trabajo fin de grado tÍtulo: diagnÓstico y pronÓstico de...
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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO: DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO
DE LA DEMENCIA FRONTOTEMPORAL
Autor: José Luis Veiga González
Fecha: 12/06/2019
Tutor: Alberto García Redondo
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1.RESUMEN.
La demencia frontotemporal (DFT) es una enfermedad degenerativa que afecta a lasneuronaspresentesenloslóbulosfrontalesytemporales.Esunaenfermedadletalenlaqueseríainteresantetenerunosbiomarcadoresfiablesquenospudieranayudaradiagnosticarlaenfermedadyaconocerenquépuntodeldesarrollodelamismasehallaelpaciente.Enestarevisiónbibliográficaseintentaráhacerunarecopilacióndetodosestosbiomarcadoresquepodrían tenerun impactopositivoenel diagnóstico y tratamientode la enfermedad.También se pretende recopilar algunos de estos biomarcadores que son comunes a otrasenfermedades neurodegenerativas, lo que podría ayudar al tratamiento, no solo de lademenciafrontotemporal,sinotambiéndeotrasenfermedades.2.INTRODUCCIÓN.La demencia frontotemporal es una enfermedad neurodegenerativa, caracterizada por laatrofiacircunscritadeloslóbulosfrontalesytemporales.Esunaenfermedadincluidadentrode lasdemenciasdegenerativasyqueconstituyeunporcentaje importantede lasmismas(aunquenoalniveldelaenfermedaddeAlzheimer)(1).Correspondeal20%delasmuertesprovocadaspordemenciaenpacientesdemenosde70años.Presentaenlapoblaciónunaprevalencia de 3,6 personas por cada 100000 con edades entre 50 y 59 años; unaprevalenciade9,4porcada100000personasconedadescomprendidasentrelos60ylos69yunaprevalenciadel3,8porcada100000personasconedadesentrelos70ylos79(2).EncuantoalagenéticadelaDFT,unamayoríadeloscasossonesporádicos.Sinembargo,entreun20%yun40%deloscasosseconsiderandemenciafrontotemporalfamiliar.Dentrodeestasfamiliashanaparecidodiversosgenesimplicadosqueserándescritosmásadelanteenelapartadode“resultadosydiscusión”(3).Tenemos tres cuadros distintos asociados a la DFT (en todos ellos, se produce la atrofiacircunscrita de los lóbulos frontales o temporales, esto puede producirse de formaasimétricaosimétrica):
• Variantecomportamental:prevalecepredominiodesíntomascomportamentales.• Afasia progresiva primaria y demencia semántica: estos dos cuadros están ambos
relacionadoscondeficienciasenellenguaje.Lasmanifestacionesdeestaenfermedadvaríandeacuerdoaladistribucióndelaatrofiaenlos lóbulos frontal y temporal. Esta enfermedad aparece generalmente durante la sextadécada de la vida y la defunción suele producirse en la siguiente década aunque hayreportesdepacientesque,enelcasodeenfermedadfamiliar lossíntomasaparecenen lasegundadécadadelavida.Aparecendiversasvariantesdeladistribucióndemográficadelaenfermedadenfuncióndelavarianteclínicadelaenfermedad:
• Lavariantefrontalylademenciasemánticasonmásfrecuentesenhombres.Porotrolado,laafasiaprimariaprogresivaesmáscomúnenmujeres.
• Laprogresiónseproduceaunritmomayorenlavariantefrontal(defunciónalos3,4años de media). Por otro lado, los pacientes con demencia semántica tienen unasupervivenciademásdeseisañosdesdeelmomentodeldiagnóstico(1).
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Acontinuación,sedesarrollancadaunodeloscuadrosdescritos:
• Variantecomportamental.Eliniciodeestavarianteesgradual.Comienzaconunaalteracióndelapersonalidadquesepresenta con un comportamiento desinhibido, impulsivo e inapropiado. También puedeproducirse una pérdida de la iniciativa, con aplanamiento del ánimo. Existe una ciertaconservacióndelamemoria,aunquesípuedenproducirsecambiosenlamisma(detectablesmediante testdememoria). Estas alteraciones sedebena la atrofiade la función frontal.Aparecendisfuncionesenlasáreasdelaatención,planificación,abstracciónyresolucióndeproblemas.Coneltiemposepuedenproducirproblemasenelcomportamientodeldíaadíacomolarealizacióndecomprascompulsivas,cambiosenelpatrónalimentarioyundescuidodelahigienepersonal.Finalmenteseproduceunaafectacióndellenguajequeterminaenelmutismodelpaciente(3).Los pacientes con esta afección presentan generalmente conductas estereotipadas yrepetitivas. También muestran conductas sexuales inapropiadas. Muchas veces estospacientessonconfundidosconpacientespsiquiátricosdebidoaquelossíntomasaparecenauna edad media (sexta década de la vida) y presentan marcadas alteraciones depersonalidad y comportamiento. Estos comportamientos pueden llevar al diagnósticoerróneo, confundiendo la DFT con otras afecciones como los desórdenes decomportamiento compulsivo. También puede ocurrir que, debido a la apatía propia de laenfermedad, se confunda con depresión. La demencia frontotemporal puedeprovocar enalgunos pacientes delirios y euforia, síntomas que pueden confundirse con enfermedadescomolaesquizofrenia(4).Esimportanteremarcarqueestossíntomasnotienenporquépresentarsealavez,nitienenporquéaparecerentodoslospacientes(5).
