Rev Clin Esp 2003;203(2):77-9 77

COMENTARIOS CLÍNICOS

Trasplante pancreático heterotópico con injerto total vascularizado (órgano completo)

J. C. Meneu Díaza, E. Vicente-Lópezb y D. E. R. Sutherlandc

a Servicio de Cirugía General, Aparato Digestivo y Trasplante de Órganos Abdominales. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. b Unidad de Trasplante Hepatointestinal.

Departamento de Cirugía General y Digestivo. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.c Servicio de Trasplante de Órganos Abdominales. Programa de Trasplante de Páncreas de la Universidad de Minnesota.

Fairview Medical Center. Minneapolis. EE.UU.

Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad progresi-va que se estima afecta al 6% de la población general.Representa la tercera enfermedad más frecuente enlos países desarrollados y la cuarta por orden de fre-cuencia en las enfermedades que generan más falleci-mientos anualmente 1. De entre los 16 millones de dia-béticos declarados en los EE.UU. (con una incidenciade 625.000 casos/año), aproximadamente 2 millonesson DM tipo 1 (no productora de insulina y no resis-tente a insulina) y su incidencia está aumentando.En nuestro país, según Goday 3, la incidencia de diabetesen la población comprendida entre 0-29 años es de11,1 casos/100.000 habitantes/año, alcanzando la ci-fra de 16,2 casos/100.000 habitantes/año en la franjacomprendida entre 10 y 14 años. Además, es más pre-valente en los hombres (55,5% frente al 44,4%), conuna incidencia anual de 12,1 casos/100.000 habitantesfrente a 10,1 casos/100.000 habitantes en las mujeres.En el estudio llevado a cabo por Serrano-Ríos 4, la inci-dencia en la poblacion menor de 15 años fue de 11,3 ca-sos/100.000 habitantes/año. Por tanto, la DM1 conti-núa siendo un problema de salud pública de primerorden a nivel nacional e internacional.El control perfecto sólo se consigue con el páncreasnativo sano o con un injerto pancreático normofun-cionante. Por este motivo, en el momento actual, eltrasplante pancreático (TP) aparece como la únicamodalidad terapéutica que establece, de forma con-sistente, la normoglucemia y la independencia insulí-nica en los pacientes afectos de DM1.

Perspectiva histórica

En el momento en que se identificó que la deficienciade insulina era el defecto fisiopatológico de la DM1,la sustitución del páncreas nativo por un injerto fuevalorado como una posibilidad terapéutica. El primertrasplante de páncreas 5 a nivel clínico fue realizadoen la Universidad de Minnesota (Minneapolis) el 17de diciembre de 1966 por Kelly, Lillehei y Merkel.En aquel momento ya quedaron de manifiesto lasdos complicaciones más graves del TP: las inmunoló-

gicas y las quirúrgicas. Por este motivo el número deTP realizados con anterioridad a 1978 fue muy redu-cido.Aun con el advenimiento de la ciclosporina en la déca-da de los años ochenta, tan sólo entre el 30% y el 50%de los injertos eran funcionantes al cabo del año. En eltranscurso de la última década, la utilización de fárma-cos inmunosupresores más eficaces (tacrolimus, mofetilmicofenolato), el diagnóstico precoz de las complica-ciones quirúrgicas (ecocardiograma [ECO] abdominal,ECO doppler, resonancia magnética nuclear [RMN], to-mografía axial computarizada [TAC] helicoidal), así co-mo el tratamiento más adecuado de las mismas, hanpermitido que en la actualidad la supervivencia de lospacientes con trasplante de páncreas (en cualquier mo-dalidad) al cabo del primer año sea al menos del 90%,con una supervivencia del injerto pancreático funcio-nante de más del 80% en los combinados (páncreas yriñón), del 70% en el TP tras el renal y del 65% en elde páncreas aislado 6.Nos hallamos, por tanto, en un momento de opti-mismo en relación con el papel del trasplante depáncreas a nivel internacional. Abordamos los aspec-tos más controvertidos del mismo y los resultados.

