TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y

RESPUESTA A FÁRMACOS

FARMACOLOGÍA

DR. JORGE PLASCENCIA ROBLEDO

OMAR EDUARDO CHÁVEZ ORTIZ

GEORGINA COBIÁN LINARES

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA

Proteínas de membrana que regulan la entrada de nutrientes esenciales y iones,

así como la salida de los desechos celulares, las toxinas ambientales y otros

productos xenobióticos

FUNCIONES DE LOS TRANSPORTADORES

Facilitadas Activas

• De equilibrio• No necesitan energía

• Requieren energía

SUPERFAMILIAS PRINCIPALES

ABC (ATP binding casette)Casete enlazador de adenosin trifosfato (ATP)

SLC(Solute carriers)

Acarreadores de solutos

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN LAS RESPUESTAS A

LOS MEDICAMENTOS

FARMACOCINÉTICALocalización principal Epitelio de:

• Regulan la distribución en los tejidos así como la absorción y eliminación de los fármacos:– Eliminación: trabajan junto con las enzimas

farmacometabolizantes para eliminar a los fármacos y sus metabolitos.

– Distribución: gobiernan la distribución especifica de fármacos a tejidos.

Funcionan como barreras protectoras en determinados órganos o tipos de células (Glucoproteína P barrera hematoencefálica).

FARMACODINAMIALos transportadores de membrana constituyen los objetivos de muchos medicamentos utilizados en la clínica:

Transportador objetivo Medicamento

Transportadores de neurotransmisores

Medicamentos administrados en el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos

SERT (Transportador de la Serotonina)

Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (antidepresivo

RESISTENCIA FARMACOLÓGICA

Los receptores de membrana tienen la función central en la resistencia a los fármacos:

• Contra el Cáncer

• Antivíricos

• Anticonvulsivos

TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS

Los transportadores de membrana regulan el contacto de las células con diversas sustancias (químicos, fármacos, etc.) mediante mecanismos de introducción y expulsión, por lo que tienen una función central en los efectos adversos que estas sustancias tienen sobre la célula.

Los transportadores de entrada y salida establecen la concentración plasmática e hística de los compuestos endógenos y xenobióticos y de esta manera pueden modificar los efectos

secundarios generales o locales de los fármacos

Las reacciones adversas de los medicamentos que son gobernadas por los transportadores de membrana pueden clasificarse en tres categorías:

1. Incremento de la concentración plasmática de un fármaco por aumento de la captación o secreción en los órganos encargados de la eliminación.

2. Aumento de la concentración de un fármaco en los órganos blanco por una mayor captación o una menor eliminación del mismo.

3. Incremento de la concentración plasmática de un compuesto endógeno cuando un fármaco inhibe la eliminación del compuesto endógeno a través del órgano eliminador o blanco.

Incremento de la concentración plasmática de un fármaco por aumento de la captación o secreción en los órganos encargados de la eliminación.

Aumento de la concentración de un fármaco en los órganos blanco por una mayor captación o una menor eliminación del mismo.

Incremento de la concentración plasmática de un compuesto endógeno cuando un fármaco inhibe la eliminación del compuesto endógeno a través del órgano eliminador o blanco.

MECANISMOS BÁSICOS DEL TRANSPORTE DE MEMBRANA

Mecanismos de transporte

Difusión pasiva Difusión facilitada Transporte activo

Tansporte activo primario

Transporte activo secundario

Existen 3 tipos

DIFUSIÓN PASIVA• No requiere de energía.

• Consta de 3 procesos:

1. División de la fase acuosa hacia la oleosa.

2. Difusión a través de la doble capa de lípidos de la membrana.

3. Repartición de la fase acuosa del lado opuesto.• Factores que determinan el movimiento en la difusión

pasiva:

• Liposolubilidad• Hidrosolubilidad• Peso molecular• Forma

Del soluto

DIFUSIÓN FACILITADA• No requiere energía

• El paso de los solutos a través de la membrana se facilita por la presencia de transportadores de membrana

• El paso de compuestos ionizados y no ionizados a través de la membrana plasmática sigue su gradiente de potencial electroquímico.