• Afasiaprogresivaprimaria.Enestecuadrotambiénnosencontramosconuniniciogradualydecursoprogresivo,dondese produce una disfunción en el lenguaje, con síntomas tales como la dificultad paraencontrar las palabras adecuadas cuando el paciente está en una conversación, dificultadparacomprenderpalabras,tantoescritascomohabladas,asícomoagramatismo(seterminaproduciendo lo que se conoce como “habla telegráfica”). Para que se considere que elpacienteestásufriendoestecuadrodelaDFT,elpacientedebesufrirestasalteracionesdellenguaje durante al menos dos años, sin que se presenten otros tipos de deficienciasmentales(memoria,conductuales,etcétera).El paciente es consciente del problema que está sufriendo, por lo que en muchos casosaparecenproblemastalescomodepresiónyfrustración.Conforme avanza la enfermedad, van afectándose otras áreas distintas del lenguaje,llegandoinclusoaproducirsedéficitsycomportamientosdesinhibidos(3).
• Demenciasemántica.En este caso aparece una afasia fluida. Los pacientes presentan problemas para nombrarobjetos y además sufren un deterioro en la capacidad de comprender el lenguaje. Sinembargo, conservanunhabla fluidasinalteracionesgramaticalesperoconunvocabulario
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pobre. Conforme la enfermedad avanza, el discurso va volviéndoseprogresivamente cadavezmáspobre.Porotrolado,apareceprosopagnosia,dificultadparacomprenderobjetosyotrosestímulossensitivos(3).Estos tres fenotipos que se han descrito culminan igual, con el deterioro progresivo delpaciente hasta la parálisis y muerte del mismo. Frecuentemente, los pacientes nocomprendenlapatologíaqueestánsufriendoNeuropatología.Comoyasehadicho,enlaDFTapareceunaatrofiadelimitadadeloslóbulostemporalesyfrontales(generalmente,aunqueenalgunoscasospuedeafectaraloslóbulosparietales).Microscópicamente se puede apreciar pérdida neuronal, gliosis, espongiosis superficial yneuronas balonadas en células acromáticas. Algunos de los signos histopatológicos quepodemosencontrarson:
• CuerposdePick: compuestosprincipalmenteporproteína tau. Estas inclusiones seencuentranenelgirodentado,lascélulaspiramidalesdelsectorCA1yelsubiculumdelhipocampo.Tambiénapareceen lascapas IIyVIde laneocorteza,asícomoenalgunos núcleos subcorticales, como el sistema estriado-palidonigral, el locusceruleusyelnúcleotuberallateraldelhipotálamo(3).
• Inclusiones de TDP-43: esta proteína aparece en un porcentaje importante depacientesquesufrendemencia frontotemporalyes, juntocon tau,unade lasmásimportantesalahoradedescubrirbiomarcadoresdelaenfermedad(6).
• En la composición de las inclusiones proteicas que aparecen en las células sueleencontrarse laubiquitina.Laubiquitinaesunaproteínaquesirvepara“marcar” lasproteínas que van a ser destruidas por el proteosoma. Si existe un fallo en estesistemaseproducelaacumulacióndeproteínasubiquitinizadasenelcitoplasmadela célula, observándose estas inclusiones. Dos de las proteínas a las que apareceunidalaubiquitinasontauyTDP-43(3).
Tratamiento.Desde el punto de vista del tratamiento hay que tener en cuenta las características de laenfermedad.Comoyasehamencionadoanteriormente,lademenciafrontotemporalesunaenfermedad que se presenta en tres fenotipos distintos (variante comportamental, afasiaprogresiva primaria y demencia semántica). Además, en esta enfermedad se veninvolucradosmultituddeprocesosquímicosquedificultaneltratamientodelamisma,quehaavanzadopocoenlosúltimosaños.NoexisteningúnfármacoaprobadoporlaFDAparael tratamiento de la demencia frontotemporal, se utilizan fármacos para el tratamientosintomático de la enfermedad. Generalmente se utilizan fármacos off-label que se hademostradoatravésdeestudiosaleatorizadosyconelusodeplacebosquepresentanunaactividad mínima. Las terapias utilizadas son en su mayoría terapias destinadas a lamodulacióndelosneurotransmisores,porloquenovanatenercomoobjetivolacausadelaenfermedad sino los síntomas de la misma. Existen tres importantes limitaciones en losestudiosquesehanhechosobreestostratamientos: laheterogeneidaddepresentacionesde laenfermedad, laheterogeneidaddecausasde laenfermedadyelnúmerolimitadodepacientesquesufrendemenciafrontotemporal(7).