Indicaciones y modalidades

El trasplante de páncreas está indicado tan sólo en laDM1 (no productora y no resistente a la insulina).Aunque la mayoría de los pacientes pueden ser trata-dos inicialmente mediante la administración exógenade la misma, la aparición de complicaciones secun-darias (retinopatía proliferativa, neuropatía autonó-mica y/o periférica, enfermedad vascular cerebral,enfermedad coronaria y cardíaca, vasculopatía peri-férica o insuficiencia renal irreversible) en los pacien-tes con más de 20 años de evolución es frecuente.Estas complicaciones representan un factor limitanteno sólo en la caldiad de vida de los pacientes conDM1, sino también de la longevidad de los mismos.Con el objeto de modificar la evolución natural de laDM1 el TP está indicado en los pacientes con DM1que han desarrollado al menos una complicación delas citadas anteriormente o en aquellos otros que aunsin presentar signos de las mismas, presentan un ti-po de diabetes «lábil», de difícil manejo con insulinaexógena (episodios graves de hipoglucemia que pue-den pasar inadvertidos desde el punto de vista clíni-co). Este último grupo de indicaciones son las máscontrovertidas en la actualidad.

Correspondencia: J. C. Meneu.C./ Azalea, 389.28019 Alcobendas (Madrid).

Aceptado para su publicación el 13 de mayo de 2002. el 18 de abril de 2002.

Trasplante combinado páncreas-riñónLos objetivos del TP en estas circunstancias son: mejo-rar la calidad de vida, liberar al paciente de la depen-dencia de insulina exógena, detener el progresivo desa-rrollo de otras complicaciones crónicas de la DM1 yproteger al riñón injertado de la hiperglucemia y de lamicroangiopatía que genera la insuficiencia renal cróni-ca en los pacientes diabéticos.El pronóstico a largo plazo y la calidad de vida de lospacientes con DM1 que han desarrollado insuficien-cia renal crónica y que están en programa de diálisises inferior al obtenido con el trasplante renal, y a suvez éste es inferior al obtenido con el trasplante com-binado páncreas-riñón 7. El injerto pancreático pro-porciona un estado de euglucemia fisiológicamenteregulada que impide el desarrollo de la microangio-patía en el riñón trasplantado. El refinamiento en latécnica quirúrgica, cuidado postoperatorio, selecciónde candidatos y control del rechazo ha reducido lascomplicaciones asociadas al trasplante combinadopáncreas-riñón a límites similares a los observados enel trasplante renal aislado 8. Además, en esta modali-dad el debate sobre el riesgo añadido de la inmuno-supresión a largo plazo decae. Incluso las ventajasobtenidas en términos de consumo de recursos sani-tarios han sido demostradas ampliamente respecto ala diálisis o al trasplante de riñón aislado 9.Por este motivo el trasplante combinado páncreas-ri-ñón ha sido y es en la actualidad el más frecuentemen-te realizado no sólo en Europa, sino también en losEE.UU. En nuestro país, según datos de la ONT 10, en-tre 1984 y 1999 se han llevado a cabo 275 trasplantescombinados páncreas-riñón. En el transcurso de los úl-timos 5 años el número de trasplantes por año se haincrementado un 50% (16 casos en 1994 y 24 casosen 1999) frente a un 20% de incremento en el númerode trasplantes renales de donante cadáver (1.613 casosen 1996 y 2.006 casos en 1999). Si tenemos en cuen-ta que en el año 1999 se han realizado en España2.006 trasplantes renales de donante cadáver (la mayo-ría receptores en diálisis) y se estima que un 30% de losdializados son diabéticos, podríamos considerar que entorno a 600 pacientes diabéticos con enfermedad renalcrónica podrían haber sido evaluados en un año comopotenciales receptores de trasplantes combinados pán-creas-riñón. Esta cifra obviamente se halla muy por en-cima del total24 de trasplantes combinados páncreas-ri-ñón realizados en 1999.Algunos autores consideran que el trasplante de pán-creas debe realizarse no sólo en pacientes con insufi-ciencia renal crónica y en programa de diálisis, sinotambién en aquellos otros que no lo están, pero quese prevé se incluyan en breve 11. El razonamiento quefundamenta esta actitud es el optimizar la situaciónpreoperatoria del receptor para el trasplante simultá-neo y evitar la diálisis con sus complicaciones.