TRANSPORTE ACTIVO• Requiere energía

• Transporte de solutos en contra de sus gradientes electroquímicos.

• De acuerdo con la fuerza del estímulo se divide en:

• Transporte activo primario: se realiza mediante la hidrólisis de ATP (transportadores ABC)

• Transporte secundario: la transferencia a través de la membrana de un soluto (S1) en contra de su gradiente de concentracion es impulsada por el transporte de otro soluto (S2) de acuerdo con su gradiente de concentracion:

• Simportadores: transportan S1 y S2 en la misma dirección.

• Antiportadores: desplazan sus sustratos en direcciones opuestas

TRANSPORTE VECTORIAL• Es el transporte asimétrico a través de una capa única de

células polarizadas.

• Es importante la para la transferencia eficaz de los solutos a través de las barreras epiteliales o endoteliales.

• Transportadores tipo SLC regulan la entrada y salida de los fármacos.

• Transportadores tipo ABC gobiernan únicamente la salida unidireccional.

SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO

ABC (ATP binding casette)

Casete enlazador de adenosin trifosfato (ATP)

SLC(Solute carriers)

Acarreadores de solutos

• Transportadores activos primarios: hidrolizan ATP y utilizan la energía para el transporte de membrana.

• 49 genes conocidos que codifican para proteínas ABC.

• 7 subclases o familias (ABCA – ABCG).

• Transportadores más conocidos:• Glucoproteína P (P-gp).• Regulador transmembrana de

la fibrosis quística (CFTR).

• Transportadores facilitados y transportadores activos secundarios (simportadores o antiportadores).

• 43 familias de SLC 300 transportadores.

• Transportadores más conocidos:• Transportador de la serotonina

(SERT).• Transportador de dopamina

(DAT).

MDR1 (ABCB1)

Hígado, riñon, intestino, BHE, BHP,

Función: Destoxificación de xenobioticos

Sustratos: Compuestos neutros o catiónicos con estructura voluminosa

Fármacos anticancerosos: Etopósido, doxorrubicina, vincristinaBloqueadores de los conductos de Ca2+: diltiazem, verapamiloInhibidores de la proteasa de VIH: indinavir, ritonavirAntibioticos/Antimicoticos: Eritromicina, ketoconazol Hormonas: testosterona y progesteronaInmunosupresoras: Ciclosporina, tacrolimusOtros: Digoxina, quinidina

MRP1 (ABCC1)

Universal, riñon, hematorraquídia.

Función: Secreción lecucitíca de leucotrieno

Sustratos: de características anfifílica cuando menos con una carga negativa neta.

Fármacos anticancerosos: Vincristina metotrexatoConjugados de glutatión: Conjugado de acido etacrinico con glutatión.Conjugados de glucurónido: 17 B-D estradiolConjugados sulfatados: estrona 3 sulfatoInhibidores de la proteasa de VIH: SaquinavirAntibióticos: GrepafloxacinaOtros: folato, GSH, glutatión oxidado

MRP2 (ABCC2)

Hígado, riñon, intestino, BHP

Función: excreción de glucuronido de bilirrubina y GSH en la bilis

Sustratos: Anfifílico cuando menos con una carga negativa neta

Fármacos anticanceroso: Metotrexato, vincristinaConjugados con glutatión: conjugado de acido etacrinico con GSHConjugados de glucurónido: 17 B-D estradiolConjugados sulfatados de sales biliares: sulfato de taurocolatoAniones organicos anfipáticos: estatinas, antagonistas receptores de angiotensina II, termocaprilatInhibidores de la proteasa de VIH: indinavir, ritonavirOtros: pravastatina, GSH, glutation oxidado

MRP3

Hígado, riñon, intestino

Características: anfifilica cuando menos con una carga negativa neta (los conjugados de glucuronido constituyen mejores sustratos que los conjugados de glutation.

Fármacos anticancerosos: etoposido, metotrexatoConjugados con glutation LTC4: Conjugados de 15 desoxidelta-prostaglandinas J2 con glutation Conjugados de glucurónido: Glucurónido de 17B D estradil, de etopósido, morfina, paracetamol.Conjugados de sulfato de sales biliares: Sulfato de taurocolato, Sales biliares: glucocolato, taurocolato, Otros: folato, leucuvorín

MRP4Riñon, próstata, pulmones, páncreas, barrera hematoencefalica y hematorraquidea.