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DiagnósticoPor otro lado el diagnóstico también tiene sus problemas ya que este se lleva a cabomediante la observación de las características clínicas del paciente (lo que puede llevar aerrorescomoyasehaindicado)omediantebiopsiadelcerebro(algoqueporsuriesgonoesrecomendablehacer), loquegeneralanecesidaddeencontrarbiomarcadoresfiablesdelaenfermedad (7).Unbiomarcadorquímicoesunaherramienta fundamentalen lamedicinamodernaparaeldiagnósticoyvaloraciónde lasenfermedades.Seestudiaconatenciónelsignificadodelosmismosy,unavezsehaextraídotodalainformaciónposibledelmismo,seaplicaestaalainformacióndadaporelpaciente.Podemosdefinirunbiomarcadorcomoun“parámetro biológicomedible y cuantificable que se puede utilizar como indicador de unestado fisiopatológico o de salud” definido así en losMedical Subject Headings. Por símismo, el biomarcador no es una prueba diagnóstica, sino que precisa de un proceso devalidación en la práctica de campo. Aún así, es indudable que es necesaria y de vitalimportancia tener buenos biomarcadores que permitan la correcta valoración de lapresenciadeunadeterminadapatología,asícomodelmomentoenelqueseencuentralamisma(8).Estamosanteunaenfermedadqueguardasimilitudesconotrasenfermedadesdecarácterneurodegenerativo. Algunas de estas enfermedades con las que guarda relación son lasenfermedadesde lamotoneurona.Alrededor deun 15%de los pacientes que sufrenDFTexperimentanademásafecciones relacionadas conenfermedadesde lamotoneurona.Porotrolado,un30%delospacientesconenfermedadesdelamotoneurona,comoeselcasodelaEsclerosisLateralAmiotrófica(ELA),desarrollandemenciafrontotemporal.Esnecesariotener en cuenta esta relación a la hora de diagnosticar a un paciente con DFT, pues sedeberávalorarsiestepresentaunasuperposiciónentreambossíndromes.SiseobservaaunpacienteconDFTquepadecededebilidadmuscular,fasciculaciones,hiperreflexia,risaollanto patológico (labilidad emocional) y problemas de sudoración se determinará laposibilidad de que sufra una afectación de lamotoneurona y se precisará una valoraciónneuromuscular (electromiograma). Si tenemos un paciente diagnosticado de unaenfermedadde lamotoneuronaquepresenta síntomaspropios de laDFT, se le hará unavaloracióncognitivaparaconfirmarlasospecha(9).3.OBJETIVOS.
• Elaborar una recopilación de los marcadores biológicos de diagnóstico y depronósticodelaDFT.
• Evaluar las ventajas que estos tendrían en el tratamiento o diagnóstico de laenfermedadconrespectoaltratamientoquesesigaactualmente.
• RelacionarlosbiomarcadoresdelaDFTconlosbiomarcadoresdelaELA.4.METODOLOGÍA.Paralarealizacióndeestetrabajosehallevadoacabounarevisiónbibliográficadeartículosrelacionados con biomarcadores de la DFT y otras enfermedades en “PubMed”. Para eldesarrollo de la introducción se han utilizado libros y artículos en formato electrónico
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buscadosenelCatálogoCisnedelsitiowebdelabibliotecadelaUniversidadComplutensede Madrid. En la introducción se ha usado información acerca de las característicasgeneralesdelaDFT.5.RESULTADOSYDISCUSIÓN.Marcadoresgenéticos.La demencia frontotemporal tiene un importante carácter genético que contribuye a supatogenia.Un40%delospacientesdeDFTtienenhistorialfamiliardedemencia,trastornospsiquiátricos o síntomasmotores. Al menos un 10% de estos pacientes lo han heredadosiguiendo un patrón de herencia autosómica dominante. Los tres genes más comunesasociadosconestapatologíasonMAPT,GRNyC9orf72.ExistenotrosgenesmenoscomunesqueseasocianconlaDFT,entreellosencontramosVCP,CHMP2B,TARDBP,FUS,EXT2,TBK1ySQSTM1.
