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TRANSTORNOS DEL MOVIMIENTO
Rosa Pérez Velasco
Declaro no tener conflicto de intereses, ni haber recibido emolumento alguno.
Ante la pérdida de función nigroestriatal y alteraciones en los circuitos neuronales estriato nigral, cortical y tálamo cortical en los transtornos del movimiento, se ha intentado con la imagen funcional, detectar la disminución de tranportadores presinápticos de dopamina, y los receptores postsinápticos,
con el empleo de distintos radiofármacos y con RNM funcional, incluso en estadios clínicos premotores.
También detectar la evolución del almacenaje de dopamina en estriado y la pérdida neuronal en s. estriatonígrico.
-Radiofármacos SPECT: FP-CIT- I-123, el mas usado
I-123 MIBG
IBZM-I-123 (receptores D-2)
- « PET: F-18-Dopa, C-11-Raclopride
(receptoresD1,D2)
También se ha estudiado los sistemas serotoninérgico, adrenérgico y colinérgico.
PET con FDG, FDDNP-F-18 y C-11 –PIB tienen un papel limitado en trastornos del movimiento, pueden ser de ayuda.
PET tiene mayor resolución espacial y S. que SPECT, que es mas barato y accesible.
PET requiere menor tiempo de adquisición y se evitan fácilmente movimientos del pac.
La FDOPA PET mide la decarboxilasa y densidad de las terminaciones nerviosas dopaminérgicas.
Está claramente disminuída en la E.P. y en otros trastornos parkinsonianos.
La RNM f. detecta la presencia de hemoglobina deoxigenada, que interacciona con las moléculas de agua que rodean los vasos sanguíneos, produciendo un cambio de la señal de protones, que depende de la oxigenación de la sangre: BOLD.
Se piensa que puede elucidar la arquitectura funcional del cerebro, y refleja la conectividad anatómica y/o funcional a través de las regiones cerebrales.
Todavía no se ha aplicado sistemáticamente en la E.P.
El temblor no correlaciona bien con los déficits dopaminérgicos y tampoco-directamente – las alteraciones de la marcha.
La hipofunción colinérgica cortical y talámica, mas que la denervación, correlaciona bien con el riesgo de caídas.
Esta reducción no es uniforme en el estriado, siendo menor en caudado, luego en putamen anterior y mas reducida en el posterior.
No es simétrica, con mayor alteración en lado contralateral al comienzo de los síntomas motores.
La alteración correlaciona mejor con la bradicinesia y en menor medida, con la rigidez, marcha y expresión facial.
Con PET-FDG en la E.P. hay un patrón relativo que tiene aumento metabólico pálido-talámico y pontino, y reducción relativa en córtex premotor, área motora suplementaria y región asociativa parietal.
Distingue entre E.P.-sanos, y entre E.P. y parkinsonismos atípicos,
visto también con O-15-agua-PET(flujo) o con TC-ECD-SPECT, sobre todo en pac. no tratados.
Este patrón relativo PET FDG en la E.P. correlaciona con la escala motora UPDRS, con bradicinesia , rigidez, y menos con el temblor.
Este patrón se incrementa con el tiempo, en asociación con la alteración motora y el descenso en la función dopaminérgica putaminal.
También es asimétrico, pero los datos obtenidos de función dopaminérgica con F-DOPA, no son intercambiables.
Se ha visto mejoría de este patrón con FDG en la E.P., tras la estimulación profunda del n. subtalámico.
También hay un patrón FDG en pacientes con E.P. y predominio tremórico, tomado en baseline con temblor presente y con estimulación de alta frecuencia(temblor suprimido) del n. ventral del tálamo.
Está en discusión si hay reducción en la conectividad funcional en pac. con E.P. no tratada, sin embargo se ha detectado en ellos, aumento de conectividad entre el n.subtalámico y regiones corticales motoras ( hay diferencias de lugar de conexión entre pac. con predominio tremórico y los de predominio motor.)