Se desconoce su función

Con sustratos análogos de los nucleótidos

Fármacos anticancerosos: 6-mercaptopurina, metotrexatoConjugados con glucuronido: glucuronido de 17 B-D estradiolConjugados sulfatados: Dehidroepiandrotestosterona sulfatada.Nucleotidos cíclicos: cAMP, cGMPFármacos antivirales: adefovir, tenerfovirAntibióticos: cefazolín, ceftizoximaOtros: Folatos, leucovorín, taurocolato

MRP5

Universal

Se desconoce su función fisiológica

Sustratos: análogos de nucleótidos

Fármacos anticancerosos: 6 mercaptopurina

Nucleotidos cíclicos: cAMP, cGMP

Inhibidores de la proteasa de VIH: Adefovir

MRP6

Hígado, riñon,

Fármacos anticancerosos: doxorrubicina, etopósido

Se desconoce su función fisiológica

BCRP

Hígado, riño, barrera hematoencefalica.

Función fisiológica: transporte/ metabolismo normal de grupo hem durante la maduración de los eritrocitos

Fármacos anticancerosos: metotrexato, mitoxantrona, análogos de la camptotecina, topotecano.

Conjugados de glucurónido:4 metil lumbeliferona, y de 17 BD estradiol

Antiobioticos: nitrofurantoína, fluoroquinolonas

Estatinas: Pitavastatina, rosuvastatina.

MDR3, BSEP, ABCG5

Se encuentra en el hígado y intestino.

1.- Excreción de fosfolípidos en la bilis/ sustratos: fosfolípidos

2.- Excreción de sales biliares en la bilis / sustratos: sales biliares

3.- Excreción de fitoesteroles en la luz biliar e intestinal /: fitoesteroles

PROPIEDADES DE LOS TRANSPORTADORES ABC

EN RELACIÓN CON LA ACCIÓN

FARMACOLÓGICA

DISTRIBUCIÓN HÍSTICA DE LOS TRANSPORTADORES ABC RELACIONADOS CON FÁRMACOS

Eliminación presistémicaExcreción vectorial en orina y bilisTransportadores ABC: C. polarizadas del epitelio

MDR1 (ABCB1), MRP2 (ABCC2), BCRP (ABCG2)Función: Expulsar xenobioticos (fármacos orales)MRP3 (ABCC3)

MDR1, MRP2 Y MRP4 (ABCC4): Membrana con borde de cepillo del epitelio renal

MDR1 Y MDR2 Y BCRP2: M. canicular biliar en hepatocitos

MRP3 Y MRP4: M. sinusoidal en hepatocitos

MDR1 y MRP4: Lado hemático de cel. endoteliales o epiteliales evitando el paso de tóxicos

Barrera HMC:MDR1 y MRP4

Lado luminal de capilares encefálicos

LCR: MRP1 y MRP4

Lado basolateral del epitelio del plexo coroideo

Barrera HMT: MRP1 células de Sertoli

Humanos y ratones

Barrea Hematoplacentaria; MDR1, MRP2 y BCRP en lado materno

MRP1 en el lado fetal antiluminal de los trofoblastos

ESPECIFICIDAD PARA SUSTRATOS DE LOS TRANSPORTADORES ABC

Los sustratos de MDR1 y ABCD1 tienden a compartir estructura planar hidrófoba con radicales neutros o con carga +. CYP3A4 comparte algunos sustratos

Son compuestos distintos estructural y farmacológico

MDR1 y CYP3A4: protegiendo de reabsorción intestinal de xenobioticos

CYP3A4

El tiempo que el fármaco permanece en intestino se prolonga para el metabolismo

FAMILIA MRP/ABCC ( MRP1,2,3,4,5) C Y F

Con sustratos :Aniones

orgánicos

Comparten Sustratos similares

Conjugados de glutatión

(MRP3) y glucuronido

Sulfatos de sales biliares, aniones

orgánicos de naturaleza

anfipatica (-)

