Trascripción del 18/10/08Dra. Cristina Herrera

Karen Barquero

Continuación de la clase de AINES

Nota: La COX 2 no se expresa en plaquetas porque las plaquetas no tienen núcleo. La COX 2 es constitutiva en SNC y a nivel renal, en otros tejidos es inducible.

En endotelio se puede expresar tanto COX 1 (ya es constitutiva) y también se puede expresar la COX 2 (es inducible). Dentro de los factores que pueden hacer q la COX 2 se exprese en endotelio están:Procesos inflamatorios propiamente en endotelio y otras condiciones patológicas como enfermedades cardiovasculares tales como arterioesclerosis (lo que se da es un proceso inflamatorio en el endotelio). También hipertensión arterial ya q hay fricción sobre el endotelio al pasar la sangre, lo que genera daño en endotelio y se produce la expresión de COX 2. En procesos trombóticos también puede hacer que aumente la expresión.

En condiciones fisiológicas las personas sanas sólo tienen COX 1 en endotelio, pero en pacientes con enfermedades cardiovasculares la persona puede tener expresado COX 2 en endotelio.

Se había mencionado que en el caso de los AINES no selectivos se inhibe la COX 1 (la cual esta en plaquetas), ésta disminuye la síntesis de tromboxano, él cual es vasoconstrictor y promueve la agregación plaquetaria, o sea si se inhibe la síntesis de TxA estos efectos se ven disminuidos. Los AINEs no selectivos también inhiben la COX 2 en endotelio, la cual inhibe PGI2 (sintetizadas en endotelio), éstas son vasodilatadoras e inhiben la agregación plaquetaria. Por lo que al inhibir ambos (COX 1 y COX 2) el balance se mantiene.

Al administrar un inhibidor selectivo de la COX 2 en pacientes que ya tienen una expresión alta de la misma en endotelio y no inhibirse la COX 1, se sintetiza TxA por lo q hay un efecto vasoconstrictor y agregación plaquetaria, pero como se está inhibiendo la COX 2 en endotelio se disminuye la síntesis de PGI2, las cuales tienen como un efecto protector porque son vasodilatadoras e inhiben la agregación

plaquetaria, el balance tiende hacia vasoconstricción y agregación plaquetaria, por lo que el paciente aumenta el riesgo de formación de trombosis.

En plaquetas los COX 2 selectivos no tiene ningún efecto, porque en plaquetas no hay COX 2, sólo COX1.

Alguno de los mecanismos por el que se da la agregación plaquetaria

Cuando en una plaqueta hay un aumento de Ca en el citosol, esto promueve la agregación plaquetaria, el TxA por varios mecanismos hace que aumente el Ca en la plaqueta y promueve la agregación plaquetaria, se puede observar en la figura por un mecanismo de fosfolipasa C y liberación de Ca desde el retículo sarcoplasmático. Las prostaciclinas por otros mecanismos hacen que disminuya la concentración de Ca en el citoplasma, inhibiendo la agregación plaquetaria, por mecanismos como PKA, AMPc, inhibición de fosfolipsa C, o sea introducen Ca en el R sarcoplasmático. Es como un equilibrio entre TxA y PGI2.

Nota: La PGI2 es una prostaciclina, las prostaciclinas son dos anillos fusionados y las demás prostaglandinas sólo son un anillo, la PGI2 cabe dentro de las prostaglandinas pero se le llama prostaciclina por esa diferencia estructural.

Reacciones de Hipersensibilidad

En este grupo con respecto a otros grupos farmacológicos la incidencia es bastante alta (1-2%). Estas reacciones son cruzadas esto significa que si un paciente es alérgico a un AINE de un grupo particular como por ejemplo AAS, puede ser alérgico a AINES de ese mismo grupo, al grupo de los salicilatos en este ejemplo.

