolor en las palmas de las manos o las plantas de los pies; a veces aparecen ampollas. Puede manifestarse en otras áreas de la piel, como las rodillas y los codos.

vs. 40%), leucopenia (31% vs. 10%), diarrea (14% vs. 29%) y náuseas (22% vs. 24%).

Debe tenerse en cuenta que en una fase evolutiva tan avanzada del cán-cer de mama, la tolerabilidad del trata-miento – determinada por la mayor o menor incidencia de efectos adversos que afectan a la calidad de vida de la paciente – suele ser más valorada que algún grave pero infrecuente efecto adverso. En este sentido, la eribu-lina no puede decirse que tenga una buena tolerabilidad, aunque su toxici-dad es generalmente manejable y la incidencia real de neuropatía parece ser menor que la asociada a otros agentes activos sobre microtúbulos (taxanos y alcaloides de Vinca rosea).

Debe considerarse que la indicción autorizada para la eribulina implica una fase muy avanzada del cáncer de mama, con un grado notable de de-terioro en los pacientes, al tratarse de personas intensamente pretratadas con quimio-, hormono- y/o radiotera-pia, muchas de ellas con metástasis hepáticas y/o pulmonares. Por ello, parece razonable no esperar resulta-dos especialmente favorables en tér-minos de supervivencia.

No parece que la eribulina vaya a modificar sustancialmente el esquema terapéutico del cáncer de mama avan-zado o metastásico, aunque es inte-resante su actividad sobre pacientes pretratadas con capecitabina, la cual constituye, precisamente, una alter-nativa a la propia eribulina. En estas circunstancias, el Informe de posicio-namiento terapéutico de eribulina en el cáncer de mama recomienda el uso de eribulina en pacientes que hayan fracasado al menos a dos líneas de tratamiento para la enfermedad avan-zada y que hayan sido pretratadas con antraciclinas, taxanos y capecitabina.

Desde el punto de vista farmaco-lógico implica una vía relativamente innovadora, con una posición inter-media dentro de los agentes activos sobre microtúbulos, aunque más próxima a los alcaloides de la Vinca rosea que a los taxanos. La eribulina está siendo objeto de investigación clí-nica en otras formas de cáncer, como pulmón, sarcomas de tejidos blandos, ovario, próstata y páncreas. Actual-mente hay cuatro ensayos clínicos en desarrollo en la Unión Europea con eribulina (cáncer de mama, pulmón y sarcomas de tejidos blandos). Es otro de los agentes antineoplásicos que

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proceden de la investigación a partir de productos naturales y, en particu-lar, del mundo marino, que está do-tando a la quimioterapia de potentes e interesantes recursos.

M. SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

CONDROCITOS AUTÓLOGOS

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CHONDROCELECT® (Tigenix)M09AX. Otros fármacos.

Chondrocelect® es un medicamento de terapia avanzada – producto de in-geniería tisular – que consiste en una suspensión de condrocitos autólogos para su implantación quirúrgica en la reparación de lesiones sintomáticas únicas del cartílago del cóndilo femo-ral de la rodilla (grado III o IV de la So-ciedad Internacional de Reparación del Cartílago [ICRS]) en adultos.

Dado su carácter autólogo, el me-dicamento es elaborado y utilizado individualmente en cada paciente, mediante una doble intervención qui-rúrgica. En la primera se obtiene una biopsia del cartílago sano de la rodilla del paciente mediante artroscopia, lo que permite el aislamiento, cultivo y ampliación de condrocitos sanos. Las células obtenidas en esta etapa se con-sideran como el auténtico principio ac-tivo del medicamento; es decir, células vivas formadoras de cartílago humano autólogo. Tras su caracterización, se preparan en forma de suspensión con una concentración aproximada de 10.000 células/ml, siendo implantados en la zona lesionada del cartílago de la rodilla del mismo paciente, proce-diéndose a sellar la zona mediante una membrana biológica (generalmente, un colgajo de periostio, aunque re-cientemente se están utilizando mem-branas de colágeno de tipo I), a fin de retener los condrocitos implantados en la zona lesionada y asegurar el con-tacto directo entre las células implan-tadas y el lecho defectuoso.

Los datos clínicos procedentes del estudio pivotal muestran que la im-plantación de condrocitos autólogos según la técnica de ChondroCelect® produjo resultados significativamente más favorables que los obtenidos me-

diante cirugía de microfractura al cabo de tres años desde la intervención, especialmente en aquellos pacientes con una antigüedad en la lesión del cartílago de menos de tres años. No obstante las diferencias numéricas observadas favorables a la ICA vs. MF no alcanzaron la significación estadís-tica a los cinco años, posiblemente al pequeño tamaño de la muestra estu-diada al final de ese periodo. Por otro lado, datos procedentes de un estu-dio farmacoeconómico belga sugieren que la ICA es coste-efectiva vs. la MF, aunque la valoración de ello debe ha-cerse de forma muy prudente, dado que cualquier extrapolación farma-coeconómica a ámbitos diferentes de los propios del estudio es, como mí-nimo, cuestionable.

En cuanto a su perfil de seguridad, puede considerarse como acepta-ble. Muchos de los eventos adversos descritos – en particular, la artralgia – están relacionados con la intervención quirúrgica (artroscopia), más que con el propio medicamento. Asimismo, se ha sugerido que algunas de las complicaciones observadas podrían soslayarse utilizando una membrana biológica a base de colágeno, en lugar del colgajo de periostio utilizado en los casos recogidos en el estudio de re-ferencia.

De acuerdo con todo lo indicado y teniendo en cuenta que la implanta-ción de condrocitos autólogos (ICA) con ChondroCelect® es una técnica más compleja que la de la microfrac-tura (MF), se ha sugerido que la ICA podría ser más útil en cuadros con le-siones cartilaginosas de más de 4 cm2, en las que las técnicas de intervención actuales producen resultados menos satisfactorios.

Por otro lado, es importante hacer constar que ChondroCelect® es el pri-mer medicamento de terapia avan-zada que es comercializado en Es-paña, a pesar de que fue autorizado el 5 de octubre de 2009. Según el Reglamento (CE) nº 1394/2007 sobre medicamentos de terapia avanzada, un medicamento de terapia avanzada puede ser de terapia génica, de tera-pia celular somática o un derivado de la ingeniería tisular. Específicamente, un producto derivado de la ingeniería tisular es aquel que contiene o está constituido por células o tejidos obte-nidos por ingeniería celular o tisular y tiene la capacidad de regenerar, repa-rar o sustituir un tejido humano, o se

utiliza en personas o se les administra con ese fin. Puede contener células o tejidos de origen humano, animal o ambos, como también productos celulares, biomoléculas, biomateria-les, sustancias químicas, soportes o matrices.

La ingeniería de tejidos es algo así como “construir carne viva” mediante la aplicación de los principios de la ingeniería y la combinación de mate-riales inertes con células. Esto sonaba no hace mucho tiempo a fantasía. Aunque las técnicas actuales para sustituir órganos (trasplantes y dispo-sitivos de diálisis renal o peritoneal, por ejemplo) han salvado muchas vidas, siguen siendo soluciones par-ciales y, en cualquier caso, suponen una pesada carga para el paciente; por el contrario, los tejidos biológicos obtenidos por ingeniería se crean a la medida del paciente y son inmu-nocompatibles. Entre los primeros tejidos en ensayarse en humanos se encuentran la piel y el cartílago, de-bido a que no necesitan una extensa vasculatura interna. Por ello, no es de extrañar que el primer medicamento de terapia avanzada autorizado en la Unión Europea sea, precisamente, una suspensión de condrocitos autó-logos, para su implantación quirúrgica en pacientes con lesiones del cartílago articular de la rodilla.

N. SISTEMA NERVIOSO

DESVENLAFAXINA

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PRISTIQ® (Pfizer)N06AX. Antidepresivos: otros

La desvenlafaxina es un antidepre-sivo autorizado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. Se trata del principal metabolito activo de la venlafaxina y, como ésta, actúa inhibiendo la recaptación de seroto-nina y, en menor medida, de noradre-nalina.

Su eficacia antidepresiva ha que-dado constatada en diversos ensa-yos clínicos controlados tanto con placebo como con comparadores activos, como la duloxetina o la pro-pia venlafaxina, con resultados clíni-cos que están en la misma línea que estos últimos. El hecho de que no esté afectada por las principales vías

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REVISIÓN

metabólicas hepáticas que afectan a muchos de los medicamentos, inclu-yendo a la mayoría de los antidepre-sivos actualmente utilizados, es, sin duda un aspecto favorable que facilita la instauración y el manteniendo del tratamiento, especialmente si se tiene en cuenta que muchos de los poten-ciales usuarios posiblemente estén polimedicados. Asimismo, no nece-sita un ajuste inicial de la dosis, lo que también puede repercutir en la mejor adhesión del paciente al tratamiento. Su perfil y nivel de toxicidad recuerda al de otros fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y de nora-drenalina, sin que, en principio, aporte novedades significativas en un campo farmacológico en el que existe una no-table variabilidad y una sobresaliente respuesta al placebo. Con todo, es una opción útil y eficaz, en el mismo nivel que los más recientes antidepre-sivos. El laboratorio titular retiró en 2008 la solicitud de autorización de la desvenlafaxina en la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de los síntomas vasomotores asocia-dos con la menopausia.

FAMPRIDINA

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FAMPYRA® (Biogen)N07XX. Otros medicamentos para el sistema nervioso

La fampridina es un bloqueante de canales iónicos de potasio (K+) depen-dientes del voltaje, lo que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales en los axones desmieliniza-dos de los pacientes con esclerosis múltiple, prolongando la repolariza-ción e intensificando el potencial de acción en las neuronas afectadas y, con ello, mejora algunas de las funcio-nes neurológicas perturbadas en estos pacientes. Ha sido autorizada como tratamiento para mejorar la marcha en pacientes adultos con esclerosis múltiple con discapacidad en la mar-cha (EDSS 4-7).

Los ensayos clínicos han encontrado una mejora estadísticamente significa-tiva de la velocidad de marcha con la fampridina; en concreto, un 31% de los paciente mejora dicha velocidad en al menos un 20%, frente a un 13% con placebo. Aunque esta diferencia es estadísticamente significativa, no está claro que la prueba utilizada para determinar la eficacia de la fampri-

dina (prueba cronometrada de mar-cha sobre 25 pies; T25FT) tenga una relevancia clínica real; esto es todavía objeto de un intenso debate, aun no resuelto.

Ciertamente, es cuestionable traducir un pequeño aumento de la velocidad de la marcha en un trayecto muy corto (7,6 metros) como una mejora de la capacidad de los pacientes con escle-rosis múltiple para caminar, tanto en términos de incremento de la distancia máxima soportada como del nivel de calidad de la marcha (grado de coor-dinación psicomotriz, equilibrio, etc.). Este parámetro es, sin embargo, defen-dido por algunos expertos como clíni-camente relevante y como una variable objetiva que permite establecer la uti-lidad de un tratamiento e, incluso, es propuesta como referencia en este tipo de ensayos clínicos. Sea como fuere, el fármaco produce un efecto cuanti-tativamente modesto, que solo se ma-nifiesta en aproximadamente un ter-cio de los pacientes (respondedores); además, su perfil de toxicidad, que es complejo aunque no parece presentar riesgos especialmente graves, no hace recomendable su utilización indiscri-minada en cualquier paciente con es-clerosis múltiple que presente altera-ciones en su capacidad para caminar. De hecho, es recomendable limitar la utilización inicial de la fampridina en los pacientes a dos semanas, periodo requerido para determinar su estatus respondedor y, consecuentemente, la continuidad o no del tratamiento.

Debe considerarse que en España más del 60% de los pacientes con esclerosis múltiple evidencia un de-terioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, in-cluso en etapas tempranas (un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio) y dos de cada tres pacientes consideran que su vida familiar se ve significativamente afec-tada por sus problemas de movilidad. Atendiendo a estas consideraciones y a que hasta ahora no había ningún medicamento en la Unión Europea au-torizado para paliar las limitaciones de la marcha en aquellos pacientes con esclerosis, aunque sea de forma tan modesta como parecen sugerir los datos clínicos actuales, la Agencia Eu-ropea de Medicamentos (EMA) deci-dió finalmente autorizar la fampridina, aunque de forma condicionada. Para

ello, el laboratorio titular deberá pre-sentar en la EMA antes del 30 de junio de 2016 los resultados de un ensayo clínico doblemente ciego, controlado con placebo y de larga duración sobre la eficacia y la seguridad de la fampri-dina, para investigar una variable pri-maria clínicamente más amplia y sig-nificativa en términos de capacidad de marcha y evaluar la identificación más rápida de pacientes respondedores.

Sea como fuere, la fampridina aporta un mecanismo nuevo en una indica-ción hasta ahora inédita desde el punto de vista de la terapéutica farma-cológica. No obstante, sus modestos efectos, que solo son observados en un tercio de la población susceptible de su uso, así como un perfil toxico-lógico nada desdeñable, limitan nota-blemente el valor innovador de este nuevo fármaco.

MELATONINA

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CIRCADIN® (Juste)N05CH. Hipnóticos y sedantes: agonis-tas del receptor de melatonina.

La melatonina es una hormona sin-tetizada y secretada por la glándula pineal, cuya producción es suprimida por la luz en el ser humano y otros ani-males mamíferos, lo que hace de esta hormona sea un marcador biológico ligado a la oscuridad. La producción endógena de melatonina va paulati-namente reduciéndose con la edad, especialmente a partir de los 50 años.

La melatonina ha sido autorizada para el tratamiento a corto plazo del insom-nio primario caracterizado por un sueño de mala calidad en pacientes mayores de 55 años. Dado que la semivida de eliminación de la melatonina en el or-ganismo humano es muy breve, se han formulado los comprimidos de Cir-cadin® para la liberación retardada de melatonina a lo largo de varias horas, simulando su secreción natural. Así administrada, la melatonina mejora la calidad del sueño y la capacidad para funcionar normalmente al día siguiente. Este efecto hipnótico podría deberse una combinación de varios mecanis-mos: reducción de la temperatura cor-poral, modificación de los niveles ce-rebrales de neurotransmisores de tipo monoamina, normalización de la los ritmos circadianos y efectos diversos sobre los receptores GABAA (poten-ciación en los localizados en el núcleo

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supraquiasmático e inhibición en los hipotalámicos).

Los datos clínicos disponibles indi-can un efecto muy modesto sobre la duración y la calidad del sueño en los pacientes con insomnio primario, que además solo se manifiesta en una mi-noría relativa de pacientes. En concreto, la reducción de la latencia del sueño (el tiempo medio transcurrido desde que el paciente se acuesta y hace intención de dormir, hasta que efectivamente al-canza el sueño) es de apenas 4-9 minu-tos de media, y un incremento de la du-ración que, también en término medio, no alcanza el cuarto de hora (en uno de los estudios, ni siquiera se encuentran diferencias entre melatonina y placebo en este parámetro).

En general, presenta una baja tasa de respuesta (alrededor de un tercio de los pacientes), siendo la diferencia con el placebo pequeña, aunque esta-dísticamente significativa, con un 14% de media, aunque uno de los estudios solo encuentra un 11%. Con este úl-timo dato, el número de pacientes que es necesario tratar para que uno de ellos obtenga un resultado estadística-mente superior al que produciría el pla-cebo (NNT) sería de 9; es decir, solo 1 de cada 9 pacientes tratados obtendría un resultado estadísticamente superior a lo que produciría el placebo. Por otro lado, no se dispone de comparaciones directas con otros agentes hipnóticos, por lo que es difícil establecer el lugar que puede ocupar inicialmente en la te-rapéutica del insomnio primario en per-sonas mayores de 55 años. En esto, las comparaciones indirectas son especial-mente desaconsejables, habida cuenta de la heterogeneidad de este tipo de pacientes.

Con todo y con ello, es preciso tener en cuenta el estado actual del arsenal de fármacos hipnóticos actualmente disponibles. Las benzodiazepinas y otros análogos agonistas del GABA, son eficaces inductores del sueño (ac-tuando sobre receptores específicos acoplados a los canales de cloruro, igual que los del GABA), pero presen-tan un evidente riesgo de dependen-cia, así como de alteraciones cogniti-vas, psicomotrices y de la memoria, amén de incrementar el riesgo de caídas e incluso la tasa de mortalidad entre los pacientes de mayor edad; conviene recordar, asimismo, que las benzodiazepinas y sus “primos” zol-pidem y zopiclona, pueden producir insomnio de rebote si se suspende

bruscamente el tratamiento. Los an-tihistamínicos son menos eficaces como hipnóticos y tampoco están exentos de estos riesgos, aunque en este caso la dependencia no parece ser un problema real; no se aconseja su uso continuo durante más de una semana y más bien se manejan como tratamiento de episodios puntuales de insomnio. La valeriana actúa poten-ciando el efecto neuroinhibitorio del GABA, posiblemente inhibiendo su degradación, aumentando su libera-ción a los espacios sinápticos y/o dis-minuyendo su recaptación presináp-tica. Su eficacia hipnótica está menos cuantificada en términos clínicos que los anteriores y, además, puede in-cluir compuestos hepatotóxicos en el extracto, por lo que en pacientes con daño hepático debe utilizarse con pre-caución.

Frente a todos los anteriores fárma-cos, la melatonina presenta un perfil toxicológico manifiestamente benigno, sin problemas de dependencia o de in-somnio de rebote tras la finalización del tratamiento; asimismo, explota un mecanismo fisiológico hasta ahora no contemplado, al menos en términos estrictamente científicos. Es, por tanto, una alternativa a considerar en pacien-tes donde los anteriores fármacos pue-dan resultar problemáticos, pero sin perder de vista que la melatonina tiene un efecto hipnótico muy modesto, que puede requerir varios días de tra-tamiento hasta alcanzar una respuesta clínica significativa y que ésta solo llega a manifestarse en un tercio de los pa-cientes en los que se emplea (posible-mente en algunos más si se trata de pacientes con cuadros muy severos de insomnio), y ello siempre que sea en las condiciones de uso autorizadas.

R. APARATO RESPIRATORIO

ACLIDINIO, BROMURO

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EKLIRA/BRETARIS GENUAIR® (Almirall) GLICOPIRRONIO, BROMURO

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SEEBRI BREEZHALER® (Novartis) R03BB. Medicamentos contra altera-ciones obstructivas pulmonares: antico-linérgicos

Los bromuros de aclidinio y de gli-copirronio son compuestos de amo-nio cuaternario, con un afecto anta-gonista competitivo reversible de los receptores muscarínicos (M) de la acetilcolina. Como tal, han sido auto-rizados para el tratamiento de man-tenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos con enfer-medad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Ambos están relacionados estrechamente con el bromuro de tiotropio, tanto química como farma-cológicamente.

Los datos clínicos disponibles per-miten asegurar que el bromuro de aclidinio es capaz de producir una mejoría estadísticamente significativa del FEV1 valle, un parámetro conside-rado como muy relevante en térmi-nos clínicos en la EPOC, así como en las escalas TID y SGRQ. Aunque no se dispone de estudios de fase 3 (confirmatorios) directamente com-parativos con otros broncodilatadores en inhalación, algunos pequeños es-tudios de fase 2 sugieren unos efec-tos equiparables a los obtenidos con formoterol y bromuro de tiotropio, si bien se trata de estudios que no fue-ron diseñados específicamente para mostrar equivalencia o no inferioridad entre los tratamientos estudiados. Es también relevante que la eficacia broncodilatadora parece mantenerse a lo largo de al menos un año y aun-que en los estudios se aprecia un leve deterioro de la FEV1 valle a lo largo de ese periodo, es imposible determinar si se trata de una desensibilización al tratamiento o a la progresión de la propia EPOC.

No se han encontrado diferencias significativas con placebo en la re-ducción del riesgo de excerbaciones agudas de la EPOC durante el trata-miento, aunque con la dosis de 400 µg se aprecia una clara tendencia estadística (reducción del 36% de pa-decer una exacerbación vs. placebo, p=0,0513), si bien se aleja de la signi-ficación cuando solo se consideran las exacerbaciones moderadas o graves (27%; p=0,206).

En términos de seguridad, el bro-muro de aclidinio presenta una buena tolerabilidad, sin diferencias aprecia-bles entre las dos dosificaciones. Pre-senta un perfil toxicológico similar al del bromuro de tiotropio, dominado por su comportamiento anticolinér-gico. No parece que el uso prolon-gado del fármaco, como ocurre con

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REVISIÓN

sus antecesores, se relacione con un incremento de la incidencia de efec-tos adversos. Aunque las diferencias en eficacia clínica entre las dosis de 200 y 400 µg no alcanzaron en ningún caso la significación estadística, se apreció una clara tendencia favorable a la dosis de 400 µg y ello, junto con el hecho de que en algunos puntos la dosis inferior no se diferenciase esta-dísticamente del placebo y la similar tolerabilidad de ambas dosis, determi-naron que la única presentación co-mercial sea la dosis de 400 µg.

Obviamente, su comparador natural es el bromuro de tiotropio, por perfil farmacológico y por duración de efec-tos, aunque el bromuro de aclidinio requiere dos dosis diarias, frente a una sola con el tiotropio. Frente a este inconveniente, que suele relacionarse con una mayor dificultad para mante-ner la adherencia del paciente al trata-miento, el bromuro de aclidinio viene presentado en un dispositivo para in-halación del polvo seco (Genuair®) que permite un fácil y cómodo uso por el paciente y que garantiza la compro-bación por éste – tanto visual como acústicamente – de que la administra-ción se ha realizado correctamente. Por otro lado, el dispositivo está espe-cíficamente diseñado para funcionar correctamente incluso con débiles flu-jos aspiratorios, característicos de los pacientes con EPOC, que aseguran la administración completa de la dosis. En definitiva, una nueva opción eficaz en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC, pero sin aparentes venta-jas sobre los tratamientos actualmente disponibles.

Por su parte, los datos clínicos dispo-nibles glicopirronio han demostrado su eficacia en pacientes con EPOC moderada a grave, mostraron una me-joría estadísticamente significativa en la variable principal utilizada, la varia-ción media experimentada en el FEV1 determinada justo antes de la dosis diaria (FEV1 valle o through) desde el inicio hasta las primeras 12 semanas (+97-108 ml con relación al placebo), similar a la observada con tiotropio y que puede ser considerada como clí-nicamente relevante; también se re-gistraron mejoras en torno a un punto de promedio en el índice de transición de la disnea (TDI) a las 26 semanas y reducciones medias significativas en la escala SGRQ (St. George’s Respira-tory Questionnaire), en torno a 3 pun-tos de promedio (aunque es preciso

tener en cuenta que en esta escala, solo se consideran clínicamente re-levantes las variaciones de al menos 4 puntos. Es importante, igualmente, destacar la eficacia demostrada tam-bién en términos funcionales, además de los específicamente respiratorios, con efectos beneficiosos sobre la hi-perinflación pulmonar dinámica y la tolerancia al ejercicio físico. Toxico-lógicamente, el bromuro de glicopi-rronio presenta el característico perfil benigno de los broncodilatadores an-ticolinérgicos de larga duración, con una incidencia global de eventos ad-versos incluso menor que la del pla-cebo, salvo en el caso de la sequedad de boca, de origen claramente antico-linérgico, pero de escasa incidencia y relevancia clínica.

No se dispone de comparaciones directas entre el glicopirronio y el bro-muro de aclidinio; sin embargo, una valoración en paralelo de sus perfiles de eficacia y seguridad, sugiere que no existen diferencias sustanciales, más allá de las dos dosis diarias (cada 12 h) requeridas por el aclidinio frente a la única (cada 24 h) de glicopirronio y tiotropio. En resumen, son nuevas opciones eficaces en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC, pero sin aparentes ventajas sobre los trata-mientos actualmente disponibles.

V. VARIOS

CROMO [51Cr], EDETATO

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CROMO [51Cr] EDTA GE HEALTHCARE® (GE Healthcare)V09CX. Radiofármacos para el diagnós-tico del sistema renal: otros

El edetato de cromo (51Cr) es un ra-diofármaco autorizado para la deter-minación de la tasa de filtración glo-merular (TFG) en la evaluación de la función renal. Tras su administración IV, el radiofármaco es eliminado sin modificar y de forma prácticamente exclusiva por vía renal mediante filtra-ción glomerular, siendo la excreción fecal inferior al 0,1%. Se estima que, utilizando la determinación del área bajo la curva (AUC) tras una adminis-tración IV única, pueden sobreesti-mar la TGF en aproximadamente un 10%.

La utilización de radioisótopos para determinar la TFG no es nueva. En España se dispone de varios radio-fármacos con tecnecio-99m emplea-dos en diagnóstico del funcionalismo renal, formando complejos con el ácido dimercaptosuccínico (DMSA), con el ácido dietilaminopentacético (DTPA) o con mertiatida (MAG3). Permiten obtener imágenes del pa-rénquima renal (DMSA), imágenes dinámicas y morfológicas a la vez al ser eliminados específicamente por filtrado glomerular (DTPA) o infor-man acerca del flujo plasmático renal (MAG3). Por su parte, el edetato de cromo (51Cr), pese a ser también un emisor gamma, sus características físicas no permiten que sea detec-tado como imágenes, pero su acla-ramiento plasmático permite valorar el filtrado glomerular. De hecho, para algunos autores el edetato de cromo (51Cr) es considerando como el refe-rente o gold standard internacional en la determinación de la tasa de filtra-ción glomerular consiste en determi-nar el aclaramiento plasmático tras la administración IV de radiofármacos, considerándose al edetato de cromo (51Cr) como de referencia en Europa.

Sin embargo, los métodos de de-terminación del TFG basados en el aclaramiento plasmático y/o urinario de un marcador exógeno, como la inulina o un radiofármaco, no resul-tan muy accesibles (por coste y por instalaciones) en la práctica clínica cotidiana, por lo que es más habitual echar mano de otros métodos, basa-dos en la determinación de marcado-res endógenos, como la creatinina o la cistatina C. Sin embargo, estos úl-timos son bastante imprecisos, hasta el punto de que en muchos casos no resultan útiles de cara a realizar de terminados procedimientos terapéu-ticos, como el ajuste de la posología de medicamentos o de agentes de diagnóstico con estrecho margen te-rapéutico.

En definitiva, la incorporación del edetato de cromo (51Cr) al arsenal farmacéutico español puede consi-derarse como la normalización del estatus de un radiofármaco consi-derado de referencia, al menos en Europa, con una buena correlación con la prueba de referencia (inulina) y una variabilidad de resultados similar o algo menor que la del pentetato de tecnecio (99mTc); todo ello con un per-fil toxicológico benigno.

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ERBIO [169Er], CITRATO

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CITRATO DE ERBIO [5169Er] COLOIDAL CIS BIO® (CIS Bio)V10AX. Radiofármacos antiinflamato-rios utilizados en terapéutica: otros.

El citrato de erbio-169 [169Er] en forma de coloide biodegradable es un radiofármaco indicado en la radio-sinoviortesis de las monoartrosis u oligoartrosis de las articulaciones pe-queñas de la mano y del pie cuando fracasa el tratamiento intraarticular con corticosteroides, o cuando éste está contraindicado. Su administra-ción local en la articulación inflamada da lugar a la emisión local de partí-culas beta, induciendo la fagocito-sis a partir de la capa exterior de la membrana sinovial, provocando la apoptosis de la ablación de la mem-brana sinovial inflamada, previniendo la destrucción de la cavidad articular y provocando una remisión temporal pero clínicamente relevante del dolor y la inflamación articular.

La experiencia clínica documentada muestra una claro efecto sobre el dolor y la inflamación articular, aun-que tal efecto tiende a disminuir al cabo de varios meses. Su compara-ción con la administración intraarticu-lar de corticosteroides muestra cierto grado de superioridad, aunque esta-dísticamente marginal, motivo por el cual la indicación ha sido restringida para aquellos pacientes en los que los corticoides intraarticulares no hayan producido anteriormente resultados satisfactorios o estén contraindica-dos. La radiosinoviortesis con erbio-169 [169Er] es bien tolerada por el paciente y aunque nunca pueden ex-cluirse los riesgos ligados a la radiac-tividad, la baja dosis empleada y su acción muy localizada (la penetración máxima de los electrones liberados es de 0,45 mm) los hacen muy im-probables.

En definitiva, un nuevo radiofár-maco disponible para el tratamiento de los cuadros de artritis de peque-ñas articulaciones, con un nivel de respuesta favorable aunque mode-rado, y con un margen de seguridad adecuado, que pueden ser una buena alternativa en los pacientes en los que la infiltración con corticosteroides no es viable o no ha producido resulta-dos satisfactorios previamente.

GAXILOSA

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LACTEST® (Ferrer Internacional)V04CX. Agentes para diagnóstico: Otros.

La gaxilosa es un disacárido sinté-tico formado por galactosa y xilosa, de carácter no absorbible, que es transformada por acción de la lactasa en galactosa y xilosa. Esta última es metabolizada parcialmente y el resto es eliminada con la orina de forma inalterada, estando correlacionada la cantidad total de xilosa presente en la orina con la actividad enzimática de la lactasa intestinal; por este motivo, se ha autorizado a la gaxilosa para el diagnóstico de la hipolactasia en adultos y en pacientes ancianos que presenten síntomas clínicos de intole-rancia a la lactosa.

El test de gaxilosa ha demostrado tener tasas de sensibilidad, especifi-cidad y valores predictivos positivo y negativo mayores del 90%, superio-res a los encontrados para los test de hidrógeno y glucemia. No obstante, un meta-análisis realizado sobre 19 estudios realizados para determinar la precisión diagnóstica del test de hidró-geno y la glucemia capilar en el diag-nóstico de la intolerancia a la lactosa, encontró para estas pruebas diagnós-ticas valores medios de sensibilidad del 88% y del 94%, respectivamente, y del 85% y 90% para la especificidad. Estos valores son, en general, mayo-res que los encontrados en el ensayo clínico pivotal con gaxilosa: 73,2% y 69,4% de sensibilidad, y 85,6% y 78,4% de especificidad. En cualquier caso, el test de gaxilosa ha demos-trado ser un método muy preciso, sencillo y seguro para el diagnóstico no invasivo de la hipolactasia, convir-tiéndose en una interesante alternativa en este campo.

SOMATORELINA

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GHRH FERRING® (Ferring)V04CD. Agentes para diagnóstico. Pruebas de la función hipofisaria.

La somatorelina es una forma sinté-tica de la hormona liberadora de hor-mona del crecimiento (GHRH o HLHC) humana. Ha sido autorizada para de-terminar la función somatotrópica de

la hipófisis anterior en casos de sos-pecha de deficiencia de hormona de crecimiento.

Tradicionalmente se ha considerado a la determinación de la tolerancia a la insulina (hipoglucemia inducida por insulina, ITT) como la prueba diagnós-tica más ampliamente validada para el diagnóstico de la deficiencia de hor-mona del crecimiento, especialmente en adultos. Sin embargo, sin embargo requiere una estrecha supervisión clí-nica y presenta contraindicaciones y efectos adversos significativos. Frente a ella, la prueba basada en el uso de somatorelina, asociada o no a argi-nina (GHRH+arginina) se ha erguido como una alternativa segura y pre-cisa. En este sentido, un meta-análisis llevado a cabo sobre un conjunto de 23 estudios relativos a la precisión3 de las pruebas diagnósticas para la deficiencia de GH, encontró que los datos agrupados de sensibilidad4 y de especificidad5 para las dos pruebas de estimulación de GH más habitual-mente usados fueron del 95% y 89% para la prueba tolerancia a la insulina y del 73% y 81% para la prueba de GHRH+arginina, respectivamente. Desde el punto de vista de la seguri-dad, la administración de somatore-lina puede provocar cefalea y sofocos, así como modificaciones de los senti-dos del gusto y del olfato. En general, estos efectos son leves y transitorios.

Existen otras pruebas para el diag-nóstico de la insuficiente secreción de hormona del crecimiento (GH), como la prueba de estimulación con glucagón, no están validadas en todos los tipos de pacientes (edad, condición fisiopa-tológica, etc.). Por otro lado, están en fase experimental varios secretagogos sintéticos de GH que mimetizan a la grelina y que podrían facilitar el diag-nóstico, pero, por el momento, la dis-ponibilidad real del test de somatore-lina es una buena noticia.

3 Precisión (P): Es el cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, entre la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: (VP + VN)/(VP + VN + FP + FN).

4 Sensibilidad (S). Es el cociente entre el número de verdaderos posi-tivos y la suma de verdaderos positi-vos y falsos negativos: VP/[VP+FN].

5 Especificidad (E). Es el cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos y falsos po-sitivos: VN/[VN+FP].

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MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS (EMA/AEMPS) DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS

QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

Medicamentos con nuevos principios activos autorizados por EMA/AEMPS

1 H= Medicamento huérfano; C= Autorizado condicionalmente; E= Autorizado en condiciones excepcionales

PrinciPio activo MedicaMento Laboratorio autorización Gt indicación autorizada1

Sofosbuvir Sovaldi Gilead 2014/01/16 Hepatitis C

Dolutegravir Tivicay Viiv 2014/01/16 J05AX VIH

Macitentam Opsumit Actelion 2013/12/20 C02KX Hipertensión pulmonar (O)

Vortioxetina Brintellix Lundbeck 2013/12/18 N06AX Depresión

Virus gripales inactivados Fluenz Tetra Med Immune 2013/12/04 J07BB Gripe, profilaxis

Turoctocog alfa NovoEight Novo Nordisk 2013/11/13 B02BD Hemofilia A

Vilanterol/Fluticasona Relpar Ellipta Glaxo 2013/11/13 R03AK EPOC

Canagliflozina Invokana Janssen Cilag 2013/11/15 A10BX Diabetes mellitus de tipo 2

Radio (223Ra), cloruro Xofigo Bayer 2013/11/13 V10XX Cáncer de próstata

Defibrótido Defitelio Gentium 2013/10/18 B01AX Enfermedad hepática venooclusiva (O) (E)

Afatinib Giotrif Boehringer Ingelheim 2013/09/25 L01XE Cáncer de pulmón

Alogliptina Vipidia Takeda 2013/09/19 A10BH Diabetes mellitus de tipo 2

Alentuzumab Lemtrada Genzyme 2013/09/12 L04AA Esclerosis múltiple

Células mononucleares autólogas activadas Provenge Dendreon 2013/09/06 L03AX Cáncer de próstata

Dabrafenib Tafinlar Glaxo Smith Kline 2013/08/26 L01XE Melanoma

Regorafenib Stivarga Bayer 2013/08/26 L01XE Cáncer colorrectal

Teriflunomida Aubagio Sanofi Aventis 2013/08/16 L04AA Esclerosis múltiple

Pomalidomida Pomalidomida Celgene Celgene 2013/08/05 L04AX Mieloma múltiple (O)

Iomitapida Lojuxta Aageron 2013/07/31 C10AX Hipercolesterolemia (E)

Lipegfilgrastim Lonquex Teva 2013/07/25 L03AA Neutropenia

Virus Ankara modificado Imvanex Bavarian Nordic 2013/07/13 J07BX Profilaxis de viruela

Vismodegib Erivedge Roche 2013/07/12 L01XX Carcinoma de células basales (C)

Ponatinib Iclusing Ariad 2013/07/11 L01XE Leucemia mieloide/linfoide (O)

Dextrometorfano/Quinidina Nuedexta Jenson 2013/06/24 N07XX Afecto pseudomulbar en adultos

Avanafilo Spedra Vivus 2013/06/21 G04BE Disfunción eréctil

Enzalutamida Xtandi Astellas 2013/06/21 L02BB Cáncer de próstata

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1 H= Medicamento huérfano; C= Autorizado condicionalmente; E= Autorizado en condiciones excepcionales

PrinciPio activo MedicaMento Laboratorio autorización Gt indicación autorizada1

Condrocitos autólogos Maci Genzyme 2013/03/27 M09AX Fractura de cartílago

Bosutinib Bosulif Pfizer 2013/03/27 L01XE Leucemia mieloide crónica (O) (C)

Ocriplasmina Jetrea ThromboGenics 2013/03/13 Tracción vitreomacular

Pertuzumab Perjeta Roche 2013/03/04 L01XC Cáncer de mama

Nalmefeno Selincro Lundbeck 2013/02/25 N07BB Alcoholismo crónico

MedicaMentoS con nuevoS PrinciPioS activoS coMerciaLizadoS en eSPaÑa en LoS ÚLtiMoS doce MeSeS

PaM PrinciPio activo MedicaMentoinnovación

indicación PrinciPaL Laboratorioa b c d e F

370 Clevidipino Cleviprex ⇑ ⇑ ♣♣ Hipertensión perioperatoria Ferrer

370 Crizotinib Xalkori ⇑ ♣♣ Cáncer de pulmón Pfizer

370 Elvitegravir/ Cobicistat/ Emtricitabina/ Tenofivir Stribild ⇑ ♣♣ Infección VIH Gilead

370 Perampanel Fycompa ⇑ ⇑ ♣♣ Epilepsia inicio parcial Eisai

370 Tafamidis Vyndaqel ⇑ ⇑ ♣♣ Amiloidosis transtiretina Pfizer

369 Dapagliflozina Forxiga ⇑ ⇑ ♣♣ Diabetes mellitus tipo 2 Bristol Myers Squibb

368 Ulipristal Esmya ♣ Miomas uterinos Gedeon Richter

367 Ácido 5-aminolevulínico Ameluz ⇑ ♣♣ Queratosis actínica Allergan

367 Desvenlafaxina Pristiq ♣ Depresión Pfizer

367 Eribulina Halaven ⇑ ⇑ ♣♣ Cáncer mama Eisai

367 Fampridina Fampyra ⇑ ♣♣ Esclerosis múltiple Biogen

367 Lixisenatida Lyxumia ⇑ ♣♣ Diabetes mellitus tipo 2 Sanofi Aventis

366 Aflibercept Zaltrap ⇑ ♣♣ Cáncer colorrectal Sanofi Aventis

366 Belatacept Nulojix ⇑ ♣♣♣ Prevención rechazo renal Bristol Myers Squibb

366 Ingenol, mebutato Picato ⇑ ⇑ ♣♣ Queratosis actínica Leo

365 Erbio [169Er], citrato Citrato de Erbio [169Er] coloidal CIS Bio ⇑ ♣♣ Oligoartritis CIS Bio

363 Condrocitos autólogos ChondroCelect ⇑ ⇑ ♣♣♣ Lesiones articulares Tigenix

363 Glicopirronio, bromuro Seebri Breezhaler ♣ EPOC Novartis

362 Melatonina Circadin ⇑ ⇑ ♣♣ Insomnio Juste

361 Rilpivirina Edurant ⇑ ♣♣ Infección VIH Janssen Cilag

MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA

A. Clínica: Mejora la eficacia clínica con relación al tratamiento estándar.

B. Molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular y/o en el mecanismo de acción.

C. Seguridad: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia estándar.

D. Farmacocinética: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia potencial o demostrada en las condiciones de uso y en la respuesta del paciente.

E. Técnico-Económica: Mejora algún aspecto farmacoeconómico y/o farmacotécnico.

F. Valoración Global

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NUEVOS FARMACOS

Es importante indicar que se valora el grado de innova-ción; es decir, lo que aporta de nuevo o de mejora sobre lo disponible), no el grado de utilidad terapéutica. Todos los medicamentos no innovadores tienen utilidad terapéu-tica, en tanto que su autorización por las autoridades sanita-rias implica han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica, o sumario de características del medicamento, y el prospecto). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evolución que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valo-ración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica públicamente disponible hasta ese momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, el potencial desarrollo de nuevas indicaciones clínicas ni la posible apa-rición de aspectos desfavorables (efectos adv ersos graves previamente desconocidos, interacciones, etc.).

Se consideran cuatro posibles niveles, adjudicados en fun-ción en de la naturaleza de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal tera-péutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

– SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas (♣)

– INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar (♣♣)

– INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar (♣♣♣).

– INNOVACIÓN EXCEPCIONAL. Cubre la ausencia de una alternativa terapéutica farmacológica (laguna tera-péutica) para indicaciones terapéuticas clínicamente muy relevantes (♣♣♣♣).

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

– Evidencia clínica: mediante estudios controlados especí-ficamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.

– Potencialidad: existencia de aspectos en el medica-mento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostra-das mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indica-ción terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéu-tico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clí-nicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencia-lidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innova-ción importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se ana-lizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.

VALORACIÓN DE LA INNOVACIÓN TERAPÉUTICA EN PANORAMA ACTUAL DEL MEDICAMENTO

MedicaMentoS con nuevoS PrinciPioS activoS coMerciaLizadoS en eSPaÑa durante LoS ÚLtiMoS doce MeSeS, Por GruPoS teraPÉuticoS

GruPo teraPËutico PrinciPio activo MedicaMento Laboratorio PaM

A. Tracto alimentario y metabolismoDapagliflozina Forxiga Bristol Myers Squibb 369

Lixisenatida Lyxumia Sanofi Aventis 367

C. Aparato cardiovascular Clevidipino Cleviprex Ferrer 370

D. Terapia dermatológica Ingenol, mebutato Picato Leo 366

G. Terapia genitourinaria Ulipristal Esmya Gedeon Richter 368

J. Antiinfecciosos, uso sistémico

Elvitegravid/ Cobicistat/ Emtricitabina/ Tenofovir Stribild Gilead 370

Rilpivirina Edurant Janssen Cilag 361

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MedicaMentoS con nuevoS PrinciPioS activoS coMerciaLizadoS en eSPaÑa durante LoS ÚLtiMoS doce MeSeS, Por LaboratorioS

Laboratorio PrinciPio activo MedicaMento PaM

Allergan Ácido 5-aminolevulínico Ameluz 367

Biogen Fampridina Fampyra 367

Bristol Myers SquibbBelatacept Nulojix 366

Dapagliflozina Forxiga 369

CIS Bio Erbio [169Er], citrato Citrato de Erbio (169Er) coloidal CIS Bio 365

EisaiEribulina Halaven 367

Perampanel Fycompa 370

Ferrer Clevidipino Cleviprex 370

GE Healthcare Cromo [51Cr], edetato Cromo (51Cr) EDTA GE Healthcare 365

Gedeon Richter Ulipristal Esmya 368

Gilead Elvitegravir/ Cobicistat/ Emtricitabina/ Tenofovir Stribild 370

Janssen Cilag Rilpivirina Edurant 361

Juste Melatonina Circadin 362

Leo Ingenol, mebutato Picato 366

Novartis Glicopirronio, bromuro Seebri Breezhaler 363

Pfizer

Crizotinib Xalkori 370

Desvenlafaxina Pristiq 367

Tafamidis Vyndaqel 370

Sanofi AventisAflibercept Cáncer colorrectal 366

Lixisenatida Diabetes mellitus de tipo 2 367

Tigenix Condrocitos autólogos ChondroCelect 363

MedicaMentoS con nuevoS PrinciPioS activoS coMerciaLizadoS en eSPaÑa durante LoS ÚLtiMoS doce MeSeS, Por GruPoS teraPÉuticoS

GruPo teraPËutico PrinciPio activo MedicaMento Laboratorio PaM

L. Antineoplásicos y terapia inmunomoduladora

Ácido 5-aminolevulínico Ameluz Allergan 367

Aflibercept Zaltrap Sanofi Aventis 366

Belatacept Nulojix Bristol Myers Squibb 366

Crizotinib Xalkori Pfizer 370

Eribulina Halaven Eisai 367

M. Sistema músculo-esquelético Condrocitos autólogos ChondroCelect Tigenix 363

N. Sistema nervioso

Desvenlafaxina Pristiq Pfizer 367

Fampridina Fampyra Biogen 367

Melatonina Circadin Juste 362

Perampanel Fycompa Eisai 370

Tafamidis Vyndaqel Pfizer 370

R. Aparato respiratorio Glicopirronio, bromuro Seebri Breezhaler Novartis 363

V. VariosCromo [51Cr], edetato Cromo (51Cr) EDTA GE Healthcare GE Healthcare 365

Erbio [169Er], citrato Citrato de Erbio [169Er] coloidal CIS Bio CIS Bio 365

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INFECCIÓN POR VIH

El VIH es un retrovirus, esto es, un virus ARN, que depende de un enzima, la transcriptasa inversa, para dar lugar a una cadena de ADN que, por la acción de otro en-zima, una integrasa, se inserta en el genoma del hospedador. Forma parte de los lentivirus, una subfami-lia cuyo nombre alude a la forma insidiosa (lenta e inicialmente des-apercibida) en que se desarrolla su infección.

En 1983 se identificó el pri mer tipo de VIH (VIH-1), el más distri-buido a nivel mundial, y en 1986 un segundo (VIH-2), de distribución más restringida. Se han descrito numerosos subtipos, algunos de los cuales han evo lucionado mayo-ritariamente de forma pandémica, pero también se han identifica do cepas recombinantes inter subtipo. Esta gran variabilidad que presenta es uno de los inconvenientes para con seguir un tratamiento eficaz. Tanto el VIH-1 como el VIH-2 son capaces de provocar el sida, si bien el VIH-2 se asocia más frecuen-temente que el VIH-1 con el de-sarrollo de las formas neurológicas del síndrome.

El VIH-1 puede presentar cepas más o menos patógenas, con dis-tinto tropismo celular; las cepas del grupo O son naturalmente resisten-tes a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleó-sidos; en los distintos subgrupos del grupo M, algunas cepas del subtipo G son menos sensibles in vitro a inhibidores de la proteasa; y algunas mutaciones que condicio-nan la resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósi-dos son más frecuentes, por ejem-plo, en el subgrupo C que en el B. El VIH-2 no es sensible a los inhibi-dores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos y, para

algunos subtipos, la determinación de carga viral (criterio fundamental en el manejo actual de la infección por el VIH) puede dar resultados falsamente negativos.

Los VIH son virus de geometría esférica, con un diámetro medio aproximado de 100 nm. La capa más externa o cubierta está for-mada por una membrana lipídica derivada de la célula hospedado ra, con un alto contenido en lipoproteí-nas. En dicha membrana se inser-tan antígenos de histocompatibi-lidad (HLA) del hospedador, que le permitirán una primera unión a la célula hospedadora y multitud de complejos heterodiméricos de glu-coproteínas, compuestos por tríme-ros de la glicoproteína de su perficie gp120 y de la glicoproteína trans-membrana gp41. Por debajo de la membrana lipídica se en cuentra la matriz proteica, formada por la pro-teína p17, que recubre a la cápsula o cápside propiamente dicha, cons-

tituida por la proteína p24. Dentro de la cápside se encuentran el ma-terial genético –que se presentará como dos hebras idénticas de ARN mo nocatenario–, la nucleoproteína y algunas enzimas (entre otras, la transcriptasa inversa). La transcrip-tasa inversa va a facilitar la forma-ción, a partir del ARN, de una doble cadena de ADN, que se insertará en el material genético de la célula hospedadora.

En el genoma del VIH se incluyen varios genes: los gag, que codifican proteínas estructura les del núcleo y de la matriz, y los genes env, que codi fican las glicoproteínas de la cu bierta viral que intervienen en el reconocimiento de los receptores presentes en la superficie de las células “diana”. También contie ne genes pol, que codifican en zimas esenciales para el proceso de repli-cación viral y, entre ellas, la trans-criptasa inversa, que per mite la conversión del ARN viral en ADN,

Elvitegravir/ Cobicistat/Emtricitabina/ TenofovirSTRIBILD® (Gilead)

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la integrasa, que facilita la incorpo-ración del ADN viral al ADN de los cromosomas de las células hués-ped (provirus), y la proteasa, que facilita la escisión de las grandes proteínas precur soras inactivas gag y pol en sus formas activas.

Además de los genes menciona-dos, el ARN del VIH contiene otros genes, como tat, rev, vif, vpu, nef y vpx, que codifican proteínas re-guladoras. En con creto, el gen tat codifica una proteína (Tat) que es expresada de forma precoz tras la infección y regula la expresión de otros genes del VIH. Por su parte, la proteína Rev facilita el paso del ARN mensajero desde el núcleo al citoplasma; la proteína Vpr pa rece estar implicada en la detención del ciclo celu lar y también capacita al ADN transcrito a partir del ARN viral a acceder al núcleo de células que no se encuentren en fase de divi-sión. La proteína Vpu es requerida para una liberación correcta de las par tículas virales, en tanto que la Vif parece estar im plicada en la infecti-vidad del VIH. La proteína Nef tiene, entre otras, la misión de provocar una regula ción a la baja de la expre-sión de los receptores CD4 en la su-perficie de las células huésped, faci-litando así la gemación del virus en las fases finales del ciclo replicador. El virus se apodera de la maquinaria celular y si lencia la replicación de numerosos genes celulares en favor de la replicación de los propios.

El VIH es un microorganismo extraordinariamente sen sible al medio, no puede sobrevivir fuera del torrente sanguíneo o del tejido linfático y es fácilmente destrui do por cualquier detergente o desin-fectante al uso. Por este motivo, la transmisión del VIH entre perso nas ha de producirse a través de algún fluido biológico en el que pueda so-brevivir el VIH, fundamentalmente la sangre y algunas secreciones (va-ginal, espermática, etc.), que entre en íntimo contacto con estructuras po tencialmente receptoras, como los vasos sanguíneos, o pequeñas erosiones en la piel o las mucosas. Las principales vías de transmisión del VIH son la sexual, la parenteral y la vertical (madre-hijo), siendo la vía sexual la que origina más del 80% de los contagios a nivel mundial.

El VIH presenta tropismo por los macrófagos y los linfo citos T CD4. Las células infectadas por el VIH pueden transferir el virus a las cé-lulas del sistema inmune lo cal, pre-sentes en el epitelio vaginal o en la mucosa anorrectal. En el caso de las relaciones heterosexuales –ac-tualmente, la forma de transmisión más común–, el primer tejido en ser infectado es la mucosa cervi-cal, donde pueden infectarse las células dendríticas y los linfocitos T CD4+. La proporción de linfoci-tos T CD4+ infectados en sangre periférica es mínima (1-10%), pero su capacidad de producir viriones es muy alta y, a partir de estos, la infección puede difundirse hacia los nódulos linfáticos regionales y, posteriormente, ser distribuida por todo el organismo a través del to-rrente circulatorio.

Ya en los nódulos linfáticos se produce una inten sa replicación del VIH que en unos casos provoca la lisis de las células infectadas, pero en otros queda como una infección latente en los macrófagos y los lin-focitos T en reposo. Justamente, son estos últimos los que actúan como “reservorios naturales” del VIH y dificultan notablemente la respuesta inmunológica del orga-nismo y, en la misma medida, la adopción de medidas terapéuticas eficaces desde el mismo inicio de la infección. Sólo una pequeña pro-porción de los linfocitos infectados (1%) replica activamente el VIH en determinado momento, permane-ciendo latente en la inmensa ma-yoría de ellos. Aún no se conoce bien de qué forma estas células con infección latente pa san a la re-plicación activa, pero los factores implica dos en este proceso podrían constituir nuevas dianas terapéuti-cas, ya que el virus latente carece de efectos patológicos.

Apenas 10-12 días después del contagio ya se pue de detectar el ARN viral en la sangre, lo que im-plica que el paciente está en condi-ciones de contagiar a otra persona. Tras la primera replicación viral des-pués de la in fección, la carga viral puede llegar a alcanzar valores de hasta 100 millones de copias por mL de sangre. Esta elevada vire-mia provoca una rápida respuesta

del sistema inmunológico. La res-puesta inmune frente al VIH-1 se produce en la vertiente humoral (con una intensa producción de anticuerpos contra las proteínas reguladoras y estruc turales, así como producción de complemento e inter ferones) y en la celular (acti-vación de poblaciones lin focitarias T colaboradoras, citotóxicas y de estirpe NK o natural killer). Se pro-duce una intensa expansión clo nal de linfocitos CD8+ con actividad citotóxica, dirigida frente a diversas proteínas del VIH-1, y que originan una cierta supresión de la repli-cación del VIH y una drás tica dis-minución de la viremia –en varios órdenes de magnitud – pudiendo incluso hacerse indetectable en la sangre (generalmente, menos de 50 copias de ARN por mL).

Entre 3 y 5 semanas después de la infección, apare cen anticuerpos, lo que determina la seroconversión, ya que a partir de este momento el paciente se trans forma en seropo-sitivo. Aunque esta potente res-puesta antiviral llega a contener la replicación vírica, es incapaz de erradicar el virus del organismo. En la fase crónica de la infección, estas respuestas se mantienen. Existe una persistente activación inmuno-lógica por parte del virus y un con-trol parcial de la masiva replicación viral por parte del sistema inmune durante largos periodos de tiempo. El pronóstico y la evolución de la infección dependerán del equilibrio entre la virulencia del virus y la res-puesta inmunológica del huésped.

En los estadios finales de la en-fermedad se produ ce un daño en el control inmunológico, con caída de linfocitos CD4+ y elevación de la carga viral, así como disminución de anticuerpos frente a diversas estructu ras virales. La destrucción de los CD4+, que ocupan un lugar preeminente en la organización y la activación del sistema inmune, ori-gina un deterioro funcional de otras poblaciones celulares. Esta situa-ción define lo que denominamos SIDA, que va a caracterizarse por la aparición de infecciones oportunis-tas y tumores.

Existe un pequeño grupo de pa-cientes (5-10 %) con infección por el VIH-1 que presenta una progresión

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NUEVOS FÁRMACOS

lenta o una ausencia de progresión hacia estas fases finales. Estos pa-cientes de progresión lenta mantie-nen una car ga viral basal reducida y cifras de linfocitos CD4+ mante nidas por encima de 500/mm3 en ausen-cia de terapia específica. Probable-mente, este grupo de población es un colectivo heterogéneo, en cuya protección están im plicados diver-sos factores inmunológicos (poten-tes y va riadas respuestas citotóxi-cas), virológicos (cepas virales con defectos estructurales) y genéticos (defectos en cier tos correceptores del VIH; por ejemplo, CCR5, CXCR4) que permiten esta evolución be-nigna de la infección.

Según las cifras de 2008 publica-das por la OMS, hay actualmente 33,4 millones de afectados por el VIH. Se estima que durante ese año resultaron infectadas por el virus 2,7 millones de personas, y que 2 millones murieron de SIDA. El África subsahariana continúa siendo la región más afectada por el VIH. En 2008, dicha región tenía el 67% de las infecciones por VIH a nivel mundial, 68% de los nuevos casos en los adultos y el 91% de las nuevas infecciones en los niños. Según el último informe publicado por el Registro Nacional de Sida, en 2011 se diagnosticaron en España 2.763 nuevos casos de infección por VIH, lo que supone una tasa de 84,1/millón de habitantes. El 83% eran hombres y la mediana de edad fue de 35 años.