• MAPT.Este gen es el que codifica para la proteína tau (aparece en el cromosoma 17q21). Lasmanifestaciones clínicas de los pacientes conDFT que presentanmutaciones en este genvaríanentrelaDFTcomportamentalylaafasiaprogresivaprimaria(elfenotipopuedevariarentredistintosfamiliaresquepresentanlamismamutación).EstamutaciónnoseasociaconpacientesconELA(9).Sehanencontradounas50mutacionesdistintasdeMAPTqueserelacionanconpatologíasde laproteínatau.Losdistintos“splicing”deMAPTgeneranseis isoformasdiferentes,porotrolado,lainclusiónalternativadelexón10generaquecadaisoformadetaupresentelaunióndetresocuatromicrotúbulos.Lasenfermedadesenlasqueseacumulaestaproteínahiperfosforiladaesdenominadataupatías(9).
• GRN.Desde 2006 se relacionan las mutaciones en este gen (también se encuentra en elcromosoma 17) con enfermedades que cursan con degeneración de los lóbulos frontal ytemporal. Se cree que la neurodegeneración aparece por haploinsuficiencia ya que lospacientes que presentan mutaciones en este gen tienen un 50% menos de mRNAprogranulina.Nosecomprende todavíael rolde laprogranulina, secreequeparticipaenprocesosdecrecimientoneuronal,funciónlisosomaleninflamaciónyrespuestaalestrés.LapenetranciadeestegenenlaDFTesincompleta(9).Generalmente, lospacientesconestamutaciónpresentan lavariablecomportamentaly laafasiaprogresivaprimaria(ademásdeotrasenfermedades)yraravezapareceenpacientesde ELA.Generalmente aparece en pacientes que han debutado con la enfermedad a unaedadavanzadaylaapatíasueleserelsíntomapredominante(9).
• C9orf72.
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Desdeelaño2000seconocíalarelaciónentrelaDFTylaELAconelcromosoma9q21-q22,sinembargo,noeshastaelaño2011cuandosedescubrióunamutación.Estamutaciónesuna repetición de hexanucleótidos en una región no codificante en el marco abierto delectura72del cromosoma9 (9).Esta repeticiónpatológicadehexanucleótidoses lacausaprincipaldelaDFTylaELAdecarácterfamiliar(10).LasrepeticionesdehexanucleótidosenpacientesconDFT,ELAocombinacióndeamboserade700a1600(esimportantedestacarqueenloscontrolesibande2-23).Enlosindividuosconestamutaciónlomáscomúnesquese desarrolle DFT (variante comportamental), aunque ELA y DFT-ELA también tiene unafrecuenciareseñable(9).LapatologíamáscomúnasociadaaestaalteracióngenéticaeslapresenciadeinclusionesdeTDP-43(delaquesehablarámásadelanteeneltrabajo).Enlospacientesconestamutaciónaparecentambiéninclusionesconproteínasformadasporrepeticionesdedipéptidos.Nohasido posible encontrar una relación entre estas inclusiones y la neurodegeneración. Laexistencia de individuos positivos para la mutación en C9orf72 que presentan estasinclusionesdeDPRperosonnegativospara inclusionesdeTDP-43yhanfallecidoantesdepresentar síntomasparaDFToELAsugierequeestas inclusionescomienzanaacumularseantesdequecomienceladegeneraciónneuronal(9).Lo que también encontramos en los pacientes con esta mutación es que muestranagregados de ARN, los cuales también podrían estar relacionados con procesos deneurotoxicidad(9).
• OtrascausasgenéticasdelaDFT.La DFT ha sido también relacionada con mutaciones en el gen VCP (cromosoma 9). Lasmutacionesenestegentambiénsehanrelacionadoconenfermedadesdelamotoneurona.Estas mutaciones generan únicamente una forma neuropatológica caracterizada porinclusiones de proteína TDP-43 tipo D (se entrará más profundamente a explicar estaproteína)(9).Por otro lado, las mutaciones en FUS generan inclusiones de la proteína FUS. EstasmutacionessonmuypococomunesyseasociangeneralmenteconELAfamiliar(9).Comoyasehadichoalprincipiodeesteapartado,hayotrosmuchosgenesqueparticipanenlaetiologíadelaDFTperocuyasmutacionessonmenosprevalentes(TARDBP,CHMP2B,TBK1,OPTN,SQSMTM1yEXT-2)(9).ProteínasenlaDFT.
• Proteínatau.Laproteínataufuedescubiertaporprimeravezen1975comounaproteínaesencialenelensamblajede losmicrotúbulos. Posteriormente, sedescubrióqueestaparticipaenotrosprocesosesencialesparalacélula:transportedesustancias,confiereestabilidadalacélulayparticipaenlatransmisióndeseñalesenelinteriordelacélula(9).