Rinitis alérgica Erupciones maculopapulares Urticaria Asma bronquial Hipotensión Shock anafiláctico Reacciones hematológicas, se presentan pero con menor incidencia son:

Agranulocitosis Anemia aplásica Trombocitopenia Anemia hemolí

En una crisis asmática no se puede dar un AINES porque aumentan leucotrienos y éstos median efectos inflamatorios. Las reacciones de hipersensibilidad también se relacionan con este mecanismo, por eso los AINEs tienen una alta incidencia de hipersensibilidad.

Los AINES pueden prolongar la labor de parto, porque las prostaglandinas promueven la contracción del útero, si se da un AINES que inhibe la síntesis de PGI2 se prolonga el periodo de gestación, son agentes tocolíticos (fármacos que aumentan el periodo de gestación). Se utilizan si hay amenaza de un nacimiento prematuro, pero se deben administrar antes de las 32 semanas, porque si se da después de las 32 sem hay riesgo del cierre del ducto arterioso del feto (es un conducto que comunica las arterias pulmonares con la aorta), y esto es importante porque permite que la sangre no vaya a los pulmones, porque él no esta respirando todavía por los pulmones, el intercambio gaseoso se da por medio de la placenta, esto permite que la presión en el pulmón no sea alta, si este ducto se cierra hay riesgos de hipertensión pulmonar persistente en el feto.

La indometacina por este mismo efecto que tiene en cerrar ducto arterioso, se

utiliza principalmente en prematuros que luego de tres días tienen el ducto arterioso todavía abierto, porque a los tres días cuando el niño nace ya el ducto tiene que estar cerrado, si no está cerrado se da una mezcla de sangre oxigenada con sangre no oxigenada y provoca riesgos en el SNC por la falta de oxigeno. Es contoversial el uso de indometacina, aunque esta indicado para cerrar el ducto en niños que ya nacieron, este efecto no se desea dentro del vientre de la madre.

Igualmente la indometacina se utiliza en partos prematuros, aunque los otros AINES también tienen esos efectos.Otra consecuencia de utilizar AINES en las últimas semanas del embarazo es que provoca hemorragias en la madre, por el efecto de inhibición plaquetaria de los AINES.

Contraindicaciones en general de los AINES

Enfermedades cardiovasculares principalmente con los inhibidores selectivos de la COX2

Hipertensión Embarazo Pacientes preoperatorio Alergia a AINES Personas asmáticas, especialmente en crisis Ulceras peptídicas Enfermedad renal Enfermedades hematológicas Pacientes con tendencia a sangrado:

Hemofílicos Pacientes que toman anticoagulantes Trombocitopenia Hepatitis porque en el hígado se sintetizan los factores de la coagulación,

si hay hepatitis hay menos factores de coagulación con lo q aumenta el riesgo de sangrados.

Los pacientes que toman aspirina como anticoagulante y si se les realizará una operación deben suspender el tx una semana antes para que las plaquetas se recuperen y eliminar el efecto antiplaquetario, porq sino hay hemorragias.

Efecto a nivel renal de los AINES

En pacientes que tienen alguna patología como cirrosis, retención, uso de diuréticos, insuficiencia cardiaca congestiva, daño renal, disminución volumen circulante efectivo o hipertensión, en estas personas el sistema renina-angiotensina y el sistema simpático están muy activados. Estos dos efectos hacen que haya una vasoconstricción renal bastante fuerte, esta vasoconstricción es peligrosa porque llega a disminuir el flujo sanguíneo y puede incluso producir necrosis en las nefronas. Aquí entran en juego las prostaglandinas las cuales son vasodilatadoras y aumentan el flujo renal, están ejerciendo un efecto compensatorio o protector que se da ante esta situación. En una persona normal no son importantes para la vasodilatación, pero en estas personas sí, porque se mantiene la función renal normal, aunque siempre está reducida por los dos sistemas pero no tanto. Con el uso de los AINES que bloquean la síntesis de las prostaglandinas, se quita el efecto protector en estos pacientes por lo q estos sistemas que producen vasoconstricción son peligrosos por los daños renales.