El proceso infeccioso del virus de la deficiencia humana (VIH-1) co-mienza tras su inoculación por una replicación extraordinariamente rá-pida del virus en el tejido linfoide, que se contrarresta por la acelera-ción de las tasas de producción y destrucción de las células de de-fensa inmunitaria. Más de un 30% de las partículas virales presentes en el plasma de los pacientes se re-nuevan diariamente, lo que implica una vida media viral de menos de dos días, mientras que el ritmo dia-rio de sustitución de los linfocitos CD4+ plasmáticos es de un millón, lo que supone entre 10 y 100 veces más de lo normal.

La primoinfección por el VIH-1 es sintomática en más de la mitad de

los casos, pero puede pasar des-apercibida ya que sus síntomas son los de una virosis común (como un resfriado o una gripe). Como en esta fase todavía no hay anticuer-pos (período ventana), lo que puede determinarse es la carga viral plas-mática (CVP), detectable a partir de la primera semana. La CVP en la infección aguda suele estar muy elevada – más de un millón (6 log10) de copias de ARN viral – y se re-laciona con la intensidad de las manifestaciones clínicas, detectán-dose la seroconversión entre una y dos semanas más tarde. El término infección aguda, que implica el diagnóstico antes de la seroconver-sión (menos de 30 días), no debe confundirse con el de infección re-ciente, aquella que tiene menos de seis meses de evolución (menos de 180 días).

Las manifestaciones clínicas del SIDA solo aparecen cuando el sis-tema inmunitario pierde la batalla frente a la infección. La facilidad de mutación del VIH explica la escasa eficacia de la monoterapia antirre-troviral, dado que su rapidez de re-plicación garantiza la aparición y di-seminación de cepas resistentes a varios fármacos. En cualquier caso, la progresión de la infección a SIDA es más rápida en los pacientes ini-cialmente sintomáticos y se asocia a factores iniciales de la infección, como la gravedad de la sintomato-logía en la infección aguda (mayor riesgo a mayor número de sínto-mas), cuantía del descenso inicial del número de linfocitos CD4+

(mayor riesgo si es inferior a 500 células/μL), nivel de la CVP basal

o a partir del cuarto mes (mayor progresión si es mayor de 5 log10 o 100.000 copias/mL), a la cuantía de ADN proviral inicial (mayor progre-sión si es mayor de 3,4 log10 copias/millón de células mononucleares en sangre periférica), a la infección por virus X4 o con tropismo D/M, a las infecciones por más de un virus VIH-1 y al perfil genético de los in-dividuos infectados.

A la fase aguda le sigue una fase asintomática, de duración variable pero raramente inferior a 18 meses, durante la que el VIH continúa re-plicándose en dife rentes comparti-

mentos orgánicos, contrarrestando la respuesta inmunológica natural del organismo y pro vocando un es-tado inflamatorio de carácter cró-nico. Una pequeña proporción de pacientes son capaces de mantener una viremia indetectable durante años, lo que parece indicar que en ellos funciona adecuada mente el sistema inmunológico y son capa-ces de en frentarse eficazmente al VIH a través de mecanismos estric-tamente fisiológicos pero todavía desconocidos. Sin embargo, en la gran mayoría de los pacientes in-fectados por el VIH, a lo largo del periodo asintomático se va produ-ciendo una progresiva reducción de los re cuentos de linfocitos T CD4+ y de la eficacia del sistema inmuno-lógico. Cuando se ha alcanzado un grado signifi cativo de deterioro del tejido linfoide, fruto de la replica-ción viral y del estado inflamatorio crónico, la replicación viral vuelve a crecer y la difusión del VIH se generaliza por todo el organismo, dando lugar a recuentos de lin-focitos T CD4+ por debajo de 200/μL, momento a partir del cual se considera la aparición del sida pro-piamente dicho, en el que el riesgo de nuevas infecciones, reacti vación de infecciones latentes, aparición de infecciones oportunistas, o de algunas neoplasias es muy elevado y que, en última instancia, acabará provocando la muerte del paciente si no se adoptan las medidas ade-cuadas.

Los microorganismos oportu-nistas causantes de infecciones más frecuentemente asociados a la inmu nodeficiencia provocada por el VIH son varias especies de Mycobacterium (M. tuberculosis, complejo avium-intracellulare, etc.), Pneumocystis jiroveci (antes P. ca-rinii), Candida albicans, Herpes simple y zóster, Citomegalovirus, Criptosporidium, Giar dia, Isospora, etc. En cuanto a las neoplasias emergen tes como consecuencia del fracaso inmunológico, las más comúnmente relacionadas con el VIH son el sar coma de Kaposi, cier-tos linfomas y otros trastornos lin-foproliferativos (como la leucoence-falopatía multifocal progresiva: LMP) ligados infecciones oportunistas

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por el virus del herpes humano de tipo 8 (VHH-8). No es infrecuente el desarrollo de una encefalopatía progresiva, a veces inducida por el propio VIH (que es capaz de infec-tar y replicarse en las células de la microglía, en el SNC).

En los pacientes infectados por el VIH se observan con frecuen-cia distintos síndromes clínicos (afeccio nes oculares, renales, hematológicas, alteraciones en-docrinas y del metabolismo, neu-rológicas, gas trointestinales, pul-monares, adenopatías, síndrome febril, anorexia, afecciones cardia-cas y manifestacio nes reumato-lógicas) de diferente etiología, ya sean re lacionados con la propia in-fección, con la aparición de nuevas infecciones o con el tratamiento an-tirretroviral. En definitiva, se estima que, en ausencia de tratamiento, el tiempo medio transcurrido entre la infección y la muer te del paciente es de 11 años.

El objetivo esencial de la terapia antirretroviral (TAR) es maximi-zar la supresión permanente de la replicación del VIH, con el fin de limitar el desarrollo de resisten-cia viral y de restaurar la función in-munológica, reduciendo con ello la morbilidad y la mortalidad asocia-das, mejorando la calidad de vida del paciente y previniendo la trans-misión del VIH. En este sentido, el estándar terapéutico de supresión de la replicación viral es aquel que asegure al máximo una carga viral plasmática (CVP) estable por de-bajo de 50 copias/ml.

Actualmente, según el Docu-mento de Consenso Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmu-nodeficiencia humana (Berenguer, 2013) el inicio del tratamiento anti-rretroviral debe basarse en las ma-nifestaciones clínicas, el número de linfocitos CD4+, la carga viral plas-mática (CVP) y la presencia de otras patologías concomitantes.

En el caso de infección sintomá-tica, se recomienda iniciar el trata-miento antirretroviral en todos los casos, pero en caso de infección asintomática el inicio del trata-miento está justificado:

− Cuando el nivel de linfocitos CD4+ sea inferior a 500 células/μL.

− En pacientes con determinadas comorbilidades (cirrosis hepá-tica, hepatitis crónica por VHC, CVP >105 copias/mL, propor-ción de linfocitos CD4+ inferior al 14%, edad ≥55 años, riesgo car-diovascular elevado y trastornos neurocognitivos, etc.), incluso aunque el número de linfocitos CD4+ sea mayor de 500 células/μL.

Asimismo, en pacientes asinto-máticos e independientemente del recuento de linfocitos CD4+, se re-comienda el inicio del tratamiento antirretroviral en:

− Parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión por vía sexual. En ningún caso ello debe suponer la abstención de otras medidas para impedir la transmisión del VIH.

− En mujeres gestantes, para pre-venir la transmisión materno fetal.

− En la nefropatía VIH. − En la hepatitis B que requiere tra-tamiento.

Los fármacos antirretrovirales disponibles actualmente son:

1. Inhibidores de la transcriptasa inversaa. Inhibidores de la transcrip-

tasa inversa análogos de nucleósidos o de nucleó-tidos (ITIAN): Fue el primer grupo disponible de fárma-cos activos contra VIH. Los primeros eran análogos de los nucleótidos naturales (ITIAN, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléosi-dos o nucleótidos), con capa-cidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finalizadores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabones en la cadena de ADN en formación, pero es incapaz de unir a ellos el es-labón siguiente. Obstaculizan

así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada. La zi-dovudina fue el primer me-dicamento antirretroviral, es el más experimentado y se considera todavía la base del tratamiento. Como conside-ración muy general, hay dos perfiles distintos de efectos adversos dentro del grupo: la zidovudina y (con menor intensidad) la lamivudina tienen toxicidad hematoló-gica (anemia y neutropenia) y gastrointestinal (náuseas). Didanosina y estavudina presentan, en grados dife-rentes, riesgo de neuropatía periférica y pancreatitis. Por su parte, abacavir produce reacciones hipersensibilidad en un 3% de los pacientes. El tenofovir fue el primero de una subclase de los ITIAN, los derivados nucleotídicos (a diferencia de los nucleosí-dicos), que presenta la pecu-liaridad de acortar el proceso bioquímico intracelular de fosforilación (un paso impres-cindible para la activación far-macológica de estos medica-mentos), además de facilitar su paso a través de las mem-branas celulares. La emtrici-tabina presenta un marcado parecido con la lamivudina, estructural, farmacológico y clínico.

b. Inhibidores de la transcrip-tasa inversa no nucleósidos (ITINN): Su estructura quí-mica está muy alejada a la de los ITIAN. Los fármacos de este grupo que están actual-mente disponibles son nevi-rapina, efavirenz, etravirina y rilpivirina. No parecen pre-sentar resistencia cruzada con los derivados nucleosídicos (zidovudina, especialmente), aunque la resistencia frente a la propia nevirapina apa-rece de forma relativamente rápida, salvo que se utilice asociada con otros antirre-trovirales (dos es el número mínimo recomendado). Los inhibidores no nucleosídicos

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de la transcriptasa inversa se unen al enzima en una zona relacionada aunque diferente de la utilizada por los ITIAN.

2. Inhibidores de la proteasa (IP): Interfieren una etapa vital en el ensamblaje de nuevos viriones y la diseminación del virus. Una particularidad de la dotación ge-nética del VIH es codificar mu-chas de sus proteínas vitales como precursores que tienen que ser recortados tras la sín-tesis para obtener las cadenas proteicas útiles. El corte de las cadenas precursoras está ca-talizado por una proteasa espe-cífica. Entre los componentes virales que no se forman sin la proteasa están la propia pro-teasa, la transcriptasa inversa y varias proteínas estructurales. Los inhibidores de la proteasa imitan la estructura química de los puntos de la cadena peptí-dica donde el enzima produce los cortes, bloqueando así la ac-ción. La potencia antiviral es su-perior a la de los inhibidores de la transcriptasa inversa, pero son también muy susceptibles a las resistencias. Actualmente, están disponibles en España indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, tipra-navir y darunavir.

3. Inhibidores de la fusión (IF). La enfuvirtida ha sido el primer agente de este grupo en recibir la autorización de comercializa-ción. Actúa bloqueando la pene-tración del VIH-1 en los linfocitos T CD4+, al inhibir el proceso por el que la cubierta viral se funde con la membrana de los linfoci-tos, impidiendo la penetración viral en las células diana para el VIH en el sistema inmunológico humano. El mecanismo espe-cífico transcurre a través de la asociación con la subunidad glucoprotéica gp41 del VIH-1. Esta asociación impide el cam-bio conformacional requerido en la gp41 para fusionarse con la membrana de los linfocitos T CD4+.

4. Inhibidores de la integrasa (InInt): El raltegravir es un in-hibidor de la integrasa del VIH, un enzima codificado por el

virus que facilita la integración (inserción) del genoma del VIH en el genoma de la célula hués-ped (linfocitos T). Este proceso de integración genómica es in-dispensable para la replicación viral, dado que ésta depende de la maquinaria celular de duplica-ción del ADN, y se produce en cuatro pasos consecutivos: en-samblaje, procesamiento en 3%, transferencia de hebras y repara-ción. De estos cuatros pasos, los tres primeros son catalizados por la integrasa. Raltegravir actúa específicamente inhibiendo el tercer paso, la transferencia de hebras de la integrasa. Según el Documento de Consenso, puede emplearse como tratamiento de inicio en dosificación cada 12 h, combinado con tenofovir/emtri-citabina o abacavir/lamivudina. El elvitegravir forma parte de este grupo.

5. Inhibidores del co-receptor CCR5. Maraviroc es el único fármaco comercializado en Es-paña que actúa inhibiendo el co-receptor humano de quimio-cinas CCR5, impidiendo con ello la penetración del VIH con tro-pismo CCR5 (virus R5). Maravi-roc carece de actividad frente a VIH con tropismo CXCR4 (virus X4) o con tropismo dual CCR5/CXCR4. Estos co-receptores son requeridos, junto con el CD4, para facilitar la unión de la mem-brana celular con la cápside del VIH y, en consecuencia, la pe-netración del contenido del virus en el citoplasma de la célula in-fectada. Las cepas que infectan a monocitos y macrófagos, que son las primeras seleccionadas por el VIH, son R5 o monocito-tropas; después el virus evolu-ciona cambiando su tropismo hacia un tropismo CXC4 (X4), que son las que infectan pre-ferentemente a los linfocitos. Maraviroc se une a la región proteica del co-receptor CCR5 exterior a la membrana, provo-cando un cambio estable de su conformación y haciéndola in-asequible para las quimiocinas del VIH. Por tanto, se trata de una forma de inhibición alosté-rica no competitiva. De esta ma-

nera, el VIH con tropismo CCR5 no es capaz de actuar sobre tal co-receptor, impidiendo la unión del VIH a la célula y, consecuen-temente, la infección por el VIH.

El tratamiento de elección de la in-fección por el VIH-1 en el momento actual consiste en una combina-ción de al menos tres fármacos que incluyan dos ITIAN asociado a un IP/r, un ITINN o un InInt. Con la mayoría de estas combinaciones se puede conseguir una CVP <50 copias/mL en más del 70% de los casos a las 48 semanas. La elec-ción de una u otra familia se rea-liza según sus potenciales ventajas, entre otras:

− Interacciones farmacológicas (de menos a más): InInt, ITINN, IP/r;

− Mayor barrera genética: IP/r; − Menor coste: ITINN (además el momento idóneo del uso de los ITINN de primera generación es el tratamiento inicial, ya que en las pautas de rescate tienen menos actividad que otras fami-lias de FAR).

En resumen, puede utilizarse la combinación de 2 ITIAN + 1 ITINN, 2 ITIAN + 1 IP/r ó 2 ITIAN + InInt como tratamiento de inicio. Una pauta con dos ITIAN (preferente-mente tenofovir/emtricitabina) y un inInt (raltegravir o elvitegravir) tendría la ventaja de una mayor concentración en las secreciones genitales y podría reducir más rápi-damente la CVP durante las prime-ras 4-8 semanas en comparación con los IP o ITINN, lo que podría facilitar la reducción de la transmi-sión del VIH. En cualquier caso, se debe efectuar siempre una prueba de resistencias y un tropismo viral al diagnóstico de la infección aguda o reciente, se vaya a iniciar el trata-miento o no. Si no se dispone del resultado del estudio de resisten-cias es preferible comenzar con una pauta basada en un IP/r hasta tener los resultados. La monoterapia con un IP/r no se recomienda como tra-tamiento de inicio, como tampoco se deben usar pautas sin un ITIAN. Lo que es fundamental considerar es que si se inicia el tratamiento antirretroviral, éste debe admi-

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nistrarse por tiempo indefinido y en aquellos que no estén incluidos en los anteriores criterios, se reco-mienda reevaluarlos a partir de los 6 meses, cuando la infección pasa a ser crónica.

Asimismo, las combinaciones de tres fármacos constituye el trata-miento de inicio de elección de la infección crónica por el VIH. El tra-tamiento antirretroviral es recomen-dado siempre en los pacientes sinto-máticos, en las embarazadas, en las parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión, en la hepati-tis B que requiera tratamiento y en la nefropatía relacionada con el VIH. En los pacientes asintomáticos el inicio del tratamiento depende en la cifra de linfocitos CD4+, la carga viral plasmática, la edad y las comorbi-lidades del paciente. El esquema terapéutico debe incluir dos inhi-bidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido y un tercer fármaco (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, inhibidor de la proteasa potenciado o inhibidor de la integrasa). Se han seleccionado por consenso combi-naciones concretas de fármacos, en concreto, las combinaciones de ITIAN de elección para regímenes de inicio son tenofovir/emtricita-bina (TDF/FTC) o abacavir/lamivu-dina (ABC/3TC), recomendándose el uso de fármacos coformulados en un mismo medicamento.

Debe tenerse presente, no obs-tante, que la aparición de resis-tencias es un fenómeno inevitable cuando el VIH continúa replicando bajo presión selectiva de fármacos. La detección de las mutaciones de resistencias por métodos genotípi-cos es muy útil en el fracaso viroló-gico. Las opciones terapéuticas tras el fracaso virológico son limitadas, pero actualmente puede conse-guirse el objetivo de una CVP inde-tectable. Afortunadamente, la toxi-cidad es un factor cada vez menos limitante del tratamiento.

ACCIÓN Y MECANISMO

Se trata de una combinación de tres agentes antirretrovirales, dos

inhibidores de la transcriptasa in-versa (emtricitabina y tenofovir) y un inhibidor de la integrasa (elvi-tegravir), junto con un potencia-dor farmacocinético (cobicistat), coformulados en un mismo me-dicamento que ha sido autorizado para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores que nunca han recibido tratamiento an-tirretroviral o que están infectados por un VIH-1 sin mutaciones co-nocidas asociadas con resistencia a ninguno de los tres fármacos del medicamento. Esta combinación se utiliza con el fin de reducir drás-ticamente la carga viral y frenar el deterioro del sistema inmunitario de los pacientes y la incidencia de infecciones oportunistas y otras pa-tologías asociadas al SIDA. Tanto elvitegravir, como emtricitabina y tenofovir tienen actividad frente a VIH-1 y VIH-2, actuando sinérgica-mente frente al VIH-1.Elvitegravir es un inhibidor de la

integrasa del VIH, un enzima co-dificado por el virus que facilita la integración (inserción) del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped (linfocitos T). Este proceso de integración genómica es indis-pensable para la replicación viral, dado que ésta depende de la ma-quinaria celular de duplicación del ADN, y se produce en cuatro pasos consecutivos: ensamblaje, procesa-miento en 3%, transferencia de he-bras y reparación. De estos cuatros pasos, los tres primeros son catali-zados por la integrasa. Elvitegravir actúa específicamente inhibiendo el tercer paso, la transferencia de hebras de la integrasa, con una concentración inhibitoria para el 50% (IC50%) de 8,8 nM.

Los mecanismos principales de resistencia frente a raltegravir con-sisten en mutaciones genéticas que conducen a cambios en la se-cuencia peptídica de la integrasa, principalmente por sustitución de un aminoácido por otro en las po-siciones 66 (T66I/A/K), 92 (E92Q/G) y 148 (Q148R), que confieren una reducción de la susceptibilidad del VIH al elvitegravir de 15, 36 y 109 veces, respectivamente. En el caso del raltegravir las mutaciones más

frecuentes corresponden a las po-siciones 148, 155 y 143; de hecho, aunque existe resistencia cruzada entre elvitegravir y raltegravir, ésta no es completa, ya que algunas cepas virales con la sustitución T66I resistentes a elvitegravir son sus-ceptibles al raltegravir. En cualquier caso, generalmente, las formas más resistentes se asocian a la con-fluencia de dos o más mutaciones en la integrasa. La administración conjunta de elvitegravir con otros antirretrovirales reduce la aparición de cepas de VIH resistentes al fár-maco. Elvitegravir no afecta a la replicación de los virus de la hepa-titis VHB ni VHC, ni afecta al ADN mitocondrial humano. Los dos prin-cipales metabolitos del elvitegravir tienen también actividad anti-VIH, pero considerablemente menor (entre 7 y 10 veces) que el fármaco.Cobicistat es un análogo del ri-

tonavir que es utilizado en esta combinación con el fin de poten-ciar los niveles de elvitegravir. Ca-rece de efectos significativos sobre VIH (IC50% >30 μM vs. 0,6 nM con ritonavir, frente a la proteasa del VIH). Como ocurre con el ritonavir, es un potente inhibidor de algunos isoenzimas del sistema citocromo P450 (CYP), especialmente sobre la subfamilia CYP3A y, en particular sobre la isoforma CYP3A4, princi-pal vía metabólica del elvitegravir. Con ello, el cobicistat incrementa notablemente los niveles plasmáti-cos y la semivida de eliminación del elvitegravir y, con ello, sus efectos frente al VIH.Tenofovir y emtricitabina son

dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos o de nucleótidos (ITIAN), con capaci-dad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante. Actúan como finaliza-dores de cadena: la transcriptasa inversa los incorpora como eslabo-nes en la cadena de ADN en forma-ción, pero es incapaz de unir a ellos el eslabón siguiente; obstaculizan así la incorporación del ADN viral a la dotación genética de la célula infectada. El tenofovir pertenece a subclase de derivados nucleotídi-cos (nucleósidos fosforilados), que presenta la peculiaridad de acortar el proceso bioquímico intracelular

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de fosforilación, un paso imprescin-dible para la activación farmacoló-gica de estos medicamentos, ade-más de facilitar su paso a través de las membranas celulares; en con-creto, el tenofovir es un análogo de la adenosina monofosfato (AMP). Por su parte, la emtricitabina es un análogo nucleósido de la citidina, que presenta un marcado parecido estructural, farmacológico y clínico con la lamivudina.

Se ha observado resistencia a la emtricitabina y al tenofovir debido al desarrollo de mutaciones que expresan sustituciones de la trans-criptasa inversa en las posiciones 184 (M184V/I), o al tenofovir por sustitución en la 65 (K65R). El cobi-cistat no afecta al metabolismo ni, en general, a la cinética del tenofo-vir o de la emtricitabina.

ASPECTOS MOLECULARES

El elvitegravir está estrechamente relacionado con su antecesor far-macológico directo, el raltegravir. Como éste, presenta una estructura pseudopeptídica que emula quími-camente una fracción proteica y con ello es capaz de actuar de se-

ñuelo bioquímico para la integrasa del VIH, conduciendo a su bloqueo. La evidente relación estructural del cobicistat con el ritonavir no se traduce en un efecto antirretrovi-ral significativo por parte del pri-mero (mientras que el ritonavir sí lo tiene); en este caso, ambos fár-macos coinciden en ser sustratos bloqueantes del CYP3A4, actuando como potenciadores cinéticos de otros agentes directamente anti-rretrovirales, en este caso del elvi-tegravir.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas de la combinación elvitegravir, co-bicistat, emtricitabina y tenofovir han sido adecuadamente confir-madas en la indicación autorizada, a través de dos ensayos clínicos principales de fase III (confirmato-rios de eficacia y seguridad), com-parando la combinación de elvite-gravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir (ECET), coformulada en una misma unidad de dosis, frente a la combinación coformulada de efavirenz, emtricitabina y tenofovir

(EET) y frente a la combinación de atazanavir potenciada por ritonavir, junto con la combinación coformu-lada de emtricitabina y tenofovir (ARET).

Los pacientes incluidos en estos dos ensayos clínicos pivotales te-nían una carga viral plasmática (CVP) de al menos 5.000 copias/ml (3,7 log10) de ARN de VIH-1 y no ha-bían sido tratados previamente con ningún agente antirretroviral (pa-cientes naïve). Todos los tratamien-tos fueron administrados por vía oral, aproximadamente a la misma hora. Como variable primaria de eficacia se estableció el porcentaje de pacientes que presentaban su-presión virológica1 a la semana 48 (un año) del tratamiento. Como variables secundarias se determi-naron los porcentajes de pacientes con supresión viral a las 96 sema-nas (2 años).

El estudio GS-US-236-0102 (Sax, 2012) comparó la eficacia y la se-guridad de la combinación elvite-gravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir (ECET), coformulada en una misma unidad de dosis, frente a la combinación coformulada de efavirenz, emtricitabina y tenofo-vir (EET) y se llevó a cabo en varios centros de Estados Unidos y de Puerto Rico, sobre un total de 700 pacientes con una edad compren-dida mayoritariamente entre los 30 y los 40 años y una carga viral plas-mática media de 50.000 copias/ml (4,7 log10), estando una tercera parte por encima de las 100.000 (5 log10) copias/ml. Un 98% de los pa-cientes presentaban el subtipo B de VIH-1, la mitad, aproximadamente, tenían menos de 350 células CD4+/μl y más del 80% eran asintomáti-cos. Un 5% estaban coinfectados por virus de las hepatitis VHB o VHC.

Los resultados mostraron que las tasas de supresión virológica a la semana 48 de tratamiento fueron

1 Se entiende como supresión viroló-gica el mantenimiento de la carga viral plasmática (CVP) por debajo de 50 copias/ml (1,7 log10), mientras que el fracaso vi-rológico viene definido como dos valo-res confirmados de CVP superiores a 50 copias/ml a partir de las 24 semanas del inicio del tratamiento antirretroviral.

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del 84,1% con la combinación de elvitegravir (ECET) vs. 84,1% con la de efavirenz (EET), con una di-ferencia de 3,6 puntos sin signifi-cación estadística (IC95% -1,6 a 8,8; p= 0,17). Las tasas de fracaso vi-rológico fueron del 7,1% vs. 7,1% y el porcentaje de pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento por la incidencia de eventos adversos emergentes du-rante el mismo fue del 2,5% vs. 5,4%. El análisis por protocolo (PP) de los resultados indicó unas tasas de supresión virológica del 94,9% vs. 96,0%, con una diferencia no significativa de -1,1 puntos (IC95% -4,4 a 2,4).

La extensión de este estudio a 96 semanas (Zolopa, 2013) mostró un resultado de supresión virológica del 84,2% (ECET) vs. 81,5% (EET), con una diferencia no significativa de 2,7 puntos (IC95% -2,9 a 8,3; p= 0,35). Las tasas de fracaso viroló-gico fueron del 6,3% vs. 7,7% y el porcentaje de pacientes que sus-pendieron prematuramente el trata-miento por la incidencia de eventos adversos fue del 4,9% vs. 6,3%.

Por su parte, el estudio GS-US-236-0103 (DeJesus, 2012) comparó la eficacia y la seguridad de la com-binación elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir (ECET), coformulada en una misma unidad de dosis, frente a la combinación de atazanavir potenciada por ri-tonavir, junto con la combinación coformulada de emtricitabina y te-nofovir (ARET). El estudio se llevó a cabo en 146 centros de Estados Unidos y de Europa, principal-mente), sobre un total de 708 pa-cientes con una edad comprendida mayoritariamente entre los 30 y los 40 años y una carga viral plasmá-tica media de 63.000 copias/ml (4,8 log10), estando un 40% por encima de las 100.000 (5 log10) copias/ml. Un 91% de los pacientes presenta-ban el subtipo B de VIH-1, la mitad, aproximadamente, tenían menos de 350 células CD4+/μl y más del 80% eran asintomáticos. Menos del 5% estaban coinfectados por virus de las hepatitis VHB o VHC.

Los resultados mostraron que las tasas de supresión virológica a la semana 48 de tratamiento fueron del 89,5% con ECET vs. 86,8% con

ARET, con una diferencia de 3,0 puntos sin significación estadís-tica (IC95% -1,9 a 7,8; p= 0,22). Las tasas de fracaso virológico fueron del 5,4% vs. 5,4% y el porcentaje de pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento por la incidencia de eventos adversos emergentes durante el mismo fue del 3,1% vs. 5,1%. El análisis por protocolo (PP) de los resultados in-dicó unas tasas de supresión viroló-gica del 97,5% vs. 97,7%, con una diferencia no significativa de –0,1 puntos (IC95% -2,6 a 2,4; p= 0,95).

La extensión de este estudio a 96 semanas (Rockstroh, 2013) mostró un resultado de supresión viroló-gica del 83,3% (ECET) vs. 82,3% (ARET), con una diferencia no sig-nificativa de 1,1 puntos (IC95% -4,5 a 6,7; p= 0,70). Las tasas de fra-caso virológico fueron del 6,8% vs. 7,3% y el porcentaje de pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento por la incidencia de eventos adversos fue del 4,2% vs. 5,9%.

La toxicidad asociada al trata-miento con la combinación cofor-mulada de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir está en línea con la mostrada por otros agentes antirretrovirales, predomi-nando por encima de todo la diges-tiva, particularmente las náuseas y la diarrea, presentes en el 20% aproximadamente de los pacientes tratados con esta combinación. En cuanto a la gravedad de los even-tos adversos, un 2,7% presentaron eventos con un nivel 3 o 4, vs. 4,0% con la combinación de efavirenz (EET) y 3,7% con la de atazanavir (ARET). Las tasas de abandono pre-maturo del tratamiento por la apa-rición de eventos adversos durante el mismo fueron del 3,7% (ECET), 5,1% (EET) y 5,1% (ARET).

La incidencia comparada acu-mulativa de diarrea fue de 22,7%, 18,7% y 27,3%; la de náuseas de 19,5%, 13,3% y 19,4%; fatiga 13,1%, 13,1% y 12,7%; infeccio-nes del tracto respiratorio superior 14,2%, 11,7% y 16,3%; cefalea 14,6%, 10,1% y 12,4%; vértigo/ma-reos 5,6%, 23,7% y 7,0%; sueños anormales 9,3%, 27,3% y 3,9%; insomnio 8,7%, 13,6% y 5,1%; de-presión 7,6%, 10,9% y 6,5%; erup-

ciones exantemáticas 6,9%, 12,5% y 6,2%.

ASPECTOS INNOVADORES

Es una combinación de tres agen-tes antirretrovirales, dos inhibidores de la transcriptasa inversa (emtrici-tabina y tenofovir) y un inhibidor de la integrasa (elvitegravir), junto con un potenciador farmacocinético (cobicistat), coformulados en un mismo medicamento que ha sido autorizado para el tratamiento de la infección por el virus de inmuno-deficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores que nunca han recibido tratamiento antirretroviral o que están infectados por un VIH-1 sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a ninguno de los tres fármacos del medicamento. Elvitegravir es un inhibidor de la integrasa del VIH, un enzima co-dificado por el virus que facilita la integración (inserción) del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped (linfocitos T). Cobicistat es un análogo del ritonavir que es utilizado en esta combinación con el fin de potenciar los niveles de el-vitegravir. Carece de efectos signi-ficativos sobre VIH y es un potente inhibidor de algunos isoenzimas del sistema citocromo P450 (CYP), especialmente sobre la subfami-lia CYP3A y, en particular sobre la isoforma CYP3A4, principal vía me-tabólica del elvitegravir. Con ello, el cobicistat incrementa notable-mente los niveles plasmáticos y la semivida de eliminación del elvite-gravir y, con ello, sus efectos frente al VIH. Tenofovir y emtricitabina son dos inhibidores de la transcrip-tasa inversa análogos de nucleósi-dos o de nucleótidos (ITIAN), con capacidad de impedir la síntesis de DNA viral a partir de la cadena de ARN infectante.

Los datos clínicos disponibles son consistentes y parecen indicar que el la combinación de elvitegravir, co-bicistat, emtricitabina y tenofovir no es inferior a la combinación de efavi-renz, emtricitabina y tenofovir (EET) o la de atazanavir potenciando con

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NUEVOS FÁRMACOS

ritonavir y asociados a emtricitabina-tenofovir (ARET). En este sentido, las tasas de supresión virológica fue-ron del 87,6% vs. 84,1% (EET) a las 48 semanas y del 84,2% vs. 81,5% a las 96 semanas; en comparación con ARET, las correspondientes tasas fueron del 89,5% vs. 86,8% a las 48 semanas, y del 83,3% vs. 82,3% a las 96. En todos los casos, las diferencias no fueron estadística-mente significativas.

Desde el punto de vista toxicoló-gico, los efectos adversos más co-munes de Stribid® son la diarrea y las náuseas, que afectan a uno de cada cinco pacientes tratados con el medicamento. Tanto estos como el resto de eventos adversos que emergieron durante el tratamiento mantuvieron un perfil similar al ob-servado a otros tratamientos anti-rretrovirales de primera línea. Algo mejor tolerado que la combinación con efavirenz, especialmente en cuanto a efectos adversos neuroló-gicos y en línea con la combinación de atazanavir.

La presencia del cobicistat, un análogo del ritonavir, en la combi-nación confiere a ésta un elevado potencial de interaccionar con nu-merosos medicamentos, habida cuenta del efecto inhibidor sobre el CYP3A4, implicado en el metabo-lismo de tales medicamentos. Este nuevo principio activo es postulado como una alternativa al ritonavir

como potenciador farmacociné-tico de otros antirretrovirales y, de hecho, ha sido autorizado también como medicamento monocompo-nente por la EMA (Tybost®).

Sin duda alguna, uno de los ob-jetivos terapéuticos esenciales de Stribild® es ofrecer una combina-ción eficaz en la primera línea del tratamiento de la infección por VIH en pacientes previamente no tratados, incluyendo por primera vez un inhibidor de la integrasa en una combinación coformulada una única unidad de dosis oral, que solo requiere una única administración diaria. Hasta ahora, las combinacio-nes disponibles solo contenían in-hibidores de transcriptasa (la única combinación coformulada con inhibidores de la proteasa incluye simplemente al lopinavir poten-ciado por ritonavir; véase la tabla adjunta). En cualquier caso, las combinaciones de ITIAN de elec-ción para regímenes de inicio son tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC), recomendándose el uso de fárma-cos coformulados en un mismo medicamento.

Actualmente, se considera que la falta de adherencia al mismo constituye la pri mera causa de fracaso terapéutico del trata-miento antirretroviral. De hecho, se considera que el uso de regí-menes completos en comprimido

único constituye la estrategia más eficiente para facilitar la adherencia (Berenguer, 2013). Son particular-mente ilustrativos los resultados de un estudio (Sax, 2010) sobre ad-hesión al tratamiento, mostrando que el porcentaje de pacientes que alcanzaron un nivel de adhesión superior al 95% fue superior entre los que recibían un régimen de un único medicamento (con uno o varios fármacos antirretrovirales): 47% entre los que tomaban un comprimido, 41% de los que toma-ban dos y el 34% de los que reci-bían tres o más. Considerando los correspondientes porcentajes de pacientes que alcanzaron una ad-hesión superior al 90% fueron del 72%, 68% y 62%, respectivamente. Asimismo, los pacientes que consi-guieron un nivel de adhesión supe-rior al 95% tuvieron un 40% menos de probabilidades de ser ingresados en el hospital durante el periodo de estudio y, concretamente, tomar un régimen de una sola pastilla se relacionó con una tasa de hospitali-zaciones un 24% menor.

En definitiva, una innovación te-rapéutica de cierto interés que va claramente enfocada a prolongar la eficacia del tratamiento de primera línea, a través de una optimización de la adherencia de los pacientes, con una combinación innovadora de mecanismos de acción y un per-fil aceptable de toxicidad.

CombinaCiones de antirretrovirales Coformuladas en una úniCa unidad de dosis

itinn itian iP inint

medicamento efavirenz rilpivirina abacavir emtricitabina lamivudina tenofovir Zidovudina lopinavir ritonavir elvitegravir

atripla® 600 mg 200 mg 245 mg

Combivir® 150 mg 300 mg

eviplera® 25 mg 200 mg 245 mg

Kaletra® 100 mg 25 mg

200 mg 50 mg

400 mg 100 mg

Kivexa® 600 mg 300 mg

lamivudina/

Zidovudina efG 150 mg 300 mg

stribild® 200 mg 245 mg 150 mg

trizivir® 300 mg 150 mg 300 mg

truvada® 200 mg 245 mg

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VALORACIÓN

CRIZOTINIB XALKORI® (Pfizer)

Grupo terapéutico (atC): L01XE. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. Otros citostáticos: inhibidores directos de la pro-teína cinasa.

indicaciones autorizadas: Tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.Condiciones de conservación y dispensación:- H: Medicamento hospitalario - PN: Precio notificado- R: Requiere receta médica - C: Caducidad inferior a cinco años.

valoraCiÓn Global: innovaCiÓn moderada. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la tera-péutica estándar. ♣ ♣

novedad molecular: Mecanismo de acción selectivo frente a biomarcadores específicos. ⇑

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑAfármaco medicamento® laboratorio año

raltegravir Isentress Merck Sharp Dohme 2007

COSTE ANUAL DIRECTO DEL MEDICAMENTOfármaco dosis diaria Coste anual

stribild® (elvitegravir 150/cobicistat 150/emtricitabina 200/ tenofovir 245) 1 comp/24 h 13.107,76 €atripla® (efavirenz 600/emtricitabina 200/ tenofovir 245) 1 comp/24 h 9.578,45 €

truvada® (emtricitabina 200/ tenofovir 245) + reyataz® (azatanavir 300) + Norvir (ritonavir 100) 1+1+1 comp/24 h 12.714,78 €

− Berenguer J, Pedrol PD, Polo R, Lozano F, López J, et al. Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida. Docu-mento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respec-to al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. (Actualización enero 2013). http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/publicaciones/profSanitarios/docTARGesidaPNS2013Def.pdf

− Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/

− DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, Molina JM, Gathe J, Ra-manathan S, Wei X, Yale K, Szwarcberg J, White K, Cheng AK, Kearney BP; GS-236-0103 Study Team. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fu-marate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-infe-riority trial. Lancet. 2012; 379(9835): 2429-38. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60918-0.

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BIBLIOGRAFIA

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CÁNCER DE PULMÓN

Según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, 2014), en 2012 se produ-jeron en todo el mundo 14,09 mi-llones de nuevos casos de cáncer (7,43 en hombre y 6,66 en muje-res), 8,20 millones de muertes por esta causa (4,65 en hombres 3,55 en mujeres) y había 32,6 millones de personas viviendo con cáncer cinco años después de su diag-nóstico (15,36 en hombres y 17,18 en mujeres). La incidencia1 global estandarizada por edad era de 182 casos por 100.000 habitantes (205 en hombres y 165 en mujeres) y el riesgo de padecer cáncer antes de los 75 años era del 18,5% (21,0% en hombres y 16,4% en mujeres). Por su parte, las tasas de morta-lidad2 ajustadas por edad fueron de 102,4 por 100.000 habitantes (126,3 en hombres y 82,9 en mu-jeres), con un riesgo de muerte por cáncer antes de los 75 años del 10,4% (12,7% en hombres y 8,4% en mujeres). Por su parte, la tasa de prevalencia3 a cinco años ajus-tada por edad fue de 627 casos por 100.000 habitantes (592 en hom-bres y 661 en mujeres). Los tipos de cáncer más frecuentes en hom-bres fueron los de pulmón, prós-tata y colon/recto, mientras que en

1 La incidencia de una enfermedad se define como el número de casos nuevos que aparecen en una determi nada pobla-ción en un periodo de tiempo establecido (generalmente, un año) en relación con la población total en ese mismo periodo de tiempo.

2 La mortalidad indica el número de fa-llecimientos por una causa determinada en un periodo de tiempo determinado (ge-neralmente, un año), relación al número de habitantes de un área determinada.

3 La prevalencia de una enfermedad se define como el número total de casos en un determinado momento en relación con la población total viva. Los datos ofrecidos se refieren exclusivamente a la población adulta.

las mujeres fueron los de mama, colon/recto y pulmón.

En Europa se registra el 27% (3,74 millones; 1,99 en hombres y 1,75 en mujeres) de todos los casos mundiales de cáncer, a pesar de que la población europea repre-senta menos del 10% de la pobla-ción mundial. Se registraron 1,93 millones de muertes por cáncer (1,08 en hombres y 0,85 en muje-res) y la prevalencia a cinco años fue de 9,79 millones (4,86 en hom-bres y 4,93 en mujeres).

Por lo que respecta a España, la incidencia registrada por IARC en 2012 fue de 215.534 casos (128.550 en hombres y 86.984 en mujeres), de los que el 60% se produjeron en mayores de 65 años (64% en hombres y 55% en mujeres), con una tasa estandarizada por edad de 249,1 por 100.000 habitantes (312,8 en hombres y 198,2 en mu-jeres). Los más comunes en hom-bres fueron los de próstata (27.853, un 21,7% de todos los cánceres, tasa de incidencia de 65,2 por 100.000), pulmón (21.780; 16,9% y 52,5/100.000) y colon/recto (19.261; 15,0% y 43,9/100.000). En mujeres, los cánceres más comu-nes fueron los de mama (25.512; 29,0% y 67,3/100.000), colon/recto (12.979; 14,9% y 24,2/100.000) y cuerpo de útero (5.121; 5,9% y 11,6/100.000).

En cuanto a la mortalidad por cán-cer en España, el número total de muertes por cáncer en 2012 fue de 102.762 casos (63.579 hombres y 39.183 mujeres), de los que el 74% se produjeron en personas mayores de 65 años (idéntico en hombres y en mujeres), con una tasa estanda-rizada de mortalidad ajustada por edad de 98,1 muertes por 100.000 habitantes (136,1 en hombres y 67,0 en mujeres). Las muertes más frecuente por tipo de cáncer fueron en hombres de pulmón (17.430; 27,4% de todas las muertes por cáncer, con una tasa estandarizada de mortalidad de 27,4 muertos por 100.000 habitantes), de colon/

recto (8.742; 13,7% y 17,1/100.000) y de próstata (5.481; 8,6% y 8,6/100.000); mientras que en mu-jeres fueron los de mama (6.075; 15,5% y 11,9/100.000), colon/recto (5.958; 15,2% y 8,4/100.000) y pul-món (3.688; 9,4% y 8,0/100.000).

Finalmente, la prevalencia de cáncer en España en 2012 era de 581.688 casos (326.493 hombres y 255.195 mujeres) con una tasa de 1.468 casos por 100.000 habitan-tes (1.679 en hombres y 1.264 en mujeres). Los cánceres más preva-lentes a cinco años en España fue-ron, en los hombres, los de próstata (102.559 casos, un 31,4% del total de cánceres y una tasa ajustada por edad de 527 por 100.000 habitan-tes), de colon/recto (53.691; 16,4% y 276/100.000) y vejiga (39.824; 12,2% y 205/100.000); mientras que en mujeres fueron los de mama (104.210; 40,8% y 516/100.000), de colon/recto (36.014; 14,1% y 178/100.000) y cuerpo del útero (19.272; 7,6% y 95,5/100.00).

Por lo que se refiere al cáncer de pulmón, los datos globales en España para 2012 indican que se trata del segundo tipo de cáncer con mayor incidencia anual (26.715 nuevos casos diagnosticados; un 12,4% del total, con una tasa ajus-tada por edad de 30,3 casos por 100.000 habitantes); con 21.118 muertes (20,6% de todas las aso-ciadas a cáncer y una tasa global de mortalidad de 22,8 por 100.000 ha-bitantes); esta elevada tasa de mor-talidad es responsable de que la prevalencia a cinco años del cáncer de pulmón ocupe un lugar inferior (el 5º, con 28.148 casos y una tasa estandarizada de 71,0/100.000). Considerando específicamente a los hombres, es también el se-gundo tipo de cáncer con mayor incidencia anual (21.780; 16,9% y una tasa de 52,5/100.000); es la primera causa de muerte por cán-cer (17.430; 27,4% y una tasa de 40,3/100.000), mientras que solo ocupa el 4º lugar en cuanto a pre-valencia a cinco años (28.148; 7,0%

CrizotinibXALKORI® (Pfizer)

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y 117/100.000). En el caso de las mujeres, es el cuarto tipo de cáncer con mayor incidencia anual (4.935; 5,7% y una tasa de 11,3/100.000); es la 3ª causa de muerte por cán-cer (3.688; 9,4% y una tasa de 8,0/100.000), y está en 10º lugar en cuanto a prevalencia a cinco años (5.380; 2,1% y 26,6/100.000).

De acuerdo con los datos anterio-res, la incidencia anual de cáncer de pulmón en España es 4,6 veces mayor en hombres, mientras que la tasa de mortalidad es 5,0 veces mayor y la prevalencia a cinco años es 4,4 veces mayor. Es diagnosti-cado sobre todo en personas entre los 60 y los 65 años y menos del 15% lo son en menores de 30 años.

Sus principales causas incluyen carcinógenos, cuya exposición causa cambios acumulativos sobre el ADN celular, acumulándose pro-gresivamente alteraciones genéti-cas que transforman el epitelio que reviste los bronquios del pulmón, hasta conducir a la transformación de células normales en neoplásicas. Aunque son varios los agentes etio-lógicos ambientales y laborales y los factores genéticos, el desarrollo del cáncer de pulmón ha ido en pa-ralelo a la generalización del hábito de fumar. Desde el punto de vista etiopatogénico, entre fumadores de tabaco el riesgo de padecer cán-cer de pulmón es 22 veces superior que entre no fumadores. En el humo del tabaco existen agentes carcinó-genos entre los que cabe destacar los hidrocarburos aromáticos policí-clicos, sobre todo el benzopireno, el metilcolantreno y el benzoantraceno.

Hasta el 80% de los casos de cáncer de pulmón se detectan en etapas avanzadas, donde ya sólo es posible realizar tratamientos con quimioterapia o exclusivamente tra-tamientos de soporte. Por ello, el pronóstico general es desfavorable, con unas tasas globales de super-vivencia a un año de aproximada-mente el 30%, que son del 10-11% a cinco años. No se ha podido de-mostrar ningún factor responsable de la susceptibilidad genética, aun-que cada día existe más evidencia de la participación de factores ge-néticos y otros biomarcadores de susceptibilidad en la predisposición al cáncer de pulmón.

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, car-cinoides, etc.), la inmensa mayo-ría de los casos de cáncer de pul-món corresponde a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tra-dicionalmente, los carcinomas de pulmón se dividen en dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM). Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pul-món de células no pequeñas o no microcítico (CPNM). Esta distinción responde no sólo a criterios histo-lógicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes.

El carcinoma indiferenciado de células pequeñas o microcítico (CPM) es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de apa-rición de metástasis más precoces; supone el 15% de todos los casos de cáncer de pulmón. Por su parte, dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o de células no pequeñas se pueden definir tres grandes variantes, que acumulan prácticamente el 85% de los cán-ceres pulmonares:

− Carcinoma epidermoide o de cé-lulas escamosas: es el más fre-cuente (alrededor del 31% de todos los cánceres de pulmón) y se localiza preferentemente en los bronquios principales, seg-mentarios o subsegmentarios. Es el más claramente relacio-nado con el consumo de tabaco. Comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente se ve ne-crosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de células escamosas bien diferen-ciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer.

− Adenocarcinomas: representan también cerca del 30% de todos

los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suelen ori-ginar en el tejido pulmonar pe-riférico y, aunque la mayoría de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al há-bito de fumar cigarrillos, sin em-bargo entre aquellos que nunca han fumado en sus vidas o deja-ron de fumar hace varias déca-das, son la forma más frecuente de cáncer de pulmón. Uno de los subtipos de adenocarcinomas, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindivi-duales en las respuestas a los tratamientos.

− Los carcinomas de células gran-des representan un 11% de todas las formas de cáncer de pulmón y son tumores que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente diferenciadas y tien-den a metastatizar pronto.

− El carcinoma de células gigan-tes y estrelladas supone apenas un 0,4% de todas las formas de cáncer de pulmón.

La estadificación del cáncer de pulmón (de I a IV) permite enfocar adecuadamente y comparar los resultados del tratamiento. Como se aprecia en la tabla 1 (Juárez, 2011), combina tres criterios bási-cos, como ocurre en otros tumores sólidos: características del tumor primario (T), afectación de ganglios linfáticos regionales (N) y existencia de metástasis a distancia (M).

El tratamiento indicado en los es-tadios precoces (estadios I y II) del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es la resección quirúrgica, sin haberse demostrado todavía be-neficio con el tratamiento quimio-terápico adyuvante. Sin embargo, más del 65% de los casos son diag-nosticados cuando ya se encuen-tran en fases más avanzadas (IIIB y IV). Los estadios IIIA caracterizados por presentar afectación ganglionar mediastínica limitada son suscepti-bles de tratamiento quirúrgico tras la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimioterapia,

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NUEVOS FÁRMACOS

con lo que se ha mejorado la su-pervivencia de la resección aislada.

En los estadios IIIB tradicional-mente el tratamiento estándar es la asociación de quimioterapia y radio-terapia, considerándose tradicional-mente irresecables quirúrgicamente. Sin embargo, son cada vez más los estudios que incluyen a determina-dos pacientes en este estadio (sin derrame pleural ni afectación gan-glionar extensa) para recibir trata-miento preoperatorio quimiorradio-terápico o quimioterápico solo, y en caso de buenas respuestas podrían pasar a ser resecables. Con todo, prácticamente ningún paciente en fase IIIB o IV llega a curarse, por lo que el objetivo del tratamiento es, por el momento, solo paliativo. A pesar de ello, la introducción de los complejos de platino supuso un sig-nificativo incremento de los tiempos de supervivencia y de la calidad de vida de estos pacientes.

Es importante tener en cuenta que la afectación lin fática determina un peor pronóstico. La supervivencia se va reduciendo de forma significativa según avanza la evolución del tumor y oscila entre cinco años para un estadio inicial (IA) y menos de seis meses para un estadio final (IV). Por otra parte, si se atiende al grado de diferenciación celular, los tumores que contienen células más inma-duras son los que tienen un peor pronóstico. Globalmente, en torno al 20% de los pacientes con cáncer no

microcítico de pulmón siguen vivos a los cinco años del diagnóstico.

El tratamiento quimioterápico estándar de primera línea para el CPNM consiste en la monoterapia con complejos de platino (cispla-tino, carboplatino, oxaliplatino), que tienen tasas de respuesta objetiva del 15-32%, con medianas de 3-6 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8-12 meses para la supervivencia global. En caso de progresión, la segunda línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado consiste en mo-noterapia con taxanos (paclitaxel, docetaxel) o con pemetrexed, con tasas de respuesta objetiva de menos del 10% y medianas de 3 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8 meses para la supervivencia global. Otros fármacos antineoplásicos utilizados en segunda línea son la gemcita-bina y la vinorelbina.

Los dos inhibidores de tirosina cinasas autorizados para el trata-miento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico previamente tratados con una o dos líneas de quimio-terapia, son erlotinib y gefitinib, cuyas tasas objetivas de respuestas son en pacientes sin selección de mutaciones oncogénicas bastante discretas (tasas de respuesta obje-tiva menores del 10% y medianas de poco más de dos meses para la

supervivencia libre de progresión tumoral y de 7 meses para la su-pervivencia global). Sin embargo, cuando se emplean como primera línea en pacientes seleccionados con mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+) y con la au-sencia de mutaciones K-RAS, se han conseguido tasas de respuesta objetiva por encima del 60% y una supervivencia libre de progresión tumoral de 9-13 meses.

Sin duda, los inhibidores de tiro-sina cinasas – los “inib”, cuya ca-beza de línea es el imatinib – están alcanzando cada vez mayor proyec-ción en diferentes tipos de cáncer, también en el de pulmón. Existen múltiples isoformas de tirosina ci-nasa, algunas de las cuales están implicadas en procesos de prolife-ración, angiogénesis y metástasis tumoral en diferentes formas de cáncer. En este sentido, cabe citar a los receptores del Factor de Creci-miento Epidérmico (EGFR), del Fac-tor de Crecimiento Endolial Vascu-lar (VEGFR), del Factor Estimulante de Colonias de tipo 1 (CSF-1R), del Factor Neurotrófico derivado de Cé-lulas Gliales (RET)4, etc.

4 El factor neurotrófico derivado de cé-lulas gliales (GDNF) es una proteína que promueve la supervivencia de muchos tipos de neuronas. La forma madura de la proteína es un ligando para el producto del protooncogén RET.

Tabla 1. Estadificación del cáncer de pulmón

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El EGFR es probablemente el tipo de proteína cinasa mejor estudiada hasta ahora en oncología. Se trata de una proteína enzimática que actúa como reguladora de diversas funciones celulares especialmente implicadas en el crecimiento celu-lar neoplásico, tanto en lo que se refiere a la proliferación, super-vivencia, reparación, adhesión, migración y angiogénesis; de ahí, que se haya convertido en un ob-jetivo terapéutico de primer orden. Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de Cre-cimiento Epidérmico) y otros pép-tidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el Factor de Crecimiento Transformante alfa (TGF-a) y la amfiregulina, entre otros. Tanto el EGF como el TGF-a son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesa-rios para continuar con el ciclo de división celular.

El EGFR forma parte de una fa-milia bioquímica de receptores denominada erbB, formada por cuatro receptores (Human Epider-mic Receptor, HER): EGFR (HER-1, erbB1, c-erbB), HER-2 (erbB2/neu), HER-3 (erbB3) y HER-4 (erbB4), que en condiciones nor-males se encuentran en la mem-brana de la célula. Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcino-génesis que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resisten-cia a la apoptosis. Los erbB están presentes en células de otros tu-mores sólidos; en este sentido, se detecta en el 40-80% de los cán-ceres no microcíticos de pulmón, en el 95-100% de los cánceres de cabeza y cuello, en el 40-50% del cáncer renal, en el 25-80% de los tumores colorrectales y en el 25-35% de los cánceres de mama, en este caso, específicamente como HER2/neu (Cuéllar, 2011).

En la actualidad se están llevando a cabo estudios sobre marcadores moleculares que pudieran impli-car una acción antitumoral más selectiva y, por tanto, mejorar la respuesta terapéutica del cáncer

de pulmón no microcítico. Así, al considerar las mutaciones espe-cíficas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la utilización de erlotinib y de gefiti-nib mejora notablemente los re-sultados en este tipo de cáncer. Igualmente, la presencia de una traslocación en el gen que codi-fica la cinasa asociada al linfoma anaplásico (ALK) ha sido identifi-cada como un marcador biológico potencialmente útil para el trata-miento selectivo de determinados inhibidores de tirosina cinasas, como es el caso del crizotinib.

ACCIÓN Y MECANISMO

Crizotinib es un inhibidor especí-fico y selectivo de la tirosina cinasa de tipo ALK y sus variantes onco-génicas (EML-ALK, NPM-ALK), así como del Receptor del Factor de Crecimiento de los Hepaticitos (c-Met/HGFR) y enzimas RON en varias líneas celulares humanas. Como consecuencia de ello, el crizotinib inhibe la proliferación, migración, invasión y motilidad de células tumorales y endoteliales, lo que induce un efecto antitumoral y antiangiogénico. Ha sido autori-zado para el tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no mi-crocítico avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y previamente tratado.

La cinasa del linfoma anaplásico (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) es también conocida como recep-tor de la tirosina cinasa de ALK o CD246. Se trata de un enzima que en los seres humanos está codi-ficada por el gen ALK y que des-empeña un papel importante en el desarrollo del cerebro y ejerce sus efectos sobre neuronas específicas. Sin embargo, el gen ALK puede actuar como un oncogén de tres maneras diferentes: mediante la formación de un gen de fusión con otros genes, mediante la obtención de copias adicionales de genes o con mutaciones del código de ADN para el propio gen.