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Esta proteína aparece acumulada en el interior de las células de pacientes en forma deinclusionesdefilamentos insolubles, loqueafectaa laregulacióndeltransporteaxonal, laformacióndemicrotúbulosylaestabilizacióndelosmismos.Todoestoprovocaunabajadadelaformacióndemicrotúbulosyunimportanteincrementodelaagregacióndelaproteínatau, lo que induce neurotoxicidad y disfunción del nervio. Los distintos subtipos deagregados de tau varían en el grado de fosforilación y la cantidad de isoformas de losmismos.Enfuncióndeestasisoformasseclasificanlastaupatíasen3Ro4R.Laisoformadelaproteínataunoeslaúnicadiferenciaentrelasdistintastaupatías,tambiénhaydiferenciasencuantoasuscaracterísticasanatómicasehistopatológicas(9).Enfuncióndelaisoformadetauencontramos:
• EnfermedaddePick:presentacélulasbalonadas(conocidascomocélulasdePick),asícomo grandes inclusiones en el citoplasma neuronal, esféricas y argirofílicas (11).Estasinclusionessonloqueseconoce,yyasehamencionadoanteriormente,comocuerposdePick.Aunqueensumayorparteestáncompuestosportaudelsubtipo3R,sísehanencontradoinclusionesenlasqueapareceelsubtipo4R.LaenfermedaddePick está asociada con una atrofia severa de las regiones ventrales de los lóbulosfrontalytemporalasícomoen lacircunvolucióncinguladaanteriory la ínsula.Estaenfermedad se expresa con el fenotipo de la DFT comportamental (los otros dosfenotipos aparecen con una frecuencia reseñable) y generalmente es esporádicaaunqueseharelacionado(enpocoscasos)conmutacionesenMAPT(9).
• Tautopatía globular glial: esta tautopatía se caracteriza por la presencia de largasinclusiones de tau 4R con forma globular en astrocitos y oligodendrocitos. Lapresencia de estas inclusiones en estas células en concreto es lo que permitedistinguir esta patología de otras 4R taupatías como pueden ser la PSP (parálisissupranuclear progresiva) o la CBD (degeneración corticobasal). Fenotípicamente sepresenta como una DFT comportamental y/o enfermedad de la motoneurona,presenteonosíntomasextrapiramidales(12).
• AGD(enfermedaddeloscuerposargirofílicos):esuna4Rtaupatíaquesecaracterizaporlaacumulacióndepequeñasinclusionesargirofílicasconformadepuntoocoma,queseacumulanpredominantementeenlasregioneslímbicasyellóbulotemporal.En función de las regiones afectadas va a presentar síntomas de enfermedad deAlzheimer o de DFT comportamental (punto de contacto entre ambasenfermedades). Enestosdepósitos taunoestáacetilada,unpaso importanteparaquetauadquierasuscaracterísticaspatogénicasenlaenfermedaddeAlzheimer.Poresto se relaciona con fenotipos más benignos de la enfermedad de Alzheimer,generandoteoríasalrededordelaposibilidaddequeestasinclusionespuedantenerun papel protector en la enfermedad de Alzheimer para explicar esta mayorbenignidad de la enfermedad en los pacientes positivos para estas inclusiones (9).No se han encontrado referencias acerca de este papel protector en el caso de laDFT.
• TDP-43.
La identificación de inclusiones de la proteína TDP-43 hiperfosforilada y ubiquitinizada seproduceenel50%delospacientescondegeneracióndeloslóbulosfrontalytemporalyen
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el 97% de los pacientes con ELA, por lo que sería un punto común entre ambasenfermedades(6).Se han realizado investigaciones intentando encontrar un biomarcador que permita ladeteccióndeenfermedadesrelacionadasconlaproteínaTDP-43.Sinembargo,actualmentenoexisteningúnbiomarcadordisponibledebidoaque,enlamayoríadeloscasos,existeunacorrelaciónclínico-patológicapobre.Sinembargo,secreequees imprescindibleencontrarunbiomarcadorfiableparapoderencontraruntratamientoparalaDFTquepresenteestosagregados(6).LaproteínaTDP-43fueaisladaporprimeravezen1995comounanuevaformadeinactivarlaexpresióndelgendelVIH-1mediantesuuniónalelementoTAR.Encuantoalafuncióndeesta proteína, no solo cumple una función como regulador de la transcripción, sino queademásparticipaen laestabilizacióndelARNmduranteelprocesodesplicing.LaproteínapresentaundominiodeuniónalARN(RRM),conpreferenciaparalauniónTGoUG,yunaregiónricaenglicinaenelextremoC-terminal(6).TDP-43 tiene una localización a caballo entre el citoplasma y el núcleo. Mediante unaseñalizaciónnuclearsehabilitalaentradadelaproteína.Porotrolado,laexportacióndelaproteínaalcitoplasmaparecenoestar ligadaporningunaseñalbioquímica,sinomásbienpordifusiónpasivaatravésdelamembrananuclear.Estoloquenosindicaríaesquelazonademayorconcentracióndelaproteína,enunestadofisiológico,seríalazonanuclear(6).En un estado patológico, vamos a encontrar inclusiones en neuronas y células de la glíacomoresultadodeuncambioenladistribucióndeTDP-43desdeelnúcleoalcitoplasma.Enestas células afectadas nos vamos a encontrar TDP-43 hiperfosforilada, ubiquitinizada yescindida de su extremo C-terminal (13). Esta escisión está provocada por caspasas ocalpaínas dependientes de calcio (14), lo que aumenta la toxicidad de los agregados alinducir la apoptosis de las células afectadas (15). La translocaciónde la proteínadesdeelnúcleo al citoplasma parece deberse a un desajuste en el transporte y solubilidad de lamisma (6). Se han identificado, mediante análisis proteómico, proteínas que podríanparticipar en procesos de transporte de TDP-43 desde el núcleo al citoplasma en estadospatológicos(16).PodemosdistinguircincosubtiposdistintosdeTDP-43enestadopatológico(estossubtipossehandescritomedianteelusodeanticuerposantiubiquitinayantiTDP-43)(6):
• EltipoAsecaracterizaporunaabundanciadeinclusionesdeformaredondeadaodemedia luna, neuritas (expansiones del soma de la neurona) cortas y distróficas einclusionesneuronaleslentiformeseintranucleares(máscomunesenelestratoIIdelacorteza)(17).