Las prostaglandinas son factores natriuréticos, (aumentan la excreción de agua, Na, K, Cl-), ellas lo que hacen es inhibir ciertos canales, inhiben el canal de K (cuadro superior) y al inhibir ese canal también se inhibe el canal de Na, Cl y K, lo que hacen es reabsorber, lo toman del lumen y lo pasan a sangre, inhiben esos canales, también inhiben canales de Na (cuadro inferior) que están reabsorbiendo. Se mencionó que con los AINES al inhibir la síntesis de PG van a promover la retención de líquido porque ya no se están inhibiendo los canales y se está dando una mayor reabsorción de Na, Cl y K. A nivel renal la COX 1 y COX 2 son constitutiva, Esto es muy imp porq todos los AINES incluyendo los selectivos de la COX2 tienen efectos a nivel

renal

Clasificación de los AINES

SalicilatosÁcido acetilsalicílico Salicilato sódico

Paraminofenoles Acetaminofén (no es antiinflamatorio, aunque tiene efecto analgésico y

antipirético) Pirazolonas

Metamizol Ácido antranílico:

Ácido mefenámico

Ácidos propiónicos Ibuprofeno Naproxeno Flurbiprofeno Ketoprofeno Dexketoprofeno

Loxoprofeno Ácidos acéticos Indolacético:

• Indometacina • Acemetacina

Pirrolacético:• Sulindaco • Ketorolaco

Fenilacético:• Diclofenaco • Aceclofenaco

Oxicams Piroxicam Meloxicam Tenoxicam

Otros: Nimesulida Clonixina Inhibidores de la COX-2 Celecoxib Celebra®

Lumiracoxib Etoricoxib Arcoxia®

Parecoxib

Clasificados de acuerdo a la estructura química, esta clasificación es importante conocerla porque como se mencionó si una persona es alérgica a un AINES de uno de estos grupos es muy probable q sea alérgico a todo el grupo, por lo que se consideraría darle un AINE de otro grupo, aunque siempre hay un riesgo asociado.

Los AINES no generan tolerancia

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Es un inhibidor irreversible de la COX, todos los demás son reversibles. Rápidamente es metabolizado a salicilato, el salicilato también tiene actividad farmacológica. Tiene propiedades analgésicas, antipiréticas (a dosis de 500 ya se ve este efecto) y antiinflamatorias, sin embargo para observar efectos antiinflamatorios se tienen que dar dosis tan altas que son gastrolesivas, (arriba de 2g como 4 tabletas de 500) por lo que como antiinflamatorio no se utiliza. Se utiliza más como antipirético y analgésico y al aumentar la dosis se aumenta su efecto analgésico hasta un techo, hasta un límite, en general todos los AINES tienen un límite analgésico a diferencia de los opioides, o sea al aumentar la dosis se aumenta la analgesia pero hasta un límite.

Tienen efectos antiagregantes incluso a dosis más bajas que como analgésico, a dosis de 81 a 325 mg efecto antiplaquetario, a estas dosis no es analgésico, lo primero que se observa es su efecto antiagregante, luego antipirético- analgésico y a dosis mayores antiinflamatorio.

Tiene efectos Uricosúrico pero este efecto depende de las dosis, a dosis bajas el salicilato inhibe la excreción de ácido úrico, en un paciente con gota no se desea esto. A dosis altas aumenta la excreción porque inhibe la reabsorción, por esto es uricosúrico, sólo que a dosis muy altas, mayores a 2g o hasta 5g al día por lo tanto su uso clínico no es tan importante por su efecto gastrolesivo.

A dosis más altas que se consideran tóxicas tiene efectos sobre el SNC, hiperventilación directamente produce estimulación en los centros que controlan la respiración, primero con una alcalosis metabólica inicial por la hiperventilación compensada con una acidosis metabólica, tinnitus, función hepática anormal, disminución del tiempo de protombina.