Un determinado trasvase de material genético o translocación

entre los cromosomas 2 y 5, de-nominado t(2;5)(p23;q35), está asociada con aproximadamente el 60 % de los casos de linfoma ana-plásico no microcítico. La trans-locación crea un gen de fusión de la cinasa del linfoma anaplá-sico (ALK) y de la nucleofosmina (NPM), de tal manera que la frac-ción 3’ de la ALK (proveniente del cromosoma 2 y que codifica para el dominio catalítico), está fusio-nada a la porción 5’ de NPM, pro-veniente del cromosoma 5. El pro-ducto de fusión formado (NPM/ALK) se traduce en una proteína quimérica denominada p80, que es oncogénica y característica de este tipo tumoral. El gen de fusión de EML4-ALK es responsable de aproximadamente el 2-5 % de los casos cáncer de pulmón no micro-cítico. La resistencia tumoral al cri-zotinib por parte de las tirosina ci-nasas ALK parece estar relacionada con algunas mutaciones especí-ficas detectadas en clínica, con-cretamente las L1196M, G1269A, C1156Y, L1152R y F1174L.

Además de las tirosina cina-sas mencionadas, el crizotinib es capaz de inhibir la fosfodiesterasa de tipo 4 (PDE4), potencialmente asociada a algunos eventos adver-sos del medicamento.


El crizotinib está estrechamente relacionado estructural y farmaco-lógicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de la tirosina cinasa y particularmente, con el gefitinib, así como con el propio imatinib, cabeza de la serie. Estructuralmente, se trata de la (R)-3-[1-(2,6-Dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pira-zol-4-il]piridin-2-amina.

Se han desarrollado modelos moleculares de relación estruc-tura-actividad para este grupo de sustancias. En todos los casos, las interacciones estéricas y elec-trostáticas han demostrado ser las más determinantes para el efecto inhibitorio sobre las diversas tiro-sina cinasa conocidas.

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NUEVOS FÁRMACOS


La eficacia y la seguridad clínicas del crizotinib han sido aceptable-mente contrastadas en la indica-ción autorizada mediante varios ensayos clínicos; no obstante, algu-nos de ellos aún no han finalizado, motivo por el cual la autorización por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) tiene por el momento un carácter condicional, a la espera de disponer de los resul-tados definitivos.

Los datos clínicos actualmente disponibles más relevantes co-rresponden a tres ensayos clínicos abiertos, multicéntricos y multina-cionales, en los que se incluyó a pa-cientes con cáncer de pulmón no microcítico ALK+ (positivos para la cinasa del linfoma anaplásico) tra-tados crizotinib por vía oral en dosis de 250 mg/12 h, a lo largo de todo el estudio.

Como variables de eficacia se em-plearon las habitualmente utiliza-das en ensayos clínicos en cáncer y particularmente:

− Tasa de respuesta objetiva: Porcentaje de pacientes con respuesta completa o parcial confirmada, de acuerdo con el protocolo RECIST, al final del estudio.

− Duración de la respuesta: Tiempo (mediana) transcurrido desde la primera respuesta tu-moral objetiva y documentada hasta el primer signo documen-tado de progresión tumoral o de muerte por cualqv uier causa.

− Supervivencia sin progresión tu-moral: Tiempo (mediana) trans-currido desde la primera dosis suministrada al paciente hasta el primer signo documentado de progresión tumoral o de muerte por cualquier causa.

− Supervivencia global: Tiempo (mediana) transcurrido desde la primera respuesta tumoral ob-jetiva y documentada hasta la muerte por cualquier causa.

Otras variables determinadas en los ensayos clínicos fueron el tiempo hasta obtener una respuesta tumoral objetiva, la probabilidad de supervi-vencia a los 6 y 12 meses, etc.

El primero de los estudios (A8081001; Camidge, 2012) es un estudio de fase I/II realizado sobre 125 pacientes con 51 años de me-diana de edad (14% con más 65 años), 50% hombres, 61% de raza caucásica, 72% no había fumado nunca, 94% con metástasis, 59% pretratados con radioterapia y con tratamiento quimioterápico previo con 1 (38%), 2 (25%) o 3 o más lí-neas de quimioterapia (38%). Los resultados mostraron unas tasas de

respuesta objetiva del 60,3% (IC95% 51,0 a 69,1), de las que un 2,5% co-rrespondían a respuestas completas y un 57,9% a respuestas parciales. La duración de la respuesta fue de 48,1 semanas (IC95% 35,7 a 64,1), la supervivencia sin progresión tu-moral fue de 9,2 meses (IC95% 7,3 a 12,7) y la supervivencia global de 29,6 meses. La probabilidad de su-pervivencia a los seis meses de tra-tamiento fue del 87,5% (IC95% 80,1 a 92,3) y del 72,3% (IC95% 62,9 a 79,7). El tiempo transcurrido hasta la res-puesta tumoral fue de 7,9 semanas (IC95% 2,1 a 39,6).

El segundo estudio (A8081005) es de fase II y fue llevado a cabo en 261 pacientes con 52 años de mediana (11% con más 65 años), 46% hombres, 58% de raza caucá-sica, 67% no había fumado nunca, 92% con metástasis, 59% pretra-tados con radioterapia y con trata-miento quimioterápico previo con 1 (10%), 2 (35%) o 3 o más líneas de quimioterapia (55%). Las tasas de respuesta objetiva fueron del 53,3% (IC95% 47,0 a 59,6), con un 1,6% de respuestas completas y un 51,8% de parciales. La duración de la respuesta fue de 42,9 semanas (IC95% 36,1 a 49,7) y la superviven-cia sin progresión tumoral fue de 8,5 meses (IC95% 6,2 a 9,9). La pro-babilidad de supervivencia a los 12 meses de tratamiento fue del 61% (IC95% 49 a 71) y el tiempo transcu-rrido hasta la respuesta tumoral fue de 6,1 semanas (IC95% 4,9 a 30,4).

El último de estos estudios (A8081007; Shaw, 2013) es un estudio de fase III, que todavía se encuentra en fase desarrollo y que fue diseñado para comparar crizo-tinib con quimioterapia a base de pemetrexed (500 mg/m2, adminis-trado IV cada 21 días) o docetaxel (75 mg/m2, administrado IV cada 21 días) como segunda línea de tratamiento 347 pacientes refracta-rios a los complejos de platino, con 51 años de mediana de edad, 44% hombres, 63% no había fumado nunca y 35% con metástasis ce-rebrales. Los resultados mostraron unas tasas de respuesta objetiva del 65,3% (IC95% 57,7 a 72,4) con crizotinib y del 19,5% (IC95% 13,9 a 26,2) con la quimioterapia de refe-rencia (pemetrexed o docetaxel). La

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supervivencia sin progresión tumo-ral fue de 7,7 meses (IC95% 6,0 a 8,8) y de de 7,7 meses (IC95% 6,0 a 8,8) con pemetrexed o docetaxel. De acuerdo con esto último, la tasa de riesgo (hazard ratio) de progresión tumoral o muerte en los pacien-tes tratados con crizotinib fue de 0,48 (IC95% 0,37 a 0,64; p<0,001), comparada con la quimioterapua de referencia. Por lo que respecta a la supervivencia global, los datos preliminares encontró valores me-dianos de 20,3 meses (crizotinib) y 22,8 meses (pemetrexed o do-cetaxel), aunque no mostraron di-ferencias significativas entre los brazos de tratamiento, con una tasa comparada de riesgo (HR) de muerte con crizotinib de 1,021 (IC95% 0,677 a 1,540; p=0,539) con relación a pemetrexed o docetaxel.

Los eventos adversos más fre-cuentemente asociados al trata-miento en los ensayos clínicos no comparativos fueron neutropenia (10% total; 7% graves), anorexia (19; 0), neuropatía (11;0), vértigo (15;0), disgeusia (13;0), visión bo-rrosa y otros trastornos de la visión (58;<1), vómitos (41;<1), náusea (54;<1), estreñimiento (29;<1), edema (27;0), fatiga (22;2) y au-mento de los valores de transami-nasas ALT (14;5) y AST (10;2).

En comparación con la quimiote-rapia con pemetrexed o docetaxel, la tasa de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento con crizotinib fue del 31,4% vs. 31,0%. Se suspendió definitivamente el tratamiento por este motivo en el 17% de los tratamientos con crizo-tinib y en el 14% con pemetrexed o docetaxel.


Crizotinib es un inhibidor especí-fico y selectivo de la tirosina cinasa de tipo ALK y sus variantes onco-génicas (EML-ALK, NPM-ALK), así como del Receptor del Factor de Crecimiento de los Hepaticitos (c-Met/HGFR) y enzimas RON en varias líneas celulares humanas. Como consecuencia de ello, crizo-tinib inhibe la proliferación celular,

migración, invasión y motilidad en células tumorales y endoteliales, lo que induce un efecto antitumoral y antiangiogénico.

El medicamento ha sido autori-zado para el tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no mi-crocítico avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.

Los datos procedentes de los en-sayos clínicos disponibles indican tasas de respuesta objetiva tumoral del 53% al 65%, una supervivencia sin progresión tumoral que va de 7,7 a 9,2 meses y una superviven-cia global estimada entre 20,3 y 29,6 meses. Aunque estos datos son muy sugerentes, teniendo en cuenta el avanzado nivel de desarrollo tumoral de los pacientes en los que se obtu-vieron, debe tenerse en cuenta que algunos de los estudios clínicos aún no han finalizado, especialmente en lo que se refiere a la supervivencia global, posiblemente la variable más robusta y relevante clínicamente en terapia anticancerosa. En cualquier caso, los datos preliminares con cri-zotinib son muy similares a los ob-tenidos con la quimioterapia de re-ferencia (pemetrexed o docetaxel). Es interesante, en cualquier caso, considerar que el crizotinib mejoró la supervivencia sin progresión tumoral en relación a la quimioterapia de re-ferencia (7,7 vs. 3,0 meses) y la tasa de respuesta objetiva (65 vs. 20%).

El crizotinib parece ser algo más tóxico que la quimioterapia de refe-rencia, al menos en segunda línea de tratamiento (tras fracasar la te-rapia con complejos de platino), al menos en lo que se refiere a toxi-cidad hepática, pulmonar, cardiaca y digestiva; por el contrario, fue menos tóxica a nivel hematológico, como era de prever.

Actualmente hay seis ensayos clí-nicos de fase III en pleno desarrollo en la Unión Europea, algunos con ramas en España, en los que se están estudiando el potencial del crizotinib en cáncer de pulmón no microcítico ALK+, particularmente su utilización en primera línea (pa-cientes no tratados previamente con quimioterapia).

Lo que no cabe duda es que crizo-tinib supone una innovación al ac-tuar selectivamente sobre cuadros

clínicos que pueden ser adecuada-mente diagnosticados gracias a la existencia de marcadores biológi-cos, como es el caso de la cinasa del sarcoma anaplásico (ALK), lo que permite obtener unos resulta-dos clínicos relevantes.

La detección de marcadores mo-leculares específicos está permi-tiendo mejorar la respuesta tera-péutica del cáncer de pulmón no microcítico. Así, al considerar las mutaciones específicas del recep-tor del factor de crecimiento epi-dérmico (EGFR), la utilización de erlotinib y de gefitinib mejora no-tablemente los resultados en este tipo de cáncer. En este sentido, cuando estos fármacos se emplean como primera línea en pacientes con mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+) y con la ausen-cia de mutaciones K-RAS, se con-siguen tasas de respuesta objetiva por encima del 60% y una supervi-vencia libre de progresión tumoral de 9-13 meses, muy por encima de las tasas de respuesta objetiva me-nores del 10% y medianas de poco más de dos meses para la supervi-vencia libre de progresión tumoral y de 7 meses para la supervivencia global, que se obtienen en adultos con cáncer de pulmón no microcí-tico localmente avanzado o metas-tásico previamente tratados con una o dos líneas de quimioterapia, sin una selección de mutaciones.

En esta misma línea, la presencia de una traslocación en el gen que codifica la cinasa asociada al linfoma anaplásico (ALK) ha sido identificada como un marcador biológico poten-cialmente útil para el tratamiento selectivo de determinados inhibi-dores de tirosina cinasas, como es el caso del crizotinib. De hecho, la translocación genética que implica la ALK ocurre en el 2-5% de todos los casos de cáncer de pulmón no microcítico y predominantemente en personas jóvenes (menores de 50 años) con adenocarcinomas y no fumadoras (Gridelli, 2014). Están en desarrollo otros muchos inhibidores específicos de cinasas proceden-tes de genes mutados, como ROS, c-Met, FGFR, mTOR, IGFR, y RET (Alamgeer, 2013).

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NUEVOS FÁRMACOS

VALORACIÓN

CRIZOTINIB XALKORI® (Pfizer)

Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. Otros citostáticos: inhibidores directos de la pro-teína cinasa.Indicaciones autorizadas: Tratamiento de adultos con carcinoma de pulmón no microcítico avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.

Condiciones de conservación y dispensación:- H: Medicamento hospitalario- R: Requiere receta médica- PN: Precio notificado- C: Caducidad inferior a cinco años.

VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la tera-péutica estándar. ♣ ♣

Novedad molecular: Mecanismo de acción selectivo frente a biomarcadores específicos. ⇑

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco Medicamento® Laboratorio AñoImatinib Glivec Novartis 2002Erlotinib Tarceva Roche 2006Sunitinib Sutent Pfizer 2007Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb 2007Sorafenib Nexavar Bayer 2007Lapatinib Tyverb Glaxo 2008Nilotinib Tasigna Novartis 2008Gefitinib Iressa AstraZeneca 2010Pazopanib Votrient Glaxo 2011

− Alamgeer M, Ganju V, Watkins DN. Novel therapeutic targets in non-small cell lung cancer. Curr Opin Pharmacol. 2013; 13(3): 394-401. doi: 10.1016/j.coph.2013.03.010.

− Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, Iafrate AJ, Varella-Garcia M, Fox SB, Riely GJ, Solomon B, Ou SH, Kim DW, Salgia R, Fidias P, Engelman JA, Gandhi L, Jänne PA, Costa DB, Shapi-ro GI, Lorusso P, Ruffner K, Stephenson P, Tang Y, Wilner K, Clark JW, Shaw AT. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012; 13(10): 1011-9. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70344-3.


− Cuéllar Rodríguez S. Antineoplásicos activos sobre los reguladores celulares. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos neoplásicos e inmunológicos. Edita: Consejo Ge-neral de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid; 2011, pp. 71-96.

− European Medicines Agency. Xalcori. European Public As-sessment Report (EPAR). EMA/509244/2012; EMEA/H/C/002489.http://www.ema.europa.eu/.

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− Gridelli C, Peters S, Sgambato A, Casaluce F, Adjei AA, Ciar-diello F. ALK inhibitors in the treatment of advanced NSCLC. Can-cer Treat Rev. 2014; 40(2): 300-6. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.07.002.

− Juárez Morales MC, de Miguel Díez J. Terapéutica farmacoló-gica del cáncer de pulmón. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos neoplásicos e inmunológicos. Edita: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid; 2011, pp. 295-306.

− Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki RG, Ou SH, Dezube BJ, Jänne PA, Costa DB, Varella-Garcia M, Kim WH, Lynch TJ, Fidias P, Stubbs H, Engelman JA, Se-quist LV, Tan W, Gandhi L, Mino-Kenudson M, Wei GC, Shree-ve SM, Ratain MJ, Settleman J, Christensen JG, Haber DA, Wilner K, Salgia R, Shapiro GI, Clark JW, Iafrate AJ. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010; 363(18): 1693-703. doi: 10.1056/NEJMoa1006448.

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BIBLIOGRAFIA

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HIPERTENSIÓN PERIOPERATORIA

La hipertensión arterial tiene una elevada prevalencia en la población quirúrgica y es una de las causas más frecuentes de cancelación de una intervención. Se asocia a un aumento del riesgo de complicacio-nes perioperatorias, especialmente relacionado con la repercusión sistémica de la hipertensión y con oscilaciones importantes de la pre-sión arterial durante la cirugía. Por otro lado, el aumento de la edad media de la población y la cada vez más frecuente indicación quirúr-gica para el tratamiento de los pa-cientes de edad avanzada – en los que la hipertensión arterial es habi-tual – hace que los anestesiólogos se encuentren frecuentemente con este problema (Sierra, 2008).

La prevalencia de hipertensión ar-terial en la población que se somete a una intervención quirúrgica es muy alta, estimándose globalmente entre un 30% y 40%, porcentajes que llegan a doblarse en los pa-cientes de edad avanzada. En este sentido, en estudio realizado en Cataluña (Sabaté, 2007), encontró una prevalencia general del 33,6%, siendo superior al 60% en los pa-cientes mayores de 70 años.

La Hipertensión perioperatoria se define como la elevación sostenida de la presión arterial media superior al 20% de la presión habitual, mien-tras que la hipotensión perioperato-ria como un descenso de más de un 20% de la presión arterial ha-bitual con una duración suficiente como para comprometer la perfu-sión de órganos.

La hipertensión arterial es una de las causas más frecuentes de aplazamiento de una cirugía; sin embargo, la presión arterial no es necesariamente la misma cuando es registrada inmediatamente antes de la inducción anestésica que en periodos previos. De hecho, la an-

siedad o el ayuno, entre otros facto-res, pueden aumentar la presión ar-terial en el ante-quirófano. Por ello, se suele utilizar como valores de referencia de la presión arterial, a efectos de preparación quirúrgica, la mínima registrada el día anterior a la intervención o la registrada en la visita preoperatoria.

Durante el período perioperatorio, una de las misiones de los aneste-siólogos mantener la presión arte-rial lo más próxima posible a la ha-bitual, teniendo en cuenta que los pacientes con hipertensión crónica presentan con más frecuencia ines-tabilidad hemodinámica, arritmias, cardiopatía isquémica, complica-ciones neurológicas y fracaso renal durante el postoperatorio. Bien es cierto que la imposibilidad de ais-lar la hipertensión de otros factores de riesgo cardiovascular dificulta especificar cuál es el papel de la hipertensión en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares perioperatorias.

En general, el riesgo de complica-ciones perioperatorias parece estar especialmente relacionado con las repercusiones sistémicas de la hipertensión; un riesgo que es su-perior en pacientes que presentan lesión de órgano diana: insuficien-cia cardíaca congestiva, cardiopa-tía isquémica, insuficiencia renal e ictus. Además, es frecuente que la hipertensión esté acompañada de otros factores de riesgo cardiovas-cular como la dislipemia, obesidad, diabetes, etc.; de hecho, sólo se presenta aislada en un 20% de los casos.

En general, si el paciente estaba bien controlado preoperatoria-mente con un fármaco, la forma parenteral del mismo agente puede ser efectiva para su control perio-peratorio; en el caso de que exista riesgo de sobrecarga de volumen, empleo de furosemida resolverlo; si se asocia taquicardia, un betablo-queante puede ser una buena elec-ción; la conjunción de hipertensión e insuficiencia cardíaca pueden

mejorar con IECA/ARA II (contro-lando la función renal y el nivel de potasio sérico), mientras que en pacientes con antecedentes de co-ronariopatía o isquemia miocárdica activa está indicado el empleo de nitroglicerina o de betabloquean-tes. El fármaco de elección en los cuadros de hipertensión grave que precisan un control rápido sigue siendo el nitroprusiato sódico.

Un aspecto relevante es que el uso de la medicación por vía oral en el perioperatorio está limitado por las circunstancias de la cirugía, pero también por la vía de adminis-tración, la mayor o menor rapidez del inicio de acción y la dificultad de controlar el grado de descenso de la presión conseguido por el fármaco. Algunos, pero no todos, pueden ser administrados por vía endovenosa; hay fármacos, como el nifedipino o el captopril, que se pueden administrar por vía sublin-gual, siendo efectivos en 10-30 minutos. Sin embargo, no se reco-mienda esta vía de administración por el riesgo de una respuesta hipo-tensora no controlada, que puede provocar isquemia miocárdica o cerebral. Además, la existencia de determinadas circunstancias puede hacer recomendable el uso o no de determinados medicamentos (con-traindicaciones, interacciones, limi-taciones funcionales fisiológicas, etc.). En el momento en que el pa-ciente recupere la tolerancia diges-tiva, tras la intervención quirúrgica, se recomienda iniciar el tratamiento por vía oral, para facilitar la retirada posterior de los fármacos endove-nosos. Actualmente, los medica-mentos más utilizados en hiperten-sión perioperatoria son:

− Nitroprusiato sódico. Usado en la mayoría de las urgencias hipertensivas y en aneurisma di-secante de aorta; se emplea en dosis de 0,25-10 µg/kg/min en infusión IV continua. El inicio de su efecto es inmediato y la du-ración del efecto (tras suspender

ClevidipinoCLEVIPREX® (Ferrer)

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NUEVOS FÁRMACOS

la administración) es menor de 2 minutos. Está contraindicado en coartación de la aorta y debe usarse de forma precautoria en pacientes con hipertensión cra-neal y uremia.

− Nitroglicerina. Usado en is-quema coronaria; se emplea en dosis de 5-100 µg/min en infu-sión IV continua. El inicio de su efecto aparece en 2-5 minutos y la duración del efecto es 2-15 minutos.

− Hidralazina. Usado en eclamp-sia en dosis de 5-20 mg/20 min en bolo IV. El inicio de su efecto es en 10-20 minutos y la dura-ción del efecto es de 4 a 6 horas. Está contraindicado en cardiopa-tía isquémica y disección aórtica.

− Labetalol. Usado en la mayoría de las urgencias hipertensivas y en ictus, eclampsia y encefalo-patía hipertensiva; se emplea en bolos IV de 5-10 mg cada 5-10 min (hasta un máximo de 80 mg) o bien en infusión IV continua de 1-3 mg/min. El inicio de su efecto es en 5-10 min y la dura-ción del efecto es de 3-6 horas. Está contraindicado en insufi-ciencia cardiaca, EPOC, bronco-espasmo y bloqueo cardiaco de 2º o 3º grado.

− Esmolol. Usado para contrarres-tar las descargas adrenérgicas perioperatorias y en disección aórtica; se emplea en bolo IV de 250-500 µg, que puede repetirse a los 5 min y seguir infusión IV continua de 150 µg/min. El inicio de su efecto es en 1-2 min y la duración del efecto es de 10-20 min. Está contraindicado, como el labetalol, en insuficiencia car-diaca, EPOC, broncoespasmo y bloqueo cardiaco de 2º o 3º grado.

− Enalaprilo. Empleado en ictus mediante bolos IV de 1,25-5 mg en 5 min cada 6 h (hasta un máximo de 20 mg). El inicio de su efecto es en 15-60 min y la dura-ción del efecto es de 4-6 horas. Está contraindicado en hiperten-sión renovascular bilateral.

− Urapidilo. Usado en hiperten-sión perioperatoria; se emplea en bolos IV de 12,5-25 mg o bien en infusión IV continua de 5-40 mg/h. El inicio de su efecto es en

3-5 min y la duración del efecto es de 4-6 horas.

− Nicardipino. Indicado en la ma-yoría de las urgencias hiperten-sivas; se utiliza en bolos IV de 5-15 mg cada hora. El inicio de su efecto es en 5-10 min y la du-ración del efecto es de 2-4 horas. Está contraindicado en insufi-ciencia cardiaca y debe usar de forma precautoria en pacientes con isquemia coronaria.

ACCIÓN Y MECANISMO

El clevidipino es un agente anta-gonista de los canales L de calcio, capaz de reducir rápida e inten-samente la presión arterial, como consecuencia de un efecto rela-jante directo sobre las paredes vas-culares. Ha sido autorizado para la reducción rápida de la presión ar-terial en el entorno perioperatorio.

El clevidipino, administrado en forma de infusión IV, es capaz de provocar una reducción del 4-5% en la presión arterial sistólica a los 2-3 minutos de iniciada la administra-ción. La recuperación de la presión arterial previa se obtiene a los 5-15 minutos después de suspender la administración IV. Debido a su po-tente y rápido efecto vasodilatador, con acción selectiva arterial, puede producirse una taquicardia refleja, con aumento de un 10% del gasto cardiaco y el volumen sistólico.

El clevidipino forma parte del grupo de antagonistas del calcio de tipo dihidropiridina (DHP), cuya cabeza de serie es el nifedipina. Se trata de bloqueadores muy se-lectivos de la entrada de Ca2+ tra-vés de los canales iónicos de tipo L presentes en la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, preferen-temente arterial (coronaria, cere-bral o periférica), miocardio y fibras conductoras del impulso cardiaco. Los canales de tipo L son heteró-meros formados por 5 subunida-des (α1, α2, β, γ y δ), cuya unidad α1 contiene el poro iónico y el lugar donde se unen alostéricamente los fármacos antagonistas del calcio; el resto de las subunidades modulan la actividad del receptor. La unión

de los antagonistas del calcio a la subunidad α1 está modulada por los estados (activo, inactivo) del mismo; teniendo mayor afinidad por el estado inactivo, que es el que predomina durante la despola-rización, los antagonistas del calcio producen la estabilización de este estado y, por lo tanto, un bloqueo dependiente del voltaje de la co-rriente de Ca2+. El canal puede estar básicamente en 3 estados (activo, inactivo y reposo), pudiendo co-existir todos ellos.

El bloqueo de los canales L de Ca2+ por los antagonistas del calcio es de tipo uso-dependiente y vol-taje-dependiente. La dependencia de uso se traduce en que, cuantas más veces se abra el canal, mayor es la probabilidad de que sea blo-queado (por frecuencias cardiacas elevadas, por ejemplo). Es impor-tante señalar que el bloqueo ejer-cido por las dihidropiridinas es menos dependiente de la frecuen-cia, ya que pueden unirse al canal en estado de reposo y, adicional-mente, su potente acción vasodi-latadora provoca una activación simpática refleja que contrarresta sus acciones cardiodepresoras y antiarrítmicas directas.

En cuanto a la dependencia del voltaje del bloqueo ejercido por los antagonistas del calcio, quiere decir que el canal es bloqueado con mayor eficiencia en presencia de potenciales más despolarizados (–60 mV), tal como ocurre en los nodos sinoauricular (SA) y ventrí-culo-auricular (AV), en el miocar-dio isquémico y en el músculo liso vascular. Estas dos características permiten explicar por qué los an-tagonistas del calcio tienen mayor afinidad por las células nodales (hi-peractivas) y las musculares vascu-lares, produciendo vasodilatación vascular sin apenas modificar la actividad cardiaca, excepto en pre-sencia de algunas taquicardias su-praventriculares (Núñez, 2012).

Las dihidropiridinas de acción rá-pida y potente, como el clevidipino, producen una brusca reducción de la resistencia periférica y de la pre-sión arterial, activando por vía re-fleja los barorreceptores que, a su vez, aumentan el tono simpático y la actividad del sistema renina-

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angiotensina-aldosterona, poniendo en funcionamiento un mecanismo compensador que produce vaso-constricción periférica e incremento del gasto y de la frecuencia cardiaca (taquicardia), con un aumento de la demanda de oxigeno por el miocar-dio. Esta actividad refleja es tanto más acusada cuanto más rápido sea el comienzo de acción, más potente el efecto vasodilatador y mayores las oscilaciones en las concentraciones plasmáticas del fármaco.

La contracción de la musculatura lisa presente en la pared de los vasos sanguíneos está regulada por la concentración citosólica de Ca2+ libre. El vaso se contrae cuando hay una elevación de ésta como conse-cuencia de la entrada en la célula de Ca2+ a través de los canales de tipo L dependientes del voltaje. La vasodilatación se produce funda-mentalmente a nivel arteriolar, re-duciendo la resistencia periférica y la presión arterial. Su acción es mucho menor sobre el lecho ve-noso, modificando poco el retorno venoso y la precarga.

La vasodilatación arterial no es ge-neralizada, debido a que hay cierta selectividad por determinados le-chos vasculares. Afecta en mayor medida a aquellos vasos con mayor tono vascular en los que la contrac-ción muscular está más ligada a la entrada de Ca2+ (vasos de resisten-cia: arteriolas) que a la liberación de éste de sus depósitos intracelulares (vasos de conductancia). El efecto antihipertensivo es rápido y es di-rectamente proporcional a los valo-res previos de presión arterial.


El clevidipino es un antagonista de canales de calcio de tipo dihidropi-ridina (DHP), cuyo núcleo básico es la 4-fenil-1,4-dihidropiridina). Está estrechamente relacionado tanto química como farmacológicamente con el resto de miembros del grupo y, particularmente, con felodipino y nicardipino.

En las DHP, el átomo de nitrógeno piridínico se encuentra sin sustituir y cualquier mínima modificación

provoca la pérdida del efecto far-macológico. La longitud y el tipo de cadena del éster constituyen los principales determinantes de las propiedades farmacocinéticas de estos fármacos. En posición 4 del anillo piridínico debe ligarse un ani-llo bencénico mono- o bisustituido por agrupamientos de tipo desac-tivador (–Cl, –NO2, etc.), donde las posiciones relativas por orden de eficacia son o>m>p.


La eficacia y la seguridad del cle-vidipino han sido adecuadamente contrastadas mediante varios ensa-yos clínicos abiertos y controlados con placebo o con comparadores activos. Los estudios ESCAPE-1 y 2 (Efficacy Study of Clevidipine Assessing its Postoperative anti-hypertensive Effect in cardicac su-gery) son dos ensayos clínicos de fase III aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. En ellos se evaluó la utilización de clevidipino (0,4-8 µg/kg/min) o una emulsión lipídica al 20% (utilizada como placebo) en infusión IV con-tinua durante un periodo medio de 30 (4-60) minutos en pacientes sometidos a cirugía cardiaca y con hipertensión perioperatoria.

En el estudio ESCAPE-1 (Levy, 2007) se incluyeron 105 pacientes

con una presión arterial sistólica (PAS) de al menos 160 mmHg, uti-lizándose como variable primaria de eficacia� el porcentaje de pa-cientes que experimentaron una reducción de la PAS de al menos un 15%. Los resultados mostraron, tras una infusión IV continuada de al menos 30 minutos, una tasa de éxito con clevidipino del 92,5%, frente al 17,3% con placebo, siendo la diferencia estadísticamente signi-ficativa (p<0,0001). La administra-ción perioperatoria de clevidipino alcanzó el nivel de respuesta bus-cado (descenso del 15% de la PAS) en una media de 6,0 minutos (IC95% 5 a 8). Durante la administración de clevidipino se observó un mode-rado incremento del ritmo cardiaco y la incidencia de eventos adversos fue similar en ambos brazos de tra-tamiento.

Por su parte, el estudio ESCAPE-2 (Singla, 2008) incorporó a 110 pa-cientes con una presión arterial sis-tólica (PAS) de al menos 140 mm Hg durante las primeras cuatro horas del posperatorio. La tasa de éxito con clevidipino fue del 92,5%, frente al 17,3% con placebo, siendo la dife-rencia estadísticamente significativa (p<0,0001). El 91,8% de los tratados con clevidipino experimentaron un descenso persistente del 15% de la PAS, frente a 20,4% con placebo. La mediana de tiempo hasta alcanzar el objetivo terapéutico con clevidipino fue de 5,3 minutos (IC95% 4 a 7). No se observó incremento alguno del

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NUEVOS FÁRMACOS

ritmo cardiaco con ninguno de los tratamientos y entre los eventos adversos se observó solo con clevi-dipino fibrilación auricular (1,6%) e insomnio (1,6%) .

En un análisis de los datos de efi-cacia y seguridad (Aronson, 2008 y 2009) procedentes de tres ensayos clínicos aleatorizados, multicéntri-cos y abiertos (ECLIPSE; Evaluation of CLevidipine In the Perioperative treatment of hypertension assessing Safety Events), en los que se com-pararon perioperatoriamente en pa-ralelo clevidipino con nitroglicerina o nitroprusiato sódico y postope-ratoriamente con nicardipino (NIC) en un total de 1.512 pacientes so-metidos a cirugía cardiaca la mor-talidad fue similar en las compa-raciones clevidipino-nitroglicerina y clevidipino-nicardipino, mientras que parece ser mayor en el grupo de nitroprusiato sódico en com-paración con clevidipino (p=0,04). No se encontraron diferencias sig-nificativas de las incidencias de infarto de miocardio, ictus o insu-ficiencia renal entre los grupos de tratamiento. En lo que se refiere a la eficacia del control antihiperten-sivo, éste fue definido como el área bajo la curva (ABC) de duración y magnitud de las desviaciones de la presión arterial fuera de los límites prefijados. En este sentido, el cle-vidipino fue significativamente más eficaz en el control de la presión arterial en comparación con nitro-glicerina (ABC mediana de 4,14 vs. 8,87 mmHg.min/h; p=0,0006) o el nitroprusiato sódico (4,37 vs. 10,50; p=0,003), pero similar al ni-cardipino (1,76 vs. 1,69; p=0,8508), aunque el clevidipino se asoció con un menor número de casos de des-control de la presión arterial, en comparación con nicardipino.

El estudio VELOCITY (Evaluation of the Effect of Ultra-Short-Acting Cle-vidipine in the Treatment of Patients With Severe Hypertension) trial in-cluyó a 126 pacientes con hiperten-sión grave (>180/115 mmHg) para investigar los efectos del clevidi-pino, administrado en infusión IV en dosis de 2 mg/h durante al menos 3 minutos y después se fue doblando la dosis cada 3 minutos, según necesidades, hasta un máximo de

32 mg/h, durante al menos 18 h y hasta un máximo de 96.

determinando el porcentaje de pacientes que eran capaces de al-canzar un descenso de su presión arterial hasta unos niveles prefijados dentro de los primeros 30 minutos tras la administración en infusión continua del fármaco. En este sen-tido, los datos globales mostraron una reducción media de la presión arterial sistólica del 21% en el 89% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta alcanzar el objetivo terapéutico de 10,9 minutos, mien-tras que la mediana de la dosis re-querida para alcanzar dicho objetivo fue de 8 mg/h. El análisis estratifi-cado de los resultados según el tipo de paciente mostró en aquellos con insuficiencia cardiaca (n=19) que la mediana de tiempo medio trans-currido hasta alcanzar el objetivo tensional fue de 11,3 minutos (IC95% 7 a 19), obteniéndose en 16/19 pa-cientes (94%) dentro de los prime-ros 30 minutos, con una reducción media de su presión arterial sistólica de 50 mmHg, un 25% de los valores iniciales (Peacock, 2010). Asimismo, al considerar específicamente a los 24 pacientes con insuficiencia renal (>2 mg/dl de creatininina sérica), se obtuvo una tasa de éxito del 90%, con una mediana de tiempo hasta alcanzar el objetivo terapéutico del 8,5 minutos (Frank, 2011).

Los eventos adversos más fre-cuentemente asociados al trata-miento con clevidipino (1-10%) perioperatoria y posoperatoria son fibrilación auricular, taquicardia sinusal, náuseas, edema, cefalea, sofocos, mareos, poliuria, dolor torácico y prurito. En los estudios comparativos con otros agentes antihipertensivos, la incidencia de hipoxia con clevidicino fue del 2,5%, frente al 1,5% con nitroglice-rina, 5,1% con nitroprusiato sódico y 5,7% con nicardipino. Se registró fibrilación auricular asociada al tra-tamiento en el 3,9%, frente al 2,5% con otros comparadores activos y 0,0% con placebo; asimismo, se registró taquicardia sinusal en el 1,3%, frente al 1,2% con compara-dores activos y 0,0% con placebo.


El clevidipino es un agente anta-gonista de los canales L de calcio, capaz de reducir rápida e intensa-mente la presión arterial. Ha sido autorizado para la reducción rápida de la presión arterial en el entorno perioperatorio. Sus efectos antihi-pertensivos comienzan a manifes-tarse a los 2-3 minutos de iniciada la administración (infusión IV conti-nua) y la recuperación de la presión arterial previa se obtiene a los 5-15 minutos después de suspender la administración IV.

Su eficacia en la indicación au-torizada está adecuadamente do-cumentada, así como en cuadros hipertensivos posoperatorios, con tasas de éxito por encima del 90%, alcanzándose los niveles tensiona-les buscados en 5-6 minutos. En el perioperatorio, su eficacia antihiper-tensiva parece algo mayor que la de nitroglicerina y nitroprusiato sódico, mientras que en posoperatorio los resultados obtenidos son similares al nicardipino, tanto en términos de eficacia como de seguridad (mortalidad, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia renal). Además, su eficacia y su seguridad han sido analizadas tanto en pacientes con insuficiencia cardiaca como con insuficiencia renal, con resultados satisfactorios además. No obstante, no se dispone de estudios directa-mente comparativos con labetalol, esmolol o urapidilo, entre otros po-sibles “competidores”.

Aunque en términos mecanísticos el clevidipino no presenta particu-laridades dignas de mención, su farmacocinética puede resultar, en cambio, más interesante. En efecto, permite una gran inmediatez de efectos y, al mismo tiempo, su ac-ción ultracorta facilita un eficiente ajuste de su posología y su mane-jabilidad por parte de los aneste-sistas, a lo que hay que añadir la ausencia de interacciones significa-tivas por la vía del metabolismo he-pático a través del citocromo P450 (CYP). Por tanto, una incorporación de cierto interés que amplía las op-ciones en el complejo y siempre de-licado campo perioperatorio.

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VALORACIÓN

CLEVIDIPINO CLEVIPREX® (Ferrer)

Grupo Terapéutico (ATC): C08AC. APARATO CARDIOVASCULAR. Bloqueantes de canales de calcio con acción preferente vascular: Dihidropiridinas.

Indicaciones autorizadas: Reducción rápida de la presión arterial en el entorno perioperatorioCondiciones de conservación y dispensación:- H: Medicamento hospitalario- R: Requiere receta médica- FR: Refrigeración (2-8º C)/ proteger de la luz- C: Caducidad inferior a cinco años.VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la tera-péutica estándar. ♣ ♣

Novedad clínica: Mejora moderadamente la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar ⇑

Novedad molecular: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia en las condiciones de uso. ⇑

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco Medicamento® Laboratorio AñoNifedipino Adalat Bayer 1975Nicardipino Dagan Tedec Meiji 1984Nitrendipino Baypresol Bayer 1988Nimodipino Nimotop Bayer 1989Amlodipino Norvas Pfizer 1992Felodipino Plendil AstraZeneca 1993Isradipino Vaslan Novartis 1993Lacidipino Lacipil Glaxo 1993Nisoldipino Syscor AstraZeneca 1993Lercanidipino Zanidip Recordati 1998Barnidipino Libradin Grunenthal 2000Manidipino Artedil Chiesi 2003

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BIBLIOGRAFIA

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AMILOIDOSIS TRANSTIRETINA

La amiloidosis transtiretina es un trastorno sistémico caracterizado por la deposición extracelular de fibrillas amiloides compuestas de monómeros anómalos de trans-tiretina (TTR), cuya forma normal o fisiológica es una proteína de transporte para la tiroxina y vita-mina A en el plasma, que se pro-duce predominantemente en el hígado y que se encuentra fisioló-gicamente dispuesta en forma de agregados solubles de cuatro mo-léculas (tetrámeros). Se considera que la disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros es el paso determinante de la patoge-nia de la amiloidosis trantiretina, cuya forma clínica más común es la polineuropatía amiloidótica por TTR, también conocida como poli-neuropatía amiloidótica familiar por TTR (PAF-TTR). Los monómeros inadecuadamente plegados son susceptibles de experimentar un proceso de desnaturalización, fa-ciltando posteriormente la forma-ción de estructuras de tipo ami-loide, mediante el ensamblaje de dichos monómeros, dando lugar a pequeños agregados u oligóme-ros solubles, responsables direc-tos de la formación de filamentos y fibrillas de amiloide. Estas es-tructuras fibrilares, muy estables, se acumulan en diversos órganos y tejidos, causando su disfunción progresiva. La amiloidosis transti-retina es la forma más común de la amiloidosis familiar (hereditaria) y es causada por mutaciones que desestabilizan la proteína TTR.

La amiloidosis transtiretina es la forma más común de la amiloido-sis familiar (hereditaria) y es cau-sada por mutaciones que desesta-bilizan la proteína TTR. Esta forma de amiloidosis también incluye a la amiloidosis sistémica senil, una forma de amiloidosis relacionada

con la edad y de carácter adqui-rido, que afecta principalmente a los hombres después de la edad de 60 años (Ando, 2013).

En 1942 se registró en Portugal un amplio grupo de pacientes con la mutación más característica de la enfermedad, la Val30Met. Du-rante las siguientes dos décadas fueron descubiertos otros impor-tantes colectivos en Japón y Sue-cia. Hasta la fecha, se han descrito aproximadamente 120 diferentes mutaciones simples, dobles o por deleción del gen de TTR (18q12.1), la mayoría amiloidogénicas y, de hecho, menos de diez se consi-deran no patógenas. La mutación Val30Met es la más común y la única que se encuentra en gran-des grupos de pacientes. Algunas mutaciones inducen miocardio-patía como rasgo patológico pre-dominante (Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met), mientras que otras están asociadas princi-palmente con la neuropatía, par-ticularmente la Val30Met, pero ambas manifestaciones pueden estar presentes en diferentes pro-porciones en los pacientes. Otros signos menos comunes incluyen opacidad vítrea, enfermedad renal y afectación meníngea. El cuadro clínico de un paciente puede de-teriorarse con el tiempo a medida que el amiloide se sigue depo-sitando en los diversos tejidos e incluso puede observarse variabi-lidad dentro de la misma familia.

La amiloidosis hereditaria trans-tiretina tiene herencia autosómica dominante con penetración varia-ble. Los portadores de la mutación tienen una variante anómala de la proteína circulante desde la vida fetal, pero sin que se produzca la deposición de amiloide ni se ma-nifieste la enfermedad sintomática hasta la edad adulta, cuyo desarro-llo posiblemente está relacionado con factores ligados con la bioquí-mica normal del propio envejeci-miento. Algunos datos sugieren que las mujeres afectadas tienen

una mayor capacidad para trans-mitir la enfermedad a su descen-dencia que los hombres afectados. En cualquier caso, ciertos porta-dores del gen pueden vivir hasta una edad avanzada sin síntomas de la enfermedad, pero al mismo tiempo algunos niños pueden pre-sentar signos clínicos.

Val30Met es la mutación más frecuentemente detectada en la amiloidosis hereditaria TTR en el mundo, con especial relevancia en Portugal, Suecia, Japón, Brasil y, dentro de España, en Mallorca. El mayor grupo de personas con Val30Met se puede encontrar en el norte de Portugal, donde se estima que la incidencia es de 1:538. En contraste, la incidencia de la amiloidosis hereditaria TTR en los Estados Unidos se estima en 1:100.000. Las mutaciones Leu111Met y Val122Ile relaciona-dos cardiomiopatía se encuentran principalmente en las poblaciones danesas y afroamericanas, respec-tivamente.

En la Unión Europea se estima que la población actual de pacien-tes con PAF-TTR es de 2.700 a 3.500 casos, que se corresponde con una prevalencia mundial de 5.000 a 10.000 pacientes. En Eu-ropa, la prevalencia de las muta-ciones se estima en menos de uno de cada 100.000 personas, pero en áreas endémicas del norte de Suecia la frecuencia de la muta-ción Val30Met llega a ser del 4 %, aunque las manifestaciones clínica son relativamente infrecuentes (11 % en portadores de 50 años); en cambio, en Portugal, la presen-tación clínica es alta (80% en los portadores de 50 años). Aunque también es endémica en algunas zonas de Japón, la prevalencia ge-neral se estima que es menor que en Europa, siendo aproximada-mente de un caso por cada millón personas.

La edad de inicio de los síntomas relacionados con la enfermedad varía entre la segunda y la novena

TafamidisVYNDAQEL® (Pfizer)

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década de la vida, con grandes variaciones entre las diferentes poblaciones. Las poblaciones por-tuguesas y japonesas de pacientes con amiloidosis transtiretina tradi-cionalmente tienen un debut clí-nico temprano (33 años de edad, de promedio), mientras que los pa-cientes suecos se caracterizan por una media de edad de inicio más tardía (56 años); incluso en las po-blaciones de inicio temprano, algu-nos subgrupos de pacientes debu-tan clínicamente más tardíamente. La duración media de aparición de la enfermedad hasta la muerte es de aproximadamente 10,8 años, pero puede variar dependiendo de la zona endémica, el genotipo, los síntomas y otros factores.

La amiloidosis transtiretina es una enfermedad con múltiples y muy diversos perfiles clínicos, pudiendo presentarse neuropa-tía periférica (sensitiva y motora), neuropatía autonómica, alteracio-nes gastrointestinales, cardiomio-patía, nefropatía u opacidad ocu-lar. Generalmente, sin embargo, la mayoría de los casos se clasifican como polineuropáticos. No obs-tante, el cuadro clínico de los por-tadores de Val30Met difiere consi-derablemente entre los pacientes procedentes de focos endémicos y aquellos con orígenes no endé-micos. En el primer caso, el inicio de la enfermedad ocurre a menudo antes de los 40 años de edad, con alteraciones sensorio-motoras pro-gresivas y neuropatía autonómica, causando finalmente caquexia y la muerte en 10 a 20 años después de su inicio. Los pacientes con Val-30Met de origen no endémico tie-nen típicamente inicio a una edad tardía (por lo general después de los 60 años), con predominio del sexo masculino y una presenta-ción de la enfermedad aparente-mente esporádica. Los síntomas de la neuropatía sensorial y motora de ambas extremidades superiores e inferiores pueden presentarse en un plazo corto o incluso al mismo tiempo, mientras que la neuropa-tía autonómica pueden ser relati-vamente leves.

La amiloidosis transtiretina fa-miliar induce una neuropatía pe-riférica de carácter progresivo. En

esta etapa, dado que el amiloide normalmente afecta primero pe-queñas fibras nerviosas, está re-ducida la sensibilidad dolorosa y la térmica, particularmente en los pies. Por el contrario, la sensibili-dad a la luz puede estar relativa-mente preservada, así como la propiocepción; asimismo, la fuerza muscular y los reflejos tendinosos son normales.

Unos meses más tarde la pérdida sensorial se extiende por encima del tobillo en ambos lados. El dé-ficit neurológico luego progresa implacablemente, con la exten-sión de la pérdida de la sensibi-lidad hacia las zonas proximales de las extremidades inferiores. El déficit motor aparece en los miem-bros inferiores distales, haciendo que el caminar se vuelva cada vez más difícil, debido a la pérdida del equilibrio, dando a la marcha una forma característica (marcha equina). El dolor neuropático es a menudo del tipo pungente (como una quemadura), siendo peor en la noche y se asocia con la alodinia (sensación dolorosa exagerada en respuesta pequeños estímulos). A medida que el tiempo transcurre, el déficit sensorial se extiende a los muslos, miembros superiores, en particular antebrazos y dedos. Los déficits motores también si-guen una progresión dependiente de la duración y caminar sin ayuda se vuelve cada vez más difícil. La pérdida de la sensación de dolor con la preservación de la fuerza conduce a traumas no dolorosos y el desarrollo de las úlceras plan-tares y osteoartropatía en los pies (articulaciones de Charcot). El sín-drome del túnel carpiano es una manifestación temprana, aunque no específica.

La alteración del sistema nervioso autónomo (neuropatía autonó-mica) incluye anhidrosis, impoten-cia sexual, trastornos de la motili-dad gastrointestinal (el más común es diarrea, que se alterna con es-treñimiento, también náuseas y vómitos), hipotensión ortostática y vejiga neurogénica. La enferme-dad cardíaca se produce en aproxi-madamente el 50% de los pacien-tes, y la anemia debida a los bajos niveles de eritropoyetina también

se puede observar con alguna frecuencia. La afectación ocular, manifestada como opacidad del ví-treo, ojo seco, glaucoma y trastor-nos de la pupila, es común; por el contrario, el deterioro renal es in-frecuente. Otros síntomas incluyen ronquera, frialdad, disminución de la temperatura de la piel, discoria1, disestesia, debilidad muscular y atrofia, anestesia disociada, pér-dida de peso, arritmias, edemas y sensación de quemazón.

En los pacientes con amiloidosis transtiretina, el amiloide puede infiltrarse en cualquiera de las es-tructuras cardiovasculares, inclu-yendo el sistema de conducción, el miocardio auricular y ventricular, el tejido valvular y las grandes arte-rias y las coronarias. El sistema de conducción es comúnmente afec-tado, dando lugar a un bloqueo de rama y, en ocasiones, auricu-loventricular (AV) y sinoauricular (SA). La infiltración de miocardio aumenta progresivamente el es-pesor de las paredes ventriculares derecha e izquierda y el tabique in-terventricular. La amiloidosis car-díaca se considera generalmente como una cardiomiopatía con un fenotipo hipertrófico y de fisiopa-tología restrictiva, aunque el pa-trón de llenado restrictivo solo se suele ver en las etapas avanzadas de la enfermedad.

Existe una forma leptomenín-gea relativamente rara de la ami-loidosis TTR, inducida por varias mutaciones puntuales en el gen TTR, incluyendo la Val30Met. La angiopatía amiloide cerebral y ami-loidosis ocular son las característi-cas clínicas comunes de este tipo de amiloidosis, incluyendo entre sus manifestaciones neurológicas más típicas el infarto cerebral y hemorragia, hidrocefalia, ataxia, parálisis espástica, convulsiones y demencia.

Los síntomas gastrointestinales asociados a la neuropatía autonó-mica se registran desde la fase ini-cial e incluyen náuseas, saciedad precoz, vómitos recurrentes, dia-rrea acuosa, estreñimiento intenso y/o diarrea y estreñimiento alter-

1 pupilas de forma irregular que pierden su circularidad.

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nados. Como resultado de ello, es fácil observar una progresiva pér-dida de peso a lo largo del curso de la enfermedad.

Las opciones terapéuticas ac-tuales para los pacientes con ami-loidosis TTR son limitadas. Para aquellos con enfermedad leve o moderada y diagnóstico confir-mado por pruebas genéticas y biopsia, el trasplante de hígado es el tratamiento estándar actual, el cual debe eliminar casi por com-pleto la producción de la variante anómala de la proteína y detener así la progresión de la enfermedad. En estos pacientes, la superviven-cia a los diez años es del 71%, aun-que la mortalidad durante el primer año tras el trasplante es del 10%. Sin embargo, el trasplante de hí-gado no impide eficazmente la car-diomiopatía en muchos casos y no se recomienda para los pacientes con la fase final de la amiloidosis TTR o con la forma leptomeníngea.

Para todos los pacientes, los tratamientos sintomáticos son esenciales para ayudar a contro-lar los síntomas asociados a las neuropatías sensitivo-motoras y autonómicas y las complicaciones viscerales. Tal como se ha dicho, la muerte sobreviene al cabo de un promedio de 10,8 años después de la aparición de los primeros sínto-mas y puede ocurrir repentina-mente o derivada de infecciones o de la caquexia (Adams, 2008).

La elucidación de los mecanis-mos que contribuyen al plega-miento de la transtiretina y a la formación de la fibrillas ha permi-tido identificar el proceso de la es-tabilización del tetrámero original como un elemento limitante de la velocidad de formación de las fibri-llas amiloides. En este sentido, se están desarrollando agentes esta-bilizantes de dicho tetrámero para ser utilizados durante las etapas tempranas de la enfermedad para evitar la necesidad de trasplante de hígado o, al menos, retrasarla. En este sentido, el tafamidis es un agente modificador de la en-fermedad que estabiliza cinética-mente a la transtiretina, limitando la disociación del tetrámero en monómeros, un paso crítico en la generación de fibrillas. Asimismo,

el diflunisal, un antiguo AINE am-pliamente conocido, estabiliza los tetrámeros de TTR impidiendo su desagregación, la liberación de monómeros y la formación de fi-brillas de amiloide por monómeros TTR mal plegados.

Otras líneas de investigación están empleando moléculas anti-sentido y ARN de interferencia di-señados para suprimir la expresión de la proteína TTR y prevenir la for-mación de amiloides. Asimismo, la combinación de doxiciclina y ácido tauroursodeoxicólico altera la for-mación de fibrillas de amiloide y puede reducir la deposición de TTR no fibrilar.

ACCIÓN Y MECANISMO

El tafamidis es un agente capaz de prevenir la disociación de los tetrámeros naturales o mutados de transtiretina en sus monóme-ros, impidiendo la formación de las fibrillas amiloides causantes de la amiloidosis transtiretina, por lo que ha sido autorizado para el tratamiento de ésta en pacien-tes adultos, específicamente para aquellos afectados con polineuro-patía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.

La amiloidosis transtiretina es un trastorno sistémico caracterizado por la deposición extracelular de fibrillas amiloides compuestas de monómeros anómalos de trans-tiretina (TTR), cuya forma normal o fisiológica es una proteína de transporte para la tiroxina y vita-mina A en el plasma, que se pro-duce predominantemente en el hígado y que se encuentra fisioló-gicamente dispuesta en forma de agregados solubles de cuatro mo-léculas (tetrámeros). Se considera que la disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros es el paso determinante de la patoge-nia de la amiloidosis trantiretina, cuya forma clínica más común es la polineuropatía amiloidótica por TTR, también conocida como po-lineuropatía amiloidótica familiar por TTR (PAF-TTR). Los monóme-

ros naturales puedan desnaturali-zarse adoptando un plegamiento inadecuado, lo que permite la formación de estructuras de tipo amiloide, mediante el ensamblaje de dichos monómeros desnatu-ralizados, dando lugar en primer lugar a hexámeros u otros oligó-meros solubles, responsables di-rectos de la formación de proto-filamentos y, en última instancia, de fibrillas de amiloide. Estas es-tructuras fibrilares, muy estables, se acumulan en diversos órganos y tejidos, causando su disfunción progresiva. La amiloidosis transti-retina es la forma más común de la amiloidosis familiar (hereditaria) y es causada por mutaciones que desestabilizan la proteína TTR.

El tafamidis actúa mediante su unión a varios puntos de la trans-tiretina cuando se encuentra en su estado natural de tetrámero de transtiretina o de sus varian-tes anómalas mutadas, concreta-mente a los dos sitios donde se liga la tiroxina, estabilizando el te-trámero y evitando su disociación en monómeros. Aunque el tafami-dis se une a los puntos de fijación de la tiroxina a la transtirerina, no parece que esto tenga consecuen-cias significativas sobre la regula-ción del tiroides ni en la actividad hormonal tiroidea, habida cuenta que la transtiretina solo tiene un carácter marginal como transpor-tador plasmático de tiroxina.