Medicamentos neutros, alcaloides

de vinca y antraciclinas

Trans. Glutatión reducido

MRP3: S. biliares monovalentes, se

expresan lado sinusoidal y se

induce en presencia de colestasis

Consiste en el flujo retrógrado de S. biliares toxicas y glucuronidos de

bilirrubina circulación

MRP4: Moléculas –

6-mercaptopurina, metotrexato,

Adefovir

Furosemida, ticlorotiazida

MRP5: análogos de nucleótidos, VIH

MRP6: Seudoxantoma

como p. ej

BCRP/ABCG2

Fármacos anticance

rosos

Topotecano, flavopiridol, metotrexano

Fármacos y

hormonas

Sulfato de estrógeno

AntibióticosNitrofurantonía y fluroquinilona

Estatinas y compuestos

tóxicosPitavastina, rosuvastina,

PhIP, feoforbida

ACTIVIDAD FISIOLÓGICA DE LOS TRANSPORTADORES ABC

Alteración del transportador

Sustrato Manifestación/consecuencia

MDR1 Ivermectina, vinblastina Resistencia disminuida al fármaco

Mrp1(-/-) Etoposódico Hipersensibilidad, respuesta a inflamación reducida por AA

MPR2 y Sx Dubin Jonhson Ictericia, excreción biliar deficiente de glucorónido de bilirrubina

Mrp4 Adefovir, tiopurina Daño en medula ósea, timo, intestinos y en células progenitoras mieloides

BCRP Fenoforbida Hipersensibilidad, mayor cantidad de protoporfiria en eritrocitos

BSEP, Acepta ácidos biliares , proporcionan fuerza osmótica para el flujo de bilis

Colestasis intrahepatica familiar progresiva, closporina A, inducida por farmacos

Reducir

Modula la transducción de señales por salida

activa de cAMP y cGMP

Sensibles a diarrea secretora por CFTR y mayor umbral de dolor

TRANSPORTADORES ABC EN LA ABSORCIÓN Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

MDR1, digoxina

Rifampicina induce MDR1, reduce Digoxina

70% en riñones. Fármaco de sonda

Inhibidores de MDR1: quinidia, verapamilo

Disminuye excreción

renal

Los fármacos con un margen terapéutico, como digoxina,

ciclosporina, tacrolimús, se deben prescribir con precaución cuando

es probable que surjan interacciones entre fármacos

derivados de MDR1MRP2 y BCRP, OATP. Se

expresan en la membrana canicular y en cepillo

Distinguir entre las actividades de transporte biliarr y la contribuciòn

de los OATP.

• Porción basolateral (enterocito) y m. sinusoidal

• Media la absorción intestinal. Media la salida sinusoidal en hígado

• Disminuye la eficacia de la Ex. Biliar, ex de conjugados de glucuronidos

MRP3

• Sustratos son transportables por OATP (1 y 3) en la membrana BL de riñones

• Sinergia, ocurre transporte direccional

• La secreción tubular renal puede disminuir el proceso de captación de superficie BL.

• La difusión de MRP4 aumenta concertación renal, pero no en

• sangre

MRP4

VARIACIÓN GENÉTICA EN LOS TRANSPORTADORES DE MEMBRANA: REPERCUSIONES EN LA RESPUESTA CLÍNICA A LOS FÁRMACOS

Alteración en transportadores

SPN y la caracterización celular de las variantes de transportadores

SLCO1B (OATP1B1), pravastina, hipercolesterolemia . Simvastatina

SLC22A en depuración renal de metformina

TRANSPORTADORES QUE INTERVIENEN EN LA FARMACOCINÉTICA: ELIMINACIÓN (METABOLISMO, EXCRECIÓN, HÍGADO Y RIÑONES

Transportadores

hepáticos

SLC en BLMediante transporte facilitado o

activo en M. BL

secundario

Aniones orgánicos

Fármacos, leucotrienos, bilirrubinas

Cationes orgánicos y

sales biliares

ABC, transporte ATP (hidrolisis)

MRP2, MDR1, MDR2, BCRP,

BSep

Regulan la salida de fármacos ,

metabolitos, S. biliares,

fosfolípidos

MATE1 (multidrug and toxina extrusor familia),

m. canicular de hepatocitos

T. Antiparalelo de cationes –protones,

funciona en salida de cationes orgánico

El factor que determina la depuración sistémica de muchos fármacos es la captación de los mismos seguida por su metabolismo y excreción en el hígado.