Ante un cuadro toxico con este medicamento se toman medidas como lavado gástrico, carbón activado. Una manera de aumentar la excreción de salicilato es alcalinizando la orina, ya que al ser un acido y la orina al estar básica predomina la forma iónica por lo que no se reabsorbe y se excreta. La excreción de este fármaco es pH dependiente.

Efectos secundarios• A nivel gastrointestinal es muy gastrolesivo• A nivel renal• A nivel hepático• A nivel hematológico• A nivel endocrina: efecto hipoglicemiante

Interacciones:• Sustancias que alcalinicen (como bicarbonato, citratos) aumentan la

excreción o que acidifiquen la orina favorecen su reabsorción • Anticoagulantes orales, por el efecto de inhibición de agregación

plaquetaria, además porque tiene una unión alta a proteínas y esta unión puede desplazar a otros fármacos que tienen un rango terapéutico estrecho lo que favorece los efectos adversos como en la warfarina.

• Probenecid es un fármaco uricosúrico, compitiendo con este en los túbulos.

• A nivel de SNC: a dosis muy altas por toxicidad•

Contraindicaciones: Enfermedades cardiovasculares Hipertensión Alergia a AINES Personas asmáticas Úlceras peptídicas Enfermedad renal Enfermedades hematológicas Pacientes tendencia sangrado Embarazo En niños: Síndrome de Reye (20-40% mortalidad) encefalopatías y

hepatopatías por la administración de AAS en niños con una infección viral.

Con la aspirina y en general con los salicilatos los efectos gastrointestinales son muy grandes con respecto a los otros AINES

Se observa como las muertes y la toxicidad por AINES es bastante alta, quizás ahora es más alta, porq el SIDA hoy en día es una enfermedad crónica.Los efectos son muy importantes por la perforación y las hemorragias gastrointestinales que pueden producir los AINES.

Entre los pacientes que tienen mayor riesgos de presentar problemas gastrointestinales asociados al uso de AINES están personas de edad avanzada, pacientes con ulcera, o que tomen concomitantemente corticoesteroides por el mecanismo actúan a nivel de la fosfolipasa A2 a través de la lipocortina, lo que potencia los efectos, ambos inhiben prostaciclinas, altas dosis de AINES por tiempos prolongados; si se administra con anticoagulantes porque además del daño gastrointestinal hay inhibición de la agregación plaquetaria, lo que aumenta el riesgo de sangrado, además personas que fumen y toman alcohol, Elicobacter pilori pq también está asociado a gastritis.

La duración del efecto antiplaquetario de la aspirina es de 14 días. Con 81 mg de AAS se ve este efecto y se administra como profiláctico a una trombosis, o si el paciente ya tuvo un trombo o un accidente cardiovascular se pre

Farmacocinética Alto metabolismo presistémico, en el cual se da la hidrólisis de AAS a ácido salicílico. La unión de proteínas es alta generalmente de un 99-98% y esto es característico de todos los AINES esto es importante por el desplazamiento de otros fármacos. También la excreción renal es pH dependiente.

ÁCIDO SALICÍLICO: Duofilm ®

Tiene características queratolíticas (destruye la queratina) por lo que se utiliza en Soriasis la cual es una enfermedad que presenta engrosamiento de la piel, se da una hiperqueratonización.También es bacterioestático y fungistático.El Duofilm se utiliza mucho para mezquinos, verrugas y callos. El ungüento de salicilato se utiliza también para dolores musculares. En general su uso es externo

ACETAMINOFÉN

Propiedades antipiréticas y analgésicas, no posee propiedades antiinflamatorias, por lo que si se tiene un dolor por un proceso inflamatorio no es eficaz. Pero en otro tipo de dolores como musculares y cefaleas si es muy buen analgésico

Inhibe la síntesis de prostaglandinas, también tiene otros efectos a nivel central que se relacionan con el efecto analgésico, inhibe los receptores NMDA que están involucrados en la transmisión de la señal del dolor y también facilitan vías serotoninérgicas, son vías descendentes que van a inhibir la transmisión del dolor a nivel periférico, por lo que tiene efectos a nivel central potenciando la analgesia.