• EltipoBestácaracterizadoporinclusionescitoplasmáticasmuchomenosfrecuentesyneuritasdistróficasencapastantointernascomoexternasdelacorteza.EltipoBeselmáscomúny sueleasociarsecon laapariciónde inclusionesen lamotoneuronainferior, con o sin síntomas de enfermedad de la motoneurona inferior (17). LospacientesquepresentanrepeticionesenelgenC9orf72son losquepresentanmáshabitualmenteeltipoBaunquetambiénpuedeaparecereltipoA(9).
• EneltipoCencontramospocasinclusionesneuronalesyneuritaslargas,tortuosasy
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distróficas(9).• El tipo D se caracteriza por frecuentes inclusiones intranucleares neuronales
lentiformes, así como neuritas cortas y distróficas con escasas inclusionescitoplasmáticas(9).
• El tipo E es el de más reciente descubrimiento y se caracteriza por pequeñasinclusionesgranuladasofinosfilamentosdentrodelsomaneuronal(18).
• ProteínasFET.
DentrodeestafamiliadeproteínasencontramoslaproteínaFUS.Comoyasehadichoenelapartadodedicadoafactoresgenéticos,lasinclusionesdeestaproteínaestánrelacionadascon la ELA familiar (asociadas a mutaciones en el gen FUS) (9). Las inclusiones de FUSaparecenenlascélulasdelaglíaytienenmorfologíavariada.Secreequeestaproteínaestáimplicada en procesos de proliferación celular, reparación del ADN, regulación de latranscripción y procesamiento del ARN. Es una proteína rica en glicina en el extremo N-terminalyconunaregiónmuyconservadaenelextremoC-terminalqueesreconocidaporlatransportina,permitiendolatranslocacióndeFUSalnúcleo.Losprocesosporlosqueestaproteínaseacumulaenfraccionesinsolublessonprocesosdeubiquitinación,truncamientoyfosforilación(19).Debidoalconocimientode lasuperposiciónde laELAy laDFT,sehaestudiado larelaciónentre esta proteína y la DFT. Mediante estudios postmortem se descubrió que,contrariamente a lo que se creía, en DFT no todos las inclusiones ubiquitina positivascorrespondíana inclusionesdeTDP-43.Alrededordeun20%deestaseran inclusionesdeFUS(19).OtracosaquesedescubrióesqueenelcasodelasinclusionesdeFUSenELAfamiliar,estasse relacionaban con mutaciones en el gen FUS. Sin embargo, en el caso de la DFT lasinclusiones no estaban relacionadas con mutaciones en dicho gen, generando una DFTcomportamentalesporádicaydeiniciotemprano.ApesardequelospacientesnopresentansíntomasdeELA,siencontramosestasinclusionesenneuronasinferiores.Unacaracterísticainteresante que se encontró en los pacientes de DFT es que presentaban inclusionesintranuclearesdelaproteína,queaparecíancomofilamentosrectos,curvosovermiformes.También aparecieron inclusiones intranucleares con forma de anillo distribuidas en laperiferiadelnúcleoymásfácilmentereconociblesenelhipocampo(19).Comoyasehadichoalprincipiodeesteapartado,FUSperteneceaunafamiliadeproteínas(FET).CuandoseanalizaronlascélulasdepacientesconDFTseobservaroninclusionesquecontenían otras proteínas pertenecientes a esta familia FET (FUS, EWS y TAF15). Sinembargo, no se encontraron inclusiones de FUS similares a las de la ELA familiar, lo quesugiere un mecanismo que difiere entre ambas enfermedades en la formación de estasinclusiones(9).