La transtiretina (TTR) se produce principalmente en el hígado, y en ciertas cantidades en plexo coroi-deo y retina. Desempeña un papel vital en el plasma humano y líquido cefalorraquídeo (LCR), actuando como un portador secundario de la tiroxina (T4), el único portador de la vitamina A mediante la pro-teína de unión a retinol (RBP) en plasma y el principal transportista de la T4 en el LCR. La TTR es una de las aproximadamente 30 pro-teínas amiloidogénicas humanos relacionados con enfermedades causadas por fibrillas de amiloide.

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La TTR es relativamente esta-ble en condiciones fisiológicas, en su estructura de tetrámero. Sin embargo, en algunos casos, tales como en condiciones ácidas, puede disociarse en intermedios monoméricos para ser luego agre-gada en protofibrillas amiloides. Las mutaciones puntuales de TTR dan lugar a un tipo de proteína de tipo homo-tetrámero consistente en cadenas cuatro idénticas mo-noméricas con 127 aminoácidos cada una y un peso molecular de 14 kDa (β-sándwich). Cada monó-mero incluye ocho bucles o asas β, que son nominadas de la A a la H (C, B, E y F en la lámina interior, y D, A, G y H de la exterior) y una pe-queña hélice α formada por nueve aminoácidos (Asp74 - Gly83) situada tras la cadena E, pudiéndose un dímero a partir de dos monómeros mediante enlaces por puente de hidrógeno entre las hebras H-H’ y F-F’; dichos enlaces, así como las interacciones hidrofóbicas entre el bucle GH y el bucle AB estabilizan el tetrámero. Las láminas inter-nas entre dos dímeros forman un canal con dos sitios de unión equi-valentes para la tiroxina (T4), que caracteriza por un par de pequeña cavidades de unión interior y una exterior grande con tres bolsillos de unión para halógeno. En la ca-vidad de unión interna, los grupos hidroxilo de Ser112, Ser115, Ser117 y Thr119 forma una parte hidrófila. A lo largo del canal la fracción hidró-foba llena una pequeña cavidad formada por los grupos metilo de

Leu17, Thr106, Ala108, Leu110 y Val121, mientras en la cavidad de unión exterior hay una zona cargada for-mada principalmente por Glu54, His56 y Lys15 (Zhao, 2013). La ti-roxina (T4) se une forma selectiva al canal central del tetrámero de la transtiretina, aunque ésta no es la forma mayoritaria de trans-porte de la hormona tiroidea; de hecho, solo representan un 10% del total presente en el plasma, ya que los principales transportado-res plasmáticos de tiroxina son la TBG (thyroid binding globulin), que transporta el 75% de toda la T4 cir-culante, y la albúmina. Solo un 1% de los tetrámeros de transtiretina transporta T4.

Con el conocimiento de la es-tructura del tetrámero de la trans-tiretina se desarrollaron cálculos mecano-cuánticos que permitieron definir series de posibles candida-tos para estabilizar dicha estruc-tura, impidiendo la disgregación en los monómeros responsables de los depósitos amiloides. El di-seño molecular ha permitido ob-tener algunas moléculas sencillas que han mostrado un importante capacidad de estabilización de la transtiretina uniéndose a algunas de las zonas del tetrámero; en unos casos, están relacionadas es-tructuralmente con la tiroxina (T4), pero en otros presentan mayor he-terogeneidad estructural, como el 3-galato de epigalocatequina, pre-sente en los extractos de diversas plantas y que actuaría ligándose a los mismo puntos de unión de los

grupos hidroxilos con que lo hace la tiroxina en la zona interna del te-trámero. Por su parte, el tafamidis es el fruto de un desarrollo teórico utilizando una estrategia de diseño molecular basado en el análisis es-tructural, analizando la zona exte-rior con tres bolsillos de unión para halógeno, en la que encajaría la fracción clorada del tafamidis.


La eficacia y la seguridad clínicas del tafamidis en la indicación au-torizada han siso adecuadamente contrastadas mediante un ensayo clínico de fase 2/3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y contro-lado con placebo, de 18 meses de duración, que evaluó la seguridad y la eficacia del tafamidis (20 mg/24 h, oral) vs. placebo en 128 pacien-tes (de los que finalizaron 91, un 71%) con polineuropatía amiloidó-tica por TTR, portadores de la mu-tación Val30Met que estaban ma-yoritariamente en el estadio 1 de la enfermedad (no requieren ayuda para caminar). La mediana de edad era de 39 años (93% menos de 65 años), 54% mujeres y 88% de raza caucásica; la duración mediana de la enfermedad sintomática era de 25 meses (Coelho, 2012).

Como variables primarias de eficacia se utilizaron la tasa de respuesta a los 18 meses de tra-tamiento, determinado tanto por la mejoría o la estabilización uti-lizando la escala de insuficiencia neuropática de miembros inferio-res (NIS-LL, Neuropathy Impair-ment Score of the Lower Limb, una valoración neurológica de los miembros inferiores) y el cuestio-nario Norfolk de calidad de vida en neuropatía diabética (Norfolk QOL-DN, Norfolk Quality of Life – Diabe-tic Neuropathy).

Como variables secundarias de eficacia se emplearon la puntua-ción compuesta de la función de las fibras nerviosas largas (conduc-ción nerviosa, umbral de vibración y respuesta del ritmo cardíaco a la respiración profunda) y cortas

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(umbrales de dolor por calor y frío), así como evaluaciones nu-tricionales mediante el índice de masa corporal modificado (IMCm: IMC multiplicado por la albúmina sérica en g/L).

Los resultados del análisis por intención de tratar (ITT) mostraron una tasa de pacientes respondedo-res del 45,3 % (CI95% 33,1 a 57,5) y del 29,5% (CI95% 18,1 a 41,0) con placebo, siendo la diferencia entre ambos de 15,8 puntos porcentua-les (CI95% -0,9 a 32,5) no estadísti-camente significativo, aunque con una marcada tendencia estadís-tica (p= 0,068), el cambio medio (media de mínimos cuadrados) en el cuestionario de calidad de vida en neuropatía diabética fue de 2,0 (CI95% -2,6 a 6,6) con tafamidis y de 7,2 (CI95% 2,6 a 11,9), tampoco estadísticamente significativo (p= 0,1157).

No obstante, los resultados del análisis de eficacia evaluable prede-finida (EE2) mostraron una tasa de pacientes respondedores del 60,0 % (CI95% 45,7 a 74,3) y del 38,1% (CI95% 23,4 a 52,8) con placebo, siendo la diferencia entre ambos de 21,9 puntos porcentuales (CI95% 1,4 a 42,4) estadísticamente sig-nificativo (p= 0,041), el cambio medio (media de mínimos cuadra-dos) en el cuestionario de calidad de vida en neuropatía diabética fue de 0,1 (CI95% -5,8 a 6,0) con tafami-dis y de 8,9 (CI95% 2,8 a 15,0), tam-bién estadísticamente significativo (p= 0,045). El cambio en la media de los mínimos cuadrados, según este análisis, en “fibras largas” fue de 1,5 puntos con tafamidis vs. 3,2 con placebo (-53%; p= 0,027), mientras que para las “fibras cor-tas” fue de 0,3 vs. 1,6 (-81%; p= 0,005) y en el IMCm fue de -33,8 vs. 39,3 (p< 0,001).

De los 91 pacientes que comple-taron el periodo de tratamiento de 18 meses, 86 entraron posterior-mente en un estudio abierto de ex-tensión en el que todos recibieron 20 mg de tafamidis una vez al día

2 Considerando exclusivamente aque-llos pacientes en los que no se extravió ningún registro ni se produjo ninguna violación significativa del protocolo del ensayo clínico.

durante un periodo adicional de 12 meses, observándose la desacele-ración de la progresión de la enfer-medad, ya sea para 30 o 18 meses con tafamidis (es decir, los tafami-dis-tafamidis y cohortes con pla-cebo-tafamidis, respectivamente), a pesar de que el inicio más tem-prano del tratamiento se asoció con mejores resultados, entre ellos un menor deterioro neurológico, un estatus nutricional preservado y una mayor calidad de vida. No se observaron nuevos problemas de seguridad (en comparación con el estudio pivotal) a lo largo de los 30 meses, y ninguno de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos.

Por otro lado, datos procedentes de un estudio abierto, multicén-trico, de un solo brazo de trata-miento de tafamidis en 21 pacien-tes con amiloidosis transtiretina sin mutaciones Val30Met, los datos sugieren que los pacientes expe-rimentaron una menor progresión del deterioro neurológico (NIS-LL) y mantuvieron su nivel de calidad de vida (QOL) y su estatus nutricio-nal (IMCm), en comparación con los pacientes tratados con placebo del estudio pivotal (Planté-Borde-neuve, 2011).

Con el fin de establecer el valor del tafamidis en pacientes con amiloidosis transtiretina y miocar-diopatía infiltrativa, se realizó un estudio sobre 35 pacientes, que recibieron tafamidis una vez al día durante 12 meses (Falk, 2011). Los resultados mostraron niveles en las variables neurológicas similares a los encontrados en el ensayo pivo-tal; asimismo, en comparación con los controles históricos no aleato-rios, los pacientes que reciben tra-tamiento tafamidis expe-mentado pequeños cambios más pequeños en los biomarcadores cardiacos y una menor incidencia de hospitali-zación cardiovascular/muerte a los 12 meses, aunque las diferencias no fueron estadísticamente signi-ficativas.

Los eventos adversos más co-múnmente registrados son infec-ciones del tracto urinario (23,1% con tafamidis vs. 12,7% con pla-cebo) e infecciones vaginales (18,4% vs. 8,1%), así como dia-

rrea, también más frecuente con tafamidis que con placebo. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos graves fue similar al pla-cebo (9,1% vs. 7,9%).


El tafamidis es un agente capaz de prevenir la disociación de los tetrámeros naturales o mutados de transtiretina en sus monóme-ros, impidiendo la formación de las fibrillas amiloides causantes de la amiloidosis transtiretina, por lo que ha sido autorizado para el tratamiento de ésta en pacien-tes adultos, específicamente para aquellos afectados con polineuro-patía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.

El ensayo clínico pivotal mues-tra tasas de mejoría o estabiliza-ción de los síntomas neurológicos en el 45% vs. 30% con placebo, aunque solo se refiere a pacien-tes con un estadio poco avanzado de la enfermedad (estado 1, en el que no requieren ayuda para ca-minar); asimismo, el tratamiento con tafamidis muestra efectos fa-vorables sobre la calidad de vida de los pacientes y su estatus nu-tricional. Por otro lado, los datos apuntan a la posible utilidad en pacientes con mutaciones infre-cuentes – aquellas diferentes de la Val30Met α pero no parece que se obtengan resultados significativos en los biomarcadores cardiacos en los pacientes con cardiopatía infil-trativa derivada de la amiloidosis transtiretina. Por otro lado, su per-fil toxicológico no parece ser espe-cialmente preocupante, a pesar de que se aprecia un incremento de las infecciones de tracto urogenital y de diarrea, aunque generalmente tratables convencionalmente.

Aunque los resultados clínicos son modestos y está por ver la in-fluencia definitiva sobre la evolu-ción global de la enfermedad, no cabe duda de que nos encontra-mos ante el primer medicamento específicamente indicado en la amiloidosis transtiretina, una en-

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fermedad rara que hasta ahora no tenía más posibilidades terapéu-ticas que el trasplante de hígado, aunque de hecho éste sigue siendo el estándar terapéutico. Con todo, es el primer tratamiento farmaco-lógico etiológico de esta patología y ello no debe ser minusvalorado. La propia infrecuencia o rareza de la enfermedad, ha impedido un mejor conocimiento del potencial real del fármaco, aunque abre la

puerta a una franca evolución en este campo. Es importante, en este sentido, resaltar la incorpora-ción de un mecanismo de acción farmacológico nuevo, potencial-mente útil en otros cuadros de amiloidosis asociados al depósito de fibrillas formadas por proteínas anómalamente plegadas. La uti-lización de estabilizadores estruc-turales de proteínas abre la puerta a múltiples posibles indicaciones,

entre las que la amiloidosis transti-retina es un ejemplo característico.

El fármaco fue designado como medicamento huérfano por la EMA, así como autorizado en condiciones excepcionales, cali-ficación que da la EMA cuando el laboratorio solicitante no está en condiciones de suministrar datos completos sobre la eficacia y se-guridad del medicamento para el que se solicita la autorización.

VALORACIÓN

TAFAMIDIS VYNDAQEL®(Pfizer)

Grupo Terapéutico (ATC): N07XX. SISTEMA NERVIOSO. Otros medicamentos.

Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la amiloidosis por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.

Condiciones de conservación y dispensación:- H: Medicamento hospitalario- R: Requiere receta médica- PN: Precio notificado- C: Caducidad inferior a cinco años.

VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la tera-péutica estándar. ♣ ♣

Novedad clínica: Supone la incorporación de una nueva vía terapéutica en ausencia de alternativas farmacológicas específicas. ⇑

Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador. ⇑

COSTE ANUAL DIRECTO DEL MEDICAMENTOFármaco DDD Coste anual

Tafamidis 20 mg/24 h 141.159,49 €

− Adams P. Polineuropatía amiloide familiar. Orphanet. http://www.orpha.net (actualizado a octubre de 2008).

− Ando Y, Coelho T, Berk JL, Waddington Cruz M, EriczonBG, Ikeda S, Lewis WD, Obici L, Planté-Bordeneuve V, Rapezzi C, Said G, Salvi F. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:31. http://www.ojrd.com/content/8/1/31

− Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, Waddington Cruz M, Plante-Bordeneuve V, Lozeron P, Suhr OB, Campistol JM, Conceicao IM, Schmidt HH, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012; 79: 785–92.

− Coelho T. New pharmacological treatment. J Neurol 2011; 258: S4.


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BIBLIOGRAFIA

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EPILEPSIA

Una crisis cerebral es cual-quier episodio brusco y transitorio motor, sensitivo, senso rial y psí-quico, consecutivo a una disfun-ción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica es aquella crisis cere-bral que resulta de una descarga neuronal de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica. De hecho, la InternationalLeagueAgainstEpi-lepsy (ILAE, Liga Interna cional con-tra la Epilepsia) define a la epilepsia como unacondicióncaracterizadapor crisis epilépticas recurrentes(dosomás)noprovocadasporal-gunacausainmediatamenteidenti-ficable. Un concepto íntimamente relacionado con las crisis epilépti-cos es el de síndrome epiléptico, un trastorno cerebral carac terizado por un grupo de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta, aun que puedan tener etiologías diversas. Por úl-timo, el estado de mal epiléptico (statusepilepticus) es un síndrome bastante especial y grave, gene-ralmente referido como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos, o bien la reiteración de crisis epi lépticas sin restable-cimiento de la consciencia entre ellas. Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacio-nan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del sujeto a una crisis convulsiva generalizada de varios minutos de duración.

La tasa de prevalencia de epi-lepsia entre la población española mayor de 18 años es de 18,11 casos por cada mil habitantes, lo que representa que actualmente

hay unos 704.533 enfermos en todo el país, según se desprende de los datos preliminares del estu-dioEpiberia, presentado durante la LXV Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN). La prevalencia de epilepsia activa, es decir, los pacientes que presentan sintomatología y que son los que requieren intervención médica y más recursos sanitarios, es de 237.099 individuos y la tasa cruda de incidencia se sitúa en 7,04 casos por cada millar de habitantes. La incidencia acumulada de epilepsia has ta la edad de 80 años alcanza el 3%.

Los pacientes con epilepsia pre-sentan problemas médicos y socia-les importantes, en relación con las crisis recurrentes, la enfermedad neurológica subya cente, los efec-tos secundarios de la medicación y la estigmatización social que acom-paña a esta enfer medad. La epilep-sia incrementa entre 5 y 10 veces la mortalidad de la población gene-ral. Los enfermos con frecuencia padecen dificultades cognitivas e inadapta ción social, como fracaso escolar no relacionado con su ca-pacidad cognitiva, desempleo, bajo índice de matrimonio y menor nú-mero de hijos (Gil-Nagel,2012).

Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del paciente a una crisis convulsiva generalizada, de varios minutos de duración.

La Clasificación de las Crisis Epi-lépticas de la ILAE las agrupa en:

1. Crisis Generalizadasa. Crisis tónico-clónicas (en

cualquier combinación)b. Ausencias:

i. Típicasii. Atípicas

iii. Con características espe-ciales (ausencia miocló-nica, mioclonía palpebral)

c. Crisis mioclónicasd. Crisis tónicase. Crisis clónicasf. Crisis atónicas

2. Crisis focales: Pueden descri-birse en función de la gravedad de la crisis, el supuesto lugar de origen, la secuencia básica de fenómenos y otras

Las crisis epilépticas generali-zadas se originan en un punto y rápidamente comprometen redes de distribución bilateral (en ambos hemisferios), que pueden incluir estructuras corticales y subcorti-cales, si bien no tienen que afectar necesariamente a todo el córtex. Aunque una crisis individual pueda aparecer localizada, la localización y lateralización no son consistentes de una crisis a otra. Las crisis ge-neralizadas pueden ser asimétricas. Por otra parte, las crisis generaliza-das pueden ser convulsivas, es decir, con movimientos asociados (tónicas, clónicas, tónico-clónicas y mioclónicas), y no convulsivas (ausencias y crisis atónicas). Re-presentan aproximadamente el 30% del total de casos de epilepsia diagnosticados.

− Crisis mioclónicas: contraccio-nes breves que se producen de forma espontánea o provocadas por estímulos sensoriales. Pue-den ser generalizadas o afectar sólo a la cara, el tronco o a las extremidades, o incluso a gru-pos musculares o músculos ais-lados.

− Crisisclónicas:contracciones re-petitivas muy bruscas, a veces enlazadas.

− Crisistónicas:contracción gene-ralizada de la musculatura de los miembros, generalmente acom-pañada de rotación de los ojos o

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incluso del cuerpo hacia un lado. Suelen ser muy breves y provo-can la caída del enfermo.

− Crisis tónico-clónicas (grandmal): la crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de la cons-ciencia, produciéndose a conti-nuación una contracción mus-cular tónica intensa. El paciente tiene dificultad para respirar (puede aparecer cianosis), cae al suelo completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con sacudidas re-petidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Final-mente, el paciente se relaja, y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer incons-ciente durante periodos que abarcan desde unos segundos hasta varias horas. Al despertar, no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor muscular difuso, cefalea e in-cluso agarrotamiento general.

− Ausencias (petit mal): implican una interrupción brusca de la ac-tividad, con mirada extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar nin-gún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis de ausen-cia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los pár-pados o de los labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios en los ritmos cardiaco y respiratorio, incontinencia uri-naria, etc.). En general, las au-sencias típicas son simples, y en ellas el paciente sólo sufre una momentánea desconexión de lo que le rodea. Por el contrario, las ausencias atípicas casi siempre son complejas y se combinan con diversos tipos de crisis con-vulsivas.

− Crisis atónicas. Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede ser frag-mentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión

de la cabeza y la caída del maxi-lar, hasta la caída súbita del pa-ciente. La pérdida de la cons-ciencia suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida.

Las crisis epilépticas focales se originan en redes que se limitan a un hemisferio, con una localización más o menos amplia. Para cada tipo de crisis, la localización de su inicio es consistente de una crisis a otra, con patrones de propagación que pueden implicar el hemisferio contralateral (se citan como secun-dariamente generalizadas). Supo-nen en torno al 60% de todos los cuadros diagnosticados de epilep-sia. De acuerdo con su localización, pueden ser frontales, parietales, temporales u occipitales. Según haya o no afectación de la con-ciencia, se consideran simples o complejas. En las crisis epilépticas focales se pueden observar:

− Signosmotores:pueden afectar a cualquier parte del organismo. Pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, pro-duciendo el movimiento secuen-cial de varias partes del cuerpo (marchaepiléptica o crisis jack-soniana). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas.

− Síntomassomatosensoriales:se suelen manifestar como pincha-zos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Pueden ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditi-vos (incluyendo sonidos musica-les), olfativos (generalmente en forma de olores desagradables) y/o gustativos (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico).

− Síntomas vegetativos. Cursan con vómitos, palidez, sudora-ción profusa, piloerección, dila-tación de la pupila (midriasis), in-continencia urinaria o fecal, etc.

− Síntomas psíquicos: incluyen alteraciones de las funciones superiores y se asocian fre-

cuentemente a pérdida de la consciencia. Son frecuentes las alteraciones del lenguaje, y la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo. Los sínto-mas afectivos suelen manifes-tarse en forma extrema, tanto si son de tipo agradable como desagradable. También son co-munes los episodios de miedo intenso y de depresión, que duran apenas unos minutos, pero que, dado que aparecen de forma brusca, pueden provocar una fuga del paciente.

− Alteracióndelaconciencia:típica de lo que se denominó antigua-mente como crisis epilépticascomplejas, puede ser total (pér-dida de conocimiento) o sim-plemente una desconexión del medio (mirada ausente, etc.). Este síntoma puede ser la única manifestación de una crisis epi-léptica o puede ir ésta acompa-ñada de ciertos automatismos, consistentes en actividades mo-toras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los au-tomatismos alimentarios (masti-cación, deglución, succión ), los gestuales (vestirse o desvestirse, deambular...) y los verbales (re-petir una palabra o frase, contes-tar inadecuadamente a lo que se le pregunta...). La alteración de la conciencia se produce desde el inicio de la crisis y suele se-guirse de amnesia posterior para el episodio. Las crisis con alteración de la conciencia tie-nen casi siempre su origen en el lóbulo temporal. Cuando afectan al lóbulo frontal, las crisis suelen ser breves y frecuentes, con mucha actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear ), a veces movimientos histéricos, vocalizaciones, con-ducta sexual impulsiva y con-fusión posterior, generalmente breve.

Los síndromes epilépticos agru-pan a aquellos tipos de epilepsia que, teniendo formas de presenta-ción y cursos clínicos similares, res-ponden a etiologías diversas. Cada

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NUEVOS FÁRMACOS

uno de los síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con distintos signos y síntomas. Los más comunes son:

− Epilepsia benigna infantil conpuntascentrotemporales,que es la forma más común de epilep-sia benigna infantil.

− Epilepsiamioclónicabenignadelainfancia.

− Epilepsiadeausenciainfantil, tí-pica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y los 7 años de edad.

− Epilepsia de ausencia juvenil, menos frecuente que la variedad infantil.

− Epilepsiaconcrisisgeneralizadastónico-clónicas del despertar, que aparece de forma casi ex-clusiva durante la primera media hora tras el despertar del pa-ciente y supone entre el 20 y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas.

− Epilepsia mioclónica juvenil, la cual representa en torno al 6% de todas las epilepsias.

− SíndromedeWest, un síndrome epiléptico infantil, con crisis es-pasmódicas, grave retraso men-tal y otras importantes secuelas neurológicas.

− Síndrome de Lennox-Gastaut,que afecta al 3-10% de los niños con epilepsia y cursa con crisis muy frecuentes y de diverso tipo, siendo también frecuente el desarrollo de status epilepti-cusy se suele asociar a retraso mental.

Las causas de la epilepsia va-rían con la edad. En algunos tipos se presentan crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; en otros, se pro-ducen crisis durante toda la vida. Un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético; el 40% están originados por malforma-ciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorra-gias intracraneales, tumores ce-rebrales o trastornos metabólicos,

y el 30% restante son de causa desconocida. Según la edad, las causas más comunes son:

− Neonatos: Hipoxia e isquemia perinatal, infección (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales), trastornos metabólicos (hipoglu-cemia, hipocalcemia, hipomag-nesemia, déficit de piridoxina), traumatismos craneoencefáli-cos, malformaciones congéni-tas, trastornos genéticos.

− Infancia (< 12 años): Crisis febriles, infecciones, traumatis-mos craneoencefálicos, tóxicos y defectos metabólicos, enfer-medades degenerativas cere-brales, idiopáticas.

− Adolescencia: Idiopáticas, trau-matismos craneoencefálicos, infecciones, enfermedades de-generativas cerebrales, alcoho-lismo.

− 18-35 años: traumatismos cra-neoencefálicos, alcoholismo, tumores cerebrales (primarios y secundarios).

− 36-50 años: tumores cerebra-les (primarios y secundarios), accidente vascular cerebral, ure-mia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas, alco-holismo.

− 50 años: secuela de un acci-dente vascular cerebral

La base fisiopatológica de las epi-lepsias es una descar ga neuronal anormal y exagerada. A nivel si-náptico, la transmisión de los im-pulsos nerviosos está modulada fundamentalmente por la acción de dos neurotrans misores, uno de carácter neuroexcitatorio, el ácido glutámico, y otro neuroinhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

El ácido glutámico actúa como neuroexcitador, favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de sodio (Na+). Se han descrito numerosos receptores celulares de glutamato, aunque los más conocidos son:

− NMDA: ácido N-metil-D-aspár-tico.

− AMPA (también llamado QUIS/AMPA): ácido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y ácido quiscuá lico.

− KAIN: ácido kaínico. − AP4: ácido L-2-amino-4-fosfono-butanoico.

Los receptores de glutamato están formados por subunidades que se ensamblan para formar un poro, permitiendo el intercambio de diferentes iones entre el inte-rior y el exterior neuronal. Entre los re ceptores celulares para el ácido glutámico (GluR), el más estudiado es el N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya activación produce una in-tensa despolarización de la mem-brana, suficiente como para permi-tir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca2+) dependientes del vol-taje. Esto conduce a una entrada (influjo) de Ca2+ en el interior neu-ronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas, aunque una exce-siva en trada de Ca2+ puede acabar con la muerte neuronal.

Por su parte, el ácido γ-aminobutírico (GABA) actúa como neuroinhibidor al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica (GABAA). Este re-ceptor está acoplado a un canal ió-nico de cloruro (Cl–), y su activación por el GABA regula la apertura de este canal tanto en tiempo como en amplitud. Al activar el recep-tor, se incrementa el flujo de iones Cl– hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la mem-brana, impidiendo así la excitación neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GABA, otras estruc-turas receptoras de diversas sus-tancias, algunas de ellas fárma-cos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endó-genos. La activación de estos re-ceptores “adicionales” es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del

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GABA sobre el receptor GABAA, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímu-los externos. Existe un segundo receptor del GABA, el GABAB, que actúa facilitando la liberación presináptica de GABA. Se conoce mucho menos acerca de la bioquí-mica de este receptor, aunque se sabe que sobre él actúa el baclo-feno (un miorrelajante de acción central) y, posiblemente, algunos fármacos antiepilépticos, aunque no parece ser un mecanismo far-macológico relevante en esta área (Cuéllar,2012).

La epilepsia comporta la presen-cia de núcleo(s) de neu ronas epi-leptógenas o epilépticas – con una actividad eléctrica anormal y per-manente – en una zona cerebral que presenta una alteración del te-jido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Las crisis epilépti-cas se deben a una descarga anó-mala y de frecuencia muy elevada en uno o varios grupos pequeños de neuro nas epilépticas, que pue-den difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas se producen por la activación sincró-nica (al mismo tiempo) de estos pe-queños grupos celulares que cons-tituyen el foco epiléptico, capaces de desencadenar una actividad si-náptica excitatoria excesiva, a tra-vés de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta.

Las neuronas epilépticas son intrínsecamente hipe rexcitables y presentan despolarizaciones anormales, lentas, muy amplias y prolongadas (más de 100 ms). Se conocen como PDS (paroxys-mal depolarization shift) y son las responsables de la génesis de poten ciales de acción de alta frecuencia. La estimulación de receptores de aminoácidos ex-citatorios – como el NMDA o el AMPA – produce también este patrón de respuestas. La disper-sión de las descargas epilépticas está rela cionada básicamente por un desequilibrio entre la neuro-transmisión inhibitoria y la exci-tatoria. Los regis tros encefalográ-

ficos que caracterizan a las crisis epi lépticas parecen relacionarse con la producción de las mencio-nadas descargas neuronales de potenciales de acción de frecuen-cia anormalmente elevada.

Una consecuencia de las crisis inducidas por estí mulos eléctricos, químicos o lesiones cerebrales es la producción de brotes axónicos (sprouting) en varias áreas del sis-tema nervioso central (SNC) que facilita rían la expansión de las des-cargas epilépticas en pos teriores ataques. Este fenómeno también se observa en el cerebro humano epiléptico. Los pasos interme dios entre el estímulo de NMDA y la aparición de los brotes ha sido re-lacionado con la estimulación de cier tos genes de “respuesta inme-diata” (c-fos, c-jun), cuya expresión favorecería la formación del factor de creci miento nervioso (nerve growth factor) que, actuando sobre sus propios receptores, favorecería la aparición de los brotes axónicos.

Parece que en muchos de los pacientes se ponen en marcha di-versos mecanismos homeostáticos para contrarrestar la hiperexcitabi-lidad, probablemente re lacionados con la expresión de varios genes que codi fican distintos péptidos implicados en un aumento de la transmisión inhibitoria (gabaérgica) o una disminu ción de la excitatoria (glutamatérgica). Existen distintas hipótesis –no necesariamente ex-cluyentes entre sí– que pueden ex-plicar la génesis y extensión de las descargas epileptógenas:

− Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal.

− Cambios en los canales iónicos (Na+ y, en menor grado, K+ y Ca2+).

− Liberación de aminoácidos ex-citadores, especial mente gluta-mato.

− Potenciación de agentes como la noradrenalina y la somatosta-tina.

− Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas.

− Reducción del potencial inhibi-dor de los circuitos gabaérgicos.

− Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales.

Se considera que el mejor corre-lato biofísico de la crisis epiléptica es la desviación de la despolariza-ción paroxística (PDS). Cuando ésta tiene lugar, se produce una eleva-ción del potencial de reposo de la neurona por encima del umbral del potencial de acción normal. El pri-mer periodo de la DPS comienza con la apertura de canales de Na+ y luego despolarización; transcurri-dos unos pocos milisegundos, se produce la apertura de canales de Ca2+, penetrando el Ca2+ al inte-rior de la neurona, donde se une a proteínas fijadoras espe cíficas y es secuestrado en la mitocondria, con el fin de prevenir una excesiva con-centración intracelular de Ca2+, que sería citotóxica. A continuación, se abren ca nales de K+ que producen la repolarización necesaria para una nueva despolarización.

Sin embargo, la mayoría de los fármacos antiepi lépticos actual-mente utilizados en clínica actúan a tra vés de varios mecanismos al mismo tiempo (Tabla 1).

La selección del medicamento más adecuado tiene relación con el tipo de epilepsia. En cada epi-lepsia hay un grupo de fármacos de primera elec ción o de primera línea que pueden seleccionarse en función de su perfil de efectos adversos y las características del enfermo. En pacientes con epilep-sias focales o parciales, se consi-derarán:

− Fármacos de primera línea, uti-lizados en mono terapia o en te-rapia asociada: carbamazepina, lamotri gina, levetiracetam y ox-carbazepina, y ácido valproico (en epilepsias focales benignas de la infancia).

− Fármacos de segunda línea, generalmente uti lizados en te-rapia asociada: clobazam, clo-nazepam, acetato de eslicarba-zepina, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lacosamida, pre-gabalina, tiagabina, to piramato, retigabina, vigabatrina (uso muy restringido por riesgo elevado de

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NUEVOS FÁRMACOS

Tabla 1. MecanisMos de acción de los anTiepilépTicos

Tipo acción global acción específica Mecanismo principal Mecanismo secundario Mecanismo marginal

inhi

bido

res

de la

ex

cita

bilid

ad n

euro

nal

Modulación de canales iónicos

Bloqueo de canales de sodio (Na+) CarbamazepinaEslicarbazepina

FenitoínaLacosamidaLamotrigina

OxcarbazepinaRufinamida

FenobarbitalTopiramatoZonisamida

BenzodiazepinasEtosuximidaGabapentina

Valproico, ácido

Bloqueo de canales de calcio (Ca2+) tipo T

EtosuximidaZonisamida

Valproico, ácido

Bloqueo de canales de calcio (Ca2+) tipo N y P/Q

GabapentinaPregabalina

LamotriginaOxacarbazepina

Zonisamida

BenzodiazepinasFenobarbital

FenitoínaLevetiracetam

Bloqueo de canales de calcio (Ca2+) tipo L

CarbamazepinaTopiramato

Activación de canales de potasio (K+) Retigabina OxcarbazepinaTopiramato

CarbamazepinaEslicarbazepina

Etosuximida

Inhibición de corriente lh GabapentinaLamotrigina

inhibición del sistema gluta-mato-aspartato

Inhibición de la liberación de glutamato CarbamazepinaEslicarbazepina

FenobarbitalGabapentinaLamotrigina

OxcarbazepinaPregabalina

Valproico, ácidoVigabatrina

FenitoínaZonisamida

Inhibición de la liberación de aspartato Valproico, ácido

Antagonismo sobre receptores NMDA Levetiracetam

Antagonismo sobre receptores AMPA FenobarbitalLamotriginaTopiramato

Antagonismo sobre receptores KA Topiramato

inhibidores de la exocitosis

Fijación a proteínas SV2 Levetiracetam

pote

ncia

dore

s de

la

esta

biliz

ació

n potenciación del sistema Gabaérgico

Agonismo sobre receptores GABAA BenzodiazepinasFenobarbital

Topiramato EstiripentolFenitoína

LevetiracetamRetigabina

Agonismo sobre receptores GABAB Gabapentina Vigabatrina

Aumento de la síntesis de GABA GabapentinaValproico, ácido

Inhibición del metabolismo del GABA Vigabatrina EstiripentolGabapentina

Valproico, ácido

Retigabina

Aumento de la liberación de GABA Gabapentina Valproico, ácidoZonisamida

Inhibición de la recaptación de GABA EstiripentolTiogabina

GabapentinaVigabatrina

otrosInhibición de la anhidrasa carbónica Topiramato

Zonisamida

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retracción concéntrica irrever-sible del campo visual), ácido valproico (en epilepsias que no sean focales benignas de la in-fancia), zonisa mida (se encuen-tra en realidad en transición a primera línea en todas las epi-lepsias focales exceptuando las focales benignas de la infancia, en las que el ácido val proico es el tratamiento de elección).

Una cuestión a debate es la con-veniencia de iniciar el tratamiento tras el primer ataque, ya que un porcentaje variable (las estima-ciones van del 20 al 65%) de los pacientes que sufren un episodio convulsivo no vuelve a tener otro aunque no haya sido medicado. Por consiguiente, la norma gene-ral es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, en adultos puede ser difícil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conducción de automóviles, etc. En cualquier caso, la decisión de introducir una terapia antiepilép-tica crónica sobre la base de un único episodio debe ser sope-sada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia (electroencefalo-grama anormal, historia familiar de epilepsia, lesión neurológica previa, etc.).

Ensayos controlados han esta-blecido que en torno a un 60-65% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 20-25% adicional terminan res-pondiendo a la monoterapia me-diante cambio de fármaco. Sólo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combina-ción inicial de medicamentos que de un régimen monoterápico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepiléptico, que tradicionalmente se basaba en un régimen escalonado aditivo que desembocaba rápidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de me-dicación hasta encontrar el más adecuado y solo después de que se haya comprobado que la mono-

terapia es insatisfactoria, recurrir a las combinaciones.

En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individual-mente para cada paciente. Ayuda bastante un buen conocimiento de las características farmacocinéticas y en muchos casos es útil la deter-minación de niveles plasmáticos. En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alcanzar ni-veles plasmáticos estables, porque un cierto número de fracasos de la terapia son atribuidos al abandono prematuro del fármaco por no ob-tener respuesta en un plazo corto.

El tiempo que debe mantenerse un tratamiento antiepiléptico es una cuestión delicada. Algunos pacientes necesitarán seguir la te-rapia de por vida, pero es un hecho comprobado que un porcentaje elevado no recaen una vez suspen-dida la medicación. Parece que son factores desfavorables presentar anormalidades neurológicas, ata-ques de más de un tipo, necesitar más de un medicamento o haber aparecido la epilepsia en edad adulta, pero la única forma de dilu-cidar definitivamente cada caso es hacer la prueba. En niños que han pasado dos años sin ataques, el ín-dice de remisión es algo superior al 75%. En adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomien-dan una retirada muy gradual de la medicación una vez transcurridos dos años sin ataques; otros elevan el tiempo de espera a cuatro años.

ACCIÓN Y MECANISMO

Perampanel es un agente antie-piléptico que actúa como antago-nista selectivo y no competitivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA en las neuronas postsinápticas. Ha sido autorizado para el tratamiento con-comitante de las crisis de inicio par-cial con o sin generalización secun-

daria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores.

En el sistema nervioso central la neurotransmisión excitatoria rá-pida está mediada principalmente por receptoresionotrópicosdeglu-tamato (iGluR), una superfamilia de canales catiónicos activados por ligandos que comprenden tres fa-milias de receptores denominados en la base de la selectividad a los agonistas exógenos: α-amino-3-hidroxilo-5 -metil-4-isoxazol-propio-nato (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) y kainato (KA). La sobrees-timulación de los receptores AMPA (AMPAR) es una de las principales causas de la sobrecarga de Ca2+ en el interior de las neuronas, pro-duciendo daño y muerte celular, y desempeña un papel crítico en la generación y propagación de las crisis convulsivas.

Como el resto de receptores io-notrópicos de glutamato (iGluR), los AMPAR se componen de una combinación de cuatro tipos de subunidades α (GluA1-4, anterior-mente GluR1-4 o GluRA-D), cada una de las cuales está codificada por un gen diferente. Cada tipo de subunidad se compone de aproxi-madamente 900 aminoácidos y presenta una elevada homología de secuencia con las otras subunida-des. A través de la combinación de subunidades GluA1-4, los AMPAR son ensamblados como complejos tetraméricos de dímeros de díme-ros (homo/heterodímeros). Dicha estructura tetramérica incluye un dominioamino-terminal (NTD), una zonadeunióndelligandoprincipal (LBD), un dominiotransmembrana (TMD, que forman el área de poro del canal) y un dominio carboxiterminal (CTD). Un par de dímeros NTD recubre la zona más distal de la membrana, mientras que el par de dímeros LBD forma una zona intermedia y el área tetramérica TMD se incorpora en la bicapa lipí-dica para formar el núcleo del canal iónico.

La zona de unión del ligandoprincipal (LBD), formada por dos segmentos de polipéptidos de-nominados D1 y D2, adopta una

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NUEVOS FÁRMACOS

conformación de tipo concha con-teniendo el sitio de reconocimiento de agonistas y antagonistas com-petitivos. El ácido glutámico activa el AMPAR a través de la hendidura o bolsillo entre los dominios D1 y D2 de la LBD, induciendo el cierre del dominio y provocando ciertos eventos conformacionales que in-ducen la apertura del canal iónico. La unión del ácido glutámico se produce mediante un conjunto de interacciones con los aminoácidos Tyr450, Pro478, Thr480, Arg485,Thr655y Glu705 dentro del bolsillo de unión del ligando agonista.

El dominio transmembrana (TMD) consta de tres hélices transmem-brana (M1,M3 y M4)y un bucle reentrante (M2); este área está co-nectado a través de la LBD enlaza-dores cortos que rodean el poro del canal. Los moduladores positivos y negativos alostéricos interactúan con varios sitios específicos que se encuentran en la interfaz del dímero LBD-TMD y en el poro del canal iónico; en concreto los regulado-res alostéricos negativos parecen interactuar con enlazadores cortos D1-M1 o D2-M4. Finalmente, do-minio intracelular carboxi terminal(CTD) contiene diferentes sitios de fosforilación y de unión para pro-teínas intracelulares implicadas en la regulación del tráfico iónico de membrana. Adicionalmente, los re-ceptores AMPA (AMPAR) también se asocian con subunidades auxi-liares denominadas proteínastrans-membranareguladorasdeAMPA

(transmembraneAMPAregulatoryproteins, TARP) que controlan el tráfico del receptor y la compuerta del canal iónico.

Perampanel no compite con AMPA por la unión a los recepto-res de AMPA, sino que la unión de perampanel es desplazada por antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un anta-gonista no competitivo de dichos receptores. En este sentido, cabe indicar que los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA (moduladores alostéricos negativos) presentan la ventaja de conservar la mayor parte de su efi-cacia eficacia independientemente del nivel de glutamato. En cual-quier caso, el perampanel inhibe el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA) y prolonga de forma significativa la latencia de las crisis en modelos experimentales de crisis inducidas por AMPA.


El perampanel es un inhibidor no competitivo del receptor de AMPA que actúa modulando negativa-mente a dicho receptor mediante la unión a una zona alostérica de éste. El fármaco fue desarro-llado mediante procedimiento de screening farmacológico asistido por ordenador utilizando mode-

los de inhibición de corrientes iónicas inducidas por AMPA. Se trata de la 5’-(2-cianofenil)-1’-fenil-2,3’-bipiridinil-6’(1’H)-ona, una estructura con una relativa proxi-midad química con otros agentes antiepilépticos de tipo ureídico y carboxamídico, tal como como el fenobarbital, el cual también desa-rrolla cierta actividad antagonista de receptores AMPA, aunque solo como mecanismo secundario de su acción antiepiléptica.


La eficacia y la seguridad clíni-cas del perampanel en la indica-ción autorizada han sido adecua-damente contrastadas mediante tres ensayos clínicos de fase III multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. Todos ellos tuvieron una extensión de 19 semanas (6 de titulación de dosis y 13 de mantenimiento), precedido de un periodo de 6 se-manas (prealeatorización) durante el cual los pacientes no recibieron ningún tratamiento antiepiléptico. Asimismo, todos ellos tuvieron al final de su desarrollo un segui-miento de cuatro semanas.

Se estudiaron dosis de 2, 4, 8 y 12 mg/24 h vs. placebo, admi-nistrados por vía oral a la hora de acostarse. Los pacientes tenían al menos 12 años de edad y estaban diagnosticados de crisis epilépti-cas de inicio parcial, con o sin ge-neralización secundaria, que pre-viamente hubieran demostrado ser refractarias a al menos dos tratamientos (y a un máximo de tres) en los últimos diez años.

Como variable principal de efi-cacia se utilizó en los países de la Unión Europea la tasa de res-puesta, definida como el porcen-taje de pacientes que experimen-taron una reducción de al menos un 50% en la frecuencia mensual de crisis durante el periodo de mantenimiento del estudio, con

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relación a la de la fase de prea-leatorización. En otros países, se utilizó como variable principal de eficacia la mediana de la varia-ción de la frecuencia mensual de crisis (en la Unión Europea se utilizó como variable secundaria). Otras variables analizadas fueron la tasa de respuesta y la variación de la frecuencia mensual de crisis específicamente en pacientes con crisis complejas o con ge-neralización secundaria, la va-riación del número (mediana) de días al mes sin crisis epilépticas y el porcentaje de pacientes sin ninguna crisis durante un mes.

El primero de los estudios (French,2012) se llevó a cabo en países de América del Norte, Cen-tro y Sur, sobre un total de 388 pa-cientes, de los que finalizaron 320 (83%) el estudio, con una mediana de edad de 36 años (87% entre 18 y 64 años) y 51% mujeres, que re-cibieron dosis de 8 o 12 mg/24 h de perampanel o placebo.

Los resultados mostraron una variación de la frecuencia men-sual de crisis de -21,0% con pla-cebo vs. -26,3% con perampanel 8 mg y -34,5% con perampanel 12 mg, siendo las diferencias es-tadísticamente significativas en ambos casos (8 mg, p= 0,0261; 12 mg, p= 0,0158); conside-rando exclusivamente a los casos con crisis parciales complejas o con generalización secunda-ria, las variaciones fueron de -17,9% (placebo), -33,0% (8 mg; p= 0,002) y -33,1% (12 mg; p= 0,008). Por lo que respecta a las tasas de respondedores, fueron del 26,4% (placebo) vs. 37,6% (8 mg; p= 0,0760, no significati-vamente diferente del placebo) y 36,1% (12 mg; p= 0,0914, no significativo); en pacientes con crisis parciales complejas o con generalización secundaria fueron del 28,7% (placebo) vs. 40,3% (8 mg; p= 0,0873, no significativa) y 42,4% (12 mg; p= 0,0321). El incremento (mediana) de días al mes sin ninguna crisis fue de 1,7 días (placebo) vs. 2,7 (8 mg; p= 0,0353) y 2,7 (12 mg; p= 0,0280),

mientras que el porcentaje de pa-cientes que no experimentaron ninguna crisis durante un mes fue del 1,8% (placebo) vs. 10,0% (8 mg; p= 0,0113) y 7,4% (12 mg; p= 0,0567, no significativo).

El siguiente estudio (French,2013) se llevó a cabo en países de todos los continentes, sobre un total de 386 pacientes, de los que finalizaron 321 (83%), con una mediana de edad de 36 años (87% entre 18 y 64 años) y 52% muje-res, que recibieron dosis de 8 o 12 mg/24 h de perampanel o placebo.

Los resultados mostraron una variación de la frecuencia mensual de crisis de -9,7% con placebo vs. -30,5% (8 mg; p< 0,001) y -17,6% (12 mg; p= 0,011); considerando exclusivamente a los casos con crisis parciales complejas o con ge-neralización secundaria, las varia-ciones fueron de -8,1% (placebo), -32,7% (8 mg; p<0,001) y -21,9% (12 mg; p< 0,005). Por lo que res-pecta a las tasas de respondedo-res, fueron del 14,7% (placebo) vs. 33,3% (8 mg; p= 0,002) y 33,9% (12 mg; p< 0,001); en pacientes con crisis parciales complejas o con generalización secundaria fueron del 17,4% (placebo) vs. 37,0% (8 mg; p= 0,0037) y 37,5% (12 mg; p= 0,0025). El incremento de días al mes sin ninguna crisis fue de 1,1 días (placebo) vs. 2,4 (8 mg; p= 0,0289) y 1,9 (12 mg; p= 0,1547, no significativo), mientras que el porcentaje de pacientes que no experimentaron ninguna crisis durante un mes fue del 3,2% (pla-cebo) vs. 9,5% (8 mg; p= 0,0610, no significativo) y 10,4% (12 mg; p= 0,0482).

El último de estos estudios (Kraus,2012) también se llevó a cabo en países de todos los con-tinentes, en este caso sobre 706 pacientes, de los que finalizaron 623 (88%), con una mediana de edad de 33 años (90% entre 18 y 64 años) y 51% mujeres, que re-cibieron dosis de 2, 4 o 8 mg/24 h de perampanel o placebo.

La variación de la frecuencia mensual de crisis fue de -10,7% con placebo vs. -13,6% (2 mg; p=

0,4197, no significativo), -23,3% (4 mg; p= 0,0026) y -30,8% (8 mg; p< 0,0001); considerando exclu-sivamente a los casos con crisis parciales complejas o con genera-lización secundaria, las variaciones fueron del -17,6% (placebo), vs. -20,5% (2 mg; p= 0,6506, no signi-ficativo), -31,2% (4 mg; p= 0,0007) y -38,7% (8 mg; p= 0,0005). Por lo que respecta a las tasas de res-pondedores, fueron del 17,9% (pla-cebo) vs. 20,6% (2 mg; p= 0,4863, no significativo), 28,5% (4 mg; p= 0,0132) y 34,9% (8 mg; p= 0,003); en pacientes con crisis parciales complejas o con generalización secundaria fueron del 24,0% (pla-cebo) vs. 27,4% (2 mg; p= 0,4583, no significativo), 35,9% (4 mg; p= 0,0183) y 39,1% (8 mg; p= 0,0048). El incremento de días al mes sin ninguna crisis fue de 0,8 días (pla-cebo) vs. 1,5 (2 mg; p= 0,0965, no significativo), 1,8 (4 mg; p= 0,0153) y 2,1 (8 mg; p= 0,0006), mientras que el porcentaje de pacientes que no experimentaron ninguna crisis durante un mes fue del 7,0% (pla-cebo) vs. 9,1% (2 mg; p= 0,5487, no significativo), 9,3 (4 mg; p= 0,5478, no significativo) y 11,3% (8 mg; p= 0,2416, no significativo).

Se ha llevado a cabo un análisis global (Steinhoff,2013) agregando todos los datos de los estudios precedentes, encontrándose que la variación de la frecuencia men-sual de crisis fue de -12,7% con placebo vs. -23,3% (4 mg), -28,8% (8 mg) y -27,2% (12 mg), siendo en todas estas dosis las diferencias estadísticamente significativas vs. placebo; considerando los casos con crisis parciales complejas o con generalización secundaria, las variaciones fueron del -13,9% (pla-cebo), vs. -31,2% (4 mg), -35,6% (8 mg) y -28,6% (12 mg), también significativamente mayores que con placebo. Las tasas de respon-dedores fueron del 19,3% (pla-cebo) vs. 28,5% (4 mg), 35,3% (8 mg) y 35,0% (12 mg).

Por otro lado, se han llevado a cabo algunas extensiones abiertas de estudios controlados. La más relevante incluyó a 1.186 pacientes

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NUEVOS FÁRMACOS

que habían completado los ante-riores estudios controlados (Kraus,2013). Un 48,9% mantuvieron el tratamiento durante al menos un año y un 1,6% lo hizo durante más de dos, con una mediana de 51,4 semanas; la mayoría (91%) fueron tratados con 8 o 12 mg.

Según el análisis practicado a las 26 semanas, la frecuencia de cri-sis descendió (n= 1006; 83,3%), manteniéndose dicha reducción durante al menos un año (n= 588; 48,7%). Las variaciones observa-das en los intervalos de 13 semanas fueron del -39,2% en las semanas 14 a 26 (n= 1.114), -46,5% para la 40 a 52 (n= 731) y -58,1 para la 92 a 104 (n= 59). Las correspondien-tes tasas de respondedores fueron del 41,4% (semana 14 a 26), 46,9% (40-52) y 62,7% (92-104).

Durante los estudios de fase III se registraron eventos adversos en el 77% de los tratados con pe-rampanel vs. 67% con placebo, siendo más frecuentes con las dosis de 12 mg (89%) que con otras dosis (82% con la de 8 mg, 65% con la de 4 y 62% con la de 2). La incidencia general de mareo con el fármaco fue del 28% (43% con la dosis de 12 mg) vs. 9% con placebo, mientras que la de somnolencia fue del 14,5% vs. 7,2% con placebo. La incidencia de eventos adversos graves fue del 8,2% (12 mg), 5,6% (8 mg) y 5,0% (placebo); se descontinuó el tratamiento por eventos adversos en el 19,2% (12 mg), 7,7% (8 mg) y 4,5% (placebo).

Con la dosis de 12 mg, el peram-panel afectó leve (<10%) aunque significativamente al aclaramiento de carbamazepina, clobazam, la-motrigina y ácido valproico. Se han descrito reducciones por encima del 25% de oxcarbazepina, en tanto que la carbamazepina y agentes inductores del CYP3A4, como la oxcarbazepina y la fenitoína, mul-tiplicaron por tres el aclaramiento del perampanel, reduciendo sus valores de concentración sérica máxima (Cmáx) en un 26% y el área bajo la curva concentración plamática/tiempo en un 67%.


Perampanel es un agente antie-piléptico que actúa como antago-nista selectivo y no competitivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA en las neuronas postsinápticas. Ha sido autorizado para el tratamiento con-comitante de las crisis de inicio par-cial con o sin generalización secun-daria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores.

Se trata de un fármaco con un de-sarrollo clínico razonablemente am-plio y consistente. Mejora en 6-20 puntos porcentuales al placebo, con las dosis de 8 y 12 mg/día, en la reducción de la frecuencia de crisis epilépticas en pacientes re-fractarios a dos o tres tratamientos previos. Los resultados son incluso mejores cuando se considera es-pecíficamente los cuadros de crisis parciales complejas o aquellos con generalización secundaria, con 13 a 25 puntos porcentuales de dife-rencia. En términos de pacientes respondedores (considerando a aquellos que experimentan una re-ducción del al menos un 50% en el número de crisis), la diferencia con el placebo se sitúa en torno los 12-18 puntos. Otras variables también muestran una tendencia favorables al perampanel, aunque enocasiones tal diferencia es mar-ginal o, incluso, estadísticamente no significativa.

Aunque hay datos a largo plazo que parecen confirmar que la efi-cacia del tratamiento y más allá de estos resultados razonablemente satisfactorios, cabe indicar algo que se antoja obviamente relevante: la mayor tasa de respondedores ob-tenida en ninguna de los ensayos clínicos controlados no alcanza ni siquiera al 40% de los pacientes estudiados.

El perfil toxicológico está en línea con el de otros nuevos agentes antiepilépticos, predominando los mareos y la somnolencia por en-cima cualquier evento adverso. Hay una notable distancia en la incidencia de los mismos entre la

dosis de 12 y la de 8 mg/día; así, con la dosis de 12 mg/día cerca de un 20% de los pacientes suspende el tratamiento por este motivo, frente a menos del 8% con la dosis de 8 mg/día y el 6% con placebo.

En cuanto a los aspectos farma-cocinéticos, siempre relevantes pero especialmente en el ámbito de los medicamentos antiepilép-ticos, el perampanel muestra un perfil favorable, con una prolon-gada semivida de eliminación ter-minal de 105 h y un potencial de interacciones no especialmente preocupante, donde solo los induc-tores del CYP3A4 (carbamazepina, oxacarbazepina, fenitoína) pueden llegar a afectar notablemente la far-macocinética del perampanel.

El fármaco presenta un meca-nismo de acción que, aunque cono-cido, no formaba parte del arsenal farmacológico disponible en clínica. El antagonismo de los receptores AMPA también está presente en al-gunos de los fármacos actualmente en uso, como fenobarbital, lamotri-gina o topiramato, pero en estos solo tiene un papel marginal. Esto supone, de hecho, que el perampa-nel es el primer miembro efectivo de este grupo y, por ello, permite ampliar las opciones terapéuticas, algo siempre valorable un campo patológico donde más del 30% de los pacientes está inadecuada-mente controlado. Sin embargo, la ausencia de estudios clínicos directamente comparativos entre los nuevos fármacos antiepilépti-cos (zonisamida, 2006; estiripentol, 2007; rufinamida, 2008; eslicarba-zepina, 2009; lacosamida, 2009 o retigabina, 2011) no permite situar de forma nítida al perampanel en el arsenal antiepiléptico. Un reciente meta-análisis (Gao, 2013) ha rea-lizado una comparación indirecta entre varios antiepilépticos nuevos (retigabina, carisbamato, lacosa-mida, perampanel y brivaracetam), encontrando que retigabina y briva-racetam serían algo más efectivos que los otros. En cualquier caso, se trata de una comparación indirecta, con las múltiples y consistentes li-mitaciones que ello implica.