Efectos adversos: No altera agregación plaquetaria Menos irritante a nivel gastrointestinal que AAS No uricosúrico Bajo potencial alergogénico por lo que es una buena opción en pacientes

que son alérgicos algún AINE si el dolor no es por una inflamación. Daño renal “inexistente” Dosis mayores tienen efectos en SNC

• Desorientación• Mareos• Excitación

A nivel hepático es casi el más tóxico de todos. Tiene un metabolito que es hepatotóxico, este metabolito se conjuga con glutatión y se elimina. Cuando se da una dosis muy alta de acetaminofén, el metabolito aumenta y llega a ser mayor que las reservas de glutatión, entonces ya el glutatión no va a reaccionar con él y empiezan a reaccionar con proteínas y enzimas a nivel hepático, que es donde se está dando esa reacción y entonces empieza a unirse a proteínas, enzimas y eso va a alterar la función de la célula causando mitosis irregular a ese nivel y eso es cuando llega a sobrepasar los niveles de glutatión. Si han visto la estructura del glutatión, tiene un grupo S-H que es el que reacciona. Se dice que una dosis fulminante tóxica es de 10-15g diarios, pero a

partir de cinco gramos empiezan a verse síntomas o daños a nivel hepático. Dosis máxima de 4g. La intoxicación se maneja con acetilcisteína porque este tiene un grupo S-H que va a reaccionar con el metabolito.

¿Si una persona no excede los 4g diarios pero si lleva tomando acetaminofén por muchos años también se llega a ver un daño a nivel de hígado? Si, se dice que inclusive 3g por un año ya podría presentar daño la persona. Se dice que los niños son menos susceptibles y se les prescribe mucho, en mujeres embarazadas también. La FDA en el 2004 prohibió fármacos que tuvieran un mecanismo similar al acetaminofén.

¿Qué tan seguido se le puede dar a un niño? Normalmente, cuando tiene fiebre a las dosis para niños, ahí el problema es la mamá que piensa que el bebe siempre tiene fiebre o que siempre está enfermo. También hay gente que intenta suicidarse con acetaminofén, pero quedan vivos y con un terrible daño hepático.

Esta tabla sólo la puse para ilustrar, que dependiendo de cuanto es la

concentración plasmática de acetaminofén y cuanto es el tiempo que ha transcurrido a partir de la ingesta se puede ver si hay un riesgo de hepatotoxicidad. Si a las cuatro horas el paciente tiene una concentración de 50 el riesgo es bajo, pero si a las 20h tiene una concentración de 100 el riesgo es alto, esto está relacionado con la eliminación, aunque también depende mucho de la dosis inicial.

El acetaminofén tiene una unión a proteínas baja.

TAREA: buscar la interacción entre penicilinas, probenecid y AINES (AAS).Penicilinas como amoxicilina, ampicilina, carbenicilina, cloxacilina, penicilina

G y otras, interaccionan con los agentes uricosúricos. Los agentes uricosúricos disminuyen la excreción de las penicilinas.

El probenecid aumenta el tiempo de vida media de la penicilina G, en nafcilina, ticarcilina y ampicilina tiene efectos similares. El probenecid aparentemente compite por la excreción renal tubular y esto reduce la eliminación de las penicilinas. Este efecto es usado en casos especiales para incrementar las concentraciones séricas de

los antibióticos, por lo tanto aumentan los riesgos de efectos adversos asociados a las penicilinas.

La interacción entre agentes uricosúricos como probenecid y sulfinpirazona y salicilatos como salicilato de sodio, AAS, aminosalicilato de sodio y otros.

Los salicilatos pueden disminuir los efectos terapéuticos de los agentes uricosúricos .Drug Interactions Handbook

El alcohol y el acetaminofén es más que todo por el daño hepático porque los dos lo causan. Si se es alcohólico se van a necesitar menos dosis para que se llegue al daño hepático.