Trasplante de páncreas después del riñón

En esta modalidad los objetivos son los mismos quen el combinado páncreas-riñón. Es aplicable a aque-llos pacientes que inicialmente desestimaron la reali-

zación de un combinado (por temor, por desconfian-za en el procedimiento, etc.) y en aquellos que reci-bieron un injerto renal de donante vivo 12.

Trasplante de páncreas aisladoEs la modalidad más infrecuentemente llevada a cabo.Además es la más controvertida por el hecho de tra-tarse de pacientes en los que el primer injerto que vana recibir es un pancreático (probablemente el único).Por este motivo es especialmente relevante el tratar desopesar el riesgo de su DM1 y de las complicacionesque se prevé desarrollará frente al quirúrgico inherenteal trasplante y al asociado a la terapia inmunosupreso-ra de por vida (infecciones y neoplasias).

Monitorización del injerto

El injerto trasplantado puede ser rechazado días o in-cluso años después del procedimiento. Los motivos sonmúltiples, pero el tratamiento siempre consiste en lahospitalización y la modulación de los fármacos inmu-nosupresores. Se estima que actualmente y gracias alos nuevos fármacos inmunosupresores (mofetil, tacroli-mus, etc.) el índice de rechazo agudo tras el trasplantede páncreas es del 20% al 30% 13. La mayoría de ellosresponden a corticoterapia y por ello apenas el 3% delos injertos se pierden anualmente por este motivo. Dehecho, el número de injertos perdidos por motivos téc-nicos es en la actualidad mayor, a excepción de la situa-ción creada en el trasplante de páncreas aislado.El diagnóstico del rechazo agudo se obtiene medianteuna adecuada monitorización. Cuando se lleva a caboun TP combinado con ambos órganos procedentes delmismo donante, el riñón proporciona una guía ade-cuada sobre el posible rechazo pancreático antes deque se manifieste clínicamente. En este sentido y antela sospecha del mismo por la presencia de la disfun-ción renal, se debe realizar un ECO doppler (para de-terminar la permeabilidad vascular) y una biopsia delinjerto pancreático (para confirmar histológicamente lapresencia de un rechazo)14.En los casos en que el TP es aislado (o tras trasplanterenal), pero existe drenaje vesical, la presencia de recha-zo se debe sospechar por la disminución de la amilasu-ria y el incremento en la amilasemia y glucemia, confir-mándose por biopsia transcistoscópica duodenal o porpunción del injerto percutáneamente.Los problemas técnicos perioperatorios son respon-sables de la pérdida del 8% al 13% de los órganos.La trombosis del injerto representa la complicaciónmás frecuente (5,5%), es más habitual a nivel de lavena y se relaciona con la técnica de anastomosis,con la utilización de injertos de prolongación y con la«calidad» de los vasos del donante 15. Las infeccionesson responsables de la pérdida del 1% al 2% de losinjertos y la hemorragia o la fístula de la anastomosislo son del 0,3%-0,5%, respectivamente.

Inmunosupresión

En la actualidad la mayoría de los grupos de TP utili-zan la cuádruple terapia de inducción que incluye:

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a) anticuerpos; b) esteroides; c) inhibidores de la cal-cineurina (tacrolimus o ciclosporina), y d) inhibidoresde la síntesis de purinas (mofetil micofenolato o aza-tioprina). La terapia de mantenimiento suele ser tri-ple, excluyendo los anticuerpos. El tratamiento delrechazo requiere la utilización de bolos de esteroides(2-3 g) o anticuerpos en los corticorresistentes (tasade reversión: 95%).