Esto sugiere que el temblor resulta de interacciones anormales entre los n. basales y el circuíto cerebelo-tálamo-cortical.
El tto. con Levodopa es muy efectivo, pero si se prolonga, produce complicaciones motoras y no motoras.
Se producen discinesias por sobreactividad de las conexiones estriatales, aunque su fisiopatología es mas compleja, afectando al sistema nigroestriatal pre y post sináptico.
Con C-11-Raclopride PET se ve niveles mas altos de dopamina post-sináptica en pacientes con discinesias 2ªs al tto. (disminución recaptación).
Hay disminución de captación de C-11-diprenorfina (marcador de receptores de opioides) en estriado, tálamo y cíngulo anterior respecto a pac. sin discinesias.
Mejor tratar la E.P. con agonistas dopaminérgicos como el Ropirinol que tiene menor incidencia de discinesias y se ve menor disminución de captación de F-Dopa en putamen.
Tras tto efectivo con L-dopa se ve disminución de la captación anormal aumentada de FDG, pero aumenta el flujo en los n. basales(O-15-Agua).
Esta disociación flujo-metabolismo se produce en el putamen y zona dorsal del puente, en pac. con discinesias, por aumento exagerado de respuesta microvascular a las monoaminas.
En la E.P. la FDG muestra disminución metabólica frontal y occipital, tengan o no deterioro cognoscitivo.
Hay un patrón (FDG) relativo a la capacidad cognoscitiva en la E.P. caracterizado por reducción metabólica en áreas de asociación frontales y parietales y aumento en vermis cerebeloso y n. dentado.
Según se afecte mas lo cognoscitivo, lo afectivo o lo motor, varía el patrón metabólico.
Solo el patrón relativo a E.P. correlaciona con el descenso en la función dopaminérgica estriatal, aunque el patrón relativo a la capacidad cognoscitiva, también evoluciona negativamente con el tiempo, y no responde al tto con L-Dopa o DBS.
La estimulación subtalámica(DBS) parece aumentar la capacidad comprensiva de aprendizaje, y el tto. con L-Dopa, no.
La L-Dopa suprime la normal deactivación que debe suceder en el córtex ventromedial prefrontal durante el aprendizaje de secuencias motoras.
En la E.P. hay disminución de la capacidad ejecutiva, incluyendo córtex prefrontal medial , córtex cingular posterior, precúneus y corteza lateral temporal y parietal, como se ve en PET con trazadores de flujo.
Parece haber relación entre las memorias visual y verbal, y la captación de F-Dopa en caudado.
En la E.P. con demencia hay mayor pérdida de actividad en caudado, y menor actividad prefrontal dorsolateral y ventral medial, con disminución de capacidad de aprendizaje, que correlaciona con la captación en caudado, pero no en putamen.
En la E.P. hay un claro descenso de neurotransmisores.
Estudios post mortem reportan evidencia de disfunción colinérgica en tálamo, estriado y áreas corticales.
Varios trazadores se usan para detectar receptores de acetilcolinesterasa, nicotínicos-muscarínicos de acetilcolina,
y de sus trasportadores vesiculares.
La acetilcolinesterasa está disminuída, mas si hay demencia.
Este decline comienza pronto y va aumentando con el curso de la enfermedad, y no correlaciona mucho con la duración y severidad de los síntomas motores.
Los receptores nicotínicos de Acetilcolina están aumentados en E.P. con demencia, y en la D.C.Lewy, en occipital, en probable relación con alucinaciones visuales.
Se deduce que la disfunción colinérgica cortical juega un rol en el deterioro cognoscitivo en la E.P.
Se asocia L-Dopa con Carbidopa y se mejora la tolerancia a la L-Dopa.
En fase de investigación: trasplante de células dopaminérgicas y la infusión intratecal de factores de crecimiento neurotrófico, sin suficiente eficacia demostrada hasta hoy.