Diversos transportadores de entrada y salida

Transporte vectorial

desde sangre a bilis

OATP-MDR2

(entrada-salida)

Es importante para establecer la exposición de la sangre circulante y

el hígado al fármaco

¿La captación más importante que el metabolismo?

Transportadores hepáticos que funcionan en la

captación y salida de fármacos mediante

la membrana sinusoidal y salida a bilis por membrana

canalicular

Veamos ejemplos

INHIBIDORES DE LA REDUCTASA DE HMG- COA

Estatinas biosíntesis de colesterol (hígado) N. séricos de colesterol

Musculo liso

• Simvastatina, lovastatina

Profármacos inactivos con

anillos de lactona

• Pravastatina, fluvastatina, cerivastatina

• Hidrofilicas y poco permeables, no obstante, son sustratos para transportadores de entrada a la circulacion enterohepatica

Acida abierta biológicamente

activa

• Ayuda de forma sincronica ejercer su efecto farmacológico y causa menor escape a la circulacion evitndo que afecte a musculo liso

OATP1B1 y MRP2:

transporte vectorial

TEMOCAPRILO (INHIBIDOR DE ACE) Temocaprilat: metabolito activo

Temocaprilo, bisustrato: OATP y MRP2:

Enalapril, otros inhibidores de ACE,aumentara área bajo la curva plasmatica

Entre inhibidores de ACE, su

concentración plasmática estable.

IRINOTECANO (CPT-11) CLORHIDRATO DE IRINOTECANO

Precaución al administrarlo

CPT-11,

pasa a SN-38

Por carboxiesterasa

Conjugación con acido

glucuronico,

Son excretados por MRP2

La inhibición de la excreción biliar por MRP2 de SN-38 y su glucuronido y al

administrar probenecid

disminuye diarrea

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (HIPERTENSIÓN )

Actúa en receptores AT1, musculo liso vascular, túbulo proximal y medula suprarrenal

Para la mayor partes de estos fármacos , captación hepática y excreción es importante para su farmacocinetica

Telmisartán (captado por hepatocitos), olmesartán valsartán

OATP1B1, OATP1B3 y

MDR2, Importantes en excreción biliar

REPAGLINIDA Y NATEGLINIDA (ANTIDIABÉTICO)

Análogo de la

meglitidina

Se metaboliza

por CYP2C8 y CYP3A4

La captación hepática por transportador

es es importante

para su eliminación

SLC01B1 (OATP1B1)

• Genotipo 521 CC, tienen alteraciones FC

Polimorfismo SLC01B1 521 T-C, ocasiona alteraciones en su FC

FEXOFENADINA

Antihistamínico antagonista de los receptores H1

Captado por hígado por OATP1B1 y OATP1B3

Se excreta en bilis por MRP2, BSEP

Pacientes con polimorfismos en SLC01B1 521 T-C muestran alteraciones en su farmacocinética

BOSENTANO

Antagonista de la entotelina. Utilizado para HAP

Captado por OATP1B1 y OATP1B3 y es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4

La determinación hepática mediada por transportadores puede ser determinante en la eliminación de bosenteno y la inhibición de la captación hepática por ciclosporina A, rifampicina y sildenafil lo cual puede afectar a su farmacocinética.

INTEGRANDO INFORMACIÓN…

Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismos.

Así que la captación hepática mediada por ellos quizá constituye la causa de las interaciones entre los fármacos que son captados de manera activa por el hígado y metabolizados o excretados en bilis.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS QUE COMPRENDEN CAPTACIÓN HEPÁTICA MEDIADA POR TRANSPORTADORESCERIVASTATINA (INHIBIDOR DE LA REDUCTASA HMG-COA)

Captada por: OATP1B1

Metabolizada por: CYP2C8,

CYP3A4

Aumenta 5 veces c.

plasmática con ciclosporina A

Interacciones entre fármacos

y su repercusiones farmacocinética

(no letales)