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VALORACIÓN

PERAMPANEL FYCOMPA® (Eisai)

Grupo Terapéutico (aTc): N03AX. SISTEMA NERVIOSO. Antiepilépticos: otros.

indicaciones autorizadas: Tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epi-lepsia de 12 años y mayores

condiciones de conservación y dispensación:- AR: Aportación reducida (Cícero)- C: Caducidad inferior a cinco años.- INSNS: Incluido en la oferta del SNS- R: Requiere receta médica

ValoRación Global: innoVación ModeRada. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la tera-péutica estándar. ♣ ♣

novedad clínica: Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado. ⇑

novedad molecular: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente disponibles para la misma o similar indicación terapéutica. ⇑

COSTE ANUAL DIRECTO DEL MEDICAMENTOFármaco ddd1 coste anual

perampanel 8 mg 2.216,72 €Retigabina 900 mg 2.064,86 €lacosamida 300 mg 2.324,00 €

1 Dosis Diaria Definida (según la OMS)

− Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BotPLUSWEB. https://botplusweb.portalfarma.com/

− Cuéllar Rodríguez S. Fármacos antiepilépticos. En: Terapéuticafarmacológicadelostrastornosdelsistemanervioso. Programa de Actualización en Farmacología y Farmacoterapia. Madrid: Con-sejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2012. pp. 169-200.

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− French JA, Krauss GL, Biton V, Squillacote D, Yang H, Lauren-za A, Kumar D, Rogawski MA. Adjunctive perampanel for refrac-tory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. Neuro-logy. 2012; 79(6): 589-96. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182635735.

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BIBLIOGRAFIA

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Nuevos fármacos en el mundo


Fármacos Laboratorio comentarios

Andexanet alfa (PRT4445) Portola Andexanet alfa es un inhibidor reversible recombinante del factor de coagulación Xa (FXa) que se

estudia como inhibidor reversible de la actividad anticoagulante del FXa

Copanlisib BAY 80-6946) Bayer Copanlisib es un nuevo inhibidor de fosfatidilinositol-3 cinasas (PI3K), enzima implicada en el creci-

miento y supervivencia de las células tumorales.

Dasabuvir - Dasabuvir es inhibidor directo de la ARN-polimerasa ARN-dependiente (NS5B), indicado para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C

Nivolumab (BMS-936558)

Bristol-Myers Squibb

Nivolumab es un inhibidor experimental del punto de control inmunitario PD-1 para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) altamente pretratados.

Palbociclib PD0332991) Pfizer Palbociclib es un inhibidor selectivo de las cinasas ciclin-dependientes (CDK) 4 y 6, implicadas en el

crecimiento celular tumoral.

Plazomicina (ACHN-490) Achoagen Plazomicina es un nuevo antibiótico aminoglucosídico, derivado semisintético de la sisomicina, indicado

para el tratamiento de las infecciones por gram-negativos

NUEVoS MEDICAMENToS EN El MUNDo, DUrANTE El Año 2014

ProDUctos De teraPia aVanZaDas

meDicamento inDicación cLasiFicación Fecha

Suspensión de células autólogas mioblásticas de mús-culo esquelético Tratamiento de distrofia muscular oculofaríngea Ingeniería tisular 20/01/2014

Cultivos autólogos de sustitutos de piel utilizando como matriz células humanas de dermis Tratamiento para la cicatrización de heridas Ingeniería tisular 20/01/2014

Capa de derivados activados de leucocitos no alogénicos Tratamiento de ulceraciones crónicas en las extremi-dades de pacientes diabéticos adultos

Terapia celular somática 20/01/2014

Epitelio corneal humano autólogo ampliado ex vivo conte-niendo células progenitoras de membrana amniótica

Tratamiento de la deficiencia de células progenitoras en oftalmología Ingeniería tisular 24/10/2013

Células progenitoras mesenquimales autólogas derivadas de médula ósea, pretratadas con melatonina

Tratamiento de la isquemia miocárdica crónica con dis-función ventricular izquierda Ingeniería tisular 31/07/2013

Fibroblastos humanos dérmicos cultivados Tratamiento de heridas y úlceras Ingeniería tisular 24/07/2013

TErAPIAS AVANzADAS

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products1 que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT)2,3, cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Pro-ducts for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

1 http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2007_1394/reg_2007_1394_en.pdf2 http://www.ema.europa.eu/htms/general/contacts/CAT/CAT.html 3 http://www.ema.europa.eu/pressoffice/cat.htm

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1 http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2007_1394/reg_2007_1394_en.pdf2 http://www.ema.europa.eu/htms/general/contacts/CAT/CAT.html 3 http://www.ema.europa.eu/pressoffice/cat.htm

ProDUctos De teraPia aVanZaDas (cont.)

meDicamento inDicación cLasiFicación Fecha

Células dendríticas autólogas activadas Tratamiento del glioma Terapia celular so-mática 24/07/2013

Células progenitoras mesenquimales autólogas cultivadas derivadas de médula ósea

Tratamiento de las isquemia miocárdica crónica con disfunción ventricular Ingeniería tisular 24/07/2013

Células madre autólogas mesenquimales derivadas de tejido adiposo combinadas con fosfato tricálcico Tratamiento de defectos óseos Ingeniería tisular 04/07/2013

Células madre CD34+ autólogas Tratamiento del infarto agudo de miocardio Ingeniería tisular 31/05/2013

Infiltrado de linfocitos tumorales antólogos humanos Tratamiento del melanoma grado III con invasión del nodo linfático

Terapia celular so-mática 30/04/2013

Pseudomonas aeruginosa genéticamente modificadas para secretar oncoproteínas de células de carcinoma de Merkel Tratamiento del carcinoma de células de Merkel Terapia génica 30/04/2013

Linfocitos naturales alogénicos de donantes, enriquecidos con el antígeno específico de células T CD4+ y CD8+ usando el sistema CliniMACS Cytokine Capture

Tratamiento de infecciones refractarias a la terapia Terapia celular so-mática 30/04/2013

Virus Epstein Barr (EBV) específico de linfocitos T Tratamiento de los tumores asociados a EBV Terapia celular so-mática 20/03/2013

Células de islotes pancreáticos encapsuladas en alginato Tratamiento de la diabetes tipo 1 Terapia celular so-mática 20/03/2013

Células alogénicas precursoras mesenquimales Tratamiento de la artritis reumatoide Terapia celular so-mática 20/02/2013

nUeVas DesiGnaciones Y aUtoriZaciones De meDicamentos hUÉrFanos (EMEA)

meDicamento inDicación LaboratorioDecisión Fecha* Designación (D)/ autorización (a)

Amatuximab Tratamiento del mesotelioma maligno Eisai Europe Limited D: 16/01/2014

Inecalcitol Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica Hybrigenics SA D: 16/01/2014

Nitrito sódico Tratamiento de la hemorragia subaracnoidea aneurísmica Hope Pharmaceuticals, Ltd D: 16/01/2014

Lonafarnib Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta

Eiger Biopharmaceuticals Europe Limited D: 16/01/2014

(6aS)-1,10-dimetoxi-6-metil-5,6,6a,7-tetrahi-dro-4H-dibenzoquinolina-2,9-diol Tratamiento de la miotonía distrófica Valentia BioPharma S.L D: 16/01/2014

Ácido Obeticólico Tratamiento de la colangitis esclerosante pri-maria Intercept Italia S.R.L. D: 16/01/2014

NUEVoS MEDICAMENToS HUÉrFANoS

Los medicamentos huérfanos son aquéllos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara

se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas.

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NUEVOS FARMACOS

* La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesaria-mente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios sólo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

nUeVas DesiGnaciones Y aUtoriZaciones De meDicamentos hUÉrFanos (EMEA) (cont.)


(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)ciclobutil) (isopropil) amino) metil) tetrahidrofuran-3,4-diol

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda Voisin Consulting S.A.R.L. D: 16/01/2014

(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(tert-butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)ciclobutil) (isopropil) amino) metil) tetrahidrofuran-3,4-diol

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda Voisin Consulting S.A.R.L. D: 16/01/2014

Alantoina Tratamiento de la epidermolisis vesicular ORS Oxford Ltd D: 16/01/2014

Ácido N-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi) fe-nilamino) pirimidin-4-ilamino) fenil)acrilamida benzenesulfónico

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica Celgene Europe Limited D: 16/01/2014

nUeVas DesiGnaciones Y aUtoriZaciones De meDicamentos hUÉrFanos (FDA)


Vatiquinona Tratamiento de la ataxia de Friedreich Edison Pharmaceuticals, Inc. D: 31/01/2014

rsATP7AcDNA Tratamiento de la enfermedad de Menkes Stephen G. Kaler, MD D: 10/01/2014

Plásmido recombinante de ADN Tratamiento de los grados IIb, IIc, III y IV de melanoma. Scancell Ltd. D: 31/01/2014

Amphotericin B Tratamiento de la leismaniosis visceral Eiger Biopharmaceuticals Europe Limited D: 16/01/2014

Eculizumab Prevención del retraso de la funcionalidad tras el transplante renal Alexion Pharmaceuticals, Inc. D: 10/01/2014

Brentuximab Tratamiento de los pacientes con linfoma difuso de células B Seattle Genetics, Inc. D: 31/01/2014

FlubendazolTratamiento de la filariasis linfática causada por nematodos de la familia Filariodidea, en niños y adultos

Janssen Research and Development, LLC D: 23/01/2014

Anticuerpo monoclonalHu3F8 Tratamiento del osteosarcoma Sloan-Kettering Cancer Center D: 10/01/2014

Células osteoblásticas alogénicas humanas derivadas de médula ósea Tratamiento de la osteonecrosis Bone Therapeutics SA D: 10/01/2014

Pquinimod Tratamiento de la esclerosis sistémica Active Biotech AB D: 17/01/2014

Cobimetinib Tratamiento de los grados IIb, IIc, III, y IVde me-lanoma con mutación BRAFV600E Genentech, Inc. D: 31/01/2014

NorLeu3-Angiotensin(1-7) [NorLeu3-A(1-7)] Tratamiento del daño dérmico debido a radia-ción nuclear US Biotest, Inc. D: 31/01/2014

80


PUBLICACIONES Y PÁGINAS WEB DE INTERÉS

A) Instituciones y redes españolas

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACIÓN):

– INSTITUTO DE ENFERMEDADES RARAS: http://www.isciii.es/htdocs/centros/enfermedadesraras/enfermedadesraras_presentacion.jsp

– CIBERER (CENTRO DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA EN RED DE ENFERMEDADES RARAS):http://www.isciii.es/htdocs/centros/enfermedadesraras/enfermedadesraras_presentacion.jsp

– INSTITUTO DE MAYORES Y SERVICIOS SOCIALES (IMSERSO, MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD):http://www.imserso.es/imserso_01/index.htm

FEDERACIÓN ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES RARAS (FEDER) www.enfermedades-raras.org

– ASOCIACIONES DE PACIENTES EN ESPAÑA: http://www.feder.org.es/asociaciones_listado.php

B) Instituciones y redes europeas

AGENCIA EUROPEA DE MEDICAMENTOS. APARTADO DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (INGLÉS): http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/general/general_content_000034.jsp&murl=menus/special_topics/special_topics.jsp&mid=WC0b01ac058002d4eb&jsenabled=true

COMISIÓN EUROPEA: WEB OFICIAL DE LA COMISIÓN EUROPEA SOBRE ENFERMEDADES RARAS Y MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (ESPAÑOL).

http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/index_es.htm

ORPHANET: PORTAL DE INFORMACIÓN OFICIAL DE LA UNIÓN EUROPEA SOBRE ENFERMEDADES RARAS Y MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (ESPAÑOL).

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES

EURORDIS: FEDERACIÓN EUROPEA DE ASOCIACIONES DE PACIENTES CON ENFERMEDADES RARAS (ESPAÑOL). http://www.eurordis.org/es

C) Otras instituciones y redes internacionales

FOOD & DRUG ADMINISTRATION (FDA, ESTADOS UNIDOS). APARTADO DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (INGLÉS): http://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesConditions/default.htm

PHARMACEUTICALS & MEDICAL DEVICES AGENCY. AGENCIA DE MEDICAMENTOS Y DISPOSITIVOS MÉDICOS, DE JAPÓN (INGLÉS):http://www.pmda.go.jp/english/index.html

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Nuevos fármacos en España


ESTADÍSTICA DE NUEVOS MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (ACUMULADO ANUAL)

NUEVOS MEDICAMENTOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS

ALTAS Y BAJAS DE PRESENTACIONES COMERCIALES

PRECIO MEDIO DE LAS NUEVAS PRESENTACIONES

PRESENTACIONES CON CARACTERÍSTICAS ESPECIALES

120

100

80

60

40

20

0

350

300

250

200

150

50

0

Medicamentos

Altas

106

326

Principios activos

Bajas Diferencia

Genéricas (EFG) Medicamentos de dispensación renovable (TLD)

Diagnóstico Hospitalario (DH)

Hospitalarias (H) Excluidas de la oferta de la Seguridad Social (EXO)

7

63

263

€ 160

€ 140

€ 120

€ 100

€ 80

€ 60

€ 40

€ 20

0

148,27 €

27,14 € 27,73 € 29,55 €

Nuevos medicamentos

PA nuevos

Nuevos medicamentos

PA antiguos

Antiguos medicamentos

(nuevas presentaciones)

Precio medio global

COMPOSICIÓN CUANTITATIVA DE LOS NUEVOS MEDICAMENTOS

NUEVAS PRESENTACIONES COMERCIALES DE MEDICAMENTOS

Con un solo principio activo Con más de dos principios activos Con dos principios activos

Medicamentos antiguos (nuevas presentaciones) Medicamentos nuevos con principios activos antiguos Medicamentos nuevos con principios activos nuevos

260

17 97 12

300

250

200

150

100

50

0

19%

78%

3%

2%

77%

21%

82


MEDICAMENTOS DADOS DE ALTA (ENERO-fEbRERO 2014)

NP CÓDIGO NOMBRE, PRESENTACIÓN Y LABORATORIO G. TER. PRECIO (€) DISP. TIPO

6976753 ACTELSAR HCT EFG 40/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (ACTAVIS SPAIN S.A.) C09DA 14,27 € R EFG 6976739 ACTELSAR HCT EFG 80/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (ACTAVIS SPAIN S.A.) C09DA 19,36 € R EFG 6976746 ACTELSAR HCT EFG 80/25 MG 28 COMPRIMIDOS (ACTAVIS SPAIN S.A.) C09DA 19,97 € R EFG 6982303 ADASUVE 9.1 MG 1 INHALADOR POLVO (FERRER INTERNACIONAL) N05AH 109,28 € R H NP 7002734 AMOXICILINA NORMON EFG 250 MG 30 SOBRES (NORMON) J01CA 4,76 € R EFG NP 7002932 AMOXICILINA NORMON EFG 750 MG 20 COMPRIMIDOS (NORMON) J01CA 5,29 € R EFG NP 7002956 AMOXICILINA NORMON EFG 750 MG 30 COMPRIMIDOS (NORMON) J01CA 4,29 € R EFG NP 6975695 AMOXICILINA/ACIDO CLAVULANICO RANBAXY EFG 875/125 MG 20 J01CR 7,48 € R EFG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (RANBAXY) NP 6975701 AMOXICILINA/ACIDO CLAVULANICO RANBAXY EFG 875/125 MG 30 J01CR 11,26 € R EFG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (RANBAXY) N 6973356 AMYVID 800 MBQ/ML 1 VIAL 15 ML (LILLY) V09AX 1176,15 € R H N 6973349 AMYVID 1900 MBQ/ML 1 VIAL 15 ML (LILLY) V09AX 1176,15 € R H 6980675 ANAOMI DIARIO EFG 100/20 MCG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (21+7) G03AA 5,93 € R EFG (SANDOZ FARMACEUTICA S.A.) 6980682 ANAOMI DIARIO EFG 100/20 MCG 3 X 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (21+7) G03AA 16,78 € R EFG (SANDOZ FARMACEUTICA S.A.) 6980736 ANAOMI EFG 100/20 MCG 21 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANDOZ G03AA 5,93 € R EFG FARMACEUTICA S.A.) 6980743 ANAOMI EFG 100/20 MCG 3 X 21 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANDOZ G03AA 16,78 € R EFG FARMACEUTICA S.A.) 6990575 AUROGRIP 10 SOBRES (LABORATORIOS AUROBINDO S.L.U.) R05X 5,93 € 6932896 AVAMYS EUROMEDICINES 27.5 MCG/PULSACION NEBULIZADOR NASAL 120 R01AD 16,03 € R DOSIS (EUROMEDICINES) 6980347 AZITROMICINA RATIO EFG 200 MG/5 ML SUSPENSION ORAL 1 FRASCO 15 ML J01FA 3,03 € R EFG (RATIOPHARM) 6980354 AZITROMICINA RATIO EFG 200 MG/5 ML SUSPENSION ORAL 1 FRASCO 30 ML J01FA 6,03 € R EFG (RATIOPHARM) 6987445 BETAHISTINA SANDOZ EFG 16 MG 30 COMPRIMIDOS N07CA 3,12 € R EFG (SANDOZ FARMACEUTICA S.A.) 6987452 BETAHISTINA SANDOZ EFG 8 MG 60 COMPRIMIDOS N07CA 2,73 € R EFG (SANDOZ FARMACEUTICA S.A.) 6845608 BLISSEL 50 MCG/G GEL VAGINAL 10 G (ITALFARMACO) G03CA 14,05 € R EXO 6894033 BREAKYL 200 MCG 10 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 82,39 € R E AR 6894040 BREAKYL 200 MCG 28 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 201,43 € R E AR 6808948 BREAKYL 400 MCG 10 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 82,39 € R E AR 6808955 BREAKYL 400 MCG 28 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 201,43 € R E AR 6808986 BREAKYL 600 MCG 10 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 82,39 € R E AR 6808993 BREAKYL 600 MCG 28 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 201,43 € R E AR 6809037 BREAKYL 800 MCG 10 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 82,39 € R E AR 6809044 BREAKYL 800 MCG 28 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 201,43 € R E AR 6809075 BREAKYL 1200 MCG 10 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 82,39 € R E AR 6809082 BREAKYL 1200 MCG 28 LAMINAS BUCALES (MEDA PHARMA SAU) N02AB 201,43 € R E AR 6960714 CANDESARTAN MYLAN EFG 16 MG 28 COMPRIMIDOS (MYLAN C09CA 14,58 € R AR EFG PHARMACEUTICALS S.L.) 6986233 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA APOTEX AG EFG 8/12.5 MG 28 C09DA 7,77 € R EFG COMPRIMIDOS (APOTEX ESPAÑA S.L.) 6985960 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA APOTEX AG EFG 16/12.5 MG 28 C09DA 15,55 € R EFG COMPRIMIDOS (APOTEX ESPAÑA S.L.) 6986059 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA APOTEX AG EFG 32/12.5 MG 28 C09DA 20,97 € R EFG COMPRIMIDOS (APOTEX ESPAÑA S.L.)

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NUEVOS FARMACOS

MEDICAMENTOS DADOS DE ALTA (ENERO-fEbRERO 2014) (cont.)


6986141 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA APOTEX AG EFG 32/25 MG 28 C09DA 20,97 € R EFG COMPRIMIDOS (APOTEX ESPAÑA S.L.) 003434 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA CINFA EFG 16/12.5 MG 28 C09DA 15,55 € R EFG COMPRIMIDOS (CINFA) 003526 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA CINFA EFG 32/12.5 MG 28 C09DA 20,97 € R EFG COMPRIMIDOS (CINFA) 003533 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA CINFA EFG 32/25 MG 28 COMPRIMIDOS C09DA 20,97 € R EFG (CINFA) 003502 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA CINFA EFG 8/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS C09DA 7,77 € R EFG (CINFA) 6974384 CANDESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA MYLAN EFG 16/12.5 MG 28 C09DA 15,55 € R EFG COMPRIMIDOS (BLIS PVC/ALU) (MYLAN PHARMACEUTICALS S.L.) 7002697 CEFUROXIMA APOTEX EFG 250 MG 10 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (APOTEX J01DC 4,84 € R EFG ESPAÑA S.L.) 7002673 CEFUROXIMA APOTEX EFG 250 MG 15 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (APOTEX J01DC 7,26 € R EFG ESPAÑA S.L.) 7002680 CEFUROXIMA APOTEX EFG 250 MG 20 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (APOTEX J01DC 9,68 € R EFG ESPAÑA S.L.) 7002703 CEFUROXIMA APOTEX EFG 500 MG 10 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (APOTEX J01DC 9,76 € R EFG ESPAÑA S.L.) 7002710 CEFUROXIMA APOTEX EFG 500 MG 15 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (APOTEX J01DC 14,64 € R EFG ESPAÑA S.L.) 7002727 CEFUROXIMA APOTEX EFG 500 MG 20 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (APOTEX J01DC 19,51 € R EFG ESPAÑA S.L.) NP 6947128 CEFUROXIMA PENSA EFG 250 MG 10 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA J01DC 4,84 € R EFG PHARMA S.A.) NP 6947135 CEFUROXIMA PENSA EFG 250 MG 15 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA J01DC 7,26 € R EFG PHARMA S.A.) NP 6947142 CEFUROXIMA PENSA EFG 250 MG 20 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA J01DC 9,68 € R EFG PHARMA S.A.) NP 6947159 CEFUROXIMA PENSA EFG 500 MG 10 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA J01DC 9,76 € R EFG PHARMA S.A.) NP 6947166 CEFUROXIMA PENSA EFG 500 MG 15 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA J01DC 14,64 € R EFG PHARMA S.A.) NP 6947173 CEFUROXIMA PENSA EFG 500 MG 20 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA J01DC 19,51 € R EFG PHARMA S.A.) NP 6947517 CEFUROXIMA QUALIGEN EFG 500 MG 10 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01DC 9,76 € R EFG (QUALIGEN S.L.) NP 6947524 CEFUROXIMA QUALIGEN EFG 500 MG 15 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01DC 14,64 € R EFG (QUALIGEN S.L.) NP 6947531 CEFUROXIMA QUALIGEN EFG 500 MG 20 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01DC 19,51 € R EFG (QUALIGEN S.L.) 004202 CILOSTAZOL CINFA EFG 100 MG 56 COMPRIMIDOS (CINFA) B01AC 20,98 € R CPD EFG 001928 CILOSTAZOL KERN PHARMA EFG 100 MG 56 COMPRIMIDOS (KERN PHARMA) B01AC 20,98 € R CPD EFG 001904 CILOSTAZOL NORMON EFG 100 MG 56 COMPRIMIDOS (NORMON) B01AC 20,98 € R CPD EFG 003175 CILOSTAZOL PENSA EFG 100 MG 56 COMPRIMIDOS (PENSA PHARMA S.A.) B01AC 20,98 € R CPD EFG 003311 CILOSTAZOL STADA GENERICOS EFG 100 MG 56 COMPRIMIDOS (STADA B01AC 20,98 € R CPD EFG GENERICOS S.L) 6935781 CINITAPRIDA ZENTIVA EFG 1 MG 50 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) A03FA 6,73 € R EFG NP 6981443 CIPROFLOXACINO RANBAXY 500 MG 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01MA 2,31 € R (RANBAXY)

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6984550 CITICOLINA FERRER EFG 500 MG 10 AMPOLLAS 4 ML (FERRER N06BX 12,50 € R EFG INTERNACIONAL) 6984499 CITICOLINA FERRER EFG 1000 MG 10 AMPOLLAS 4 ML (FERRER N06BX 17,03 € R EFG INTERNACIONAL) 6984604 CITICOLINA KERN PHARMA EFG 500 MG 10 AMPOLLAS 4 ML (KERN PHARMA) N06BX 12,50 € R EFG 6984512 CITICOLINA KERN PHARMA EFG 100 MG/ML SOLUCION ORAL 30 ML (KERN N06BX 6,18 € R EFG PHARMA) 6985472 CITICOLINA PENSA EFG 500 MG 10 AMPOLLAS 4 ML (PENSA PHARMA S.A.) N06BX 12,50 € R EFG 6985496 CITICOLINA PENSA EFG 1000 MG 10 AMPOLLAS 4 ML (PENSA PHARMA S.A.) N06BX 17,03 € R EFG 6985380 CITICOLINA PENSA EFG 100 MG/ML SOLUCION ORAL 30 ML N06BX 6,18 € R EFG (PENSA PHARMA S.A.) 6985458 CITICOLINA SANDOZ EFG 1000 MG 10 AMPOLLAS 4 ML (SANDOZ N06BX 17,03 € R EFG FARMACEUTICA S.A.) N 6936207 CLEVIPREX 0.5 MG/ML 10 VIALES 50 ML (FERRER INTERNACIONAL) C08CA 1722,15 € FR R H 6981689 DESLORATADINA ALTER EFG 5 MG 20 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (ALTER) R06AX 6,79 € R EFG 6996577 DESLORATADINA ALTER EFG 5 MG 20 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES R06AX 6,79 € R EFG (ALTER) 6987384 DESOGESTREL/ETINILESTRADIOL CINFA EFG 0.15/0.03 MG 21 COMPRIMIDOS G03AA 4,68 € R EFG (CINFA) 6987391 DESOGESTREL/ETINILESTRADIOL CINFA EFG 0.15/0.03 MG 3 X 21 G03AA 8,79 € R EFG COMPRIMIDOS (CINFA) 6932223 DESOPOP EFG 75 MCG 28 COMPRIMIDOS (EFFIK) G03AC 4,53 € R EFG 6932230 DESOPOP EFG 75 MCG 3 X 28 COMPRIMIDOS (EFFIK) G03AC 11,96 € R EFG 6974285 DEXAFREE EUROMEDICINES 0.1% COLIRIO 20 MONODOSIS SOLUCION 0.4 ML S01BA 14,83 € R EXO (EUROMEDICINES) 6996515 DEXKETOPROFENO TECNIGEN EFG 25 MG 20 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS M01AE 4,00 € R EFG (TECNIMEDE ESPAÑA) NP 6966433 DOLOCATIL CODEINA 500/15 MG 30 COMPRIMIDOS (FERRER N02BE 2,62 € R INTERNACIONAL) NP 6060513 DOLOCATIL CODEINA 500/15 MG 500 COMPRIMIDOS (FERRER N02BE 30,70 € R EC INTERNACIONAL) NP 6955536 DOSIL ENZIMATICO 14 CAPSULAS (LLORENS) J01AA 3,47 € R 6855430 DOXAZOSINA NEO MYLAN PHARMACEUTICALS EFG 8 MG 28 COMPRIMIDOS C02CA 14,60 € R TLD AR EFG LIBERACION PROLONGADA (MYLAN PHARMACEUTICALS S.L.) NP 6979440 DOXITEN ENZIMATICO 14 CAPSULAS (TEOFARMA S.R.L (ITALIA)) J01AA 3,47 € R NP 6981108 DUPHALAC 10 G 10 STICKS (ABBOTT LABORATORIES) A06AD 2,42 € R CPD EXOI NP 6981092 DUPHALAC 10 G 50 STICKS (ABBOTT LABORATORIES) A06AD 8,23 € R CPD EXOI NP 6061381 ELIQUIS 5 MG 100 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (BRISTOL MYERS SQUIBB) B01AF 117,99 € R EC NP 6966365 ELOCOM 1 MG/G POMADA 50 G (MSD) D07AC 4,15 € R 6985373 ENUREV BREEZHALER 44 MCG 30 CAPSULAS INHALACION + INHALADOR R03BB 47,61 € R (FERRER INTERNACIONAL) NP 6986882 ESCITALOPRAM PENSA EFG 10 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA N06AB 17,58 € R AR EFG PHARMA S.A.) NP 6986899 ESCITALOPRAM PENSA EFG 15 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA N06AB 26,37 € R AR EFG PHARMA S.A.) NP 6986905 ESCITALOPRAM PENSA EFG 20 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (PENSA N06AB 35,17 € R AR EFG PHARMA S.A.) 6729625 ESCITALOPRAM ZENTIVA EFG 10 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N06AB 11,55 € R AR EFG AVENTIS S.A.) 6729632 ESCITALOPRAM ZENTIVA EFG 10 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N06AB 17,58 € R AR EFG AVENTIS S.A.)

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NUEVOS FARMACOS



6724644 ESCITALOPRAM ZENTIVA EFG 15 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N06AB 17,50 € R AR EFG AVENTIS S.A.) 6724668 ESCITALOPRAM ZENTIVA EFG 15 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N06AB 26,37 € R AR EFG AVENTIS S.A.) 6729656 ESCITALOPRAM ZENTIVA EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N06AB 23,37 € R AR EFG AVENTIS S.A.) 6729663 ESCITALOPRAM ZENTIVA EFG 20 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N06AB 35,17 € R AR EFG AVENTIS S.A.) 6760925 EXEMESTANO ZENTIVA EFG 25 MG 30 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) L02BG 96,66 € R AR EFG 6978702 FINASTERIDA MYLAN EFG 1 MG 1 MG 98 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS D11AX 79,99 € R EXO EFG (MYLAN PHARMACEUTICALS S.L.) NP 6995662 FLAGYL ORAL 250 MG 21 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) P01AB 1,76 € R NP 6917749 FORMULAEXPEC 13.33 MG/ML JARABE 180 ML MIEL (TEVA PHARMA S.L.U.) R05CA 6,71 € 6892527 FOSFOMICINA PENSA EFG 3 G 1 SOBRE (PENSA PHARMA S.A.) J01XX 3,36 € R EFG 6892534 FOSFOMICINA PENSA EFG 3 G 2 SOBRES (PENSA PHARMA S.A.) J01XX 6,71 € R EFG 6978962 FUCIBET EUROMEDICINES 0.1/2% CREMA 30 G (EUROMEDICINES) D07CC 16,00 € R EXO N 6942970 FYCOMPA 2 MG 7 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (EISAI FARMACEUTICA) N03AX 39,34 € R AR N 6942987 FYCOMPA 4 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (EISAI FARMACEUTICA) N03AX 158,40 € R AR N 6943007 FYCOMPA 6 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (EISAI FARMACEUTICA) N03AX 164,23 € R AR N 6943014 FYCOMPA 8 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (EISAI FARMACEUTICA) N03AX 170,05 € R AR N 6942956 FYCOMPA 10 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (EISAI FARMACEUTICA) N03AX 175,87 € R AR N 6942963 FYCOMPA 12 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (EISAI FARMACEUTICA) N03AX 181,70 € R AR NP 6970201 GELOCATIL 250 MG 12 SOBRES GRANULADO (FERRER INTERNACIONAL) N02BE 3,12 € MSP NP 6994535 GELOCATIL 325 MG 12 SOBRES GRANULADO (FERRER INTERNACIONAL) N02BE 3,12 € MSP NP 6970218 GELOCATIL 500 MG 12 SOBRES GRANULADO (FERRER INTERNACIONAL) N02BE 3,12 € MSP 6981375 HIDROCLOROTIAZIDA KERN PHARMA 25 MG 20 COMPRIMIDOS (KERN C03AA 2,34 € R TLD AR PHARMA) 6970980 HYALGAN EUROMEDICINES 20 MG 1 JERINGA PRECARGADA 2 ML M09AX 63,86 € R EXO (EUROMEDICINES) NP 6991305 IBUPROFENO CINFA EFG 40 MG/ML SUSPENSION ORAL 150 ML (CINFA) M01AE 3,75 € R EFG NP 6991343 IBUPROFENO KERN PHARMA EFG 40 MG/ML SUSPENSION ORAL 150 ML M01AE 3,75 € R EFG (KERN PHARMA) 6980637 KERIETTE DIARIO EFG 100/20 MCG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (21+7) G03AA 5,93 € R EFG (KERN PHARMA) 6980644 KERIETTE DIARIO EFG 100/20 MCG 3 X 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS G03AA 16,78 € R EFG (21+7) (KERN PHARMA) 6980651 KERIETTE EFG 100/20 MCG 21 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (KERN PHARMA) G03AA 5,93 € R EFG 6980668 KERIETTE EFG 100/20 MCG 3 X 21 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (KERN G03AA 16,78 € R EFG PHARMA) NP 6981061 LACOVIN 2% SOLUCION CUTANEA 2 FRASCOS 60 ML (GALDERMA) D11AX 18,03 € EXO NP 6960653 LANSOPRAZOL STADA GENERICOS EFG 30 MG 28 CAPSULAS A02BC 15,97 € R EFG GASTRORRESISTENTES (BLISTER) (STADA GENERICOS S.L) 6964316 LANSOPRAZOL TECNIGEN EFG 30 MG 28 CAPSULAS GASTRORRESISTENTES A02BC 15,97 € R EFG (BLISTER) (TECNIMEDE ESPAÑA) 6964293 LANSOPRAZOL TECNIGEN EFG 15 MG 28 CAPSULAS GASTRORRESISTENTES A02BC 7,99 € R EFG (BLISTER) (TECNIMEDE ESPAÑA) 6819616 LETROZOL APOTEX AG EFG 2.5 MG 30 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (APOTEX L02BG 92,10 € R AR EFG ESPAÑA S.L.) 6937280 LEVETIRACETAM UCB EFG 100 MG/ML SOLUCION ORAL 300 ML (JERINGA 10 N03AX 56,64 € R AR EFG ML) (UCB PHARMA, S.A.)

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6936757 LEVETIRACETAM UCB EFG 1000 MG 60 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (UCB N03AX 109,15 € R AR EFG PHARMA, S.A.) 6936795 LEVETIRACETAM UCB EFG 250 MG 60 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (UCB N03AX 28,29 € R AR EFG PHARMA, S.A.) 6936702 LEVETIRACETAM UCB EFG 500 MG 60 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (UCB N03AX 54,54 € R AR EFG PHARMA, S.A.) 6994061 LEVITRA EUROMEDICINES 20 MG 4 COMPRIMIDOS (EUROMEDICINES) G04BE 58,70 € R EXO 6994047 LEVITRA EUROMEDICINES 20 MG 8 COMPRIMIDOS (EUROMEDICINES) G04BE 117,39 € R EXO NP 6945124 LEVOFLOXACINO RATIOPHARM EFG 500 MG 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01MA 26,88 € R EFG (RATIOPHARM) NP 6945117 LEVOFLOXACINO RATIOPHARM EFG 500 MG 7 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01MA 13,44 € R EFG (RATIOPHARM) 6983614 LEVONORGESTREL/ETINILESTRADIOL CINFA EFG 100/20 MCG 21 G03AA 5,93 € R EFG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (CINFA) 6983621 LEVONORGESTREL/ETINILESTRADIOL CINFA EFG 100/20 MCG 3 X 21 G03AA 16,78 € R EFG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (CINFA) 6983874 LEVONORGESTREL/ETINILESTRADIOL DIARIO CINFA EFG 100/20 MCG 28 G03AA 5,93 € R EFG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (21+7) (CINFA) 6983881 LEVONORGESTREL/ETINILESTRADIOL DIARIO CINFA EFG 100/20 MCG 3 X 28 G03AA 16,78 € R EFG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (21+7) (CINFA) 6987841 LEVOTIROXINA SANOFI 25 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 2,06 € R TLD AR 6987865 LEVOTIROXINA SANOFI 50 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 3,31 € R TLD AR 6987889 LEVOTIROXINA SANOFI 75 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 4,09 € R TLD AR 6987902 LEVOTIROXINA SANOFI 100 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 4,93 € R TLD AR 6987926 LEVOTIROXINA SANOFI 125 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 5,70 € R TLD AR 6987940 LEVOTIROXINA SANOFI 150 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 6,46 € R TLD AR 6987964 LEVOTIROXINA SANOFI 175 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 7,09 € R TLD AR 6987988 LEVOTIROXINA SANOFI 200 MCG 100 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) H03AA 7,68 € R TLD AR NP 6976487 LUMIGAN 0.3 MG/ML COLIRIO 30 MONODOSIS SOLUCION 0.4 ML S01EE 26,09 € R (ALLERGAN S.A.) 6985915 MAXPIL EFG 1 MG 98 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (BLISTER PVC/AL) (VIÑAS) D11AX 68,41 € R EXO EFG 6651971 METFORMINA MYLAN EFG 850 MG 50 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (MYLAN A10BA 1,94 € R AR EFG PHARMACEUTICALS S.L.) 6592236 MIDAZOLAM B.BRAUN EFG 1 MG/ML 10 AMPOLLAS 5 ML (B.BRAUN MEDICAL) N05CD 3,12 € R P H EFG 6592311 MIDAZOLAM B.BRAUN EFG 5 MG/ML 10 AMPOLLAS 10 ML (B.BRAUN N05CD 15,02 € R P H EFG MEDICAL) NP 6933091 NICORETTE 15 MG/16 H 14 PARCHES TRANSDERMICOS 24.9 MG (JOHNSON & N07BA 49,90 € MSP JOHNSON) NP 6921135 NICORETTE BUCOMIST 1 MG/PULVERIZACION 1 AEROSOL BUCAL 150 DOSIS N07BA 27,75 € MSP (JOHNSON & JOHNSON) NP 6894415 NICORETTE CLEAR 15 MG/16 H 14 PARCHES TRANSDERMICOS 23.62 MG N07BA 49,90 € MSP (JOHNSON & JOHNSON) NP 6894392 NICORETTE CLEAR 10 MG/16 H 14 PARCHES TRANSDERMICOS 15.75 MG N07BA 49,90 € MSP (JOHNSON & JOHNSON) NP 6977866 OFLOXACINO RANBAXY EFG 200 MG 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01MA 5,89 € R EFG (RANBAXY) NP 6981795 OFLOXACINO RANBAXY EFG 200 MG 7 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS J01MA 2,93 € R EFG (RANBAXY) 6737835 OLANZAPINA FLAS ZENTIVA EFG 10 MG 28 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES N05AH 53,00 € R AR EFG CPD75 (SANOFI AVENTIS S.A.)

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NUEVOS FARMACOS



6737842 OLANZAPINA FLAS ZENTIVA EFG 10 MG 56 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES N05AH 106,00 € R AR EFG CPD75 (SANOFI AVENTIS S.A.) 6737866 OLANZAPINA FLAS ZENTIVA EFG 5 MG 28 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES N05AH 26,46 € R AR EFG CPD75 (SANOFI AVENTIS S.A.) 6589090 OLANZAPINA ZENTIVA EFG 2.5 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N05AH 13,25 € R AR EFG CPD75 AVENTIS S.A.) 6589106 OLANZAPINA ZENTIVA EFG 5 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N05AH 26,49 € R AR EFG CPD75 AVENTIS S.A.) 6589113 OLANZAPINA ZENTIVA EFG 7.5 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N05AH 79,49 € R AR EFG CPD75 AVENTIS S.A.) 6589120 OLANZAPINA ZENTIVA EFG 10 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N05AH 53,00 € R AR EFG CPD75 AVENTIS S.A.) 6589137 OLANZAPINA ZENTIVA EFG 10 MG 56 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS (SANOFI N05AH 106,00 € R AR EFG CPD75 AVENTIS S.A.) 6976050 OPRYMEA EFG 0.18 MG 100 COMPRIMIDOS (KRKA FARMACEUTICA S.L.) N04BC 25,49 € R AR EFG 6976067 OPRYMEA EFG 0.18 MG 30 COMPRIMIDOS (KRKA FARMACEUTICA S.L.) N04BC 7,65 € R AR EFG 6976104 OPRYMEA EFG 0.7 MG 100 COMPRIMIDOS (KRKA FARMACEUTICA S.L.) N04BC 99,16 € R AR EFG 6976098 OPRYMEA EFG 0.7 MG 30 COMPRIMIDOS (KRKA FARMACEUTICA S.L.) N04BC 29,75 € R AR EFG 7004042 OPRYMEA EFG 0.26 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA (KRKA N04BC 11,05 € R AR EFG FARMACEUTICA S.L.) 7004004 OPRYMEA EFG 0.52 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA (KRKA N04BC 22,10 € R AR EFG FARMACEUTICA S.L.) 7004059 OPRYMEA EFG 1.05 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA (KRKA N04BC 44,63 € R AR EFG FARMACEUTICA S.L.) 7004028 OPRYMEA EFG 1.57 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA (KRKA N04BC 66,72 € R AR EFG FARMACEUTICA S.L.) 7004073 OPRYMEA EFG 2.1 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA (KRKA N04BC 89,25 € R AR EFG FARMACEUTICA S.L.) 6845615 PARACETAMOL TARBIS EFG 1 G 20 COMPRIMIDOS (TARBIS FARMA, S.L.) N02BE 1,90 € R EFG 6987360 PARACETAMOL/CODEINA PENSA EFG 500/30 MG 20 COMPRIMIDOS (PENSA N02BE 2,34 € R EFG PHARMA S.A.) 6984314 PENTASA 2 G 60 SOBRES LIBERACION PROLONGADA (FERRING, S.A.U.) A07EC 115,46 € R TLD AR 7000990 PRAMIPEXOL APOTEX EFG 2.1 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION N04BC 89,25 € R AR EFG PROLONGADA (APOTEX ESPAÑA S.L.) 7000983 PRAMIPEXOL APOTEX EFG 0.26 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION N04BC 11,05 € R AR EFG PROLONGADA (APOTEX ESPAÑA S.L.) 7001003 PRAMIPEXOL APOTEX EFG 1.05 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION N04BC 44,63 € R AR EFG PROLONGADA (APOTEX ESPAÑA S.L.) 7003540 PRAMIPEXOL PENSA EFG 0.26 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION N04BC 11,05 € R AR EFG PROLONGADA (PENSA PHARMA S.A.) 7003564 PRAMIPEXOL PENSA EFG 1.05 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION N04BC 44,63 € R AR EFG PROLONGADA (PENSA PHARMA S.A.) 7003571 PRAMIPEXOL PENSA EFG 2.1 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N04BC 89,25 € R AR EFG (PENSA PHARMA S.A.) 7001720 PRAMIPEXOL SANDOZ FARMACEUTICA EFG 2.1 MG 30 COMPRIMIDOS N04BC 89,25 € R AR EFG LIBERACION PROLONGADA (SANDOZ FARMACEUTICA S.A.) 7001706 PRAMIPEXOL SANDOZ FARMACEUTICA EFG 0.26 MG 30 COMPRIMIDOS N04BC 11,05 € R AR EFG LIBERACION PROLONGADA (SANDOZ FARMACEUTICA S.A.) 7001713 PRAMIPEXOL SANDOZ FARMACEUTICA EFG 1.05 MG 30 COMPRIMIDOS N04BC 44,63 € R AR EFG LIBERACION PROLONGADA (SANDOZ FARMACEUTICA S.A.)

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6994115 PRAMIPEXOL TEVA EFG 0.26 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N04BC 11,05 € R AR EFG (TEVA PHARMA S.L.U.) 6994160 PRAMIPEXOL TEVA EFG 1.05 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N04BC 44,63 € R AR EFG (TEVA PHARMA S.L.U.) 6994191 PRAMIPEXOL TEVA EFG 2.1 MG 30 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N04BC 89,25 € R AR EFG (TEVA PHARMA S.L.U.) 6899571 PRAVAFENIX 40/160 MG 30 CAPSULAS (LACER) C10BA 27,32 € R 6958476 PRAVASTATINA STADA GENERICOS EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS C10AA 16,33 € R TLD EFG (PVC/PVDC/AL) (STADA GENERICOS S.L) 6958223 PRAVASTATINA STADA GENERICOS EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS C10AA 8,15 € R TLD EFG (PVC/PVDC/AL) (STADA GENERICOS S.L) 6967300 PRAVASTATINA STADA GENERICOS EFG 10 MG 28 COMPRIMIDOS C10AA 4,09 € R TLD EFG (PVC/PVDC/AL) (STADA GENERICOS S.L) NP 6880074 QUETIAPINA RATIOPHARM EFG 200 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION N05AH 65,22 € R AR EFG CPD75 PROLONGADA (RATIOPHARM) NP 6880265 QUETIAPINA RATIOPHARM EFG 400 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION N05AH 130,44 € R AR EFG CPD75 PROLONGADA (RATIOPHARM) NP 6880173 QUETIAPINA RATIOPHARM EFG 300 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION N05AH 97,83 € R AR EFG CPD75 PROLONGADA (RATIOPHARM) NP 6879979 QUETIAPINA RATIOPHARM EFG 50 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION N05AH 16,31 € R AR EFG CPD75 PROLONGADA (RATIOPHARM) NP 6870341 QUETIAPINA TEVA EFG 200 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N05AH 65,22 € R AR EFG CPD75 (TEVA PHARMA S.L.U.) NP 6870440 QUETIAPINA TEVA EFG 300 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N05AH 97,83 € R AR EFG CPD75 (TEVA PHARMA S.L.U.) NP 6870556 QUETIAPINA TEVA EFG 400 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N05AH 130,44 € R AR EFG CPD75 (TEVA PHARMA S.L.U.) NP 6870259 QUETIAPINA TEVA EFG 50 MG 60 COMPRIMIDOS LIBERACION PROLONGADA N05AH 16,31 € R AR EFG CPD75 (TEVA PHARMA S.L.U.) NP 6975251 RAMIPRIL CINFA EFG 2.5 MG 28 COMPRIMIDOS (CINFA) C09AA 3,12 € R TLD AR EFG NP 6659533 REVATIO 0.8 MG/ML 1 VIAL 20 ML (PFIZER) G04BE 73,68 € R H NP 6672488 RISPERIDONA MYLAN PHARMACEUTICALS EFG 0.5 MG 28 COMPRIMIDOS N05AX 2,81 € R AR EFG CPD75 RECUBIERTOS (MYLAN PHARMACEUTICALS S.L.) NP 6672662 RISPERIDONA MYLAN PHARMACEUTICALS EFG 2 MG 60 COMPRIMIDOS N05AX 16,66 € R AR EFG CPD75 RECUBIERTOS (MYLAN PHARMACEUTICALS S.L.) NP 6934821 RISPERIDONA MYLAN PHARMACEUTICALS EFG 0.5 MG 56 COMPRIMIDOS N05AX 3,89 € R AR EFG CPD75 RECUBIERTOS (MYLAN PHARMACEUTICALS S.L.) NP 6976845 RIVASTIGMINA APOTEX EFG 4.6 MG/24 H 30 PARCHES TRANSDERMICOS 9 MG N06DA 68,56 € R CPD EFG (APOTEX ESPAÑA S.L.) NP 6976852 RIVASTIGMINA APOTEX EFG 4.6 MG/24 H 60 PARCHES TRANSDERMICOS 9 MG N06DA 137,13 € R CPD EFG (APOTEX ESPAÑA S.L.) 6969908 RIZATRIPTAN AUROBINDO EFG 10 MG 2 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES N02CC 8,96 € R EFG (LABORATORIOS AUROBINDO S.L.U.) 6969915 RIZATRIPTAN AUROBINDO EFG 10 MG 6 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES N02CC 26,40 € R EFG (LABORATORIOS AUROBINDO S.L.U.) 6987810 RIZATRIPTAN MAX MSD EFG 10 MG 2 LIOFILIZADOS ORALES (MSD) N02CC 8,96 € R EFG 6987827 RIZATRIPTAN MAX MSD EFG 10 MG 6 LIOFILIZADOS ORALES (MSD) N02CC 26,40 € R EFG NP 6888414 SOLUCEL 4% CREMA 50 G (STIEFEL FARMA) D10AE 12,69 € EXO N 6984345 STRIBILD 200/245/150/150 MG 30 COMPRIMIDOS (GILEAD SCIENCES) J05AR 1077,35 € R H 6746578 TAKIPRIL HIPERBARICA 1% 10 AMPOLLAS 5 ML (B.BRAUN MEDICAL) N01BB 59,32 € R H NP 6986714 TANTUM VERDE 510 MCG/PULSACION AEROSOL BUCAL 15 ML (ANGELINI A01AD 7,45 € FARMACÉUTICA S.A.)

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NUEVOS FARMACOS



6876749 TELMISARTAN ACTAVIS EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (ACTAVIS SPAIN S.A.) C09CA 12,49 € R AR EFG 6876756 TELMISARTAN ACTAVIS EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (ACTAVIS SPAIN S.A.) C09CA 14,27 € R AR EFG 6876763 TELMISARTAN ACTAVIS EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (ACTAVIS SPAIN S.A.) C09CA 19,97 € R AR EFG 6869109 TELMISARTAN ALTER EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (ALTER) C09CA 12,49 € R AR EFG 6869116 TELMISARTAN ALTER EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (ALTER) C09CA 14,27 € R AR EFG 6869123 TELMISARTAN ALTER EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (ALTER) C09CA 19,97 € R AR EFG 6930076 TELMISARTAN APOTEX EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (APOTEX ESPAÑA S.L.) C09CA 12,49 € R AR EFG 6930083 TELMISARTAN APOTEX EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (APOTEX ESPAÑA S.L.) C09CA 14,27 € R AR EFG 6930090 TELMISARTAN APOTEX EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (APOTEX ESPAÑA S.L.) C09CA 19,97 € R AR EFG 6982433 TELMISARTAN CINFA EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (CINFA) C09CA 19,97 € R AR EFG 6982426 TELMISARTAN CINFA EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (CINFA) C09CA 14,27 € R AR EFG 6982419 TELMISARTAN CINFA EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (CINFA) C09CA 12,49 € R AR EFG 6990537 TELMISARTAN KERN PHARMA EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (KERN PHARMA) C09CA 14,27 € R AR EFG 6990544 TELMISARTAN KERN PHARMA EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (KERN PHARMA) C09CA 19,97 € R AR EFG 6981306 TELMISARTAN MABO EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (MABO FARMA) C09CA 14,27 € R AR EFG 6981405 TELMISARTAN MABO EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (MABO FARMA) C09CA 19,97 € R AR EFG 6892466 TELMISARTAN MYLAN EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (MYLAN C09CA 12,49 € R AR EFG PHARMACEUTICALS S.L.) 6892497 TELMISARTAN MYLAN EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (MYLAN C09CA 19,97 € R AR EFG PHARMACEUTICALS S.L.) 6737743 TELMISARTAN NORMON EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (NORMON) C09CA 12,49 € R AR EFG 6737699 TELMISARTAN NORMON EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (NORMON) C09CA 14,27 € R AR EFG 6737767 TELMISARTAN NORMON EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (NORMON) C09CA 19,97 € R AR EFG 6974605 TELMISARTAN PENSA EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (PENSA PHARMA S.A.) C09CA 14,27 € R AR EFG 6974612 TELMISARTAN PENSA EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (PENSA PHARMA S.A.) C09CA 19,97 € R AR EFG 6981757 TELMISARTAN QUALIGEN EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (QUALIGEN S.L.) C09CA 14,27 € R AR EFG 6981764 TELMISARTAN QUALIGEN EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (QUALIGEN S.L.) C09CA 19,97 € R AR EFG 6968604 TELMISARTAN RANBAXY EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (RANBAXY) C09CA 14,27 € R AR EFG 6968611 TELMISARTAN RANBAXY EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (RANBAXY) C09CA 19,97 € R AR EFG 6750537 TELMISARTAN RATIOPHARM EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (RATIOPHARM) C09CA 12,49 € R AR EFG 6750865 TELMISARTAN RATIOPHARM EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (RATIOPHARM) C09CA 19,97 € R AR EFG 6750698 TELMISARTAN RATIOPHARM EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (RATIOPHARM) C09CA 14,27 € R AR EFG 6797167 TELMISARTAN SANDOZ EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (SANDOZ C09CA 19,97 € R AR EFG FARMACEUTICA S.A.) 6797143 TELMISARTAN SANDOZ EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (SANDOZ C09CA 14,27 € R AR EFG FARMACEUTICA S.A.) 6797150 TELMISARTAN SANDOZ EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (SANDOZ C09CA 12,49 € R AR EFG FARMACEUTICA S.A.) 6814123 TELMISARTAN STADA GENERICOS EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (STADA C09CA 12,49 € R AR EFG GENERICOS S.L) 6814130 TELMISARTAN STADA GENERICOS EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (STADA C09CA 14,27 € R AR EFG GENERICOS S.L) 6814185 TELMISARTAN STADA GENERICOS EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (STADA C09CA 19,97 € R AR EFG GENERICOS S.L) 6981825 TELMISARTAN TARBIS EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (TARBIS FARMA, S.L.) C09CA 14,27 € R AR EFG 6943847 TELMISARTAN TECNIGEN EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (TECNIMEDE ESPAÑA) C09CA 12,49 € R AR EFG 6943854 TELMISARTAN TECNIGEN EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (TECNIMEDE ESPAÑA) C09CA 14,27 € R AR EFG 6943861 TELMISARTAN TECNIGEN EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (TECNIMEDE ESPAÑA) C09CA 19,97 € R AR EFG 6993378 TELMISARTAN TEVA PHARMA EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (TEVA PHARMA C09CA 12,49 € R AR EFG S.L.U.) 6993361 TELMISARTAN TEVA PHARMA EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (TEVA PHARMA C09CA 14,27 € R AR EFG S.L.U.)