El decline de la actividad dopaminérgica en putamen medido con F-Dopa, sigue una exponencial descendente en el tiempo, con caída rápida al comienzo, y mas lenta posteriormente, y no es igual en la E.P. de predominio tremórico que en la rígido-acinética.
Los pac. tremóricos tienen menor decline cognoscitivo y mas lento deterioro motor, con mas lenta pérdida de captación en caudado.
El tto. protector podría modificar la captación en estriado a largo plazo, en mas o en menos, y enlentecer la progresión de la enfermedad, que es variable según sujetos.
Daño en el tálamo impacta en la capacidad cognoscitiva y en la percepción.
Esta estructura interactúa íntimamente con el girus cingular anterior, y la alteración de las conexiones entre corteza, estriado y tálamo, normalmente modulada por dopamina.
La disminución de captación en caudado tiene una correlación estadísticamente significativa con la captación de F-Dopa en Girus cingular anterior y en tálamo.
Esta disminución de actividad dopaminérgica en regiones fronto-estriatales está asociada con el enlentecimiento de los procesos cognoscitivos en la E.P., aunque no implique causalidad necesariamente.
La captación de F-Dopa no es estrictamente específica de las células dopaminérgicas, incluye también regiones con bastante concentración de neuronas nor-epinefrinérgicas y serotoninérgicas, sistemas que también están degenerados en la corteza en la E.P.
Hay autores que cuestionan la validez de la cuantificación de la F-Dopa en corteza, por la pequeña diferencia entre señal-ruido.
La progresión del deterioro cognoscitivo en la E.P. es probablemente multifactorial, envuelve varias áreas corticales y sus conexiones, lo que explicaría la pobre respuesta de los síntomas cognoscitivos al tto. con L-Dopa, en pac. con enfermedad avanzada.
Tratamientos ablativos y de estimulación neuronal:
Palidotomía, subtalamotomía, y estimulación profunda de alta frecuencia del NST, esta última mas efectiva, reversible y con menos complicaciones.
El tto. protector parece tener mas efecto, cuanto menor tiempo haga del inicio de los síntomas.
Los resultados del trasplante alográfico de tejido mesencefálico ventral fetal experimentado durante 20 años, ha tenido resultados variables y sus méritos han sido cuestionados.
Hoy se conoce mas los mecanismos implicados en la enfermedad y se han propuesto ensayos clínicos europeos-TRANSEURO-, con especial atención al número y tipo de células transplantadas-dopaminérgicas-serotoninérgicas-, colocación de éstas y cuidadosa selección de pacientes y tipos de E.P.
Se trata de reinervar el estriado denervado.
Se ha realizado ensayos clínicos PET con F-Dopa (con neuroblastos de rata) para valorar la supervivencia de los implantes y el crecimientos de las neuronas transplantadas.
No todos los pac. transplantados tienen mejoría clínica substancial, quizás debido a diferentes criterios en el lugar a situar el implante, tiempo de evolución, tipo, edad del tejido donante, diferentes inmunoterapias previas etc.
Había que hacer un estudio placebo a doble ciego sin toma previa de inmunosupresores, valoración de la mejoría por el propio paciente y objetivación de datos con PET-F-Dopa y UPDRS.
La supervivencia del tejido transplantado y su crecimiento se valoró con F-Dopa PET y datos postmortem.
Los pacientes jóvenes notaron mas mejoría que los mayores.
Hubo discinesias inducidas por el tejido transplantado en 15% de los 33 pac. sobre 60 años, con fluctuaciones severas previas on-off y discinesias por L-Dopa antes de la Q.
Hubo buena correlación entre la captación de F-Dopa en el sitio del implante con captación en descenso en el resto (putamen versus caudado y estriado ventro-rostral)
Hay discordancias entre los distintos ensayos clínicos , por distintos: estadios UPDRS, nº de donantes, tiempos de seguimiento, que impide ver efectos tardíos.
Por tanto los resultados no son concluyentes.
Hay efectos adversos alrededor del implante por la microglía que puede inflamarse, y la presencia de c.de Lewy que conduce a disfunción.