Ciclosporina A: Aumenta la

Plasmática de pravastatina, pitavastatina

AUC

Ciclosporina con estatinas, como simvastatina y

lovastatinaReguladas por

CYP3A4

Gemfibrozilo, su

glucuronido,

La concentración hepática de glucuronido, es mayor que la plasmática, por la

captación activa, por transportadores y la

formación intracelular del conjugado

Aumentado la c. plasmática de cerivastatina

Inhibidor de Enzimas. Metabólicas en alta concentraciòn, en

hepatocitos por Transporte Activo , las Enzimas se

inhibirán por la concentración alta del

inhibidor

Inhibe

CONTRIBUCIÓN DE TRANSPORTADORES ESPECÍFICOS A LA CAPTACIÓN HEPÁTICOS DE

FÁRMACOS

Estudio in vitro ovocitos de Xenopus laevis, inyección de cRNA, se estimula la expresión de transportador y se compara con controles

Para entender la importancia de transportadores de fármacos es necesario comprender su importancia en la eliminación del fármaco. (CYP)

OTRO MÉTODO. COMPUESTO DE REFERENCIA PARA TRANSPORTADORES ESPECÍFICOS

Compuestos de referencia, compuestos deben ser sustratos específicos para determinado transportador.

La contribución del transportador especifico puede calcularse tomando en cuenta la captación de los compuestos estudiado y los compuestos de referencia de los hepatocitos que se expresan en el transportador.

Captación de los compuestos de

referencia en los hepatocitos y las

células que expresan los

transportadores respectivamente

Representan la captación de los

compuestos estudiados en los

sistemas correspondientes

¿Qué tanto OATP1B1, OATP1B3 a la captación hepática?

Se utiliza 3- sulfato de estrona y octapeptido de colecistocinina como compuestos de referencia

Otra forma es usar 3 sulfato de estrona como inhibidor de OATP1.

La diferencia en la eliminaciòn por captaciòn del compuesto estudiado en hepatocitos en ausencia y en presencia es la captaciòn hepatica.

TRANSPORTADORES RENALES, TÚBULO PROXIMAL(SUSTRATOS; ANIONES Y CATIONES ORGÁNICOS)

• Entendimiento de vías secretoras (micropunción, cultivos y vesículas aisladas de la membrana plasmática renal

• bloqueos genéticos

• bloqueos genéticos

TRANSPORTADORES DE CATIONES ORGÁNICOS. P. EJ.

Colina, n-metilnicotinamida, dopamina

Cimetidina, ranitidina, metformina, procainamida y

N-acetilprocainamida, nicotina

Traspaso,(p.ej. Secreción) ocurre así:

Porción baso lateral de la

membrana hacia la sangre

Pueden ser Hidrófilos o hidrofóbicos

Porción apical de la membrana

hacia la luz tubular

Familia 22 de SLC

OCT, transporte por Gradiente electroquímico

• Intercambio de protones-cationes-

orgánicos electroneutros

• MATE (multidrug and toxina extrusor

familia), que se encuentran en la M.

tubulo proximal, transportan cationes

organicos hidrofilicos de la

celula tubular a la luz

Debido a

A estos se le suman los OCTN, transportadores de cationes organicos nuevos.

OCTN1 y OCTN2, que se encuentran en la membrana apical, funcionan secreciòn de cationes y de carnitina

Modo recaptaciòn:Funcionan como cotransportadores de Na+ y dependen del gradiente de Na+, dirigido hacia el interior creado por la Na+ K+ ATPasa para transladar la carnitina desde la luz tubular a la célula.

Modo secretor: Funcionan como intercambiadores de protones-cationes organicos,:Los protones se desplazan del la luz tubular al citosol, y los cationes haran lo contrario.EL gradiente de protones persiste por SLC9 que intercambian Na+/H+

OCT2 (SLC22A2), ORGANIC CATIÓN TRANSPORTER 2

Localización Células epiteliales, túbulos proximales en riñon, piel, placenta, plexo coroideo.