Resultados del Registro Internacional de trasplante pancreático. Repercusión metabólica

A finales del año 1998 más de 10.000 trasplantes 15

se habían realizado ya en todo el mundo, principal-mente en los EE.UU. (más de 7.500), obteniéndoseglobalmente unas tasas de supervivencia de los pa-cientes al cabo del primer año por encima del 90%en todas las modalidades (combinado páncreas y riñón[CPR], páncreas después de riñón [PDR] o páncreasaislado [PA]). La supervivencia al cabo de los 5 añoses del 81%.En relación con la supervivencia de los injertos se estima que al cabo de 1 año permanecen funcionan-tes: a) entre el 80%-82% de los CPR; b) entre el72%-79% de los PDR, y c) entre el 46%-62% de losPA. Globalmente, el 60% de los injertos son funcio-nantes a los 5 años.Los riesgos asociados al TP incluyen las complicacio-nes quirúrgicas, la inmunosupresión crónica y el falle-cimiento. Las complicaciones perioperatorias que con-dicionan la necesidad de una relaparotomía tienenlugar en el 30% de los pacientes (abscesos intraabdo-minales, trombosis vascular, fístula anastomótica y fís-tula duodenal). Las complicaciones asociadas al uso deinmunosupresores incluyen: osteoporosis, resistenciainsulínica, disminución de la función de las células betay renales, infecciones bacterianas, víricas, citomegalo-virus (CMV) y neoplasias. El riesgo de desarrollar unaenfermedad neoplásica es menor del 1%, al igual queen el contexto de otro tipo de trasplante.La tasa de mortalidad al 1 y a los 3 años es del 7%(5% en los islotes de páncreas). La mayoría de ellasacontecen en los 3 primeros meses depués del TP yson debidas a enfermedad cardiovascular.Tras un trasplante, la adecuada función del injerto semide por la independencia insulínica, la normogluce-mia y los valores normales o levemente elevados dela HbA1c. Representa, por tanto, la adecuada fun-ción de los islotes pancreáticos. Sin embargo, debidoa la resistencia insulínica inducida por los corticoste-roides utilizados en la terpapia de mantenimiento yfundamentalmente al drenaje portosistémico de la se-creción endocrina (evitando el aclaramiento hepáticode la misma), la insulinemia basal y estimulación es 3 veces superior a la normalidad (hiperinsulinemia).El impacto de la misma, por ejemplo, en el desarro-llo o aceleración de la arteriosclerosis está aún pordilucidar. En los receptores de un TP, los triglicéridosy el colesterol LDL disminuyen, mientras que el HDLse incrementa.

Efecto del trasplante de páncreas en lascomplicaciones secundarias crónicas

No existen estudios prospectivos o aleatorizados quecomparen los resultados de la terapia insulínica in-tensiva y el trasplante de páncreas; sin embargo, lanormalización de la glucemia, de forma acorde a loestablecido en el DCCT, podría tener un efecto bene-ficioso en las complicaciones crónicas de la DM1.En relación con la nefropatía, está demostrado queexiste un beneficio estructural manifiesto por la dis-minución de la masa mesangial en los pacientes quereciben un TP combinado y en los riñones nativos delos receptores de un injerto pancreático aislado. Me-jorías en la velocidad de conducción de las termina-ciones motoras y sensitivas han sido demostradascon reversión parcial de la neuropatía al cabo de los10 años. La esperanza de vida de los pacientes coninsuficiencia autonómica se ha incrementado de for-ma significativa y de forma global, la calidad de vidamejora objetivamente. No se ha observado, sin em-bargo, regresión de la retinopatía o de los trastornosmotores gástricos. El papel del trasplante de páncreassobre la macroangiopatía diabética aún está siendoestudiado.

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