La s. negra ventrolateral proyecta sus vías sobre el putamen
y la dorsomedial sobre el caudado.
En la E.P. el decline de captación de F-Dopa en las subregiones del estriado es distinto, con un ritmo de caída rápida en estadios tempranos de la enfermedad, y mas lenta posteriormente.
La mayor preservación de la captación en caudado se atribuye a relativa conservación de la zona dorsomedial de la s. negra, y mayor afectación de la ventrolateral.
El ritmo anual de descenso de captación de F-Dopa es de un 8.3 -12.5% anual en putamen , y un 3.5-9.5% en caudado.
En sanos es menor de 1%.
Aunque el tto. con L-Dopa no influye a corto plazo en la cuantificación de la captación estriatal de F-Dopa, sí puede influir en los ritmos de decline (K) a mas largo plazo.
Tanto el Spect- ioflupano como la F-Dopa PET tienen mala correlación con los temblores y buena con la bradicinesia, expresión facial y síntomas axiales(rigidez).
Se ha hecho programas automáticos de cuantificación de la captación estriatal de Spect-ioflupano con template relacionado con personas sanas, y también con F-Dopa PET, hallando la relación entre las distintas subregiones de los n. basales, con el occipital (SOR).
Se ha hecho SOR y K (influx de F-Dopa en estriado entero, entre los 15 a 90 min) en sanos y en pacientes con enfermedad temprana no medicados, y parece haber clara diferencia entre ambos, mas en putamen posterior que recibe proyecciones de la zona ventrolateral de la s. negra, la mas afectada.
Hay autores que realizan SOR y K (influx) de F-DOPAseparando putamen anterior y posterior (mas afectado).
Previamente al inicio del estudio se dio 150 mgr. de Carbidopa para bloquear la decarboxilación periférica de la F-Dopa.
Las Rois son dibujadas sobre la RNM y pasadas después al PET.
La imagen para SOR es la obtenida durante 15 min., a los 75 post inyección.
La K se obtuvo sobre la secuencia entre los 15 y los 90 min.(PATLAK) que representa la decarboxilación de la F-Dopa y su almacenamiento como F-Dopamina, refejando la función dopaminérgica presináptica.
Los valores de SOR y K fueron significativamente masbajos en los pacientes con E.P. que en los controles sanos.
El valor en el putamen fue mas bajo y mas severo en el contralateral al comienzo de los síntomas.
El SOR en putamen fue 18-31% menor en E.P. que en sanos, y K un 33-64%.
Un 5.6% de pac.(89) con E.P. tuvo una captación de F-Dopa dentro del rango de los controles sanos en putamen, homo y contralateral (SWEDD, que en series grandes supone un 11-15% de pac. con E.P. clínica, en «follow up», y en parkinsonismos 2ºs).
• FIGURE 8. 11C-PK11195 PET scans of healthy subject and PD patient. Mild microglial activation is seen in thalamus of healthy control, whereas significantly raised activation is evident in midbrain and striata of PD patient. (Courtesy of Alex Gerhard.)
F-18-florbetapir. (amiloide)
C-11-DTBZ
VMAT2.- transportadores
monoaminas estriatales vesiculares
F-18-Dopa
AADC.-
Aminoacid decarboxilasaFDG
Se ha propuesto recientemente para detectar la E.P. en las etapas mas tempranas:
*Las anomalías de señal en la substancia negra y el tracto olfatorio determinadas por DTI (imagen tensor de difusibilidad de moléculas de agua, parámetro de integridad del tejido cerebral determinado con template estadístico)
*Anisotropía fraccional (parámetro de integridad de las fibras neuronales)
*Sonografía transcraneal (ecogenia).
La ecogenia de la s. negra aumentada y los cambios en la difusión de ésta y del tracto olfatorio, se han correlacionado con las escalas clínicas motoras, escalas de olor y captación de F-Dopa putaminal (PET).
La DTI aumentada en los pac. con E.P. en s.negra y tracto olfatorio correlaciona significativamente con la captación de F-Dopa en putamen.