90




6993354 TELMISARTAN TEVA PHARMA EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (TEVA PHARMA C09CA 19,97 € R AR EFG S.L.U.) 6879436 TELMISARTAN ZENTIVA EFG 20 MG 28 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) C09CA 12,49 € R AR EFG 6880319 TELMISARTAN ZENTIVA EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) C09CA 14,27 € R AR EFG 6879481 TELMISARTAN ZENTIVA EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS (SANOFI AVENTIS S.A.) C09CA 19,97 € R AR EFG 000228 TELMISARTAN/HCT CINFAMED EFG 40/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (CINFA) C09DA 14,27 € R EFG 000372 TELMISARTAN/HCT CINFAMED EFG 80/25 MG 28 COMPRIMIDOS (CINFA) C09DA 19,97 € R EFG 000297 TELMISARTAN/HCT CINFAMED EFG 80/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (CINFA) C09DA 19,36 € R EFG 6994351 TELMISARTAN/HCT KERN PHARMA EFG 40/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (KERN C09DA 14,27 € R EFG PHARMA) 6994368 TELMISARTAN/HCT KERN PHARMA EFG 80/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (KERN C09DA 19,36 € R EFG PHARMA) 6994375 TELMISARTAN/HCT KERN PHARMA EFG 80/25 MG 28 COMPRIMIDOS (KERN C09DA 19,97 € R EFG PHARMA) 6998755 TELMISARTAN/HCT STADA GENERICOS EFG 80/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS C09DA 19,36 € R EFG (STADA GENERICOS S.L) 6998946 TELMISARTAN/HCT STADA GENERICOS EFG 80/25 MG 28 COMPRIMIDOS C09DA 19,97 € R EFG (STADA GENERICOS S.L) 001621 TELMISARTAN/HCT TEVA PHARMA EFG 40/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (TEVA C09DA 14,27 € R EFG PHARMA S.L.U.) 001638 TELMISARTAN/HCT TEVA PHARMA EFG 80/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS (TEVA C09DA 19,36 € R EFG PHARMA S.L.U.) 001645 TELMISARTAN/HCT TEVA PHARMA EFG 80/25 MG 28 COMPRIMIDOS (TEVA C09DA 19,97 € R EFG PHARMA S.L.U.) 6967676 UTABON EUCALIPTUS 35 MCG/PULSACION NEBULIZADOR NASAL 15 ML R01AA 4,80 € MSP (URIACH AQUILEA OTC) 6996645 VALSARTAN MEIJI EFG 160 MG 28 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES C09CA 16,38 € R AR EFG (TEDEC MEIJI FARMA) 6996652 VALSARTAN MEIJI EFG 320 MG 28 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES C09CA 32,63 € R AR EFG (TEDEC MEIJI FARMA) 6996621 VALSARTAN MEIJI EFG 40 MG 28 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES (TEDEC C09CA 4,07 € R AR EFG MEIJI FARMA) 6996614 VALSARTAN MEIJI EFG 40 MG 14 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES (TEDEC C09CA 3,09 € R AR EFG MEIJI FARMA) 6996638 VALSARTAN MEIJI EFG 80 MG 28 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES (TEDEC C09CA 8,18 € R AR EFG MEIJI FARMA) 6776360 VALSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA TARBIS EFG 160/12.5 MG 28 COMPRIMIDOS C09DA 11,99 € R EFG RECUBIERTOS (TARBIS FARMA, S.L.) NP 6988527 VIVANZA 10 MG 4 COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES (BAYER HISPANIA S.L.) G04BE 29,97 € R EXO 6995280 XENICAL EUROMEDICINES 120 MG 84 CAPSULAS (EUROMEDICINES) A08AB 99,49 € R EXO

SIGLAS EMPLEADASA: Psicótropo (Anexo II del R.D. 2829/1977 de 6 de octubre).AR: Aportación Reducida.CPD75: Visado de inspección >75 años.CPD: Cupón precinto diferenciado.DH: Medicamento de Diagnóstico Hospitalario.DiHSC: Dispensación hospitalaria sin cupón precinto.E: Estupefaciente.ECM: Medicamento Control Médico.EFG: Medicamento Farmacéutico Genérico.EXO: Excluida Oferta Seguridad Social.

EXOI: Excluida, con cupón precinto diferenciado.FR: Medicamentos que precisan conservación en frigorífico.H: Medicamento Hospitalario.MSP: Medicamento susceptible publicidad al público.N: Medicamentos con principio activo nuevo.NP: Nueva presentación.P: Psicótropo (Anexo I del R.D. 2829/1977 de 6 de octubre).R: Receta.ST: Suspensión temporal de comercialización.TLD: Medicamento de dispensación renovable.

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NUEVOS FARMACOS

MEDICAMENTOS DADOS DE bAJA (DICIEMbRE 2013)

CÓDIGO NOMBRE, PRESENTACIÓN Y LABORATORIO

6591345 ACIDO ALENDRONICO SEMANAL LAREQ EFG 70 MG 4 COMPR (APOTEX ESPAÑA S.L.) 6514887 ACIDO ASCORBICO PHARMA NORD 750 MG 30 COMPR (PHARMA NORD ESPAÑA S.L) 8461882 ALCIS SEMANAL 25 MCG/24 H 12 PARCHES TRANSDERMICOS 2.5 MG (CHIESI ESPAÑA) 8460977 ALCIS SEMANAL 25 MCG/24 H 4 PARCHES TRANSDERMICOS 2.5 MG (CHIESI ESPAÑA) 8459414 ALCIS SEMANAL 50 MCG/24 H 12 PARCHES TRANSDERMICOS 5 MG (CHIESI ESPAÑA) 8455379 ALCIS SEMANAL 50 MCG/24 H 4 PARCHES TRANSDERMICOS 5 MG (CHIESI ESPAÑA) 6353912 ANESTESIA LOCAL BRAUN 2% SIN ADRENALINA 100 AMPOLLAS 10 ML (B.BRAUN MEDICAL) 7083962 ANESTESIA LOCAL BRAUN 2% SIN ADRENALINA 3 AMPOLLAS 10 ML (B.BRAUN MEDICAL) 6630839 ATORVASTATINA FARMA RATIO EFG 10 MG 28 COMPR RECUB (FARMA RATIO) 6630846 ATORVASTATINA FARMA RATIO EFG 20 MG 28 COMPR RECUB (FARMA RATIO) 6630853 ATORVASTATINA FARMA RATIO EFG 40 MG 28 COMPR RECUB (FARMA RATIO) 6722503 ATORVASTATINA MUNDOGEN EFG 10 MG 28 COMPR RECUB (RANBAXY) 6722510 ATORVASTATINA MUNDOGEN EFG 20 MG 28 COMPR RECUB (RANBAXY) 6722527 ATORVASTATINA MUNDOGEN EFG 40 MG 28 COMPR RECUB (RANBAXY) 6722541 ATORVASTATINA MUNDOGEN EFG 80 MG 28 COMPR RECUB (RANBAXY) 6840320 BETAHISTINA ACCORD EFG 16 MG 30 COMPR (ACCORD HEALTHCARE, S.L.U.) 6840313 BETAHISTINA ACCORD EFG 8 MG 60 COMPR (ACCORD HEALTHCARE, S.L.U.) 8302161 BREMON UNIDIA 500 MG 14 COMPR LIBERACION MODIFICADA (ESTEVE) 6834749 BREMON UNIDIA 500 MG 20 COMPR LIBERACION MODIFICADA (ESTEVE) 6154502 BREMON UNIDIA 500 MG 500 COMPR LIBERACION MODIFICADA (ESTEVE) 9163792 BREMON UNIDIA 500 MG 6 COMPR LIBERACION MODIFICADA (ESTEVE) 6985427 CITICOLINA TARBIS FARMA EFG 500 MG 10 AMPOLLAS 4 ML (TARBIS FARMA, S.L.) 6985410 CITICOLINA TARBIS FARMA EFG 500 MG 5 AMPOLLAS 4 ML (TARBIS FARMA, S.L.) 9475727 CLAFORAN 250 MG 1 VIAL + 1 AMPOLLA (SANOFI AVENTIS S.A.) 6010396 CLAFORAN 250 MG 100 VIALES + 100 AMPOLLAS (SANOFI AVENTIS S.A.) 6034637 FLUCONAZOL TEVA EFG 2 MG/ML 10 BOLSAS SOLUCION PERFUSION 100 ML (TEVA PHARMA S.L.U.) 6034620 FLUCONAZOL TEVA EFG 2 MG/ML 10 BOLSAS SOLUCION PERFUSION 200 ML (TEVA PHARMA S.L.U.) 6582794 FOSINOPRIL RANBAXY EFG 20 MG 28 COMPR (RANBAXY) 6649855 GEMCITABINA SPI EFG 1 G 1 VIAL POLVO (SWAN POND INVESTMENTS LIMITED) 6649862 GEMCITABINA SPI EFG 200 MG 1 VIAL POLVO (SWAN POND INVESTMENTS LIMITED) 6540176 GLUCOSA BRAUN 30% 10 FRASCOS SOLUCION PERFUSION 500 ML (B.BRAUN MEDICAL) 6196847 HEMOHES 10% 10 BOLSAS SOLUCION PERFUSION 1000 ML (B.BRAUN MEDICAL) 6196687 HEMOHES 10% 10 BOLSAS SOLUCION PERFUSION 500 ML (B.BRAUN MEDICAL) 6196502 HEMOHES 6% 10 BOLSAS SOLUCION PERFUSION 1000 ML (B.BRAUN MEDICAL) 6196434 HEMOHES 6% 10 BOLSAS SOLUCION PERFUSION 500 ML (B.BRAUN MEDICAL) 6927670 IRBESARTAN ACCORD EFG 150 MG 28 COMPR RECUB (ACCORD HEALTHCARE, S.L.U.) 6927748 IRBESARTAN ACCORD EFG 300 MG 28 COMPR RECUB (ACCORD HEALTHCARE, S.L.U.) 6927816 IRBESARTAN ACCORD EFG 75 MG 28 COMPR RECUB (ACCORD HEALTHCARE, S.L.U.) 6819364 IRBESARTAN/HCT GENTIAN GENERICS EFG 300/12.5 MG 28 COMPR RECUB (GENTIAN GENERICS LIMITED) 6819357 IRBESARTAN/HCT GENTIAN GENERICS EFG 300/25 MG 28 COMPR RECUB (GENTIAN GENERICS LIMITED) 6680551 IRBESARTAN/HCTZ GENTIAN GENERICS EFG 150/12.5 MG 28 COMPR RECUB (GENTIAN GENERICS LIMITED) 6894255 LETROZOL SWANPOND INVESTMENTS EFG 2.5 MG 30 COMPR RECUB (SWAN POND INVESTMENTS LIMITED) 6655290 LOSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA BCN FARMAPROJECTS EFG 100/25 MG 28 COMPR RECUB (FARMAPROJECTS 6656310 LOSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA BCN FARMAPROJECTS EFG 50/12.5 MG 28 COMPR RECUB (FARMAPROJECTS 6843086 MINOTON 2 G GEL 30 SOBRES (ROTTAPHARM S.L.) 6469682 MINOTON 2 G GEL 500 SOBRES (ROTTAPHARM S.L.) 8738519 MITOMYCIN-C 2 MG 1 VIAL POLVO (INIBSA HOSPITAL) 8738694 MITOMYCIN-C 2 MG 10 VIALES POLVO (INIBSA HOSPITAL) 9121969 NIFEDIPINO RATIOPHARM RETARD EFG 20 MG 40 COMPR LIBERACION MODIFICADA (RATIOPHARM)

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MODIfICACIONES DE MEDICAMENTOS ENERO-fEbRERO 2014

CAMBIO DE PRECIO Y CODIGO NACIONAL

CN NuEvO PRECIO NOMBRE Y PRESENTACIÓN CN ANTIGuO

654829 3.43 Calcio 20 Emulsión 300 ml 753020 654832 49.06 Spiriva 18 mcg 1 inhal+30 capsulas 751511

MEDICAMENTOS DADOS DE bAJA (DICIEMbRE 2013) (cont.)

CÓDIGO NOMBRE, PRESENTACIÓN Y LABORATORIO

6657782 NIFEDIPINO RATIOPHARM RETARD EFG 20 MG 60 COMPR LIBERACION MODIFICADA (RATIOPHARM) 6583302 OXALIPLATINO RATIOPHARM EFG 100 MG 1 VIAL POLVO (RATIOPHARM) 6604946 OXALIPLATINO RATIOPHARM EFG 150 MG 1 VIAL POLVO (RATIOPHARM) 6583296 OXALIPLATINO RATIOPHARM EFG 50 MG 1 VIAL POLVO (RATIOPHARM) 6878378 PACLITAXEL SWANPOND INVESTMENTS EFG 6 MG/ML 1 VIAL 16.7 ML (SWAN POND INVESTMENTS 6878361 PACLITAXEL SWANPOND INVESTMENTS EFG 6 MG/ML 1 VIAL 5 ML (SWAN POND INVESTMENTS 6878392 PACLITAXEL SWANPOND INVESTMENTS EFG 6 MG/ML 1 VIAL 50 ML (SWAN POND INVESTMENTS 6685839 PANTOPRAZOL MUNDOGEN EFG 20 MG 28 COMPR GASTRORRESISTENTES (RANBAXY) 6948132 PIOGLITAZONA EFARMES EFG 15 MG 28 COMPR (EFARMES) 6948149 PIOGLITAZONA EFARMES EFG 15 MG 56 COMPR (EFARMES) 6948156 PIOGLITAZONA EFARMES EFG 30 MG 28 COMPR (EFARMES) 6948163 PIOGLITAZONA EFARMES EFG 30 MG 56 COMPR (EFARMES) 8865314 PRIMPERAN 100 MG 6 AMPOLLAS 5 ML (SANOFI AVENTIS S.A.) 8102006 PRIMPERAN 2.6 MG/ML GOTAS ORALES SOLUCION 60 ML (SANOFI AVENTIS S.A.) 8974474 SIMVASTATINA RATIOPHARM EFG 10 MG 28 COMPR RECUB (RATIOPHARM) 6027486 SIMVASTATINA RATIOPHARM EFG 10 MG 500 COMPR RECUB (RATIOPHARM) 8974542 SIMVASTATINA RATIOPHARM EFG 20 MG 28 COMPR RECUB (RATIOPHARM) 6027639 SIMVASTATINA RATIOPHARM EFG 20 MG 500 COMPR RECUB (RATIOPHARM) 9315689 SIMVASTATINA RATIOPHARM EFG 40 MG 28 COMPR RECUB (RATIOPHARM) 7989189 TENSO STOP 20 MG 28 COMPR (ESTEVE) 8373772 TORECAN 6.5 MG 20 GRAGEAS (NOVARTIS FARMACEUTICA) 8373932 TORECAN 6.5 MG 6 SUPOSITORIOS (NOVARTIS FARMACEUTICA) 9663582 TRASITENSIN RETARD 160/20 MG 28 GRAGEAS LIBERACION PROLONGADA (NOVARTIS FARMACEUTICA) 6731055 VALSARTAN MUNDOGEN EFG 160 MG 28 COMPR RECUB (RANBAXY) 6755945 VALSARTAN MUNDOGEN EFG 320 MG 28 COMPR RECUB (RANBAXY) 6731048 VALSARTAN MUNDOGEN EFG 80 MG 28 COMPR RECUB (RANBAXY)

CAMBIO EN LAS CONDICIONES DE DISPENSACIÓN/OFERTA AL SNS (Acumulado desde enero 2014)

MEDICAMENTO ACTuAL

784702 Artific colirio 30 monodosis ......................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014784710 Artific colirio 10 ml ....................................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014672703 Bleomicina Mylan 15.000 ui 1 vial ............................................... Paso a Hospitalaria. No facturable enero 2014915108 Cetraxal 250 mg 20 sobres .......................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 julio 2014781104 Cetraxal 500 mg 20 sobres .......................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 julio 2014653113 Colpotrofin crema vaginal 30 g ..................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 marzo 2014784520 Emportal 20 sobres ...................................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014784538 Emportal 50 sonres ...................................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014

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NUEVOS FARMACOS

MODIFICACIONES DE NOMBRE (Acumulado desde enero 2014)

NOMBRE ACTuAL NOMBRE ANTERIOR

Ácido alendrónico semanal Zentiva Acido alendrónico semanal VegalAmoxicilina Aristo Amoxicilina UrCandesartan/Hidroclorotiazida Apotex Candesartan/Hidroclorotiazida Cinfamed Carvedilol Aristo Cravedilol Ur Cinitaprida Zentiva (Sanofi Aventis) Cinitaprida IbermedgenCitalopram Aristo Citalopram UrEpirubicina Sandoz (Sandoz) Epirubicina Sendras (Ferrer)Escitalopram Zentiva Escitalopram VegalExemestano Zentiva (Sanofi Aventis) Exemestano Gobens (Normon)Junifen 40 mg/ml suspensión Junipro Lansoprazol Tecnigen Lansoprazol LiconsaMicofenolato de mofetilo Ur Micofenolato de mofetilo GermedOxcarbamazepina Mylan OscarmylanPramipexol Zentiva (Sanofi Aventis) Pramipexol VegalPramipexol Ratiopharm Pramipexol Ibermedgen Quetiapina Mylan Quetiamylan

CAMBIO EN LAS CONDICIONES DE DISPENSACIÓN/OFERTA AL SNS (Acumulado desde enero 2014)

MEDICAMENTO ACTuAL

671970 Hepadren 1000 ui 1 vial 2.5 ml ................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014671991 Hepadren 1000 ui 1 vial 3.5 ml ................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014810226 Lactoferrina 30 viales 15 ml ......................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014764118 Lipolac oftálmico .......................................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014. 650207 Multihance 529 mg 1 vial 5 ml .................................................... Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014650208 Multihance 529 mg 1 vial 10 ml .................................................. Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014650209 Multihance 529 mg 1 vial 15 ml .................................................. Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014650210 Multihance 529 mg 1 vial 20 ml .................................................. Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014656099 Nitigraf 350 mg 50 ml ................................................................. Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014656100 Nitigraf 350 mg 100 ml ............................................................... Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014656097 Nitigraf 300 mg 100 ml ............................................................... Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014656096 Nitigraf 300 mg 50 ml ................................................................. Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014656098 Nitigraf 300 mg 500 ml ............................................................... Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014656095 Nitigraf 240 mg 50 ml ................................................................. Paso a Hospitalaria. No facturable 1 junio de 2014708651 Odrik 2 mg 28 capsulas ............................................................... Exclusión SNS. No facturable febrero de 2014709212 Odrik 0.5 mg 28 capsulas ............................................................ Exclusión SNS. No facturable febrero de 2014672114 Perindoprilo Actavis 4 mg 30 comprimidos ................................... Exclusión SNS. No facturable febrero de 2014661880 Perindoprilo Actavis 8 mg 30 comprimidos ................................... Exclusión SNS. No facturable febrero de 2014695544 Pielograf 30% frasco 250 ml ........................................................ Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014695551 Pielograf 30% frasco 100 ml ........................................................ Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014809327 Pre Par 30 comprimidos ............................................................... A partir 16/12/2013 no prescribible ni dispensable. No facturable 1 mayo 2014. 910075 Prozac 20 mg 14 compr disper ..................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 enero 2014910091 Prozac 20 mg 28 compr disper ..................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 enero 2014982231 Prozac 20 mg 14 capsulas ........................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 enero 2014759811 Prozac 20 mg 28 capsulas ........................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 enero 2014817544 Rheomacrodex salino 10% 500 ml ............................................... Paso a Hospitalaria. No facturable enero 2014817551 Rheomacrodex salino 10% 500 ml C/E ........................................ Paso a Hospitalaria. No facturable enero 2014665081 Valsartan cardio Mylan 40 mg 14 capsulas .................................. Exclusión SNS. No facturable 1 febrero 2014663917 Valsartan Actavis 40 mg 28 comprimidos ..................................... Exclusión SNS. No facturable 1 febrero 2014677989 Zaditen colirio 5 ml ....................................................................... Exclusión SNS. No facturable 1 junio de 2014 687593 Ziprasidona MYLAN 40 mg, 14 cápsulas ....................................... Exclusión SNS. No facturable 1 febrero 2014

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ALERTAS RIESGOS AEMPS

FECHA REF. TÍTuLO ALERTA MEDICAMENTO PRINCIPIO ACTIvO MEDIDAS A TOMAR MOTIvOS ALERTA RELACIONADA

11 Diciem-bre 2013

Actualización 19/2013

Fecha efectiva de la suspensión de comercialización de Hydergina comprimidos y solución-gotas (dihidroergo-toxina)

Hydergina com-primidos y gotas

Dihidroergotoxina A partir del 11 diciembre 2013 no se puede pres-cribir ni dispensar.Las existencias disponi-bles se devolverán al la-boratorio por los cauces habituales.

Tras la recomendación europea de suprimir ciertas indicaciones autorizadas para deri-vados ergóticos, el laboratorio titular ha solicitado la anulación de la autorización de comercialización de este medicamento.

19/2013

10 Enero 2014

01/2014 Ranelato de es-troncio (▼Osseor, ▼Protelos): la revisión euro-pea concluye que el balance beneficio-riesgo es desfavorable

▼Osseor, ▼Pro-telos

Ranelato de estroncio Hasta que se tome una decisión definitiva sobre su suspensión de comercialización, no iniciar nuevos tra-tamientos y revisar los actuales, comprobando que las condiciones de uso (indicaciones y contraindicaciones) son las autorizadas en ficha técnica

Balance beneficio-riesgo desfavorable debido al riesgo car-diovascular junto a su limitada eficacia en la prevención de fractu-ras graves.

11/2013 y 04/2012

NUEVAS INDICACIONES APRObADAS 2014

PRINCIPIO ACTIvO NOMBRE LABORATORIO INDICACIÓN

Bortezomib Velcade Janssen Cilag

Se añade a la monoterapia “o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o dexametasona” para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos un tratamiento y que han sido so-metidos o no son candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Dabigatran Pradaxa Boehringer Ingelheim

75 mg cápsulas duras Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos so-metidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos. Pradaxa 110 mg cápsulas duras Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos so-metidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos. Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como ictus o ataque isquémico transitorio previos; insuficiencia cardíaca (Clase≥ II escala NYHA); edad ≥ 75 años; diabetes mellitus; hipertensión. 150 mg cápsulas duras Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como ictus, ataque isquémico transitorio previos; insuficiencia cardíaca (Clase≥ II escala NYHA); edad ≥ 75 años; diabetes mellitus; hipertensión.

Linagliptina/Metformina Jentadueto Boehringer Ingelheim

En terapia triple: Combinado con insulina como tratamiento añadido a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos que no estén adecua-damente controlados con insulina o metformina en monoterapia.

Paclitaxel Abraxane Celgene Paclitaxel (Abraxone) en combinación con gemcitabina está indicado para el trata-miento en primera línea de pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico.

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FarmacovigilanciaMariano Madurga Sanz – [email protected]


ranelato de estroncio a estos pacientes tenga un impacto en los riesgos observados, debido, entre otros aspectos, a la incer-tidumbre asociada al menor ta-maño de la muestra.

Por otra parte, el PRAC ha considerado muy cuestionable el impacto de las restricciones de uso introducidas en abril de 2013 sobre la reducción del riesgo cardiovascular en la po-blación que utiliza ranelato de estroncio. Esto es debido a que se trata de un uso prolongado y en pacientes de edad avan-zada, cuyo riesgo cardiovascular puede aumentar a lo largo del tiempo, lo que dificulta el cum-plimento de las restricciones en el contexto clínico y asistencial.

Beneficios de ranelato de estroncio soBre la prevención de fracturas osteoporóticas

Los citados riesgos se han con-siderado en el contexto de un beneficio modesto del ranelato de estroncio en la prevención de fracturas, particularmente sobre las fracturas consideradas más graves. La reducción de fracturas observada por 1.000 pacientes-año es de 0,4 fractu-ras de cadera; 5,1 fracturas no vertebrales (fundamentalmente de costillas/esternón, pelvis/sacro y húmero) y de 15,4 en nuevas fracturas vertebrales.

Además, los datos de eficacia una vez excluidos los pacientes con mayor riesgo cardiovascular (de acuerdo con las restricciones de uso establecidas en 2013) no son concluyentes, de modo que no es posible afirmar que se mantienen los referidos efectos en la prevención de fracturas con las restricciones actuales.

RANELATO DE ESTRONCIO (▼OSSEOR®, ▼PROTELOS®): LA REVISIÓN EUROPEA CONCLUYE QUE EL BALANCE BENEFICO-RIESGO ES DESFAVORABLE

Tras finalizar la revisión del balance beneficio-riesgo de ranelato de estroncio, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC), ha recomendado suspender su autorización de comercialización. Las conclusiones se basan en los datos referentes a su riesgo cardiovascular en el contexto de su limitada eficacia en la prevención de fracturas graves. Esta recomendación deberá ser valorada seguidamente por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

La Agencia Española de Medi-camentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 a los profesionales sanitarios sobre las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) tras la revisión del ba-lance beneficio-riesgo de rane-lato de estroncio, autorizado para el tratamiento de la osteo-porosis severa en mujeres pos-menopáusicas con alto riesgo de fracturas y de la osteoporosis severa en hombres adultos con riesgo elevado de fractura.

Ya en abril de 2013, la evalua-ción periódica de los datos de seguridad constató un mayor riesgo de infarto de miocardio en pacientes tratados con ranelato de estroncio en ensayos clínicos en comparación con los tratados con placebo. Como consecuen-cia, se restringieron2 las condi-ciones de uso con objeto de mi-

nimizar el riesgo cardiovascular y se inició una revisión detallada del balance beneficio-riesgo, que es la que el PRAC acaba de finalizar (ver Nota informativa de la AEMPS MUH (FV) 11/2013) 2.

Previamente3, además, la se-guridad de este medicamento ya había sido previamente eva-luada en relación con el riesgo de tromboembolismo venoso y de reacciones cutáneas graves (ver Nota informativa MUH (FV) 04/2012) 3.

riesgo cardiovascular y tromBoemBólico de ranelato de estroncio

En esta revisión se han anali-zado los datos de acontecimien-tos tromboembólicos y cardía-cos procedentes de los ensayos clínicos (3.803 pacientes trata-dos con ranelato de estroncio y 3.769 con placebo, correspon-dientes a 11.270 y 11.250 pa-cientes-año, respectivamente).

Estos datos muestran, en com-paración con placebo, un incre-mento de 4 casos de aconteci-mientos cardiacos graves por cada 1.000 pacientes tratados durante un año (1.000 pacien-tes-año), de estos casos adi-cionales, 2 serían de infarto de miocardio. Se encontró un incre-mento similar para el tromboem-bolismo, con 4 casos adicionales por cada 1.000 pacientes-año en pacientes tratados con ranelato de estroncio, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Adicionalmente se ha llevado a cabo un análisis retrospectivo restringido al subgrupo de pa-cientes con menor riesgo cardio-vascular, sin que los resultados ofrezcan garantías de que la limi-tación de la utilización del uso de

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conclusiones del prac soBre la revisión del Balance Beneficio-riesgo

En base a lo expuesto ante-riormente, otros riesgos impor-tantes que se pueden asociar al uso de ranelato de estroncio (reacciones adversas cutáneas graves, alteraciones de la con-ciencia, convulsiones, hepatitis y citopenias) y las dudas sobre la utilidad de las restricciones de uso actuales en la reducción de riesgos importantes a largo plazo, el PRAC ha concluido que actualmente el balance beneficio-riesgo de ranelato de estroncio es desfavorable, por lo que ha recomendado la suspensión de la autorización de comercialización.Osseor® y Protelos® están

autorizados mediante un pro-cedimiento de registro centra-lizado europeo, por lo que esta recomendación se ha valorado por el Comité de Medicamen-tos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medica-mentos (EMA) en la reunión de enero de 2014, y se ha decidido4 solicitarle al laboratorio titular del medicamento ciertas acla-raciones que se revisarán por el CHM en su reunión mensual de febrero de 2014. Todo ello antes de hacerse efectiva la corres-pondiente Decisión de la Comi-sión Europea.

recomendaciones

Durante el tiempo que medie hasta que se produzca la deci-sión final europea sobre rane-lato de estroncio, la Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios recomienda a los profesionales sanitarios:

No iniciar nuevos trata-mientos con Osseor® o Pro-telos®.En cuanto a los tratamien-

tos actualmente en curso, se debe valorar que las condi-

ciones de uso actualmente autorizadas se cumplen, particularmente la limitación de la indicación a “osteopo-rosis severa con alto riesgo de fracturas”, y no adminis-trarlo a pacientes con an-tecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arte-rial periférica o enfermedad cerebrovascular, o aquellos con hipertensión arterial no controlada.

Referencias 1. Agencia Española de Medicamentos

y Productos Sanitarios. Ranelato de estroncio (▼Osseor®, ▼Protelos®): la revisión europea concluye que el balance beneficio-riesgo es des-favorable. Nota informativa MUH (FV), 01/2014, 10 de enero de 2014. Disponible en la web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInfor-mativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_01-2014-ranelato-estroncio.htm (con-sultado 04 febrero 2014).

2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ranelato de estroncio (▼Osseor®, ▼Protelos®): riesgo de infarto agudo de miocar-dio. Nota informativa MUH (FV), 11/2013, 16 de abril de 2013. Dispo-nible en la web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/segu-ridad/2013/docs/NI-MUH_FV_11-2013-ranelato-estroncio.pdf (consul-tado 05 febrero 2014)

3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ranelato de estroncio (▼Osseor®, ▼Protelos®): riesgo de tromboembolismo ve-noso y reacciones dermatológicas graves. Nuevas contraindicacio-nes de uso. Nota informativa MUH (FV), 04/2012, 16 de marzo de 2012. Disponible en la web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInfor-mativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/NI-MUH_04-2012.htm (consultado 05 febrero 2014)

4. EMA. Update on safety review of Protelos / Osseor. Informe de la re-unión del CHMP de 20-23 de enero de 2014. Disponible en la URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/01/news_detail_002009.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 (consultado 04 febrero 2014)

TIOPENTAL SÓDICO (TIOBARBITAL BRAUN®): RIESGO DE HIPOPOTASEMIA DURANTE LA INFUSIÓN Y POSTERIOR HIPERPOTASEMIA DE REBOTE

La información disponible indica que durante la administración de tiopental en pacientes neurológicos con aumento de la presión intracraneal, se puede presentar hipopotasemia severa, que puede ser refractaria a los suplementos de potasio, seguida de hiperpotasemia de rebote posterior a la infusión de tiopental.

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha evaluado1 como señal de farmacovigilan-cia la identificación de varios casos de hipo e hiperpotasemia asociados al uso de tiopental en pacientes neurológicos con au-mento de la presión intracraneal, comunicados por notificación espontánea de sospechas de re-acciones adversas en Europa.

La información analizada ha sido la procedente de notifica-ción espontánea y de la publi-cación de casos individuales y algunas series de casos en revis-tas biomédicas. La información disponible indica que durante la administración de tiopental en pacientes neurológicos con aumento de la presión intracra-neal, se puede presentar hipo-potasemia severa, que puede ser refractaria a los suplementos de potasio, seguida de hiperpo-tasemia de rebote posterior a la infusión de tiopental.

recomendaciones

Se recomienda a los profesio-nales sanitarios tener en cuenta este riesgo de hipopotasemia en pacientes neurológicos durante la infusión de tiopental. La ficha técnica de tiopental sódico (dis-

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FARMACOVIGILANCIA

ponible en España como Tiobar-bital® Braun) se actualizará con esta nueva información.

Referencias 1. Agencia Española de Medicamen-

tos y Productos Sanitarios. Tiopental sódico: riesgo de hipopotasemia du-rante la infusión y posterior hiperpo-tasemia de rebote. Boletín Mensual de la AEMPS, Diciembre 2013, 16 enero 2014 Disponible en la web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformat ivas/medicamen-tosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_01-2014-ranelato-es-troncio.htm (consultado 04 febrero 2014).

CAPECITABINA (XELODA®): RIESGO DE REACCIONES CUTÁNEAS GRAVES

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado la información remitida por el laboratorio titular del medicamento capecitabina (Xeloda®) ya que existe el riesgo de reacciones cutáneas graves. Todo paciente en tratamiento con estos medicamentos debe informar a su oftalmólogo de la utilización de estos medicamentos, en el caso de planear una cirugía de cataratas.

La AEMPS ha propuesto in-formar a los profesionales sa-nitarios mediante cartas per-sonalizadas remitidas por los laboratorios farmacéuticos con el texto1 revisado, y uniforme para todos estos medicamentos, explicando el riesgo detectado. Todos los textos de estas cartas o DHPC (del inglés, Dear Health-care Professional Comunications) han sido revisados por la AEMPS antes de su envío, en cuyo sobre se indica que esta circunstancia.

En esta carta1 se informa a los profesionales sanitarios acerca de la notificación de casos de re-acciones cutáneas graves como síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET):

Durante el tratamiento con Xeloda®, se han notificado, casos de reacciones cutá-neas graves como Síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET), en algunos casos con desenlace mortal. La frecuen-cia de estas reacciones ad-versas se ha estimado como muy rara (menos de 1 de cada 10.000 pacientes).

Los profesionales sanita-rios deben permanecer alerta respecto a estas reacciones y deberán interrumpir el tra-tamiento con Xeloda® inme-diatamente en el caso de que ocurriesen. Xeloda® se debe interrumpir

permanentemente, en pacien-tes que experimenten una re-acción cutánea grave, durante el tratamiento.

Se debe informar a los pa-cientes de la posibilidad de esas reacciones adversas y advertirles que acudan urgen-temente al médico cuando les aparezca cualquier síntoma de reacción cutánea grave.

Las reacciones cutáneas gra-ves, especialmente el SSJ y NET están asociadas a una impor-tante morbilidad y mortalidad. Esta morbi-mortalidad puede re-ducirse en pacientes en los que se suspende la medicación sos-pechosa en fase temprana, com-parado con los pacientes que continúan con la medicación sospechosa tras la aparición de las ampollas.

Referencias 1. Roche. Reacciones cutáneas graves

asociadas con Capecitabina (Xelo-da®). Comunicación dirigida a pro-fesionales sanitarios, 13 de diciem-bre de 2013. Texto revisado por la AEMPS. Disponible en la página web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilan-ciaDoc/2013/Carta%20DHPC%20Xeloda%20Roche%202013.pdf (consultado 04 febrero 2014).

OFATUMUMAB (ARZERRA®): DETECCIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB) ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado la información remitida por el laboratorio titular del medicamento ofatumumab (Arzerra®) ya que se debe detectar el virus de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento, pues puede haber una reactivación si existe ya de forma latente sin diagnosticar.


Esta carta1 se ha distribuido para informar acerca de la posi-ble asociación de ofatumumab con la posible aparición o reac-tivación del VHB en la práctica clínica:

Tras analizar los casos de infección y reactivación del VHB en pacientes tratados con anti-cuerpos monoclona-les anti-CD20, se recomienda que antes de iniciar el tra-tamiento con ofatumumab todos los pacientes deben ser evaluados para descartar una infección por el VHB.

Los pacientes con infección activa por el VHB no deben ser tratados con ofatumu-mab.

Los pacientes con serología positiva de hepatitis B (pero enfermedad no activa) deben consultar a profesionales sa-

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nitarios con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B en relación a la monitorización e inicio de la terapia antiviral para el VHB.

Los pacientes que desarro-llen una reactivación del VHB mientras reciben tratamiento con ofatumumab deben in-terrumpir inmediatamente el tratamiento con ofatumumab y cualquier quimioterapia con-comitante y comenzar otro tratamiento adecuado para el VHB.

Una revisión reciente llevada a cabo por la Food and Drug Administration (FDA) en cola-boración con algunas compa-ñías farmacéuticas ha mostrado que en pacientes tratados con anticuerpos monoclonales anti-CD20, entre los que se incluye ofatumumab, puede aparecer infección y reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos ha dado lugar a hepatitis fulminante, fallo hepá-tico y muerte.

Estos casos se han notificado en pacientes con resultados po-sitivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), en pa-cientes con resultados positivos del anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) así como en pacientes con resultados ne-gativos del antígeno de superfi-cie de la hepatitis B (HBsAg).

Referencias 1. GSK. Ofatumumab (Arzerra®): reco-

mendación de evaluar a todos los pacientes para descartar infección por el virus de la hepatitis B (VHB), antes de iniciar el tratamiento. Co-municación dirigida a profesionales sanitarios, 16 de diciembre de 2013. Texto revisado por la AEMPS. Dispo-nible en la página web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2013/39-CartaD-HPCGSK13OR-16-12-13.pdf (consul-tado 04 febrero 2014)

TEMOZOLOMIDA (TEMODAL®, TEMOZOLOMIDA EFG): RIESGO DE TOXICIDAD HEPÁTICA GRAVE

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado la información remitida por el laboratorio titular del medicamento temozolomida (Temodal® y EFG) ya que se ha identificado riesgo de toxicidad hepática, por lo que deben hacerse controles de función hepática al inicio del tratamiento y de forma periódica.


La carta1 que se ha distribuido informa a los profesionales sani-tarios acerca de la notificación de casos de reacciones hepá-ticas graves y las pruebas de función hepática que deben rea-lizarse antes y durante el trata-miento con temozolomida:

Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo in-suficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con temo-zolomida.

La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas, o in-cluso más tiempo, después de iniciar el tratamiento con temozolomida o después de la interrupción del mismo.

Deben llevarse a cabo prue-bas de función hepática:

– antes de iniciar el trata-miento. En caso de resul-tados anómalos, se debe

evaluar detenida-mente la decisión de iniciar el tra-tamiento con temozolo-mida, valorando los bene-ficios y riesgos para cada paciente;

– después de cada ciclo de tratamiento.

En los pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de ciclo.

En pacientes con alteracio-nes significativas de la función hepática, se deben evaluar detenidamente los beneficios y riesgos de continuar el tra-tamiento.

Se ha realizado recientemente una revisión de los casos graves de hepatotoxicidad, incluyendo los mortales, notificados en todo el mundo. En total, se han identificado 44 casos de lesiones hepáticas, incluyendo casos de insuficiencia hepática mortal, en pacientes en tratamiento con temozolomida. Los casos de insuficiencia hepática mortal se notificaron entre los 42 y los 77 días tras el inicio del tratamiento con temozolomida. También se notificaron casos de toxicidad hepática no mortal con inicio en periodos de tiempo variables, de hasta 112 días.

Referencias 1. MSD y otros laboratorios. Temozo-

lomida (Temodal®, Temozolomida EFG): riesgo de toxicidad hepática grave. Comunicación dirigida a pro-fesionales sanitarios, DHPC, diciem-bre de 2013. Texto revisado por la AEMPS. Disponible en la web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2013/DHPC_Temodal&TemozolomidaEFG.pdf (consultado 04 febrero 2014)

99

FARMACOVIGILANCIA

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.

¿Qué NOTifiCAR? Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospi-talización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, iden-tificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con el criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de

pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CóMO NOTifiCAR? No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia

mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia co-rrespondiente. NuEVO MéTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaram.es/, y el sistema electrónico le hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para pro-fesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigi-lancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DóNDE CONsEguiR TARjETAs AMARillAs? Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras

páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿DóNDE CONsulTAR lAs fiChAs TéCNiCAs y PROsPECTOs DE lOs MEDiCAMENTOs? En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Informa-

ción on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

100

ConCepto

Las úlceras cutáneas son lesiones localizadas de la piel que implican la pérdida total de la epidermis y parte de la dermis e incluso la hi-podermis, todo ello con escasa o nula tendencia a la cicatrización espontánea y que cuando se consi-gue sanar deja una cicatriz. Pueden ser primarias o secundarias a otras lesiones de la piel, de carácter ex-tenso o puntiforme, en cuyo último caso reciben en nombre de fístulas. Si la ulceración es lineal, se llama fisura; mientras que si afecta una mucosa se llama afta. Son úlceras también las lesiones secundarias a la destrucción de una ampolla, que pueden ser más o menos extensas e implican un riesgo de infecciones si no se cuidan.

Tradicionalmente, las úlceras cu-táneas se han clasificado en fun-ción de origen patogénico. Así, hay úlceras vasculares (venosas y arteriales), úlceras por presión (por decúbito persistente) y úlceras de origen neuropático. También hay úlceras de origen iatrogénico, pero tienen un comportamiento similar al de las úlceras por presión, gene-ralmente de menor profundidad y extensión. Por su parte, las úlceras de origen tumoral o maligno son lesiones cutáneas que no cicatri-zan, aumentan progresivamente de tamaño y destruyendo el te-jido circundante; frecuentemente, llevan asociadas complicaciones post-radioterapia, post-quirúrgicas, infecciones y sangrado.

Las úlceras cutáneas de origen vascular suelen tener un carácter crónico, debido a que es frecuente que persista la causa que las ori-ginó. Como consecuencia de ello, no son raras las recidivas, incluso después de la cicatrización. Las más comunes (70%) son las ve-nosas (de estasis), que aparecen como consecuencia de una dismi-nución del flujo venoso de retorno por incompetencia del sistema val-vular venoso y/o por obstrucción

de la vía venosa profunda. En este sentido, se pueden clasificar en postflebíticas (60% de las venosas) y varicosas (40%). Por su parte, las úlceras arteriales representan el 20% de todas las vasculares y aparecen como consecuencia de procesos isquémicos crónicos, lo que conlleva a una disminución del metabolismo celular, que se tra-duce en que la piel se vuelve muy vulnerable. La mayoría (90%) de las úlceras cutáneas de origen arterial son de origen arteriosclerótico (ma-croangiopáticas); el resto (10%) son de origen hipertensivo (microangio-páticas). Un 10% de úlceras vascu-lares que tienen un carácter mixto, arterial y venoso, en un grado di-verso de participación.

La hipertensión venosa de la extremidad inferior es más fre-cuente en mujeres que presentan sobrepeso. Comienza en la parte inferior de la pierna alrededor de los tobillos1. Comúnmente se en-cuentran signos de inflamación de la piel con descamación, enro-jecimiento y picor. El edema es el resultado de la hipertensión venosa y se agrava si el paciente padece insuficiencia cardiaca. La célulitis2 constituye una complicación del edema, ya que la piel se endurece, se vuelve leñosa al tacto y adquiere el aspecto de una botella en posi-ción invertida, con el tercio inferior muy adelgazado y los dos tercios superiores tumefactos. La piel, en estas condiciones, posee una capacidad de defensa muy dismi-

1 Tobillo es el término popular con que se denomina globalmente a la articulación que une el extremo inferior de la pierna con el pie; el término maléolo se refiere específicamente a cada una de las dos protuberancias semicirculares que sobre-salen de la tibia y del peroné en la zona de transición de la pierna al pie; el de la tibia es el interno y el del peroné es el externo.

2 La celulitis consiste en la inflamación del tejido celular subcutáneo; es incorrecta-mente utilizado para referirse al aspecto de corteza de naranja que adquiere la piel de algunas personas por un aumento del paní-culo adiposo (lipodistrofia), especialmente en las en sus extremidades inferiores.

nuida y la cicatrización se encuen-tra muy comprometida. A veces un pequeño traumatismo, golpe, rascado o presión desencadena la aparición de la úlcera. La zona pre-dilecta para la aparición de la úlcera varicosa es la parte interna del ter-cio distal de la pierna; pero pueden aparecer varias que, al aumentar de tamaño, confluyen. Su morfología es variable. Se cubren de exudado purulento, aunque siempre se ob-serva el intento de cicatrización con mayor o menor cantidad de tejido de granulación. El borde es neto y las ulceras crónicas lo tienen muy pronunciado.

Las grandes pueden provocar dolor, y las pequeñas se toleran bien. Pueden permanecer años sin curar y a menudo reaparecen tras el tratamiento. Las úlceras se sue-len infectar por bacterias o por le-vaduras (Candida albicans). Incluso puede aparecer un carcinoma esca-moso (úlcera de Marjolin) sobre las úlceras de larga evolución (figura 1). Fisiopatológicamente, a conse-cuencia del edema y la inflamación aparece una isquemia tisular de ori-gen arterial que juega un papel muy importante en la falta de resultados terapéuticos de las úlceras por in-suficiencia venosa crónica.

En las úlceras arteriales es carac-terística la aparición de dolor intenso en la extremidad inferior, cuando el paciente eleva sus extremidades por la noche al introducirse en la cama. Otras veces el dolor aparece durante la marcha, tras un periodo más o

Úlceras cutáneas


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AsesorAmiento fArmAcéutico en AutomedicAción responsAble

de dos de las complicaciones cróni-cas más habituales de la diabetes: la neuropatía periférica y la insuficien-cia vascular. Están localizadas en las zonas donde la piel está sometida a algún tipo de presión (codos, tobi-llos, glúteos, etc.), como consecuen-cia de la actividad cotidiana o de la inmovilización prolongada en cama o en silla. En este sentido, la presión intrínseca debida a movilidad arti-cular limitada, las cabezas metatar-sianas prominentes y alteración del almohadillado metatarsiano condu-cen a la úlcera plantar neuropática clásica. La presión extrínseca cau-sada por dedos en garra o juanetes en un calzado inadecuado, talones desprotegidos durante períodos de inmovilidad y zapatos apretados pro-vocan úlceras dorsales del talón e interdigitales.

Las úlceras de origen iatrogé-nico se producen por un meca-nismo de presión y roce derivados del uso de dispositivos o productos sanitarios empleados en un trata-miento (sonda vesical, sonda naso-gástrica, tubo endotraqueal, gafas de oxigenoterapia, sistemas de fi-jación y sujeción, férulas, etc.), en ocasiones de forma inadecuada.

epidemiología

Se estima que un 1% de la po-blación se encuentra afectada por

a 4 horas) a una compresión que excede la presión capilar normal (32 mm de Hg). Existe un retardo entre el momento que actúa la fuerza, con presión suficiente para producir la úlcera, y el tiempo de aparición de la misma, que puede durar de 12 a 24 días.

En las úlceras por presión el eri-tema aparece inicialmente con la amplitud del área de contacto; es un enrojecimiento no muy acen-tuado que se aclara fácilmente con la presión (cuadro 1 de la figura 3). La segunda fase corresponde a una leve hinchazón por la extrava-sación capilar de un exudado que eleva la zona (2). Posteriormente, aparece la ampolla que deja ver un contenido translúcido o serosan-guinolento (3) y, finalmente, apa-rece la zona de necrosis cubierta con una costra de color oscuro (4) y posterior ulceración en las zonas de apoyo. Habitualmente son la re-gión sacra, la parte posterior de los talones, los maléolos laterales del tobillo, los trocánteres en el tercio superoexterno del muslo y, menos frecuentemente, las tuberosidades isquiáticas (puntos de apoyo de la pelvis cuando se está sentado) y las regiones escapulares de la espalda o el cuero cabelludo.

Por su parte, las úlceras de origen neuropático están localizadas tam-bién en las zonas de presión y, muy especialmente, en los pies de los pa-cientes diabéticos, y son una secuela

menos largo, que obliga al paciente a pararse varias veces sucesivas y que se conoce en clínica como claudicación intermitente. Son ca-racterísticos el aspecto pálido de la extremidad, la frialdad de la piel y la sensación de acorchamiento. La piel, que parece muy fina, puede presentar una ligera descamación o un eritema en parches. Al elevar la extremidad se acentúa la palidez. El vello de la parte inferior de la pierna desaparece o es escaso. Las uñas de los dedos de los pies aparecen engrosadas o deformadas, y el pa-ciente nota que ha de cortárselas menos frecuentemente.

La aparición de la úlcera se pro-duce por isquemia arterial intensa, lo que provoca necrosis de la piel. Las lesiones están bien circunscritas, tiene un color violáceo o negro in-tenso y poseen una gruesa capa ne-crótica que las cubre inicialmente y que posteriormente se desprenderá. Pueden aparecer en la región tibial posterior (figura 2) o en el talón, en el dorso de los pies o en los dedos; lu-gares bastante diferentes de los de la úlcera por insuficiencia venosa. Los pulsos arteriales están disminuidos o ausentes. El estadio final es una gan-grena. En algunos casos de insufi-ciencia arterial por arteriosclerosis la afectación de los dedos se presenta de forma precoz. La piel afectada toma color negro y se cubre de cos-tras. Es bastante común que aparez-can lesiones por hongos en la uñas (onicomicosis), por levaduras o bac-terias oportunistas.

Las úlceras por presión o por de-cúbito se producen por un aplas-tamiento de los tejidos entre dos planos duros, las prominencias óseas del paciente y una superfi-cie externa (como una cama o un asiento), sometidas durante un pe-riodo de tiempo (aproximado de 2

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des neuromusculares degenera-tivas, infecciosas (poliomielitis) o a falta de ejercicio muscular por la aparición de dolor en artritis.

− Trombosis venosas. Cualquier paciente con inmovilización prolongada es candidato a pa-decerlas; especialmente si está en la convalecencia de una in-tervención quirúrgica (posparto, prótesis de cadera, etc.). Los anticonceptivos orales predispo-nen a las trombosis venosas. Las venas se obstruyen y las válvulas se vuelven incompetentes.

La insuficiencia en el riego arte-rial produce malnutrición cutánea que acaba ulcerando la piel. La aparición de las úlceras arteriales en la extremidad inferior es un fe-nómeno que tiene como etiología la arteriosclerosis. Ésta posee va-rios factores en su aparición, tales como el estrés, el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión arterial, la dieta, factores socioeconómicos y genéticos.

Las úlceras por presión o por de-cúbito se producen por un aplas-tamiento persistente de los tejidos entre dos planos duros y las úlce-ras de origen iatrogénico tienen un mecanismo similar, en este caso ligado al uso inadecuado y reite-rado de determinados dispositivos o productos sanitarios. Las úlceras de origen neuropático son lesio-nes debidas a una falta de sensibi-lidad de los tejidos. Las enfermeda-des comúnmente responsables de estas lesiones son: diabetes, tabes dorsal, espina bífida y lesiones ner-viosas periféricas. El mecanismo patogénico fundamental se basa en el retraso de la cicatrización, debido a una descenso de la actividad y del número de fibroblastos presentes, ya que que la respuesta inmune está disminuida en el diabético, con una reducción de los procesos de quimiotaxis, fagocitosis y de la actividad intracelular bactericída. Por tanto, su principal defecto se encuentra a nivel de la inmunidad celular.

El componente principal en alre-dedor del 90 % de ulceraciones en el pie del diabético es la neuropatía periférica diabética. Aunque la in-suficiencia vascular sola represente

En general, las úlceras cutáneas de origen vascular son la conse-cuencia de un déficit del aporte sanguíneo del sistema arterial o bien una disminución del retorno venoso. El retorno de la sangre desde las extremidades hacia el co-razón posee dos sistemas venosos que no son independientes, ya que se comunican entre sí por medio de venas perforantes o comunicantes. Uno es el sistema venoso superfi-cial, de calibre suficiente como para poder ser vistas a simple vista bajo la piel, y que dispone de una vena ascendente a cada lado de la extre-midad: la safena menor por el lado externo, con trayecto hasta la parte posterior de la rodilla (fosa poplí-tea), en donde comunica con el sis-tema profundo; y la safena mayor, que asciende por el borde interno de la extremidad en un largo re-corrido que la lleva hasta la región inguinal, en donde es afluente de la vena femoral en el sistema pro-fundo.

El sistema profundo acompaña a las arterias, subiendo entre las masas musculares que actúan como bombas de drenaje hacia el corazón, siempre que el sistema valvular venoso se mantenga in-tacto y no haya reflujo en sentido distal. Si falla cualquier integrante de estos sistemas venosos, se pro-duce hipertensión venosa, lo que causa elongación de los capilares, que se dilatan dejando escapar fi-brinógeno, que en los tejidos forma fibrina. La fibrina rodea a modo de manguito a los capilares e impide la difusión de oxígeno y nutrien-tes. Las piernas se hacen pesadas y aparece la incapacidad funcional, que agrava el proceso cuando apa-recen los leucocitos del interior de los vasos, taponando los capilares y empeorando las condiciones de la nutrición local en la piel. El fallo del sistema venoso de retorno se produce por:

− Ausencia de válvulas competen-tes en las venas. Es de natura-leza genética, y existen antece-dentes familiares de venas con varices. Aparece en personas muy jóvenes.

− Fallo del mecanismo de bombeo muscular. Debido a enfermeda-

dicho proceso y los costes sanita-rios que generan son considerables. En este sentido, son especialmente relevantes las úlceras por presión – o decúbito – y a las úlceras venosas por su alta prevalencia, así como por sus repercusiones sociales y económicas. La localización más frecuente de todas ellas es en las piernas, variando sus característi-cas clínicas según la etiología.

Las úlceras venosas aparecen pre-ferentemente en mujeres mayores de 40 años, en tanto que las arteria-les aparecen más frecuentemente en hombres mayores de 45 años y en mujeres de 55. La localización preferente de las úlceras venosas es la región perimaleolar (en torno al tobillo), se presenta como una única úlcera, poco dolorosa, de ca-rácter unilateral (afecta solo a una de las extremidades), de extensión moderada, de bordes irregulares, base superficial y tejido rojizo. Por su parte, las arteriales afectan ma-yoritariamente al area pretibial, así como a los dedos, falanges y el talón, y suelen ser bilaterales, pre-sentándose generalmente en gru-pos de varias úlceras de extensión reducida y bordes bien definidos, muy dolorosas, de tejido oscuro y base profunda y pálida.

La neuropatía es la complicación más frecuente de la diabetes me-llitus (40%). Al menos un 15% de los diabéticos padecerá durante su vida ulceraciones en el pie. Un 85% de los diabéticos que sufren ampu-taciones han padecido previamente una úlcera cutánea.

etiología

Es variada, ya que una úlcera cu-tánea puede ser una manifestación tanto de enfermedades cutáneas como sistémicas. La más frecuente es la causada por enfermedades vasculares periféricas venosas, pero también tienen una alta pre-valencia las originadas por altera-ciones vasculares arteriales y por neuropatías. Existen una serie de enfermedades sistémicas que se relacionan con la aparición de úlce-ras, entre las cuales la más impor-tante es la diabetes.

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− Alginatos: Constituidos por po-lisacáridos, estabilizados con iones Calcio, constituyendo Fi-bras. En contacto con una le-sión, los apósitos de Alginato intercambian los iones Calcio que contienen, por los iones Sodio procedentes del exudado de la lesión. Este intercambio posibilita la formación de un gel que será el responsable del am-biente húmedo óptimo para que tenga lugar la cicatrización de la lesión.

− Espumas de poliuretano: Son apósitos semipermeables imper-meables a los líquidos y permea-bles al vapor de agua. Poseen una gran capacidad de absor-ción y retención de exudados, a la vez que proporcionan una prevención local de las lesiones gracias al grosor y densidad de su estructura almohadillada. Al no formar gel coloidal en con-tacto con la lesión resultan más fáciles de manejar y gracias a su estructura tridimensional interna son apósitos que redistribuyen las presiones evitando la apari-ción de recidivas.

El proceso de curación de una úlcera cutánea implica tres fases sucesivas. La primera es de des-bridamiento (de limpieza), a la que sigue la de granulación (de recons-trucción), finalizando en la fase de epitelización o resolución. Durante la fase de desbridamiento, en las lesiones con poco exudado, las opciones terapéuticas más habi-tuales consisten en un desbrida-miento de carácter enzimático o de carácter autolítico. El primero tiene el inconveniente de su po-sible citotoxicidad y maceración de la piel perilesional, así como la exigencia de realizar curas dia-rias. Los desbridantes autolíticos, como los hidrogeles, puede per-manecer varios días, y utilizarse en combinación con otros apó-sitos. El dextranómero, también de carácter autolítico, tiene el inconveniente de no digerir el te-jido necrótico, sino tan sólo lo re-absorbe, y requiere realizar varias curas diarias. Los hidrogeles más utilizados está formados por aso-ciaciones de:

capilares en los bordes de la herida. Luego, otras señales bioquímicas reclutan macrófagos tisulares y monocitos circulantes, las cuales relevan a las plaquetas en su rol re-gulador a las 24 horas y continúan produciendo estos polipéptidos mi-togénicos para mantener y amplifi-car la reparación hasta completarla.

tratamiento

Antes de plantear cualquier ac-ción terapéutica es fundamental actuar sobre los agentes causales de la úlcera, tanto los directos (ob-jetos, colchones, etc.) como los in-directos (enfermedades cutáneas y sistémicas favorecedoras).