• Otrasinclusionesproteicas.LamutaciónenelgenCHMP2BseasociaconELA familiaryDFT familiar.En lospacientesconestamutaciónsegeneraninclusionesquesonpositivasparaubiquitinaperonegativas
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para tau, TDP-43 y proteínas de la familia FET. Todavía no se ha podido determinar lanaturalezadeestasupuestaproteínapatógena(9).BiomarcadoresenfluidosparalaDFT.DespuésdeunarevisióndelasprincipalesproteínasrelacionadasconlaDFT,seprocederáadesarrollar las posibilidades de las que se dispone para poder detectarlas comobiomarcadoresdelosfluidossinnecesidaddeobservarlasenestudiospostmortemyaqueloque se pretende es encontrar biomarcadores fiables y precisos que nos permitandiagnosticar y pronosticar la enfermedad del paciente mientras este aún esté con vida,pudiendohacerasíunmejorabordajeterapéutico.LaDFTesunaenfermedadcuyotratamientosepiensaquevaasermediante laactuaciónsobre múltiples dianas proteicas. Por esta razón, lo ideal sería poder encontrar unbiomarcadorfiablequenospudieraindicarexactamenteaquépoblacióndelaenfermedadperteneceelpaciente(recordarquelaDFTesunaenfermedadmuyheterogéneaencausasysíntomas)paraasípoderhacerunabordajeterapéuticomáspersonalizadoymásefectivo.Lodeseabletambiénseríaquelaformadeobtenciónfueralomáscómodayseguraposibleparaelpaciente(20).Un importante fluido corporal del que se podrían extraer pruebas clínicas de laDFT es ellíquido cefalorraquídeo. Este es un fluido claro tiene un volumen de 150 mL (con unarenovaciónde15-25mL/h)yrodeaelcerebro,confiriéndoleunsoportemecánico.Ademásdeesto,transportanutrientesyparticipaenlaseñalizacióncelularaniveldelasneuronas.Porotrolado,ayudaalaclaramientodemetabolitosquellegaránmásadelantealasangreatravésdelasvellosidadesaracnoides(20).LacaracterísticaquehacealLCRunamatrizóptimaparalamedicióndebiomarcadoresdelaDFTesquecomunicadirectamenteconellíquidointersticialdelcerebro.Porotrolado,lasmoléculasysusderivadosprocedentesdelcerebroestánenunamayorconcentraciónenelLCRqueenlasangre.OtroproblemadelanálisisdebiomarcadoresparalaDFTensangreesqueexistenproteínasimplicadasenlaDFT(comoTDP-43)quetambiénsegeneranenotrostejidos, por tanto, puede ser complicado determinar hasta qué punto una alteración deestosensangrepuedeestarreflejandoalgúnproblemaanivelneuronal.Finalmente,existeotroproblemaparalaextraccióndemuestrasvíaanálisisdesangreyeslaestabilidaddelamoléculaaanalizar.Unejemplodeestosería tau,yaqueestaproteínapresentaunavidamediamuchomáscortaensangrequeenLCR(20).Losdistintosbiomarcadoresparaeldiagnósticopronósticode lademencia frontotemporalqueseestánestudiandoson:
• Neurofilamentos.Losneurofilamentossonproteínasestructuralesqueformanpartedelesqueletoaxonal.LapresenciaenelLCRdelacadenaligeradelosneurofilamentos(NfL)esunsignogeneraldeladegeneraciónneuronal . Sinembargo, seha sugeridoquepodríautilizarseconéxitoeneldiagnósticodelaDFT,particularmente,delsubtipocomportamentaldelamisma(20).
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AltasconcentracionesdeNfLenelLCRseasocianconunamenorsupervivenciadelpaciente,por loquesería interesanteestudiarhastaquépuntoestopodríautilizarseparaevaluar laintensidaddelaenfermedadencadapaciente.EstaelevacióndelaconcentracióndeNfLenLCRtambiénseapreciaenplasmaysuero,pudiendoutilizarseparaprevereldesarrollodelaenfermedad y la atrofia de los lóbulos frontal y temporal que luego podrá confirmarsemedianteresonanciamagnética(20).Sehanpodidoobservardiferenciasnotables,nosoloentrepacientesconDFTe individuoscontrol, sino también entre pacientes sintomáticos de la enfermedad y portadoresasintomáticosdelasmutacionesasociadasalaDFT.Deestamanera,podemosdistinguirendosgruposa lospacientesya losportadoresasintomáticos.Porotro lado,queexistaunacorrelaciónentre[NfL]ensueroyenLCR(contrariamentea loqueocurreenelcasode laELA),sugierequela[NfL]ensueropuedaconstituirunbiomarcadorfiableparalaDFT(21).Contodosestosdatos,podemosconcluirquelaconcentracióndeNfLsoloaumentacuandoestamos ante las fases sintomáticas de la enfermedad, mientras que los pacientespresintomáticos tienen niveles similares a los individuos control. Aún así, hay que tenercuidado a la hora de interpretar los niveles de NfL en LCR y plasma (20) ya que estebiomarcador se utiliza en otras enfermedades neurodegenerativas como las de las queafectan a lamotoneurona (la ELAentre ellas). En este caso seutilizan comobiomarcadorparadiferenciaryclasificar losdistintossíndromesqueafectana lamotoneurona(22).LosnivelesdeNfL en LCR son considerablementemayores enELAqueenDFT, por loqueenfunción de los niveles, podríamos establecer un criterio diferencial entre ambasenfermedades(23).