También la hay entre la difusibilidad en s. negra y UPDRSy entre captación de F-Dopa en putamen y escala de olor.
Ultrasonografía transcraneal (ventana temporal) en la E.P. : S.negra del mesencéfalo con hiperecogenicidad (derecha), y normal en sujeto sano (izda.)
Estos autores dicen haber hallado una asociación significativa entre el aumento de la señal de difusibilidady el descenso de captación de F-Dopa, lo que indica degradación de la microestructura de la s. negra y tracto olfatorio, paralelo a la disfunción dopaminérgica putaminal en la E.P.
Aumento de DTI en S. negra se acompaña de disfunción motora (UPDRS).
Dicen que DTI puede ser en el futuro un marcador de progresión de la enfermedad y ayudar a modificar terapias.
No hubo correlación entre la K en caudado y putamen con F-Dopa y valores de anisotropía fraccional y sonografía transcraneal en s. negra.
Tampoco entre anisotropía en s. negra y parámetros de alteración motora y olfatoria.
Los diferentes resultados según autores pueden deberse a distinta metodología empleada, a problemas de volumen parcial de las rois y a la distinta resolución de los sistemas empleados.
En estudios postmortem el aumento de ecogenia de la s.negra en la E.P. parece ser debida a depósitos de hierro en el tejido.
Actualmente se está realizando estudios con D.W. Difusión-MRI con tractografía y con ligandos PET, como C-11-PHNO (agonista de receptores D-2 y D-3 {+ de D-3}) y con C-11-Raclopride (antagonista D-2, D-3), para estudiar la conectividad de la neurotransmisión, cuantificando la dopamina endógena tras administración de D-anfetamina.
Dividen el estriado en subregiones funcionales –caudado, putamen y n. accumbens, que es la región ventral del estriado - según conectividad determinada con RM difusión y tractografía(probabilística).
Determinaron de forma individual las conexiones córtico-estriatales, y las subdivisiones funcionales estriatales se aplicaron a los datos de neurotransmisión del PET, con posterior cuantificación de la liberación de dopamina, tras administrar D-anfetamina.
Se obtuvo PET basal y post anfetamina con ambos ligandos (C-11-PHNO-agonista receptores D2 y D3 y C-11-Raclopride, antagonista).
Todas las conexiones corticales contribuyen en distintos grados a las proyecciones córtico-estriatales.
Las proyecciones del lóbulo frontal son dominantes- 82% aproximadamente-en el volumen estriatal.
Las proyecciones ejecutivas ocupan gran parte del estriado y este hallazgo contradice el concepto de que esta estructura es fundamentalmente una región funcional motora.
Habría superposición de conexiones a través del estriado, integrando información entre funciones, siendo la ejecutiva la que orquestaría la selección y planificación de la acción.
El C-11-Raclopride (antagonista D-2, D-3) es menos sensible que el C-11-PHNO (agonista D-3) en detectar la disminución de reservas de dopamina tras la toma de anfetamina.
La subdivisión funcional del estriado es un método robusto para cuantificar la señal del PET.
Los mayores cambios observados en el estudio con PET fueron en estriado límbico, seguido por el sensorio-motor
y por el área ejecutiva.
Esto cuadra con los síntomas observados tras tomar D-anfetamina, que implica efectos físicos, psicológicos, aumento de concentración e incluso de la libido.
Dicen los autores que este método se puede usar para investigar la neurotransmisión y su organización neuroquímica y explorar sus complejas interacciones. Interesante en el campo de la psicosis.
Este método de conexiones funcionales de corteza y estriado, puede ayudar en el estudio de nuevos radiofármacos, incluso a planificar la Q de estimulación profunda(DBS), mejorando el tto. de varias patologías como el dolor, alteraciones del movimiento, TOC, depresión y adicciones.
Tienen un ATLAS probabilístico de la organización funcionaldel estriado (FSL software).
Gracias por la atención