Los apósitos proporcionan un microambiente desde la superfi-cie a toda la herida, de forma que se produzca la cicatrización en las mejores condiciones posibles, en el menor tiempo y reduciendo al mínimo la posibilidad de infección. Según su composición, se clasifi-can en:

− Hidrocoloides: constituidos por polímeros naturales o sintéticos embebidos en una masa adhe-siva.

− Hidrogeles: constituidos por polisacáridos adicionados de polímeros sintéticos (poliacrila-mida, copolímeros de óxido de polietileno…. Su acción prima-ria – la absorción – se consigue por diferentes procedimientos dependiendo de su composición obteniendo un resultado aná-logo. Debido a su estructura mo-lecular, al absorber los exudados se incorporan a ésta originando un gel coloidal. La absorción se realiza localmente de manera li-neal obedeciendo el transporte de exudados a gradientes de presión osmótica lo que con-tribuye también a la reducción del edema, características de gran interés en especial en úl-ceras vasculares isquémicas. Pueden absorber gran cantidad de exudado de una forma tridi-mensional estando regido este fenómeno por mecanismos de presión física.

menos del 10% de las úlceras del pie, participa en aproximadamente la mitad de todas las úlceras. Los pacientes con úlceras de origen neuropático diabético presentan un retraso en la cicatrización de-bido a la existencia de dificultades en la síntesis del colágeno, que se encuentra disminuida en estas le-siones en la fase inflamatoria. Pre-sentan escasa proliferación celular en el lugar de la úlcera, que implica una disminución de la actividad de leucocitos y macrófagos, tam-bién provoca un inadecuado cre-cimiento de fibroblastos y síntesis del colágeno. También presentan una mayor tendencia a la hipercoa-gulabilidad y a la trombosis, tanto macro como microvascular, debido a cambios en las plaquetas (hipe-ragregabilidad), eritrocitos y fibri-nógeno.

Los factores de crecimiento o citocinas estimulan la migración y proliferación celular y la sínte-sis de nuevos tejidos, actuando como señales intercelulares que permiten la comunicación química intercelular. Asimismo, participan en las tres fases de la cicatrización (inflamación, proliferación celular y remodelación), regulando la mayo-ría de las funciones intracelulares, incluyendo la síntesis proteica. Por otro lado, la coagulación juega un rol importante en el inicio de estos fenómenos, puesto que la activa-ción plaquetaria y la cascada de la coagulación constituyen una de las primeras reacciones a la lesión. En concreto, las plaquetas participan en este proceso, liberando:

− Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF)

− Factor Transformante Beta (TGF b)

− Factor de Angiogénesis derivado de Plaquetas (PDAF)

− Factor de Crecimiento Epidér-mico derivado de Plaquetas (PDEGF)

− Factor de Crecimiento de Células Endoteliales

− Factor Plaquetario (PF)

Por su parte, el tejido conectivo responde con la división y migra-ción de fibroblastos, síntesis de colágeno y formación de nuevos

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antibiótico. Por vía tópica se apósi-tos no oclusivos ni semioclusivos, de diferente composición, según el nivel de exudación de la úlcera; en las muy exudativas se recomiendan apósitos de alginato cálcico, hidro-fibra de CMC o ambos combina-dos. En las lesiones infectadas con necrosis seca se emplea una po-mada de colagenasa. Por su parte, en las úlceras infectadas con tejido de granulación, lo más habitual es emplear un hidrogel de CMC, algi-nato sódico, CMC con alginato cál-cico o copolímero de almidón.

En caso de olor intenso de pu-trefacción, se emplean apósitos de carbón activado o bien un gel de metronidazol, atendiendo a su po-tente efecto sobre bacterias anae-robias (probables causantes del olor putrefacto). Puede ser incluso conveniente utilizar el metronidazol por vía sistémica. El uso de antibac-terianos por vía tópica está sujeto a una intensa controversia, al menos en estos casos.

Cuando se trata de lesiones muy dolorosas puede ser necesario recurrir al empleo de analgésicos sistémicos. Para llevar a cabo las curas, pueden emplearse anestési-cos locales (gel de lidocaína al 1%).

Las barreras líquidas son tintu-ras oclusivas resistentes al agua que contienen agentes plastifican-tes, reduciendo así la maceración y el cizallamiento. Pueden aplicarse empapando gasas y algunas me-diante pulverizador.

En caso de hemorragia, ésta se controla generalmente mediante compresión o la aplicación de agua oxigenada o adrenalina al 1:1.000. En caso necesario, se puede apli-carse un apósito acorde con las características de la herida (pro-fundidad, presencia de exudado, etcétera).

ValoraCión

El primer paso a considerar en cuanto a las úlceras es su preven-ción. Considerando la susceptibi-lidad de un sujeto a padecer una úlcera, el farmacéutico debe in-formarle acerca de las medidas a tomar para evitar esta situación. Por

importante el desbridamiento de la herida, la eliminación, fundamen-talmente mediante procedimiento quirúrgico, del tejido desvitalizado o necrótico. En lesiones de menor entidad puede facilitarse con el em-pleo de agentes debridantes.

Los apósitos son necesarios para absorber los exudados, al tiempo que evitan la infección, proporcio-nando un ambiente húmedo que favorece la cicatrización y evita la formación de costras. Las gasas con parafina o los preparados a base de carbohidratos proporcio-nan lechos hidrófilos inertes o polí-meros yodados, que liberan yodo a medida que absorben secreciones.

Una parte esencial del tratamiento de las úlceras de origen venoso debe ir dirigido a corregir la altera-ción en el flujo del retorno venoso. La cirugía vascular permite en la actualidad esclerosar las venas va-ricosas o intervenir sobre las venas perforantes, si bien el efecto a largo plazo de estas intervenciones qui-rúrgicas no es espectacular. Los injertos de piel de espesor parcial resultan especialmente útiles en las úlceras de gran tamaño.

Durante la fase de epitelización o resolución es recomendable la aplicación directa sobre la lesión de un apósito hidrocelular, hidroco-loide (CMC) o láminas de poliure-tano (apósitos semioclusivos, gene-ralmente transparentes, que crean un ambiente húmedo y no absor-ben el exudado), pudiéndose man-tener hasta 7 días, siempre que no haya fuga. También está indicada la utilización de otros compuestos como la catalasa o la glicerina. El extracto de Centella asiática con-tiene tres triterpenos (asiaticósido, ácido asiático y ácido madecásico) que incrementan la síntesis de te-jido cicatrizal en las úlceras, facili-tando la remodelación de la matriz de colágeno. En particular, el asia-ticósido tiene efecto preferencial sobre la síntesis de colágeno, pero todos los componentes activos au-mentan la producción de glucosa-minoglucanos.

En las úlceras cutáneas infecta-das y con evidencia de daño tisular (rubor, dolor, inflamación, supu-ración, etc.) puede ser necesario recurrir a un tratamiento sistémico

− Alginato o pectina y carboxime-tilcelulosa (CMC)

− Propilenglicol y polímero de CMC o goma guar

− Solución salina.

También se emplean la pasta o los gránulos de CMC como de-bridantes y para la absorción del exudado. En cualquier caso, no se recomienda en lesiones infectadas, ya que puede producir mal olor y su retirada puede ser dolorosa.

En las úlceras con moderada o elevada exudación, se recomien-dan los alginatos (solos o asociados a CMC), por su elevada capacidad de absorción y capacidad debri-dante. También se usan hidrofibras de CMC, especialmente en lesiones con tendencia hemorrágica, debido a su baja adherencia. En todos estos casos, se debe emplear un apósito secundario para facilitar la retención de la humedad.

Durante la fase de granulación o reconstrucción, en las lesio-nes poco exudativas se emplean hidrocoloides del tipo CMC, evi-tando siempre su uso en heridas infectadas. Los apósitos hidroce-lulares son apósitos semipermea-bles absorbentes, de carácter no adherente, que previenen la mace-ración de los tejidos periulcerales. También se utilizan preparados a base de colágeno. Por su parte, en las lesiones más exudativas, se emplean gránulos, gel, algina-tos o copolímeros de almidón (con un apósito secundario). Se puede mantener el apósito hasta 7 días si no hay saturación, fuga u otra indi-cación clínica.

La aparición del tejido de granu-lación es esencial para el proceso de cicatrización de una úlcera. La presencia de tejido necrótico va a impedir la cicatrización, por lo que deberá procederse a la limpieza pe-riódica con suero salino y a la debri-dación quirúrgica o química en caso necesario, aplicando posterior-mente un antiséptico (clorhexidina, povidona iodada, permanganato potásico y peróxido de hidrógeno son los más utilizados). La limpieza de la zona y la eliminación del tejido lesionado son esenciales para la cu-ración de la lesión. Por ese motivo, si se trata de una lesión extensa, es

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cera que permita una buena ree-pitelización.

Dada la posibilidad de patología sistémica subyacente y la necesi-dad de un estrecho seguimiento, por la posibilidad de recidiva, hace imprescindible un enfoque pluri-disciplinar. En cualquier caso, el tratamiento de las úlceras super-ficiales, en que no se ha perdido la integridad de la piel debe limi-tarse a la aplicación de apósitos, cremas emolientes y protectoras o barreras líquidas.

Según la fase de ulceración, el tratamiento tópico recomendado consiste en:

− Eritematosa (Epidermis y der-mis lesionadas pero no des-truidas). Limpiar con suero fi-siológico. Secar con compresa estéril. Utilización de los ácidos grasos hiperoxigenados. Apósi-tos protectores tipo Poliuretano transparente o Hidrogel transpa-rente.

− Escoriativa (Epidermis y der-mis destruidas sin afectar teji-dos subcutáneos. Puede haber ampollas subcutáneas y cráter superficial): Si hay ampollas va-ciar conservando la piel, aplicar antiséptico y apósito: Hidrogel transparente o Hidrocelular de poliuretano. Si la epidermis y la dermis están afectadas aplicar: Tul graso, Hidrogel amorfo + gasa. Si existe cráter superficial: hidrogel.

− Escoriativa con tejido subcutá-neo destruido (Presencia ligera de exudado): Limpiar con suero fisiológico y aplicar solución an-tiséptica. Si es profunda y exuda-tiva: Hidrogel amorfo + apósito o Hidrocelular de poliuretano. Si hay esfacelo pomada enzimática + apósito o hidrogel + hidrocelu-lar de poliuretano.

− Necrótica (Fístulas profundas que invaden el tejido muscular y óseo. Necrosis tisular): Si está limpia: Lavar con suero fisioló-gico, solución antiséptica; des-bridamiento, pasta hidrocoloide y apósito hidrocoloide. Si está infectada: Suero fisiológico y pomada enzimática + hidrogel + gasas.

muscular. Caminar elevando los tobillos y producir movimientos de flexo-extensión en las articu-laciones.

− Vendajes compresivos. Van diri-gidos a evitar el edema y a nor-malizar el flujo sanguíneo, previ-niendo la formación de trombos y que éstos se movilicen provo-cando embolias. Se recomien-dan vendas que apliquen una presión moderada (de unos 40 mmHg). El paciente o sus fami-liares deben ser instruidos para aplicar el vendaje por la mañana antes de levantarse, y debe per-manecer hasta la hora de acos-tarse.

− Controlar problemas médicos asociados. Tratar la anemia, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca. Muchos de estos pa-cientes tienen sobrepeso y me-jorarán con dietas hipocalóricas.

− Tratar las complicaciones asocia-das, tales como el eccema o la infección. El eccema se trata con corticoides tópicos. La mayoría de las infecciones de la piel se controlan mediante los cuidados de higiene que mantienen la lim-pieza de las úlceras.

Por su parte, las úlceras de ori-gen arterial requieren el estableci-miento de la vascularización mien-tras sea posible y, a menudo, es a través de la cirugía. Además, debe realizarse:

− Control de los factores de riesgo (diabetes, tabaquismo, etc.).

− Ejercicios moderados que favo-rezcan la circulación colateral.

− Elevación de la cabecera de la cama.

− Mantener el miembro afectado caliente, pero sin contacto di-recto con fuentes de calor.

− Extremar el cuidado de los pies.

Finalmente, en los pacientes con úlcera de origen neuropático es preciso:

− Inspeccionar y cuidar diaria-mente los pies.

− Si se padece diabetes, es funda-mental acentuar el control de la misma.

− Desbridamiento amplio de la úl-

ejemplo, evitar el tabaco en cual-quier caso, controlar el peso tanto en pacientes varicosos como inmo-vilizados, recomendar pautas de actuación en ancianos y pacientes encamados que eviten la presión constante (cambios posturales, al-mohadones, colchones o camas especiales, así como evitar facto-res que favorecen la aparición de úlceras en estos casos, como son la fricción, la humedad o sequedad excesiva, la falta de higiene, la mal-nutrición y deshidratación).

En cualquier caso, el tratamiento de una úlcera cutánea requiere previamente un diagnóstico mé-dico preciso. No obstante, a efec-tos meramente informativos, pue-den señalarse algunas diferencias significativas entre las úlceras ve-nosas y las arteriales. Así, las veno-sas son en general poco dolorosas, mientras que las arteriales suelen serlo mucho. Las venosas apare-cen frecuentemente cerca de los tobillos, mientras que las arteriales se localizan frecuentemente en los dedos de los pies y en el talón; en las venosas suele haber inflama-ción y pigmentación, mientras que las úlceras arteriales presenten una piel pálida seca y brillante; las uñas de los pies son normales en los pa-cientes con úlceras venosas, mien-tras que están alteradas en aquellos con úlceras arteriales.

Existen una serie de medidas ge-nerales, que consisten en tratar la enfermedad sistémica subyacente, dejar de fumar y reducir el con-sumo de alcohol. Pero, además de éstas, existen medidas específi-cas, según el tipo de úlcera.

El tratamiento de las úlceras vari-cosas es a veces desalentador, por lo que es imprescindible motivar al paciente para que mantenga la adherencia al tratamiento, que en ocasiones es muy prolongado. Se debe recomendar al paciente:

− La elevación del miembro en reposo. Se desaconseja la bipe-destación estática prolongada. La extremidad debe quedar ele-vada por encima de la cadera unos 30 cm, facilitando así el retorno venoso.

− Ejercicio físico moderado. El ob-jetivo es hacer trabajar la bomba

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FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE ÚLCERAS CUTÁNEAS

Debridantes enzimáticos

Clostridiopeptidasa Iruxol

Estreptocina-sa/Estreptodornasa Varidasa tópicaQuimotripsina, tripsina, ni-trofural, inositol, metionina, ácido carbamoilglutámico Dertrase Pomada

Antibacterianos tópicos

Metronidazol (gel) Rozex

Nitrofural Botinit, Furacin

Mupirocina Bactroban, Plasmine

Sulfadiazina argéntica Flammazine, Silvaderma

Acido fusídico Fucidine, EFP

Epitelizantes

Centella asiatica Blastoestimulina

Estrona, Ergocalciferol, Retinol, Tirotricina, Bálsamo del Perú, Benzocaína Cicatral

Oxido de zinc

Antisépticos en barrera líquida

Dimeticona Silidermil

Povidona iodada Betadine, Curadone, Iodine, Normovidona, Topionic

Merbromina 2% Merbromina Serra, Mercromina Film Lainco

Otros preparados tópicos

Metilrosanilina (violeta de genciana) 0,5% Vigencial

Vaselina + bálsamo Perú Linitul

Vaselina + povidona iodada Betatul

Acidos grasos hiperoxigenados + corpitolinol + Tocoferol Corpitol

APÓSITOS ESTÉRILES*

3M FOAM COMBIDERM MELGISORB PLUS SILVERCEL

3M MEDIPORE COMFEEL MEPILEX SKINFOAM

3M TEGADERM COSMOPOR MEPITEL SOFFIX MED PIC

3M TEGAGEN CUTIFLEX MEPORE SORBALGON

ACTISORB CUTINOVA HYDRO NEXCARE ACTIVE SURESKIN II

ADAPTIC CUTIPLAST NORMLGEL TEGADERM

ALGISITE ESPONGOSTAN NO-STING SKIN-PREP TENDER WET

ALGOPLAQUE GALENO APOSITO ESTERIL ADHESIVO NUDERM TEXPLA

ALGOSTERIL GRASSOLIND NEUTRAL NU-GEL HIDROGEL TIELLE

ALIONE HANSAPLAST MED OPSITE TIRAPLASTIC CLINICO

ALLEVYN HYDROCOLL PERMAFOAM TRAQUEO,S APOSITO LARINGO TRAQUEOTOMIZADO

APODREX HYDROFILM PHYSIOTULLE TRIONIC

APOSITO PAX HYDROSORB PIC AQUABLOC UNITUL

AQUACEL HYPERGEL PRIMALITE URGOHYDROGEL

ARGENCOAT INADINE PROMOGRAN URGOCELL

ASKINA INDAFOAM DERMOMED FIX URGOCLEAN

ATRAUMAN INTRASITE PROTEK ADH URGOSORB

BIATAIN MEDICOMP PURILON GEL URGOSTART

BIOCLUSIVE MEDIPORE+ PAD RELEASE AG URGOTUL

CARBOFLEX MELGISORB PLUS SALVELOX MED MAXI COVER VARIHESIVE

CELLOSTART MEPILEX SANIPORE STRIP VERSIVA

CHITODERM CON CHITOSAN MEPITEL SANITAN PAD PU

CLI FIXE MEPORE SEASORB

* Solo se especifican las denominaciones comerciales, dentro de las cuales pueden existir numerosas presentaciones con diferentes productos.

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Actualidad farmacoterapeutica


drome and nonalcoholic fatty liver disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Nov 21. doi: 10.1111/cen.12369. [Epub ahead of print]

Diabetes mellitusNiveles de hemoglobina glucosilada y riesgo de insuficiencia cardiaca

Un reciente estudio sugiere la existencia de una relación directa entre niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y el riesgo de insuficiencia cardiaca

Desde hace tiempo que se sabe que la diabetes es un factor de riesgo independiente para la insuficiencia cardíaca (IC ), sin embargo, hasta ahora no se había comprobado si el control estricto de la glucemia podría reducir eficazmente la inciden-cia de IC en los pacientes diabéticos. Por este motivo, se llevó a cabo un estudio para investigar específicamente la posible asociación entre la evolución los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c ) con el riesgo de insuficiencia cardiaca entre los pacientes con diabetes. Este estudio prospectivo investigó dicha asociación durante una media de 6,5 años de seguimiento en Estados Unidos entre pacientes diabéti-cos (17.181 afroamericanos y 12.446 blancos) dentro de la sistema de Hospitales de la Universidad Estatal de Louisiana.

Durante el seguimiento se identificaron 5.089 casos de insuficiencia cardiaca de HF. Los cocientes ajustados de riesgo multivariable de insuficiencia cardiaca con relación a los diferentes niveles de HbA1c al inicio del estudio (< 6,0 % [grupo de referencia ], 6,0 a 6,9 %, 7,0 a 7,9 %, 8,0 a 8,9 %, 9,0 a 9,9 % y ≥ 10,0 %) fueron de 1,00 , 1,02 (IC95% 0,91 a 1,15 ), 1,21 (1,05 a 1,38), 1,29 (1,12 a 1,50 ), 1,37 (1,17 a 1,61 ) y 1,49 (1,31 a 1,69), en los pacientes diabéticos afroamericanos, y 1,00 , 1.09 ( 0,96 a 1,22 ), 1,09 (0,95 a 1,26 ), 1,43 (1,22 a 1,67 ), 1,49 (1,25 a 1,77 ) y 1,61 (1,38 a 1,87 ) (para los blancos, respectivamente. Esta asociación positiva se mantuvo en los pacientes diabéticos con y sin tratamiento hipoglucemiante en pacientes diabéticos con diferente edad, sexo y tabaquismo y nivel de insuficiencia cardiaca sistólica (fracción de eyección ≤ 40 % o > 40 %).

− Zhao W, Katzmarzyk PT, Horswell R, Wang Y, Johnson J, Hu G. HbA1c and Heart Failure Risk Among Diabetic Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec 4:jc20133325. [Epub ahead of print]

G APARATO GENITOURINARIO

tabaquismoEl tabaquismo durante la gestación incrementa el riesgo de asma en el niño

El tabaquismo durante la gestación incremento el riesgo de desarrollo asma y de broncoconstricción al llegar a la adolescencia, posiblemente a través de mecanismos no inmunológicos ni atópicos.

A TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

HígaDo grasoLiraglutida en mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico e hígado graso

El tratamiento con liraglutida y/o la pérdida de peso asociada al mismo parecen reducir significativamente los niveles de PIIINP, un marcador de riesgo de cirrosis hepática en mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico. Esto puede ser un factor beneficioso adicional al considerar el uso de liraglutida en mujeres con dicho síndrome, obesidad e hígado graso de origen no alcohólico.

El hígado graso no alcohólico (HGNA) se ha relacionado con el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y conlleva a un au-mento significativo del riesgo de cirrosis hepática. Los niveles de péptido términal del procolágeno tipo 3 (Procollagen type 3 amino-terminal peptide, PIIINP) es un marcados biológico que ha sido identificado como un predictor independiente de la cirrosis hepática. Por este motivo, se ha llevado a cabo un estudio con el fin de evaluar si el tratamiento de 6 meses con liraglutida, un análogo del péptido similar al péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), es capaz de mejorar los marcadores de fibrosis hepática. Dicho estudio tuvo un diseño de casos y controles, comparando mujeres con SOP a los controles emparejados por edad y peso. Todos los participantes se so-metieron a pruebas de función hepática y ecografía hepática para evaluar la infiltración grasa, determinándose los niveles de PIIINP en suero al inicio del estudio y después de 6 meses de tratamiento con liraglutida 1,8 mg/4 h.

Se incluyeron en el estudio un total de 19 mujeres con SOP y 17 controles, con una media de edad de 33 años y un peso medio de 101 kg. Al inicio del estudio , el grupo SOP tenían mayores niveles de testosterona (1,2 vs 0,9) , mayores índices de resistencia a la insulina (HOMA-IR1 de 5,1 vs 3, 5) , transaminasas (AST 22,4 vs 18 ,3) , PIIINP (4,4 vs 3,5) e hígado graso (siete pacientes, 35 %, frente a ninguno). Veinticinco (69%) participantes completaron el estudio ( 13 SOP, 12 controles) . Después del tratamiento, el peso se redujo en un 3,0 kg y 3,8 kg , respectivamente . Del mismo modo, se redujeron significativamente los niveles de HOMA-IR, proteína C reactiva, triglicéridos y el isopros-tano urinario en ambos grupos. En concreto, los niveles de PIIINP fueron reducidos significativamente en el grupo SOP (4,4 vs 3,7), pero no así en los controles (3,5 vs 3,2).

− Kahal H, Abouda G, Rigby AS, Coady AM, Kilpatrick ES, At-kin SL. Glucagon-like peptide-1 analogue, liraglutide, improves liver fibrosis markers in obese women with polycystic ovary syn-

1 HOMA-IR: Resistencia a la insulin, según el modelo de de-terminación de la homeostasis (Homeostasis Model Assessment, HOMA), el cual estima la función normal de las células beta pan-creáticas (%B) y la sensibilidad a la insulina (%S), como porcentajes con respecto a la población sana).

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Aunque cada vez son mayores las evidencia sobre los riesgos persistentes que implica el tabaquismo durante la gestación, todavía no se conocen con detalle cuáles son los mecanismos patológicos implicados en los mismos, aun-que algunos estudios han apuntado la posibilidad de que las alteraciones de índole inmunológica estarían detrás de dichos riesgos.

Con el fin de determinar en qué medida el tabaquismo du-rante la gestación incremento el riesgo de alteraciones res-piratorias en el niño, particularmente cuando éste alcanza la adolescencia, y cuáles son los mecanismos patológicos implicados, se ha llevado a cabo un amplio estudio epide-miológico a partir de 1.129 registros procedentes del Wes-tern Australian Pregnancy (Raine) Cohort, correspondiente a otros tanto niños cuyo seguimiento desde el nacimiento se llevó a cabo durante 14 años, con datos de espirome-tría, sensibilidad bronquial, síntomas respiratorios y diversos marcadores inmunológicos e inflamatorios.

Los resultados mostraron que el 21,0% (237/1.129) de los registros correspondían a niños nacidos de madres que fumaron durante el embarazo, entre las cuales el 8,1% (92/1.129) continuaban siendo fumadoras. Desde el punto de vista estadístico, se apreció una estrecha y significativa relación entre el tabaquismo durante la gestación y la exis-tencia de valores reducidos de la función pulmonar entre los adolescentes nacidos de madres fumadoras, así como un incremento del 84% en el riesgo de asma (OR= 1,84; IC95% 1,16 a 2,93; p= 0,016), del 77% en sibilancias persistentes (OR= 1,77; IC95% 1,14 a 2,75; p= 0,011), y del 129% en sibi-lancias inducidas por ejercicio físico (OR= 2,29; IC95% 1,37 a 3,85; p= 0,002), pero no se encontró ninguna relación estadísticamente significativa con marcadores de tipo in-munológico o con atopia. Tampoco se encontraron efectos significativos con relación al sexo de los niños o al historial clínico de asma o de atopia entre las madres.

− Hollams EM, de Klerk NH, Holt PG, Sly PD. Persistent Effects of Maternal Smoking during Pregnancy on Lung Function and Asthma in Adolescents. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Nov 19. [Epub ahead of print]

menopausiaSíntomas vasomotores menopáusicos y diabetes mellitus

Las mujeres con síntomas menopáusicos vasomotores intensos y prematuros son más propensos a tener diabetes en un período de 15 años. Esta asociación no se explica por el índice de masa corporal u otros posibles factores, lo que implica un relevante valor predictivo de la diabetes.

Con el propósito de investigar la posible asociación entre la incidencia y gravedad de los síntomas vasomotores aso-ciados a la menopausia (sofocos, rubefacción, palpitacio-nes, etc.) y la aparición de diabetes mellitus de tipo 2, se ha llevado a cabo un estudio epidemiológico en el que se fueron registrando de forma sistemática los principales pa-rámetros asociados a ambas patologías en 4.895 mujeres que tenían entre 45 y 50 años en 1996, en intervalos de tres años y a lo largo de 15 años, dentro del Australian Longitu-dinal Study on Women’s Health.

Los resultados mostraron que la prevalencia global de diabetes en el grupo estudiado fue del 9,0%, con un riesgo

de diabetes mayor entre aquellas que presentaban un perfil más intenso de síntomas vasomotores, tanto de forma pre-coz (OR= 1,67; IC95% 1,20 a 2,32) como tardía (OR= 1,28; IC95% 0,97 a 1,68); aunque la incorporación del valor de ín-dice de masa corporal (IMC) en la estadística tuvo un efecto atenuante en dicha relación, el incremento del riesgo de diabetes siguió siendo estadísticamente significativo entre las mujeres con síntomas vasomotores intensos y precoces (OR= 1,55; IC95% 1,11 a 2,17), aunque el riesgo de diabetes no aumentó entre aquellas con síntomas leves o moderados.

− Herber-Gast GC, Mishra GD. Early severe vasomotor meno-pausal symptoms are associated with diabetes. Menopause. 2014 Jan 6. [Epub ahead of print]

m SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

artritis reumatoiDeLos riesgos gastrointestinales de los AINE son más comunes en el tracto superior

Los eventos adversos de los AINE en el tracto gastrointestinal superior son mucho más comunes que las del tracto gastrointestinal inferior, en pacientes con enfermedades reumáticas y con alto riesgo. Además, la adhesión a las recomendaciones sobre protección gástrica es baja en la mayoría de los pacientes.

Los datos relativos a las tasas de eventos gastrointestina-les (GI) entre los usuarios de antiinflamatorios no esteroídi-cos (AINE) derivan principalmente de ensayos clínicos. El estudio EVIDENCE ha cuantificado la incidencia de eventos GI sintomáticos con o sin complicaciones en pacientes eu-ropeos en situación de riesgo que estaban siendo tratados con AINE en la vida real. Este estudio, de tipo no interven-cionista, evaluó a 4.144 adultos con al menos un factor de riesgo que hubiera iniciado recientemente un tratamiento con AINE para el tratamiento de la osteoartritis (85%), ar-tritis reumatoide (11%), espondilitis anquilosante (3%) o patologías reumáticas múltiples (1%). Los eventos GI fue-ron registrados durante las visitas clínicas a lo largo de seis meses de seguimiento.

La incidencia de eventos GI obtenida fue de 18,5 por 100 personas-año en el caso de eventos no complicados y de 0,7 para los complicados. Los eventos GI del tracto supe-rior fueron más comunes (12%) que los del tracto inferior (1%) durante el seguimiento (media de 182 días, entre 61 y 320). Se observó asimismo que la utilización de fárma-cos antisecretores gástricos (inhibidores de la bomba de protones) como medida preventiva gastroprotectora varió mucho entre los diversos colectivos, tanto por servicios clí-nicos como por países y, en general, su uso fue minoritario (28%) entre los pacientes.

− Lanas A, Boers M, Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of Eu-ropean routine practice. Ann Rheum Dis. 2013 Dec 18. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204155. [Epub ahead of print]

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Estudios de farmacoeconomíaÁngel Sanz Granda – E-mail: [email protected] – URL: http://www.e-faeco.8m.net

Farmacoeconomía y medicamentos huérfanos

El estatus de medicamentos huérfano se obtiene en la Unión Europea cuando un fármaco se uti-liza para el diagnóstico, prevención o tratamiento de una enfermedad rara. A su vez, una enfermedad rara es aquella que afecta a 5 o menos de cada 10.000 habitantes. No obstante, a pesar del reducido número de pacientes afectados con cada enfermedad rara –que podría ser en algún caso de menos de 500 personas en toda España-, el número de estas enfermedades es de unas 7.000. Este dato indica la gravedad del problema.

La asignación racional de los siempre escasos recursos sanita-rios debe cumplir con los clásicos criterios de eficacia, seguridad, calidad y eficiencia. Esta premisa cuenta para cualquier tecnología sanitaria que se ponga a disposi-ción de los profesionales sanita-rios. El caso de los medicamentos huérfanos no debe ser un hecho aislado respecto de los tres prime-ros criterios. Es obvio que deben haber demostrado una adecuada eficacia, exenta de efectos adver-sos graves y estar disponible con la máxima calidad. No obstante, los costes de I&D y otros posteriores de carácter relevante no pueden ser compensados, por motivos obvios, al tratarse de enfermeda-des raras, lo que eleva considera-blemente su precio final. De ello se deduce que no deberían aplicase los mismos criterios de selección, en base a los estimadores clásicos de la eficiencia, como el conocido ratio coste efectividad incremental.

A continuación se analizan varios análisis económicos de medica-mentos huérfanos, con el obje-tivo de centrar la atención en este

grupo, que si bien es poco nume-roso, está dotado de una extraordi-naria importancia en el campo del mantenimiento y restauración de la salud.

Eficiencia de cisteamina en el tratamiento de la cistinosis infantil

La cistinosis es un trastorno me-tabólico autosómico caracterizado por la acumulación del aminoáciso cistina en el interior de los liposo-mas de distintos órganos y tejidos. Este hecho conduce a una afecta-ción seria de los riñones, observán-dose una disfunción tubular renal generalizada, ya desde el primer año de vida, que conduce a insu-ficiencia renal crónica avanzada antes de los 10 años de edad. Su prevalencia se ha estimado en 1 por 200.000 habitantes, lo que equivale a pensar en que en toda España habría poco más de 200 pacientes.

La cisteamina ha sido el medica-mento de elección, desde que se publicó un estudio mostrando la eficacia del fármaco. Sin embargo, su historia no ha estado exenta de problemas de índole económica, en razón de su elevado coste. No obstante, la eficiencia de un me-dicamento ha de contemplarse a la luz de la utilización de todos los recursos sanitarios, y no sólo desde la perspectiva de su coste de adquisición. En este caso, cis-teamina, además de mejorar la ca-lidad de vida del paciente, puede ahorrar costes al reducir el riesgo de necesidad de hemodiálisis y/o de trasplante renal. Antes de su aparición, el único tratamiento dis-ponible era el quirúrgico. Se admi-nistra a dosis de 50 mg/kg/día en menores de 12 años y de 2 g/día para los mayores; su precio es de

248,96 € el envase de 100 cápsu-las de 150 mg. Por ello, cuando estuvo disponible se pensó que sería necesaria la realización de un análisis coste efectividad que los autores1 desarrollaron.

El análisis se efectuó diseñando un árbol de decisión, que fue ana-lizado desde la perspectiva de la sociedad y con un seguimiento de toda la vida del paciente. Por dicho motivo, la variable de eficacia fue la supervivencia de los pacientes (años de vida) y la correspondiente al coste, el coste total de los re-cursos utilizados durante dicho tiempo (unidades monetarias, $).

En el caso base se asumió que la administración del fármaco re-trasaba en 5 años el inicio de la insuficiencia renal, en base a los datos observados en los pacien-tes tratados con y sin el medica-mento. En el modelo se evaluaron dos alternativas, en función de la administración o no de cistea-mina, hasta el inicio del fracaso renal. Tras este evento, el paciente precisaría de diálisis seguido de trasplante renal; posteriormente, el injerto podía ser rechazado, pre-cisando nuevamente de diálisis y de un segundo trasplante; en caso de nuevo fracaso, se asumía que el paciente permanecía con diálisis de mantenimiento hasta la muerte.

La estimación del tiempo hasta el fracaso renal se efectuó mediante el método de tabla de vida, ela-borada a partir de los datos de un estudio europeo. En ella se mos-tró que la supervivencia a 15 años para el evento renal citado era del 50%. Los datos estimados de su-pervivencia tras el trasplante renal se ajustaron en función de que el donante fuera vivo o muerto

1 Soohoo N, Schneider J, Kaplan R. A cost-effectiveness analysis of the orphan drug cysteamine in the treatment of infan-tile cystinosis. Med Dec Making. 1997; 17: 193-8.

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en problemas viscerales (hepato-megalia, esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, infecciones, etc.), en los huesos (dolor, necro-sis avascular) u otros, tales como enfermedad pulmonar, retraso en crecimiento, etc. La prognosis de la patología es muy variable, siendo desde asintomática hasta muy grave con muerte temprana, en función de las mutaciones que hayan ocurrido. Se distinguen 3 fe-notipos, siendo mayoritario el tipo 1, con el 95% de los casos, presen-tando una forma crónica y sin afec-tación neurológica. La prevalencia de la enfermedad se sitúa sobre 1 caso por cada 100.000 habitantes, ofreciendo un estimado de casos inferior a 500 personas en España.

Imiglucerasa es un enzima re-combinante modificado de la beta glucocerebrosidasa, que cataliza la hidrolisis del glucocerebrósido a glucosa y ceramida, como parte de la vía normal de degradación de los lípidos de membrana. Dicho medicamento ha mostrado una eficacia adecuada como trata-miento de remplazo enzimático en la enfermedad sintomática de tipo I y para tratar los síntomas viscera-les del tipo III.

La eficiencia del tratamiento se llevó a cabo mediante un modelo de Markov diseñado por los auto-res del estudio2, en el que se eva-luaron dos alternativas derivadas de la administración o no del tra-tamiento de remplazamiento enzi-mático mediante imiglucerasa En el modelo entra una cohorte de pa-cientes, diagnosticados con el tipo I de la enfermedad, y distribuidos entre los 4 genotipos principales, que evolucionan acorde con unas probabilidades de transición deri-vadas de un modelo de regresión. Este último se modeló a partir de los datos de edad, incidencia de esplenomegalia y tipo de genotipo de los pacientes analizados.

2 Connock M, Burls A, Frew E, Fry-Smith A, Juarez A, McCabe C et al. The clinical effectiveness and cost-effective-ness of enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease: a systematic review. Health Technol Assessm. 2006; 10 :24.

Tabla 1

alternativa Coste ($) Diferencia de coste ($)

Diferencia de resultado

Administración previa de cisteamina 234.000 -4.000 +5 años

No administración 238.000

(con menor supervivencia en este caso). Finalmente, la supervivencia tras la diálisis de mantenimiento se estimó a partir de los datos del re-gistro renal.

Por su parte, los costes incorpo-rados al modelo, fueron los de tipo sanitario directo (medicamento, pruebas de laboratorio, consultas médicas, diálisis, trasplante, etc.). Dado que el horizonte temporal superaba el año, los costes se descontaron al 5%, siguiendo la norma de aquél tiempo.

Los resultados mostraron que el coste de la alternativa con admi-nistración de cisteamina desde 5 años antes de la aparición de la insuficiencia renal, fue inferior al estimado sin la administración del fármaco (Tabla 1). Un análisis de sensibilidad evaluó la asunción del retraso en 5 años de la insuficien-cia renal, observando que cuanto menor fuera el retraso secundario al tratamiento, mayor sería el coste total del paciente: 241.000 $ si lo retrasa 4 años y 263.000 $, si sólo lo retrasa 1 año. En el caso de la supervivencia, el resultado es el asumido previamente de 5 años. Un análisis que se realizó, a partir de estos datos, fue la estimación del máximo coste que tendría el medicamento para neutralizar el ahorro de costes, el cual fue de 3.000$ anuales, lo cual supone un 188% del coste del fármaco. De ello se deriva que la administra-ción de cisteamina constituye una alternativa dominante, al presentar una mayor supervivencia global en el paciente y un ahorro de costes para el sistema de salud.

Los autores concluyen que el uso del medicamento huérfano cisteamina mejora los resultados de salud del paciente y reduce los costes globales, lo que supone una

utilización racional, además de efi-ciente, de los recursos.

El estudio analizado es una clara muestra de cómo plantear ini-cialmente el análisis de la apari-ción de un nuevo medicamento huérfano. En este caso, el coste farmacológico anual asociado al medicamento analizado, rondaba los 1.600 euros, lo cual era una cantidad muy importante para el año del análisis (1997). Sin em-bargo, un análisis económico que contemple todos los recur-sos necesarios para el manejo del paciente, y no estrictamente el coste de adquisición del fármaco, puede demostrar, como ocurre en este caso, un ahorro de costes al retrasar la necesidad de ins-taurar otros costosos tratamien-tos (diálisis) durante un tiempo significativo. Pero, no olvidemos que en muchas más ocasiones, el tratamiento no ahorrará costes y su ratio de eficiencia excederá los límites que todos manejamos de forma habitual, sin que ello deba implicar la no financiación del medicamento.

Eficiencia de imiglucerasa en la enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es un trastorno hereditario causado por una actividad deficiente del enzima glucocerebrosidasa, que se halla principalmente en los liposomas. Como consecuencia de ello, se produce una acumulación de glu-cocerebrósido en los liposomas de los macrófagos, especialmente en el sistema retículoendotelial. Este almacenaje anormal se traduce

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FARMACOECONOMÍA

Los pacientes podían transitar a través de los estados de salud del modelo en ciclos anuales. Así, una vez que el paciente entraba al modelo sin administración del fár-maco, podía progresar en su en-fermedad, pudiendo llegar o no a ser necesaria una esplenectomía; en último término, los pacientes fallecían finalmente. En el caso de tratamiento farmacológico, el paciente iniciaba su evolución siendo asintomático, como con-secuencia del fármaco, pudiendo evolucionar posteriormente a sin-tomático y progresando después, en función del genotipo existente. En cada estado de salud se asig-naba un determinado valor de calidad de vida, en forma de un valor de utilidad.

Los beneficios se expresaron en términos de años de vida ajusta-dos a calidad (AVAC) mientras que los costes lo hicieron en unidades monetarias (£ de 2003/04). Dado el horizonte temporal de toda la vida de los pacientes, se descontaron los costes y los beneficios al 3,5% anualmente, según las recomen-daciones de ese momento.

Los costes incluyeron los co-rrespondientes a la monitoriza-ción del paciente, así como los asociados con las transfusiones requeridas mensualmente, los derivados de la esplenectomía, así como la de los tratamientos farmacológicos necesarios para los problemas óseos y los del de remplazamiento enzimático.

Los resultados mostraron un elevado coste global anual por paciente, derivado del también elevado coste de adquisición del medicamento utilizado. Ello se tradujo en un estimador de la efi-

ciencia, el ratio coste utilidad incre-mental (RCUI), que superaba los umbrales habitualmente maneja-dos en los análisis de medicamen-tos no huérfanos (Tabla 2). Un as-pecto interesante fue el análisis de subgrupos en función del genotipo del paciente, mostrando variacio-nes significativas (entre 380.185 y 475.566 £/AVAC).

Los análisis de sensibilidad estu-diaron la posibilidad de que el tra-tamiento no restaurara totalmente la salud, llegando a dejerle asinto-mático, o se progresaba con mayor celeridad sin el tratamiento o que sólo se tratara a los pacientes más graves. Los resultados estimados indicaron que, en el primer caso, el estimador de eficiencia em-peoraba fuertemente (1,4 mill £/AVAC), mientras que en los otros dos se observaba una eficiencia superior (296.000 y 275.000 £/AVAC respectivamente).

Los autores concluyen que, si bien el tratamiento de remplazo enzimático en la enfermedad de Gaucher supera hasta diez veces el umbral habitual de la eficiencia, el sistema de salud (británico en este caso) haría frente a dicho gasto, a pesar de la elevada cantidad que representa.

En este ejemplo, el tratamiento con un medicamento huérfano, no sólo no se asocia con un aho-rro de costes, sino que presenta un coste bastante elevado. Sin embargo, no olvidemos, que su beneficio clínico es muy elevado también, llegando a dejar a los pacientes asintomáticos; la cali-dad de vida de éstos, además de su supervivencia, mejora sustan-cialmente (mostrando en el aná-lisis un incremento medio que

se sitúa sobre los 6 AVAC). Los argumentos de equidad, para el caso de los medicamentos huér-fanos, conducen a pensar en la idoneidad de la provisión del fár-maco de forma independiente de su estimador de eficiencia. De otra forma, estos pacientes se situarían en una situación de gran indefensión respecto al resto de la sociedad, reduciéndoles su tiempo de vida, así como su cali-dad de vida. Lo cual, obviamente, no es justo.

Eficiencia de pegvisomant en acromegalia

La acromegalia es un trastorno resultante de una secreción exce-siva de la hormona de crecimiento (HC) por parte de la hipófisis, des-pués de haberse completado el crecimiento normal del esqueleto y otros órganos. Habitualmente es secundario a un adenoma benigno de las células secretoras de la hor-mona en la hipófisis anterior. La HC estimula la secreción del fac-tor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-I), produciendo un crecimiento somático excesivo así como una disfunción metabó-lica que conduce a daño tisular y una reducción de la esperanza de vida. La acromegalia presenta una prevalencia de 1 caso cada 15.000-25.000 habitantes, pudiendo es-timarse en España un total de 1.800-3.000 pacientes.

Pegvisomant es un análogo de la HC humana, sometida a pegila-ción y modificada genéticamente, que actúa como antagonista de los receptores de la HC, compitiendo con ella por sus receptores, evi-tando así su activación. Su precio elevado induce la realización de un análisis farmacoeconómico con el objetivo de determinar su eficien-cia comparada respecto de la no utilización del mismo. El fármaco se administra a dosis de entre 10 y 30 mg/día; su precio en España es de 2.196 para el envase de 30 viales de 10 mg.

Tabla 2

Tratados con Imiglucerasa No tratados con Imiglucerasa

Coste (£) 2.312.342 53.692

AVAC 24,432 18,659

RCUI (£/AVAC) 391.275

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Para el análisis de la eficiencia del medicamento, los autores3 desarrollaron un modelo analítico que evaluara el fármaco en com-paración con el tratamiento es-tándar, desde la perspectiva del sistema de salud. El tratamiento estándar consistía en el que se instauraba hasta la aparición del nuevo tratamiento, derivado de la administración de análogos de somastostatina de acción prolon-gada (octeotride y lanreotide). Los pacientes entraban en el modelo, con o sin la administración del tra-tamiento evaluado, estimándose posteriormente los resultados ob-tenidos a lo largo de 20 años. La variable del beneficio clínico se midió en años de vida ganados (AVG) así como en años de vida ajustados a calidad (AVAC).

Para la estimación de la super-vivencia del cuidado estándar se aplicó un ratio de mortalidad estan-darizada para acromegalia a la tasa de mortalidad natural. Para estimar el beneficio medido en términos de supervivencia, se asumió que el 92% de los pacientes tratados serían respondedores, obteniendo una tasa similar a la de la pobla-ción general, mientras que el 8% restante serían no respondedores, con una mortalidad equivalente a la del cuidado estándar. Los datos de calidad de vida se obtuvieron ajustando la supervivencia por la utilidad de los estados de salud correspondientes. Por su parte, el coste incorporado fue el de adqui-sición de los fármacos administra-dos en cada alternativa.

Al cabo de los 20 años de segui-miento de los pacientes, los resul-tados mostraron un ratio coste uti-lidad incremental que superaba los 100.000 £/AVAC (Tabla 3).

Los resultados se mostraron sen-sibles al horizonte temporal asu-mido: en el caso de reducirse éste de 20 a 5 años, el estimador de la

3 Moore D, Adi Y, Connock M, Bayl-iss. Clinical effectiveness and cost effec-tiveness of pegvisomant for the treatment of acromegaly: a systematic review and economic evaluation. BMC Endocrine Disorders. 2009; 9: 20.

eficiencia mejoraba en un 50%. Asimismo, se estimó el precio um-bral del medicamento evaluado, que conduciría a un valor del RCEI por debajo del umbral habitual de 30.000 £/AVAC, indicando que éste debería reducirse hasta una tercera parte de su valor actual.

Como conclusión, los autores in-dican que pegvisomant presenta una elevada eficacia, reduciendo los niveles del factor de crecimiento semejante a insulina tipo 1 (IGF-I) y mejorando los signos y síntomas de la enfermedad; no obstante, la eficiencia del tratamiento no sería considerada como adecuada, utili-zando los mismos parámetros que para otros medicamentos.

Conclusiones

Como conclusiones sobre la breve exposición de análisis de la eficiencia en medicamentos huérfanos, se puede indicar que resulta complicado tomar decisio-nes sobre ellos si se emplean los mismos criterios utilizados con el resto de medicamentos. Así, en Holanda, este tipo de fármacos están exentos en muchas ocasio-nes de la necesidad de presentar una evaluación económica con el fin de obtener la financiación pú-blica del tratamiento. Sin embargo, este hecho ocurre muy raramente en Escocia, aunque se pueden uti-lizar unos factores moduladores específicos. Como resultado, de 37 solicitudes en 2009, 19 de ellas recibieron una recomendación positiva en Escocia mientras que en Holanda, la obtuvieron todas menos 2 (Vegter et al. Clin Ther. 2010; 32(9):1651-60).

Por otra parte, cuando se con-templan los resultados de las eva-luaciones económicas realizadas en medicamentos huérfanos, se observa una gran disparidad de re-sultados, que abarcan desde una dominancia simple –al presentar un coste menor y un beneficio mayor, como en el caso de dasati-nib y nilotinib en leucemia mieloide crónica– hasta un RCUI de más de 800.000 £/AVAC –en el caso de al-faglucosidasa alfa en enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II. Con los criterios de deci-sión habituales, en el primer caso se daría paso inmediato a dichos medicamentos mientras que en el segundo, se desecharían, lo cual dejaría sin solución a los pa-cientes que se beneficiaran de su uso, porque estos fármacos han demostrado en rigurosos ensayos cllínicos que tienen capacidad para mejor la vida de los pacientes, de-volviendo en muchos casos a una calidad de vida muy próxima a la normalidad que, de otra manera no sería posible.

La solución debería pasar por rutas que valoraran esencialmente la eficacia, entre las que se hallan, además de otras posibilidades, los contratos de riesgo compar-tido, o mediante mecanismos de financiación alternativos para este grupo de fármacos, separando ésta del centro en donde se halle el paciente y centralizándolo en algún organismo oficial, ya sea dependiente de la Comunidad Au-tónoma o del propio Estado. Ello permitiría favorecer al paciente que pueda obtener un beneficio de salud adecuado y no penalizar el presupuesto del centro en donde estuviera el paciente.

Tabla 3

Pegvisomant vs Tratamiento estándar RCEI/RCUI (£/aVaC)

Coste incremental (£) 196.056

AVG incrementales 1,01 194.349

AVAC 1,87 105.119

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InternacIonal

Vacunas frente al VIH, menos eficaces a largo plazo

Un estudio francés en el que se com-pararon los resultados de la vacunación entre personas con y sin VIH ha reve-lado que los efectos de la inmunización se desvanecieron con mayor rapidez en el caso de las personas que tienen VIH.

Según los autores, este estudio resulta relevante en la práctica clínica, ya que constata que, en el caso de las perso-nas con VIH, es necesario realizar un se-guimiento estrecho de las respuestas a la vacunación e incluso realizar revacu-naciones en el caso de que los niveles de anticuerpo dejen de resultar protec-tores. Actualmente, las recomendacio-nes sobre la vacunación de refuerzo a las personas con VIH se basan en datos procedentes de personas sin VIH. Los resultados del estudio pusieron en evi-dencia que menos de la mitad de las personas con VIH que habían presen-tado una respuesta primaria a la vacuna contra la hepatitis B seguían mostrando niveles inmunitarios protectores dos años más tarde (28% en adultos y 61% en niños) y a los cinco años apenas el 17%.

Para la vacuna contra la hepatitis A, también se observó un descenso de la capacidad protectora inducida, aunque más pequeño (92% de las personas con VIH seguían mostrando niveles inmuni-tarios protectores los dos años de la vacunación y el 82% a los cinco años).

Respecto a la vacuna del tétanos, los porcentajes de personas con respues-tas protectoras fueron del 74 y el 43% a los dos y cinco años, respectivamente. Otro ejemplo: En el caso de la vacuna contra el Streptococcus pneumoniae, las personas adultas con VIH que recibie-ron la vacuna dejaron de tener anticuer-pos protectores a los cinco años.

La constatación de que la duración de la protección es menor en personas con VIH que entre la población general para la mayor parte de las vacunas, ha lle-vado a los autores a realizar diversas re-comendaciones específicas de control sobre la vacunación en personas con VIH contra la hepatitis A y B; el tétanos, sarampión, fiebre amarilla y Streptococ-cus pneumoniae.

− Kerneis S et al. Long-term immune responses to vaccination in HIV-infec-ted patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis, online publication ahead of print, 2014

InternacIonal

Eliminación total de termómetros y dispositivos médicos con mercurio para 2020

La OMS y la organización “Salud sin Daño” han aunado esfuerzos para poner en marcha una nueva iniciativa destinada a eliminar el mercurio de todos los dispositivos médicos de me-dición de aquí a 2020.

En la iniciativa “Atención de Salud sin Mercurio para 2020”, presentada para marcar la firma –el 10 de octubre de 2013- del “Convenio de Minamata sobre el Mercurio”, se insta a eliminar gradualmente los termómetros y los dispositivos de medición de la presión arterial que contienen mercurio. Este objetivo se logrará dejando de fabricar, importar y exportar esos dispositivos y respaldando el empleo de otros apara-tos precisos, asequibles y seguros exen-tos de mercurio. El cual, y sus diversos compuestos, constituye un importante problema de salud pública mundial, ya que el mercurio es una sustancia que se dispersa en los ecosistemas y per-manece en ellos durante generaciones.

Aunque el Convenio de Minamata au-toriza a los países a seguir empleando mercurio en los dispositivos médicos de medición hasta 2030 en circunstancias especiales, la OMS y la organización no gubernamental “Salud sin Daño” con-sideran que los efectos negativos que puede tener el mercurio en la salud son tan graves que todos debemos hacer lo posible por respetar la principal fecha fijada en el Convenio, esto es, 2020.

El Convenio también proporciona orien-tación a los países para que adopten me-didas destinadas a eliminar las formas más nocivas de utilización del mercurio, reducir las emisiones de mercurio proce-dentes de la industria, promover méto-dos exentos de mercurio, proteger a los niños y las mujeres en edad de procrear de la exposición al mercurio, etc.

El “Convenio de Minamata sobre el Mercurio” se mantiene abierto a la firma de los Estados Miembros y las or-ganizaciones regionales de integración económica en la Sede de las Naciones Unidas de Nueva York hasta el 9 de oc-tubre de 2014.

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Aumenta la autorización de fármacos

El ritmo de aprobaciones de nuevos medicamentos parece estar recupe-rando el ritmo de antaño. Pasada la época de los blockbusters, el paso al nichebuster (aquella molécula de éxito para una pequeña clase de pacientes pero a la que la falta del alternativas terapéuticas convierte en esencial), a la medicina personalizada y al interés por los medicamentos huérfanos está dando un nuevo brío a la industria far-macéutica, que aunque lejos de las ci-fras de mediados de la década pasada, parece empezar a superar el bache de los últimos años y a recuperar el ritmo de lanzamientos de nuevos medica-mentos.

La Agencia Europea del Medicamento ha publicado las cifras sobre los dictá-menes que su Comité de Medicamen-tos de Uso Humano (CHMP) emitió el año pasado; así, 81 solicitudes de co-mercialización recibieron su respaldo, 24 más que en 2012. De las 81 apro-baciones, 38 correspondieron a medi-camentos que contenían nuevos princi-pios activos, por 35 de 2012, 25 de 2011 y 15 de 2010. También se aprobaron 11 medicamentos huérfanos, frente a los 8 del año 2012 y a 4 de los dos anteriores, lo que indica una clara tendencia de la industria a dirigir su atención hacia las inmensas necesidades por cubrir de las enfermedades raras.

La cada vez mayor presencia de inno-vaciones respecto a los últimos años se mezcla con otra tendencia, la del cada vez menor peso de los genéricos en las cifras totales (en parte debido a que mu-chas compañías han acabado optando por las solicitudes nacionales en lugar de la centralizada), que se ha reducido hasta la mitad de otros años. En cambio, 2013 fue un buen año para los biosimilares: cuatro fueron aprobados, incluyendo los dos primeros anticuerpos mono-

Actualidad socioeconómicadel medicamento

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clonales de la categoría. En los últimos cinco años solo se había aprobado un biosimilar, lo que da idea del interés que han recobrado tras las primeras expira-ciones de anticuerpos monoclonales. Por áreas terapéuticas, el mayor número de opiniones positivas del CHMP co-rresponde a fármacos oncológicos: 16 fueron aprobados en 2013, y 12 de ellos eran innovaciones. La mayoría están dirigidos a terapias personalizadas. La EMA también destaca los 5 fármacos aprobados para diabetes tipo 2 (cuatro de ellos, nuevos principios activos), 4 para VIH y 3 para tuberculosis multirre-sistente, indicación huérfana asociada con una tasa de mortalidad muy alta.