Sustratos endógenos Creatinina, acidos biliares, acetilcolina, neurotransmisores monoaminas: dopanima, noraepinefrina, epinefrina, serotonina e histamina

Sustratos experimentales

Cimetidina, N-Metilpiridinio (MPP), Tetraetilamonio (TEA)

Sustratos de fármacos

Metfmormina, pindolol, procaidamina, propanolol,

Inhibidores Rifampicina, ritonavir, quinida

Procaidamina/cimetidina: dismunuyo

42%Metformina/cimetidina:

28%

OCT3(SLC22A3) ORGANIC CATION TRANSPORTER 3

Localización: Membrana basolateral en trofoblastos en placenta, m. sinusoidal en hígado, túbulo proximal y neuronas( hipocampo e hipotálamo)

Sustratos endógenos: Los metabolitos: creatinina, L-carnitina, colina, guanidina,

Los neurotransmisores: acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina

Hormonas: corticosterona, progesterona, testosterona,

Sustratos experimentales: 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP), tetraetilamonio (TEA), N-metilnicotinamida

Sustratos de fármacos : Atropina, fenoxibenzamina, metformina, ranitidina, citalopram

Inhibidores: , , b-estradiol, rifampicina, quinidina

OCNT1 (SLC22A4), ORGANIC CATION/CARNITINE TRANSPORTER 1)

Localizacion Riñon, ileon, colon, bazo, corazón, musculo esquelético, glándulas mamarias, pulmón, próstata, piel, hígado fetal,.

Sustratos endógenos: Ergonotioneína, carnitina, aceltilcolina.

Sustratos experimentales TEA,

Sustratos de fármacos: Pregabalina, triotopio, quinidina, verapamilo, gabapentina

La entrada de cationes orgánicos aumenta con un pH alcalino, y aumenta la salida cuando hay una gradiente de protones hacia el interior

OCTN2 (SLC22A5) ORGANIC CATION/CARNITINE TRANSPORTER 2

Localización: Riñon, ileon, páncreas, corazón, espermatozoide, glandula mamaria

Sustratos endógenos: Carnitina

Sustratos experimentales: Carntina dependiente de Na, TEA, dependiente de transportadores Na

Sustratos de fármacos: Etoposido, cefaloridina, verapamilo, espironolactona

Inhibidores: Quinidina, ementine.

MATE1 Y MATE-K (SLC47A1 Y SLC47A2)

Cationes orgánicos hidrofilicos: metformina, cimetidina, topotecano, Aciclovir y ganciclovir.

TRANSPORTE DE ANIONES ORGÁNICOS: TÚBULO PROXIMAL

Xenobioticos: acidos débiles, pravastatina, captoprilo, p-aminohipurato (PAH) y toxinas: ocratoxina

Flujo de aniones organicos: OATs

Aniones organicos

hidrofilicos

En contra de un gradiente

electroquímico al citosol por

cetoglutarato alfa

Gracias tranportador

basolateral de Na+ dicarboxilo,.

Gracias a Na+-k+ATPasa

El transporte de los aniones OAT1

y OAT3 se esimulan por cetoglutarato

EL translado de sustratos a través de

este transportador puede estar mediado

por intercambio de cetoglutarato

OAT4 funciona durante la

reabsorción y no durante la

secreción de aniones organicos

OAT1 (SLC22A6) ORGANIC ANION TRANSPORTER 1

Localización: Riñon, túbulo proximal, membrana basolateral, y placenta

Sustratos endógenos: Nucleotidos cíclicos, prostaglandinas E2, acidos úricos, acido fólico.

Sustratos experimentales: Para-aminohipurato (PAH

Sustratos de fármacos: Adefovir, ciprofloxacino, metotrexato, pravastina

Inhibidores: Probenecid, novobiocina

OAT2 (SLC22A7)

OAT2 se expresa en la membrana basolateral de hígado y riñon.