METAMIZOL O DIPIRONA

Es muy buen analgésico y muy buen antipirético pero como antiinflamatorio no es bueno, es similar al acetaminofén. Como analgésico igual es dosis-dependiente, al aumentar la dosis aumenta su efecto hasta un tope después de ahí ya no aumenta el efecto. Llega a dosis de 2g/día que es bastante, su efecto analgésico es comparable con los opiodes a dosis bajas, entonces como analgésico es bastante importante, también tiene efecto a nivel central aparte de la inhibición de prostanglandinas que explican su efecto analgésico. Tiene acción relajante de musculo liso y se podría aprovechar en dolores de tipo cólico por una alta motilidad gastrointestinal, la Buscapina compuesta por ejemplo, es una asociación entre un antiespasmódico (iosina) y metamizol.

Este fármaco es menos lesivo a nivel GI comparado con el AAS De todos los AINES tiene el mayor el potencial alergogénico, por lo que si una persona es alérgica a un AINE no se le va dar este fármaco, sin importar si es del mismo grupo o no porque el riesgo de alergia es mayor.

En general se dice que los COX 2 selectivo son menos alergogénicos por lo que son una buena opción para las personas que son a alérgicas a un AINE.

Otro efecto es la agranulocitosis (5-8 casos/millón/año) la incidencia no es tan alta pero si es mucho mayor que en los otros AINES.

Otros efectos:• Leucopenias• Trombocitopenias • Reacciones cutáneas

ÁCIDO MEFENÁMICO Ponstan ®

Tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas además de la particularidad de que tiene un antagonismo por PGF2α, esta PG media las contracciones en útero, al antagonizar éstas, se reducen las contracciones, además del efecto antiinflamatorio que posee, por lo que se indica en dismenorrea.

En pacientes asmáticos en crisis es una buena opción, porque las PG median broncoconstricción y al ser antagonista de PG se inhibe la broncoconstricción, pero tampoco se puede pensar en que esa es la elección para px con crisis asmáticas, porque

igual se está inhibiendo la COX y se puede estar desviando a la síntesis de leucotrienos, pero el efecto broncoconstrictor por estas PG sería menor.

Componente antiinflamatorio es bajo, no es tan potente, por lo que se utiliza en dolores con escaso componente inflamatorioEfectos antiplaquetarios menores y los principales efectos son gastrointestinales: irritación / diarrea / vómitoNo se recomienda durante más de 7 días.

ÁCIDOS PROPIÓNICOS

Ibuprofeno fue el primero y los demás salieron derivados de éste, como Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno, Dexketoprofeno. Sus estructuras químicas no san tan similares. La potencia antiinflamatoria con respecto AAS es igual, pero las dosis no san tan tóxicas a nivel gástrico, a estas dosis los problemas gástricos son más controlables. Son un grupo muy homogéneo las diferencias radican en las características farmacocinéticas como el tiempo de vida media, por ejemplo el naproxeno tiene T de vida media más larga por lo que se puede administrar cada 12 horas. En general la unión a proteínas es alta, la biodisponibilidad de los AINES es alta.

Son analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios. Se utilizan bastante como analgésico y antiinflamatorio, las dosis como analgésicos son similares a AAS 2-3 g, sólo que a estas dosis ya el AAS es muy gastrolesivo, su actividad antiinflamatoria es similar que AAS, pero son menos gastrolesivos.Se utilizan mucho en procesos inflamatorios crónicos, pero también para procesos agudo.Si son antiagregantes plaquetarios Menos incidencia de alteraciones gastrointestinales que AAS, de este grupo el Ketoprofeno si es gastrolesivo.Presentan reacciones de hipersensibilidad (fotosensibilidad) bastante importantes, tomar en cuenta la exposición del sol.

El Ibuprofeno: el menos gastrolesivo del grupo. A dosis bajas es analgésico y antipirético, a dosis más elevadas es antiinflamatorio. Hay estudios que indican que se puede usar en niños mayores a seis meses.