En el viraje de la industria farmacéu-tica hacia el nicho y las necesidades no cubiertas destaca también el número de medicamentos que se han incorporado al vademécum a través de caminos re-gulatorios especiales, debido a que se trata de patologías tan extrañas que no se pueden proporcionar datos exhaus-tivos para su autorización. La Agencia Europea concedió la aprobación bajo circunstancias excepcionales a 9 fár-macos; entre ellos, agentes anticance-rígenos, moléculas para enfermedades raras y una vacuna contra la viruela. A ellos hay que añadir la inclusión de dos moléculas para el virus de la hepatitis C que han entrado en uso compasivo.

La Agencia Europea también destaca que la mitad de las solicitudes recibie-ron asesoramiento científico por parte del CHMP, lo que se tradujo en un 90 % de posibilidades de recibir una opi-nión positiva; en cambio, aquellos que no pidieron este tipo de asesoramiento solo tuvieron un 30 % de probabilidad de tener el visto bueno.

InternacIonal

Rechazo a que los biosimilares sustituyan al original

La aparición de los primeros anticuer-pos monoclonales biosimilares está generando cierta “incertidumbre” en el ámbito científico, en el que muchos profesionales coinciden en la necesidad de fijar un ámbito regulatorio específico que impida su sustitución por el origi-nal, como actualmente se hace con los medicamentos genéricos.

Hay tendencia a asimilar genéricos y biosimilares pero no son lo mismo, según ha indicado la presidenta de la Sociedad Española de Farmacología Clínica, Cris-tina Avendaño. Ambos fármacos -gené-ricos y biosimilares- surgen a partir de

una molécula que lleva más de 10 años en el mercado y pierde la patente. Sin embargo, recuerda Avendaño, mientras que los genéricos presentan el mismo principio activo que el compuesto quí-mico original, en el caso de los biosi-milares su estructura es más compleja y lo que hace que se catalogue como tal es que ha demostrado una “similar” calidad y eficacia que el medicamento con que se compara, pero “no son co-pias exactas”, aclara.

Además, los anticuerpos monoclona-les presentan unas particularidades en comparación con otros productos bio-lógicos, como la insulina o la hormona de crecimiento, por su mecanismo de acción y por su posible inmunogenici-dad, lo que ha propiciado que las auto-ridades sanitarias europeas hayan ela-borado unas directrices singulares para los biosimilares de estos compuestos.

En términos de seguridad pueden sur-gir incertidumbres en cuanto a posibles efectos adversos que hay que detectar mediante un sistema de farmacovigi-lancia posterior a su autorización. El problema es que su llegada al mercado a menor precio puede abrir la puerta a políticas de sustitución por temas pu-ramente administrativos (económicos), que no se puede producir “de forma auto-mática” como sucede con los genéricos.Por todo ello, en el ámbito clínico in-quieta la respuesta que pueden ofrecer estos fármacos a largo plazo y la auto-rización de aquellos biosimilares que cuentan con más de una indicación terapéutica. Y en el caso de la farma-covigilancia posterior a su autorización, los expertos piden que se identifiquen a estos fármacos biológicos a través de su nombre comercial y el número de lote, y no a través del nombre de la molécula.

De hecho, ha recordado Avendaño, las normas europeas ya establecen que los biológicos deben prescribirse por marca y no por principio activo, al contrario que con el resto de medica-mentos.

españa

Proponen considerar a los cigarrillos electrónicos como medicamentos

La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) respalda al Gobierno en su intención de regular el uso del cigarrillo electrónico y propone que se consideren productos medica-mentosos. De esta forma, los riesgos en cuanto a la posible toxicidad provo-cada por falta de control de los com-

ponentes de los líquidos o por manejo inadecuado de las distintas partes del cigarrillo se podrán evitar.

Según la SEPAR, ante las dudas que plantea la formulación de los cigarrillos electrónicos, su regulación como medi-camento facilitaría que se evaluara de forma científica la eficacia y la seguridad de uso del producto, y obligaría a que su producción estuviera sometida a in-tensos controles de calidad, quedando controlado su consumo y los están-dares de calidad; además se facilitaría la investigación científica y médica de este dispositivo.

Desde la SEPAR se apunta que los ci-garrillos electrónicos, sin duda pueden ofrecer ventajas frente al consumo de tabaco tradicional y tiene aspectos que pueden ser positivos en el proceso de deshabituación. Sin embargo, los neu-mólogos denuncian que aún existen importantes vacíos de conocimiento en torno al cigarrillo electrónico, por ejem-plo, en cuanto a los efectos a medio y largo plazo de sus ingredientes. Estos cigarrillos contienen diversas sustancias químicas que son vaporizadas y llegan directamente a los pulmones, unas que contiene el líquido y otras que se pro-ducen a consecuencia de su calenta-miento y aparecen en el vapor. Las más habituales en el líquido son propilengli-col, glicerina y nicotina (algunos no con-tienen nicotina y los que la contienen lo hacen en menor porcentaje que un cigarrillo). El propilenglicol y la glicerina son inofensivos cuando son utilizados por vía oral; no obstante, cuando se usan por vía inhalada su inocuidad no ha sido claramente demostrada, explica Carlos Jiménez, director del Programa en Investigación en Tabaquismo.

En cuanto al vapor se ha detectado formaldehído, acetaldehído y acroleí-nas, aunque en menor cantidad que en los electrónicos. También se localizan metales como cromo, plomo y níquel, en este caso, en niveles más elevados que los detectados en el humo de los cigarrillos, siendo estas sustancias cali-ficadas como carcinogénicas sin deter-minar un umbral de seguridad para su consumo.

Otro problema que presentan los ci-garrillos electrónicos es que aunque son utilizados principalmente por fu-madores que quieren dejarlo, por quie-nes quieren reducir el consumo o por exfumadores, un pequeño número de no fumadores también los consume. En este pequeño grupo se encuentran por una parte los menores (un 3 %-5 % de jóvenes no fumadores lo han utilizado en alguna ocasión) y no fumadores que se inician así en el consumo de tabaco.

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El género Crataegus (familia Ro-saceae) consta de unas 280 espe-cies, generalmente árboles o arbus-tos espinosos. Según se recoge en la Real Farmacopea Española, las especies C. monogyna Jacq., C. lae-vigata (Poiret) D.C. (sinónimo: C. ox-yacanthoides Thuill.) o sus híbridos o, mas raramente, otras especies euro-peas como C. pentagyna Waldst. et Kit. ex Willd., C. nigra Waldst. et Kit y C. azarolus L., son las utilizadas en terapéutica

La Farmacopea española incluye las hojas y flores (“ramas que contie-nen flores, desecadas, entera o cor-tadas”) (Crataegi folium cum flore), y los “falsos frutos desecados” (Cra-taegi fructus). Por su parte, la Far-macopea europea incluye además las monografías del extracto seco de hojas y flores (Crataegi folii cum flore exractum siccum) y del extracto fluido de hojas y flores, cuantificado (Crataegi folii cum flore extractum flui-dum quantificatum). El extracto seco puede ser acuoso o hidroalcohólico debiendo tener como mínimo un 2,5% o un 6,0% de flavonoides, res-pectivamente. Respecto al extracto fluido, este debe contener entre 0,8 y 3% de flavonoides.

El espino blanco, espino albar o majuelo entre otras denominaciones vulgares, se conoce en inglés como Hawthorn, en francés como Aubé-pine, Hagedorn en alemán y Bian-cospino en italiano. Se encuentra en zonas templadas del hemisferio norte por Europa y Asia, y en el Norte de África. Según algunos autores es también nativa de Norteamérica y según otros naturalizada en dicha zona.

Los espinos poseen hojas caducas de color verde brillante, simples, al-ternas, pecioladas, mas o menos lo-buladas y con los lóbulos obtusos o romos, según la especie. Las de C. laevigata, C. monogyna y C. penta-gyna son glabras o con tricomas ais-lados y, las de C. azarolus y C. nigra pubescentes. Las inflorescencias en corimbos de flores pequeñas con receptáculo campanulado poseen 5

sépalos y 5 pétalos libres, blancos o rosados y numerosos estambres. Los frutos drupáceos (majuelas) son de forma globosa u ovoide, rojizos cuando maduran, con un hueso (pi-reno) en su interior en C. monogyna y dos o tres en C. laevigata.

Las hojas y flores contienen flavonoi-des, según la RFE no menos del 1,5%, expresados como hiperósido (hiperó-sido, vitexina y derivados de la misma, rutósido, etc). Tiene también proanto-cianidinas, sobre todo oligoméricas (alrededor del 3%) (picnogenoles); ácidos fenólicos, ácidos orgánicos, triterpenos (ácidos ursólico y olea-nólico entre otros), esteroles, aminas aromáticas, una pequeña proporción de aceite esencial y sales minerales (principalmente potásicas). La compo-sición de los frutos es muy parecida tanto cuali como cuantitativamente, pero poseen además vitamina C. La Farmacopea especifica que el con-tenido en procianidinas de los frutos, referido a droga desecada, debe ser como mínimo del 1,0% expresado como clorhidrato de cianidina.

Se considera al espino albar como un cardiotónico menor, se decía an-tiguamente útil “en tratamientos in-terdigitálicos”. Diversas especies de Crataegus se emplean en la medicina tradicional de diferentes países para distintas aplicaciones. En Europa, se ha utilizado de manera tradicio-nal en afecciones cardíacas por sus efectos cardiotónico, hipotensor, antiaterosclerótico y antiespasmó-dico. También se ha utilizado como sedante nervioso en casos de estrés, nerviosismo, trastornos del sueño y dolor. Los frutos de diversas espe-cies se consumen en alimentación preparándose con ellos mermeladas y otros dulces.

Numerosos ensayos in vitro e in vivo demuestran las propiedades del espino blanco a nivel cardiovascular, actividad antioxidante, antiinflamato-ria, efecto inotrópico positivo, vaso-dilatador, hipotensor, antiarrítmico, antiagregante, etc. Posee también propiedades sedantes comprobadas en animal de experimentación. El es-

pino ha demostrado además activi-dad antibacteriana, gastroprotectora, etc. La mayoría de los efectos pare-cen estar ligados a los compuestos polifenólicos presentes en la droga.

El efecto inotrópico positivo, au-mento de la contractilidad del miocar-dio, fue observado en miocitos de rata y en preparaciones de Langendorff (corazón de mamífero aislado per-fundido). Se comprobó además una prolongación del periodo refractario. Este efecto inotrópico se ha estudiado con los extractos, con fracciones ais-ladas y con compuestos aislados, atribuyéndose principalmente a las procianidinas. También estas pro-cianidinas oligoméricas parecen ser responsables en gran medida del in-cremento del flujo sanguíneo corona-rio, comprobado en modelos ex vivo e in vivo. Así mismo, en cultivos de cardiomiocitos de ratón se ha obser-vado el efecto cronotrópico negativo y antiarrítmico de extractos de espino. Este último efecto se ha demostrado además en corazón aislado. También se han reportado mediante ensayos ex vivo e in vivo efectos protectores frente al daño inducido por isquemia/reperfusión.

Se ha comprobado además el efecto antiagregante del extracto de espino en sangre de rata mediante el incremento del tiempo de sangrado, disminución de la agregación pla-quetaria y de los niveles séricos de tromboxano B2.

El extracto WS®1442 obtenido a partir de las hojas con flores de espe-cies seleccionadas de C. oxyacantha y C. monogyna con etanol al 45% y ajustado su contenido en procianidi-nas oligoméricas en un 17,3-20,1%, fue administrado crónicamente a ratas Wistar, durante 25 hasta 65 se-manas. Se comprobó que previene la disfunción endotelial relacionada con la edad. Este efecto parece ser debido a la capacidad de la droga para normalizar el estrés oxidativo vascular relacionado con la edad y la respuesta contráctil dependiente de endotelio mediada por COX-1 y COX-2.

Espino blancoMaría Emilia Carretero Accame

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Aunque no se conoce exactamente el mecanismo de acción, probable-mente el espino actúa inhibiendo la actividad Na+/K+-ATPasa y aumen-tando la eficiencia del transporte de calcio en cardiomiocitos. También es posible una inhibición de la AMPc-fosfodiesterasa, o de la enzima con-vertidora de angiotensina. Por otra parte parece innegable la participa-ción de su actividad antioxidante y captadora de radicales libres.

El papel preventivo sobre las célu-las cardiovasculares puede estar me-diado por la regulación de la caspasa, disminuyendo la apoptosis de las cé-lulas endoteliales.

La actividad hipotensora e hipolipe-miante se ha estudiado en animales de experimentación, comprobán-dose una importante disminución de la presión arterial y de los niveles de lípidos plasmáticos, disminuyendo igualmente los depósitos de lípidos en hígado y aorta.

Diversos estudios han demostrado la capacidad del espino para reducir los niveles plasmáticos de colesterol, principalmente de LDL-c. En rato-nes ateroscleróticos genéticamente seleccionados por su deficiencia en ApoE, sometidos a dieta aterogé-nica, se observa una reducción del cociente entre LDL-c y el colesterol total, y una disminución significativa de los niveles de triglicéridos. Entre los mecanismos de acción se ha comprobado que estimulan la ac-tividad de los receptores de LDL-c, incrementan la secreción de ácidos biliares y disminuyen la síntesis de colesterol hepático. También podría disminuir el colesterol mediante un efecto inhibidor de la absorción intes-tinal regulada por el enzima coleste-rol acíl-transferasa (ACAT). Además en algunos trabajos se indica que la fracción flavonoidica obtenida de esta especie actúa sobre la expre-sión de genes relacionados con la acumulación de lípidos. La actividad antioxidante, ampliamente demos-trada, contribuye decisivamente a la eficacia del espino en la prevención de la enfermedad aterosclerótica.

En cuanto a su actividad antihiper-tensiva, los extractos de Crataegus reducen de forma dosis dependiente la frecuencia cardiaca y la presión ar-terial media en los animales tratados. A dosis elevadas pueden incluso

anular el nodo sinusal provocando progresivamente un bloqueo aurí-culo-ventricular. En el mecanismo parece intervenir una estimulación directa del receptor muscarínico M2 y un posible bloqueo de recepto-res beta-adrenérgicos. En cuanto al efecto hipotensor, algunos autores lo relacionan con un incremento en la liberación de óxido nítrico, sin em-bargo en estudios recientes se cues-tiona dicho mecanismo.

Ensayos clínicos

Los extractos de Crataegus están aprobados por la New York Heart Association (NYHA) como coadyu-vantes en el tratamiento de los esta-díos I-III de la insuficiencia cardiaca debido a su efecto inotrópico posi-tivo, antiarrítmico y vasodilatador. Además parecen confirmados sus beneficios en el mantenimiento de la calidad de vida pues consiguen con-trolar su sintomatología (disminuyen la fatiga, apatía, disnea, edema preti-bial y agotamiento rápido), incremen-tar la tolerancia al ejercicio y evitar algunos de los efectos secundarios de tratamientos con otros fármacos (frecuencia urinaria nocturna). Esto es importante pues las enfermeda-des cardiovasculares son uno de los problemas mas serios para la salud humana debido a sus elevados ín-dices de morbilidad y mortalidad. Según la OMS son la causa de mas de 17 millones de fallecimientos en el mundo.

En el año 2003, Pittler et al., pu-blicaron los resultados de un meta-análisis en el que se valoraron los resultados de ocho ensayos clínicos, aleatorizados y controlados frente a placebo en los que se utilizaron extractos normalizados de espino blanco en forma de monoprepara-dos, como tratamiento coadyuvante de la terapéutica convencional de la insuficiencia cardiaca crónica en grado I-III (NYHA), en 632 pacientes. Los resultados mostraron mejores resultados que el placebo para la capacidad de carga, la relación entre presión arterial y frecuencia cardiaca y síntomas como disnea y fatiga. Es de destacar la escasa incidencia y corta duración de efectos adversos

como naúseas, mareos, alteraciones gástricas y cardiacas leves.

Posteriormente se han publicado otros estudios de revisión en los que se incluyen algunos de los ensayos clínicos anteriores y otros nuevos, aleatorizados y controlados que con-firman la eficacia y seguridad de esta especie medicinal en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca conges-tiva, determinados casos de hiper-tensión, arritmias e hiperlipidemias. Todos ellos figuran en las bases de datos científicas mas importantes como son PubMed, Cochrane Li-brary, etc.

En la Tabla 1 se recogen los ensa-yos más relevantes. De los catorce seleccionados, diez corresponden a tratamientos de insuficiencia cardiaca, dos a comprobar la efi-cacia antihipertensiva y dos al tra-tamiento de hiperlipidemias. En la mayoría de ellos se han empleado extractos metanólicos o etanólicos normalizados en cuanto a su con-tenido en flavonoides (LI132) o en proantocianidinas (W1442), obte-nidos a partir de las hojas y flores, en uno el zumo obtenido a partir de frutos frescos. Solo se han incluido ensayos en los que tanto el prepa-rado como las dosis administradas están perfectamente determinadas.

Uno de los más importantes ha sido el realizado por Holubarchs et al. (2008). Se trata de un estudio mul-ticéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo, en el que se incluyeron 2.681 pacientes. Los resultados indicaron que el trata-miento coadyuvante con el extracto de Crataegus reducía en más de un 39% la muerte súbita por afección cardiaca en los pacientes tratados, transcurridos dos años de trata-miento.

Mediante otro ensayo realizado con 209 pacientes se confirmó el efecto positivo de esta especie para incre-mentar la tolerancia al ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en algunos casos no se han percibido mejorías significativas frente a placebo.

Sobre la hipertensión, los resultados son contradictorios. Mientras que en algunos ensayos no se observan re-sultados positivos, en otros, los resul-tados, si bien modestos, son signifi-cativamente mejores que el placebo.

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PLANTAS MEDICINALES

Aunque en un principio se ha pos-tulado que el efecto vasodilatador y antihipertensivo de los preparados de esta especie podría ser consecuencia de una activación de la liberación de óxido nítrico endotelial, en la actuali-dad, como ya se ha comentado, los investigadores parecen indicar que el efecto es independiente de endotelio y además independiente de la dosis, tal como se ha demostrado en un estudio abierto y cruzado realizado con pacientes con pre-hipertensión o hipertensión moderada, en el que se valoró el incremento del flujo en la arteria braquial mediado por vaso-dilatación.

La eficacia clínica como hipolipe-miante, también ha sido confirmada mediante ensayos clínicos.

ESCOP indica la utilización del es-pino albar en forma de preparados a base de extracto hidroalcohólico, en casos de disminución de la función cardiaca (clase II según la clasifica-ción de Capacidad Funcional de la NYHA. El estadio II se define como “pacientes con enfermedad cardiaca pero con ligera limitación de la activi-dad física. Ausencia de síntomas en reposo. La actividad física habitual produce fatiga, palpitaciones, disnea o angina”). Como infusión u otros preparados diferentes, en problemas de alteración cardiaca por nervio-

sismo y como apoyo de las funcio-nes cardiacas y circulatorias.

Los productos a base de espino blanco se comercializan en la actuali-dad como tratamiento alternativo en casos de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva en sus primeros estadíos, angina de pecho y arritmias.

Posología (ESCOP): Para hojas y flo-res, 1-1,5 g de droga en infusión/3-4 veces/día; droga pulverizada: 2-5 g/día; tintura: 20 gotas/2-3 veces/día; extracto fluido: 0,5-2 g/día, 60-120 gotas/3 veces/día; extracto seco: 50-300 mg/3 veces/día; macerado glicerinado: 50 gotas/3 veces/día. Respecto a los extractos hidroalco-hólicos (estandarizados en prociani-dinas oligoméricas o flavonoides) la posología recomendada es de 160-900 mg/día.

En el caso de los frutos se reco-mienda, droga pulverizada o infusión 0,3-1 g/3 veces/día; extracto fluido (1:1 en etanol al 25%): 0,5-1 ml/3 veces/día; tintura (1:5 en etanol al 45%): 1-2 ml/tres veces/día.

Es una droga muy bien tolerada, ra-ramente se presentan reacciones ad-versas y no son importantes. En los ensayos clínicos se ha podido obser-var que en general son inferiores en los grupos tratados con la droga. En una revisión sistemática que incluyó 29 ensayos clínicos con un total de

7.311 pacientes, se reportaron única-mente 166 efectos adversos. Pueden aparecer mareos, vértigos, migraña, problemas gastrointestinales y palpi-taciones. En el caso de que los sín-tomas persistan durante mas de seis semanas o se retenga líquido en las piernas, se debe acudir a un especia-lista. Puede interaccionar, al menos teóricamente, con otros fármacos antiarrítmicos, antihipertensivos, car-diotónicos como la digoxina (aunque algunos ensayos concluyen que su administración conjunta es segura), e hipolipemiantes. Ante la falta de datos suficientes, no se debe administrar durante el embarazo y lactancia.

Se emplean también combinacio-nes del espino albar con otras plan-tas medicinales como por ejemplo con valeriana, pasiflora o amapola de California entre otras; a veces se aso-cian tres o cuatro de estas especies. En ocasiones se añade también algún mineral como magnesio. En este sen-tido, un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado frente a pla-cebo, mostró la eficacia y seguridad de un preparado que contiene extrac-tos de C. oxyacantha y Eschscholtzia californica, y magnesio sobre 264 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada leve a moderada.

Aunque las cortezas del espino no se emplean ni tradicionalmente ni

Tabla 1. Ensayos clínicos rEalizados con prEparados normalizados dE Espino blanco.

autor/año diseño n indicación duración (semanas) dosis/[n] día (mg) resultado

leuchtgens, 1993 PDC 30 IC II 8 160[2] MS, HTA, FC

schmidt, 1994 PDC 78 IC II 8 600 MS, TC, PS, FC, TE

Föster, 1994 PDC 72 IC II 14 900 MS, TE

bödigheimer, 1994 PDC 85 IC II 7 300 ns

Weikl, 1996 PDCA 136 IC II 8 160 MS, TC, HTA, FC

zapfe, 2001 PDC 40 IC II 12 240 TE, HTA

Tauchert, 2002 PDC 209 IC II-III 16 900/1800 MS, tolerado y seguro

degenring, 2003 PDC 143 IC II 8 2,25 mL* ns

zick, 2009 PDC 120 IC II-III 24 450[2] ns

Holubarsch, 2008 PDC 2681 IC II-III 48 900 Reduce muerte súbita

Walker, 2006 PDC 79 HTA 16 1200 Reduce PD/menos PS

asher, 2012 PDC 21 HTA 3 dias 1000/1500/2000- [ 2] ns

liang, 2004 PDC 112 Hiperlipidemia 5 60 Reduce LDL-c, TG, CT.

dalli, 2011 PDC 49 Hiperlipidemia 24 400[3] Reduce LDL-c

PDC: placebo doble ciego; IC (insuficiencia cardiaca, niveles NYHA); MS: mejoría subjetiva; TC: trabajo cardiaco; TE: tolerancia al ejercicio; HTA: hiper-tensión arterial; FC: frecuencia cardiaca; PD: presión diastólica; PS: presión sistólica; TG: triglicéridos; CT: colesterol total. ns: no significativo.*zumo de frutos frescos.

118


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BIBLIOGRAFIA

en terapéutica, en un ensayo sobre membranas biológicas se ha obser-vado que su poder antioxidante es superior al de hojas y frutos.

La especie Crataegus pinnatifida es muy utilizada en la medicina tra-dicional china para tratar diversas afecciones. Únicamente los frutos y hojas de dicha especie y de la var. major pueden ser empleados en MTC. Se han publicado y conti-núan publicándose muy numerosos ensayos sobre su composición quí-mica, su farmacología y toxicología. Se ha establecido su composición: flavonoides, ácidos fenólicos, tri-

terpenos, mono- y sesquiterpenos, esteroles, lignanos y compuestos ni-trogenados. Se ha comprobado que posee actividad antioxidante, anti-microbiana, antiinflamatoria, sobre los sistemas cardiovascular, diges-tivo y endocrino; hipoglucemiante y antihiperlipidémica.

En la Unión Europea, alrededor del 25% de los fitomedicamentos se dedican al tratamiento de afec-ciones cardiovasculares. Si tene-mos además en cuenta, que dichas enfermedades suponen un grave problema para la salud, siendo globalmente la segunda causa de

defunción en España según datos del INE, y que entre ellas, la insufi-ciencia cardiaca es la primera causa de hospitalización de personas de más de 65 años, habiendo consti-tuido en 2010 el 3% del total de de-funciones en varones y el 10% en mujeres, el espino blanco podría ser una importante herramienta para el tratamiento y prevención de estas enfermedades. Para ello, sería muy necesario acotar bien la o las espe-cies botánicas que se empleen, ya que la composición química varía de unas especies a otras y por tanto, su actividad y eficacia.

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Responsabilidad del servicio defarmacia de un hospital privadoen la gestión de los productossanitarios. I: Selección,adquisición, almacenamiento, distribución y trazabilidad.

José Jiménez Torres1, José Manuel González Alonso2. Sección coordinada por la Vocalía Nacional de Farmacéuticos de Hospital

RESUMEN

En esta primera parte del trabajo abordaremos aquellos aspectos en los que la figura del farmacéutico de hos-pital es clave para la correcta gestión integral de los productos sanitarios en un hospital de titularidad privada. Actualmente, la gestión integral de los productos sanitarios, forma parte de las actividades habituales de los Servi-cios de Farmacia de la empresa “José Manuel Pascual Pascual S.A. Gestión Hospitalaria”, y desde el departa-mento central de compras de nuestra empresa, asumimos la responsabili-dad de optimizar los recursos disponi-bles con el convencimiento del valor añadido que ello supone, gestionando los productos sanitarios desde su se-lección, adquisición, correcto almace-namiento, distribución, y trazabilidad, participando además activamente en su uso racional dentro de cada uno de nuestros hospitales.

INTRODUCCIÓN

Los servicios de farmacia de los hospitales de la empresa José Ma-nuel Pascual Pascual S.A. Gestión Hospitalaria, tienen como misión entre otras actividades, la de satis-facer las necesidades farmacotera-péuticas de su población de referen-

1 FEA Servicio Farmacia Hospital San Rafael (Cádiz)

2 FEA Servicio Farmacia Hospital Virgen de las Montañas – Villamartín (Cádiz)

cia atendida, a través de procesos relacionados con la disponibilidad e información sobre medicamentos, así como todas aquellas actividades orientadas a conseguir una utilización apropiada, segura y coste-efectiva de los medicamentos y productos sani-tarios (P.S.).

La medicina y la innovación tec-nológica evolucionan de forma muy rápida, los P.S. actualmente suponen un porcentaje elevado en el gasto hospitalario, y si añadimos que se utilizan en prácticamente todos los pacientes ingresados; que existe una elevada oferta por parte de la indus-tria; que los requerimientos técnicos, funcionales y nivel de riesgo son muy diferentes; y que tienen una influen-cia muy importante en la calidad asistencial, nos daremos cuenta de la importancia del P.S. en la asistencia hospitalaria.

La incorporación de nuevas tecno-logías en nuestros hospitales implica casi siempre un proceso complejo de toma de decisiones, que se ve in-fluido por multitud de factores, tales como la velocidad de crecimiento de las innovaciones; los profesionales sanitarios son muy receptivos a las mismas; dificultad de clínicos y ges-tores para disponer de información objetiva, completa y actualizada; así como el contexto actual en la ges-tión de servicios sanitarios, a saber, la contención del gasto, aumento de la demanda social y de la necesidad de muchas prestaciones y exigencia de calidad.

Todos estos elementos obligan a buscar herramientas que permitan priorizar en la distribución de los

recursos y permitan cuantificar los efectos previsibles sobre nuestros hospitales.

Estos y otros factores hacen que la planificación y gestión de las tec-nologías sanitarias sea un proceso fundamental en el desarrollo estraté-gico de cualquier centro hospitalario. Esto incluye las nuevas intervencio-nes vinculadas a la práctica clínica, la puesta en marcha de nuevos progra-mas, unidades o formas organizati-vas, como la adquisición de grandes equipos o la remodelación de siste-mas informáticos y de información.

FUNCIONAMIENTO GENERAL

El uso racional del P.S. es una res-ponsabilidad multidisciplinar y por ello el conocimiento técnico de los P.S. y sus riesgos potenciales, así como establecer su influencia en muchos casos sobre los resultados de la farmacoterapia y la correcta in-terpretación de estos, es una necesi-dad cada vez más evidente en nues-tro ejercicio profesional orientado al paciente.

Resulta por tanto imprescindible la implicación y motivación profe-sional hacia el P.S. como elemento útil y necesario en los procesos de diagnóstico y tratamiento de los pa-cientes, así como la necesidad de desarrollar una formación específica que permita trabajar en equipo con otros profesionales y defender con conocimiento, argumentos relativos a aspectos técnicos, de seguridad,

120


eficacia e impacto sobre resultados de farmacoterapia.

Dentro del D.C.C. de nuestra em-presa, se incluyen varios departa-mentos cada uno de ellos con sus particularidades y artículos. Es por esto, que cada apartado es tratado de forma diferente, de manera que su funcionamiento sea óptimo para el Hospital. Hay procedimientos co-munes para todos los departamen-tos y otros diferentes, específicos de cada grupo de artículos (no es lo mismo la selección de medicamen-tos que la selección de los ecógrafos para un servicio asistencial).

INTERVENCIÓN DEL SERVICIO DE FARMACIA

Los hospitales de nuestra empresa han llegado a desarrollar un sistema propio de gestión de los P.S., dentro del marco legislativo actual y han contado siempre con la participación activa en la misma del servicio de farmacia de cada uno de nuestros hospitales.

La figura del farmacéutico de hospi-tal es clave en los procesos de selec-ción, adquisición, correcto almace-namiento, distribución, y trazabilidad de los P.S., y en base a ello, entre sus múltiples funciones, contribuyen a promover un uso racional de los P.S. dentro de nuestros hospitales, desa-rrollando las funciones establecidas en la normativa vigente, y priorizando las siguientes actividades:

− Participar y coordinar la gestión de las compras de medicamentos y P.S. del hospital a efectos de ase-gurar la eficiencia de la misma.

− Garantizar y asumir la responsa-bilidad técnica de la adquisición, calidad, correcta conservación, cobertura de las necesidades, custodia, y dispensación de P.S. (no solamente de medicamentos) para todas las unidades clínicas de nuestros hospitales, así como las oportunas colaboraciones con las estructuras de soporte de aten-ción primaria de nuestro entorno.

− Establecer un sistema eficaz y seguro de distribución de medi-camentos y P.S. y tomar las me-didas oportunas para garantizar

su correcta administración y/o utilización.

− Impulsar un servicio de informa-ción de medicamentos y P.S. para todo el personal del hospital.

− Llegado el caso, llevar a cabo acti-vidades educativas sobre cuestio-nes de su competencia dirigidas a los pacientes ingresados y ex-ternos.

− Y en última instancia, facilitar la actividad asistencial, docente y de investigación en el campo de los P.S. realizada por los farmacéuti-cos de hospital, así como elaborar documentos y procedimientos normalizados de trabajo fruto del consenso, para la evaluación, se-lección y utilización de los P.S. en nuestros hospitales. “Ley 29/2006, de 26 de Julio, de Garantías y Uso Racional del Medicamento y P.S.”

Por ello, en la situación grave de crisis económica hay que extender la racionalidad del uso de los medi-camentos al ámbito de los P.S., y es aquí donde el farmacéutico de hos-pital además de contribuir, se con-vierte en figura clave para lograr este objetivo.

INCORPORACIÓN Y ADQUISICIÓN DE NUEVAS TECNOLOGÍAS. PROCEDIMIENTOS

La asistencia sanitaria está en un constante proceso de cambio y de mejora. La investigación y el desarro-llo tecnológico ponen a disposición de los profesionales gran cantidad de nuevas técnicas y posibilidades de incorporar nuevos servicios, do-tando de un gran potencial para me-jorar los resultados en términos de efectividad y eficiencia.

La incorporación de nuevos P.S. sigue un proceso complejo y con una elevada variabilidad entre ellos, para cuya evaluación se hace necesario un método de análisis sistemático de la evidencia científica e integración de las perspectivas clínica, social, y económica, que puede resultar de gran utilidad en estas situaciones.

En nuestros hospitales se hace necesario estructurar el proceso de toma de decisiones, principalmente

a través de un modelo de solicitud o cuestionario en el que se recoja de forma sistemática la información y se faciliten criterios para valorarla y recomendaciones para la toma de decisiones.

El cuestionario (Ver documento ad-junto) que tomamos como modelo es el adaptado de la guía GANT (Guía de Adquisición de Nuevas Tecnolo-gías publicada por el Servicio Anda-luz de Salud) y debe ser cumplimen-tado por el solicitante, aunque debe tratar de recoger información deta-llada y contrastada de las diferentes partes implicadas. Será importante contar con la opinión de los profesio-nales, tanto afectados en el proceso como de aquellos con reconocido prestigio en el campo a evaluar.

CUESTIONARIO DE SOLICITUD

¿Qué es este cuestionArio?

Este cuestionario es el instrumento por el que se solicita la inclusión de un P.S. o la sustitución de uno ya incluido.

La incorporación de un nuevo P.S. a la práctica asistencial tiene repercu-siones clínicas, organizativas y eco-nómicas, y por tanto es necesario que venga precedida de una evalua-ción basada en criterios de evidencia. La evaluación final es responsabi-lidad de la Comisión de Farmacia y Terapéutica Central, pero la puesta a disposición de la comisión de los datos pertinentes es responsabilidad del peticionario que es quien mejor conoce el P.S. en cuestión.

En este sentido, esta Guía se ha diseñado como un instrumento que facilite de forma ordenada la informa-ción que se debe recoger para que se produzca una evaluación con funda-mento.

Esta guía ha sido desarrollada a par-tir de la Guía para la Toma de Decisio-nes en la incorporación y Adquisición de Nuevas Tecnologías a los Centros de Andalucía, conocida como Guía GANT, elaborada por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía.

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ACTUALIDAD EN PRODUCTOS SANITARIOS

PROPUESTA DE INCORPORACIÓN O CAMBIO DE P.S.

Datos del solicitanteNombre:Servicio:Categoría profesional:Su petición es: A título individual Ha sido consensuada en el seno de su servicio con otros compañeros Ha sido consensuada y además, tiene el visto bueno del Jefe de Servicio

Fecha de solicitud: Firma:

DESCRIPCIÓN DEL ARTÍCULO Y SU INDICACIÓN

1. Descripción del artículo: denominación y características técnicas fundamentales.

2. ¿Está comercializado en España?1.

SI. Por favor, indicar las presentaciones comerciales y proveedores que las comercializan

NO. Por favor, indicar las presentaciones comerciales y los proveedores que las comercializan en el extran-jero y en qué países está comercializado

3. Indicación/es clínicas potenciales para las que se solicita en nuestro hospital2.

Patologías o diagnósticos principales:Estadio o situación en el curso de la enfermedad:Criterios de inclusión o exclusión:

4. Indicaciones aprobadas oficialmente en España. Recuerde que las indicaciones aprobadas figuran en la ficha técnica del artículo, que está incluida obligatoriamente en toda información comercial. En el caso de solicitar uno que se comercialice en el extranjero, enunciar las indicaciones aprobadas en el país de origen.

5. Los pacientes para los que se solicita el P.S. son habitualmente atendidos en....

... Hospitalización. ... Unidades de día (o similar). ... Ambulatoriamente

6. ¿Sobre qué aspecto/s de la asistencia incide de forma más directa?

Prevención Diagnóstico Tratamiento médico Tratamiento quirúrgico Organización Sistemas de información Otros

1 La utilización puntual de un P.S. no comercializado en España para un enfermo concreto puede solventar un problema clínico pun-tual. En este caso es necesario ponerse en contacto con el Servicio de Farmacia para tramitar el P.S. lo más urgentemente posible. Sin embargo, deberán ser evaluadas por la Comisión de Farmacia Central y medicamentos extranjeros y de uso compasivo cuya prescripción sea reiterada o bien se prevea que pueda afectar a grupos amplios de pacientes.

2 Se recuerda que el uso de un P.S. para indicaciones no aprobadas oficialmente en España, está considerado legalmente como uso experimental y deberá hacerse en el seno de un ensayo clínico o mediante la tramitación de una autorización de uso compasivo. En el caso de aquellos que se comercializan en el extranjero, la autorización de importación sólo se podrá tramitar cuando las indicaciones de uso en nuestro hospital coincidan con las indicaciones oficialmente aprobadas en el país de origen.

122


7. ¿Con qué P.S. se está tratando ahora la indicación (o indicaciones) para la que se solicita este artículo? Si existe un protocolo o guía de práctica clínica escrito en su servicio que lo pudieran incluir, por favor, adjunte una fotocopia.

8. Describa según su criterio qué ventajas (de eficacia clínica, de seguridad, económicas, organizativas, etc.) presenta el nuevo P.S. frente a las alternativas actualmente existentes.

9. ¿Cree Vd. que algún otro servicio clínico, unidad funcional o especialidad médica podría estar interesada en el manejo de este P.S.? ¿Cuál? ¿Cree que la Comisión de Farmacia y Terapéutica Central podría contactar con alguien en especial para consultar sobre la inclusión en nuestro hospital?

10. Su conocimiento sobre este artículo ¿se basa en su propia experiencia? ¿Ha recibido muestras del mismo? ¿Las ha utilizado en la indicación que propone en este hospital? ¿Sabe si esto ha sucedido en algún otro hospital de nuestra empresa? En caso afirmativo, indique cual y quién lo utilizó. ¿En qué hospitales de U.E. o España se utiliza?

EVIDENCIA SOBRE EFICACIA, EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD.

eFicAciA Y seGuriDADLa Comisión de Farmacia y Terapéutica Central tiene la responsabilidad de seleccionar los P.S. más eficaces y

seguros en base a las mejores evidencias disponibles en la literatura.

Por ello le vamos a preguntar seguidamente sólo por los ensayos clínicos controlados frente a terapia están-dar. Si desea incluir en el informe ensayos con otro diseño, deberá argumentar la evidencia que aportan.

11. ¿Están disponibles estudios de calidad que considere aportan pruebas o evidencias sobre los beneficios y los riesgos asociados a la tecnología en condiciones ideales (ensayos clínicos, laboratorio de pruebas, etc.…)?

No.

Sí. (Adjunte una fotocopia legible de cada uno de los trabajos).

12. ¿Existe algún estudio sistemático que compare este P.S. con otras alternativas terapéuticas?

No.

Si. (Adjunte una fotocopia legible de cada uno de los trabajos).

13. Este apartado incluye algunas preguntas respecto a la aplicabilidad de los estudios anteriores:a. ¿Cree que los comparadores se corresponden con la mejor alternativa disponible?

sí.

no.

b. ¿Es la utilización del P.S. evaluado la misma que finalmente se ha propuesto para su uso clínico?

sí.

no.

c. ¿Cree que las diferencias encontradas con este nuevo P.S. supondrán una ventaja real para los pacientes?

Si

no

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14. ¿Podría existir algún factor que condicionara la efectividad de la utilización, como por ejemplo, disponibilidad de pruebas diagnósticas o de medidas de soporte de los enfermos, características clínicas o sociales diferentes de nuestros enfermos respecto a los de los ensayos clínicos, efectos de la curva de aprendizaje, etc.?

EVALUACIÓN ECONÓMICA

15. Para la utilización propuesta, y en el ámbito de su especialidad, por favor, especifique sí Vd. cree que el nuevo P.S.:

Reemplazará completamente al tratamiento actual. Reemplazará parcialmente al tratamiento actual (algunos subgrupos de pacientes se beneficiarán de él

mientras que otros seguirán con el tratamiento hasta ahora habitual) Se añadirá al tratamiento actual para la inmensa mayoría de los pacientes. Se añadirá al tratamiento actual para algunos subgrupos de pacientes.

16. ¿Responde a un nuevo problema de salud?

Sí.

No.

17. ¿Responde a una necesidad no cubierta?

Sí.

No.

18. Estimación del consumo anual (número de pacientes/año en los que se utilizaría o similar). La ausencia de este dato impide la evaluación del impacto económico para el hospital.

19. Coste total del tratamiento completo con el nuevo artículo. (Especificar el coste por mes, o si la duración del tratamiento es muy variable, especificar el coste por día )

20. Coste del tratamiento estándar actual. Diferencias de coste absoluto

21. Estimación de posibles ahorros que puedan derivarse.

22. Necesidades de mantenimiento

23. Disponibilidad del proveedor para ayudar a la puesta en marcha y para la asistencia

EFECTO EN LA ORGANIZACIÓN Y GESTION DE LOS SERVICIOS.

24. Modificaciones necesarias para implantar la nueva tecnología:

Necesidades de personal:Cambios en la actividad diaria del personal actual:Nivel de formación que se requiere para un uso adecuado:

25. Cambios esperables en los indicadores asistenciales (tiempos de hospitalización, listas de espera, consultas externas…).

26. Implicaciones especiales para los pacientes (cambios en molestias, dolor, calidad de vida…)

27. Aspectos legales y éticos.

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CLASFICACION DE LAS SOLICITUDES

Las solicitudes se clasificarán según el procedimiento descrito en esta misma página y emitiendo una decisión según el cuadro de la página siguiente.

1. Una ausencia total de datos, o datos insuficientes en los apartados más importantes (preguntas 4, 5, 7, 8, 10, 13 y 14) pueden considerarse excluyente, dado que implica la ausencia de algún requisito fundamental y prácticamente obliga a desestimar la solicitud, incluyéndose en la Categoría A-1. Si la solicitud se considera relevante, la comisión podrá requerirle más información o las modificaciones necesarias para garantizar que se cumplen los requisitos básicos, y ser reevaluada.

2. Una respuesta contradictoria entre las preguntas 3 y 4 conduce a una clasificación en la Categoría A-2

3. Si la indicación para la que se solicita es tratada de forma ambulatoria y el P.S. no es de Uso Hospitalario (pre-gunta 5), se clasificará como Categoría A-3

4. Si en las preguntas relativas a la eficacia, efectividad y seguridad (Apartado B) se detecta ausencia de ensayos clínicos, o ensayos con problemas metodológicos importantes, o ensayos sin resultados clínicamente relevan-tes, se clasifica en Categoría B-1.

5. Si en las preguntas relativas a la eficacia, efectividad y seguridad (Apartado B) se detectan ensayos clínicos de calidad en los que los que existen resultados clínicamente relevantes que informan de un peor perfil de eficacia/seguridad del nuevo artículo frente a la alternativa actualmente existente en el hospital se clasifica en Categoría B-2.

6. Si en las preguntas relativas a la eficacia, efectividad y seguridad (Apartado B) no hay criterios para la elección entre el nuevo artículo o las alternativas y tampoco existe diferencia en el perfil de coste efectividad, el nuevo artículo puede considerarse equivalente a las terapias ya existentes y se clasifica en Categoría C.

Esta decisión puede venir motivada por dos situaciones:

• Existen ensayos clínicos comparativos con la alternativa en los que los que se demuestra equivalencia terapéutica

• O bien existen resultados clínicamente relevantes en ensayos paralelos de cada alternativa frente a un tercer comparador cuya metodología, población de estudio, variable de resultado y otras características relevantes son similares

Las condiciones de mercado y las implicaciones que puedan tener la inclusión o no de la nueva alternativa equivalente en la gestión del hospital conducirán, según los casos, a la Categoría C-1 o Categoría C-2.

7. Si el medicamento tiene ensayos clínicos en los que eficacia, efectividad y seguridad presentan ventajas clíni-cas significativas frente a la alternativa terapéutica actualmente incluida, o bien el perfil de coste/efectividad es claramente favorable, se incluirá en la guía, retirando o no el P.S. alternativo.

8. La clasificación en la Categoría D, o en la Categoría E dependerá de la necesidad de prevenir efectos adversos, de la necesidad de garantizar que el manejo se realizará únicamente por los clínicos más expertos, de adecuar que sólo las subpoblaciones de pacientes para las que el P.S. ha sido ensayado sean tratadas con el mismo, o cualesquiera otras circunstancias que aconsejen una restricción específica.

9. Teniendo en cuenta los criterios anteriores la Comisión de Farmacia y Terapéutica Central clasificará el P.S. en una de las siguientes categorías, figurando explícitamente en el acta de la sesión correspondiente.

125


Este impreso se encuentra en la página web de nuestra intranet y se rellena directamente desde la misma. Una vez completada la solicitud se envía por correo electrónico de forma automática al Secretario Permanente de la Comisión de Farmacia (C.F.), para que la revise y la reenvíe al resto de los componentes de la C.F. Estos están obligados a la lectura y revisión de la misma para ser evaluada en la próxima reunión de la C.F., en la cual decidirá si el artículo solicitado se incluye o no en la Guía del hospital y en qué condiciones.

1. Real Decreto 1591/2009, de 16 de octubre, por el que se regulan los productos Sanitarios.

2. Gaspar M. Optimización en la gestión de un servicio de far-macia mediante el establecimiento de depósitos de produc-tos sanitarios. Grupo de Trabajo de Productos Sanitarios de la SEFH. Comunicación presentada al 57 Congreso de la SEFH. Octubre 2012.

3. Procedimientos Normalizados de Trabajo del grupo de Hos-pitales José Manuel Pascual Pascual, S.A. Procedimientos de

la Comisión de Farmacia y Terapéutica. Ultima actualización Abril 2009.

4. Procedimientos Normalizados de Trabajo del grupo de Hos-pitales José Manuel Pascual Pascual, S.A. Organización del Servicio de Farmacia. Ultima actualización Abril 2009

5. Procedimientos Normalizados de Trabajo del grupo de Hos-pitales José Manuel Pascual Pascual, S.A. Departamento de Compras y Central de Negociación. Ultima actualización Abril 2009

BIBLIOGRAFIA

A.- EL ARTICULO NO SE INCLUYE por ausencia de algunos requisitos básicos.

A-1.- NO SE INCLUYE porque no es posible la evaluación por información insuficiente de la solicitud

A-2.- NO SE INCLUYE por solicitarse para una indicación no aprobada en EspañaA-3.- NO SE INCLUYE por estar indicado en una patología que no se atiende desde la hospitali-

zación o las unidades de día

B-1.- NO SE INCLUYE por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital

B-2.- NO SE INCLUYE porque la evidencia existente indica un peor perfil de eficacia/seguridad res-pecto al tratamiento actual que se realiza en el hospital

–––––––––––––

C-1.- NO SE INCLUYE porque el artículo es de una eficacia y seguridad comparable a las alterna-tivas existentes para las indicaciones propuestas. Además, no aporta ninguna mejora en el perfil de coste-efectividad, ni en la organización o gestión de los servicios.

C-2.- El artículo es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas. Además no aporta ninguna mejora en la relación coste-efectividad. Sin embargo, se estima que su incorporación a los procedimientos de compra podría suponer ventajas en la gestión.

Por tanto, SE INCLUYE COMO EQUIVALENTE TERAPÉUTICO a las opciones existentes por lo que el artículo concreto que existirá en cada momento será el que resulte del procedimiento de adquisi-ciones.

–––––––––––––

D.- SE INCLUYE con recomendaciones específicas.

E.- SE INCLUYE sin recomendaciones específicas.

126

Plan Nacionalde Formación Continuada


Cuestiones pArA reCordAr

El asma se considera actualmente una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, en la cual intervienen muchas células, en particular mastocitos, eosinófilos y linfocitos T. En individuos susceptibles, esta inflamación produce episodios recurrentes de sibilancia, disnea, opresión torácica y tos, especialmente por la noche o en las primeras horas de la mañana. Estos síntomas se asocian habitualmente con limitación difusa y variable del flujo aéreo, que revierte parcialmente de forma espontánea o con tratamiento. La inflamación produce además un aumento de la reactividad de las vías aéreas tras la exposición a una variedad de estímulos. La presencia de alérgenos, más frecuente en algunas actividades profesionales, el ejercicio, infecciones, algunos fármacos, el reflujo gastroesofágico o factores emocionales pueden actuar como des-encadenantes del asma. El tratamiento del asma incluye actualmente varios puntos, comenzando por la información y educación al paciente sobre la enfermedad, el control de la evolución del proceso mediante pruebas de función pulmonar, las medidas higiénicas que eviten los factores desencadenantes, la instauración de un tratamiento tanto a largo plazo para combatir las exacerbaciones y el seguimiento adecuado y regular del paciente.

Entre las alternativas terapéuticas del asma disponemos de broncodilatadores, antiinflamatorios, anticuerpos monoclonales e inmunoterapia con alérgenos específicos. Los broncodilatadores son utilizados para revertir el broncoespasmo, mientras que los antiinflamatorios actuarían sobre la patología subyacente.

Los broncodilatadores son fármacos utilizados para revertir el broncoespasmo mediante la relajación del músculo liso de las vías aéreas. Sólo tres grupos farmacológicos han demostrado eficacia clínica:

− Los agonistas adrenérgicos β2, que se clasifican en: no selectivos (β1 y

β2) (isoprenalina), selectivos β2 de

corta duración (salbutamol y terbutalina) y selectivos β2 de larga duración (abediterol, bambuterol, formoterol, indacaterol, salmeterol y vilanterol).

− Los antagonistas muscarínicos (aclidinio, glicopirronio, ipratropio y tiotropio).

− Las metilxantinas (teofilina y diprofilina).

Los antiinflamatorios pueden resolver una inflamación bronquial preexistente y/o impedir el posterior desarrollo de inflamación en el asma. Dado que estos fármacos son incapaces de revertir el broncoes pasmo, no son útiles para el ataque agudo. Dentro de este grupo se encuentran:

− Los corticosteroides, que son los medicamentos antiinflamatorios más potentes y eficaces en el tratamiento del asma. Se administran por vía inhalatoria (beclo metasona, budesonida, fluticasona, ciclesonida y mometasona) para conseguir un efecto antiinflamatorio lo cal sin repercusión adversa sistémica. Cuando se necesitan por vía oral se emplean la prednisona, la prednisolona, la metilpredni solona, la hidrocortisona y el deflazacort.

− Inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 4 (roflumilast)

− Inhibidores de leucotrienos: • antagonistas de los receptores de

los leucotrienos (montelukast y zafirlukast)

• inhibidores de la síntesis de los leucotrienos (zileutón no comercializado)

− Inhibidores de la liberación de media-dores (cromoglicato, nedocromilo y ketotifeno)

El omalizumab es un anticuerpo monoclo nal IgG1K con afinidad por la IgE humana. Se sitúa como último escalón del tratamiento del asma y está indicado para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes mayores de 6 años de edad con asma alérgica grave persistente mediada por IgE que presenten test cutáneo positivo o reactividad in vitro a los aeroalérgenos perennes, así como síntomas frecuentes durante el día o desperta res por la noche, y que han presentado múltiples exa cerbaciones asmáticas graves documentadas a

pesar de utilizar corticosteroides diarios inhalados a dosis altas más un agonista β2 inhalado de larga duración.

La inmunoterapia o vacunación con alérgenos especí ficos (IAE) es un tratamiento capaz de modificar el cur so natural de las enfermedades alérgicas. La IAE exi ge tratamientos prolongados y no exentos de riesgos de reacciones adversas graves. Consiste en la administración pro gresiva de alérgeno con el fin de crear una tolerancia inmunológica y clínica, de manera que se atenúan las reacciones que tienen lugar al entrar en contacto con las sustancias que producen la alergia, tanto a nivel de respuesta inmediata como tardía.

La terapéutica farmacológica actual del asma se fundamenta principalmente en el uso de fármacos broncodilatadores de corta y/o larga duración de acción, como los β2agonistas y anticolinérgicos administrados por vía inhalatoria, pudiendo también considerarse el uso de teofilina por vía oral. La utilización de corticoides inhalados solos o en combinación con β2agonistas de larga duración de acción es también relevante, así como la posible utilización de los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 4. Sin embargo, ninguno de los fármacos actualmente utilizados en el tratamiento del asma ha demostrado capacidad para modificar favorablemente el deterioro inexorable de la función pulmonar y del estado general del paciente.

Debemos considerar que la terapia inhalada es la de elección en el tratamiento de las insuficiencias respiratorias puesto que permite administrar el fármaco en su lugar de acción, con un inicio rápido de la actividad, consiguiendo una mayor concentración de fármaco con menor dosis y por tanto con una menos incidencia de efectos adversos.

El inconveniente de la terapia inhalada es que precisa del empleo de dispositivos especiales de administración que el paciente debe aprender a manejar adecuadamente: nebulizadores, cartuchos presurizados de dosis controlada, dispositivos espaciadores e inhaladores de polvo seco. En la cumplimentación de la terapia inhalada resulta decisiva la educación al paciente sobre la técnica inhalatoria por el personal sanitario.

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Terapéutica farmacológica de los trastornos del aparato digestivo, metabolismo y sistema endocrino (2ª Ed)

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Terapéutica farmacológica de los trastornos de los aparatos respiratorio, osteomuscular y genitorurinario

1/2014 16/7/2014

Sistemas personalizados de dosificación Hasta 21/2/14 26/2/14 28/4/14

Farmacovigilancia Hasta 21/3/14 31/3/14 30/9/14

Búsqueda y manejo de información en Bot PLUS 2.0 Hasta 21/4/14 Abril 2014 Julio 2014

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Terapéutica farmacológica de los trastornos del aparato digestivo, metabolismo y sistema endocrino 13,8

Terapéutica farmacológica de los trastornos de los aparatos respiratorio, osteomuscular y genitourinario Pendiente

Sistemas personalizados de dosificación Pendiente

Farmacovigilancia Pendiente

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EGAEuropean Generic

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Sistemas Personalizadosde DosificaciónSPD

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INTRODUCCIÓNASPECTOS BÁSICOS• Definición de SPD• Aspectos legales• Ámbito de aplicación de SPD• Criterios de inclusión de pacientes• Responsabilidades del farmacéutico

DESCRIPCIÓN DELEQUIPAMIENTO REQUERIDO• Espacios específicos en la farmacia• Material• Documentos

PROCEDIMIENTO EMPÍRICO• Ofrecimiento del servicio de SPD al paciente y/o cuidador• Autorización del paciente y consentimiento informado• Entrevista inicial y cumplimentación de la ficha de paciente• Revisión del tratamiento y detección de posible PRM/RNM• Continuación del tratamiento• Entrega al paciente o cuidador

MATERIAL DE LA JORNADA SOBRE SPD (VIDEOS DE LAS MESAS REDONDAS EN LA JORNADA DE SPD)

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OBJETIVOS ESPECÍFICOS• Conocer los beneficios que reportan al paciente y al sistema de salud.

• Revisar sus requerimientos y la vinculación con otros serviciosde Atención Farmacéutica.

• Revisar con el alumno un modelo de PNT.


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OBJETIVO GENERALPromover la implicación de los profesionales sanitarios en la farmacovigilancia

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9.2 Vigilancia en productos sanitarios

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