Sustratos: paclitaxel, teofilina y zidovudina

Inhibidores: diclofenaco, ácido mefenámico, bumetanida y ciclotiazida

OAT3 (SLC22A8)

Localización: Riñon, túbulo, proximal, membrana basolateral, encéfalo, plexo coroideo, Barrera hematoencefalica

Sustratos endógenos: Prostaglandinas, acido urico, acidos biliares,

Sustratos experimentales Furosemida,, bumetanida

Sustratos de fármacos: cefaclor, ceftizoxima

Inhibidores: probenecid, novobiocin

OAT4 (SLC22A9)

Localización:

Sustratos endógenos: hormonas esteroides sulfatados Dehidroepi-androsterona sulfato y estrona-3-sulfato, prostaglandinas E2

Sustratos experimentales:

Sustratos de fármacos: tetraciclina, bumetanida, zidovudina, ketoprofeno, sliycilate y metotrexato)

Inhibidores: Cefalosporinas, cefamadol, piroxicam, captropil, pravastatina

OTROS TRANSPORTADORES DE ANIONES

URAT1: Tubulo proximal, reabsorción del urato: regulación puede ser transestimulado por los gradientes de Cl-.

NPT1: transportador de fosfato, túbulo proximal, y el cerebro. Transporta PAH, probencid, penicilina G..

MRP2: conjugado de glutation, a través de la m. canicular del hepatocito. En riñon, secretar conjugados glutationicos, compuesto grandes y voluminosos.

MRP4: Apical. T. proximal, Conjugado de glucuronido y glutation, metotraxato, antivirales, adefovir, tenofovir.

TRANSPORTADORES QUE PARTICIPAN EN LA FARMACODINAMIA: ACCIÓN FARMACOLÓGICA EN EL ENCÉFALO (SLC1 Y SLC 6) “OBJETIVOS DE FÁRMACOS”

Los neurotransmisores se encuentran en vesiculas presinapticas, con excepcion del Ach, son recapturados por neuronas pre-postsinapticas

La familia de SLC1 y SCL6 captan neurotransmisores. P. Ej. Acido aminobutirico, GABA, glutamto, serotonina, noradrenalina, y dopamina.

SCL6

NET

DAT

SERT

GAT1,2,3

Tienen 12 segmentos transmembran con un gran asa (bucle) con sitios de glucolisacion entre los segmentos 3 y 4

• SLC6: Depende del gradiente de Na+ para transportar activamente sustratos al interior.

• SLC6A: Regula la concentración y el tiempo que permanece los Neurotransmisores en la hendidura sinaptica.

GAT1,2,3GAT1: neuronas GABaergicas y presinapticas

Se expresa en neocorteza,

cerebelo, núcleos basales,

Tallo encefálico, medula espinal,

retina, bulbo olfatorio

GAT2: Se expresa en plexo coroide,

meninges, riñon e higado

GAT3: encefalo, células glia

GAT1 es el blanco de la tiagabina,

Aumenta la concentracion de

GABA en la hendidura sinaptica

En neuronas GABAergicas

GAT3 es el blanco de derivados de acido nipecòitco

NET

Se encuentra en SNC y SNP junto con T. cromafin de suprarrenales

Funciones: recaptaciòn supeditada por Na+ de noradrenalina y dopamina, asi como restringir la permanencia de la noradrenalina en la sinapsis e interrumpir su accion reservandola para su empaque ulterior.

Funciones : regulacion de memoria y estado de animo

Desipramina, inhibidor de NET

DAT

Encefalo en neurona dopaminergicas.

Se encuentra la tanto neuronas presinapticas , es màs abundante en hendidura sinaptica:

Función: es la recaptacion de dopamina

Estados de animo, comportamiento, gratificaciòn.

En ratones con bloque de DAT, la semivida de dopamina aumenta.

Los ratones mostraron hiperactividad, y trastornos del sueño

SERT

Se ubica en tejidos perifericos y en encefalo en m. axonales extrasinapticas .

Funciòn: Transporte de sustratos acoplado al Na+ y Cl-.

Sustratos: Son la 5-hidroxitriptamina, 3,4 metilendioximetanfetamina y fenfluramina.

Objetivo de : fluoxentina, paroxentina

BARRERAS HEMATOENCEFÀLICA Y HEMATORRAQUÌDEA, Y EL CRUCE DE FÀRMACOSBarreas: formadas células endoteliales y epiteliales (plexo coroideo)Glucoproteìna P: Transportador de salida (sangre).BCRP y MRP4 : limitan la penetracion de farmacos en la BHETambien se

encuentran: OATP1A4, OATP1A5

Median la captacion de lactamicos B,

PAH, antagonistas

de los receptores H2