• TDP-43.Comoyasehaexplicadoanteriormenteenestetrabajo,losagregadosdeTDP-43jueganunpapel fundamental en muchos de los pacientes que padecen DFT. Los niveles de estaproteínapuedenmedirseenelLCRpero,desgraciadamente,parecequelaproteínahalladaenestefluidoprocededelasangre.NoseapreciandiferenciasenlaconcentracióndeTDP-43enmuestrasdeLCRdepacientesconDFT-tauypacientesconDFT-TDP(20).Finalmente, se ha podido demostrar que los niveles de TDP-43 están aumentados en elplasmadepacientesquepresentanmutacionesqueestánrelacionadasconDFT-TDP(24).
• Progranulina.Laprogranulinaesunfactordecrecimientoque,comoyasehadichoanteriormente,tienerelación conmutaciones en el genGRN. Se ha observado una reducción reseñable de laconcentracióndeprogranulinaenpacientesquepresentanmutacionesendichogen.Estedéficitdelaproteínaseacompañaconunaactivacióndeltejidocerebral,quesereflejaenun incrementode la concentración en el LCRdeC1qa y C3b amedida que se produce elprogresodelaenfermedad, loquesugierequelaactivacióndelcomplementopuedaestarparticipandoenelprocesoneurodegenerativoasociadoalaDFTcausadaporunadeficienciadeprogranulina(20).
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La baja concentración de progranulina y la mutación enGRN ha sido ya demostrado endistintosestudiosysugierequeelanálisisdeestaproteínapuedeserunbuenmétodoparadetectarmutacionesenelgen, loquepuedeserparticularmenteútilpara ladeteccióndemutacionesqueseescapanalosmétodosclásicosdescreening(20).
• Tauyβ-amiloide.Lavariedadcomportamentalde laDFTes laenfermedadneurodegenerativacon lamenorproporción de pacientes positivos para biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer(incrementodelaconcentracióndetautotal-T-tau-ydelaconcentracióndetaufosforilada-P-tau- en LCR y reducción de Aβ42). Si se combinan los biomarcadores para la EA(enfermedaddeAlzheimer)conlosNfL,seobtienenunosresultadosendiagnósticoconunasensibilidaddeun94-100%paralaDFT(20).Sehadescubiertoque,medianteel análisisde los ratiosAβ42/40yT-tau/Aβ42, sepuedeestableceruncriterioparadistinguirlaEAdelaDFT,tantoensuvariedadcomportamentalcomoenlademenciasemántica.Porotrolado,lospacientesconDFTtienenratiomenordeP-tau/T-tau,asícomounamenorconcentracióndeprecursoresdeAβenLCRenpacientesconADeindividuoscontrol(20).Aúncontodoesto,elusodetaucomobiomarcadorenfluidosencomplicadodebidoaquesolosevanaincrementarlosnivelesdelamismaenpacientesconunamutaciónenMAPT,aquellos pacientes conmutaciones enGRN,por ejemplo, no van a tener variación en losnivelesdetau.Porotrolado,existendiferentesmutacionesenestegenquevanagenerardistintasvariacionesenlaconcentracióndelaproteína(20).Tambiénsehaconstatadoque,a pesar de encontrar diferencias en los niveles de tau entre EA yDFT, siguehabiendounimportante solapamientoentreambasenfermedades, loquedificultamuchoeldesarrollodeundiagnósticoútilpara laenfermedad.Porúltimo, tampocosehaconstatadorelaciónalgunaentre losnivelesde laproteínaenplasmay loscambiosen formayvolumenenelcerebrooenladuración/severidaddelaenfermedad(25).
• YKL-40.YKL-40esunmarcadordelaactividadastrocítica,quesemuestraaumentadaenelLCRenelcaso de la DFT (23). YKL-40 es una glicoproteína inflamatoria que participa cuando seproduce una lesión endotelial, promoviendo quimiotaxis, la agregación celular, lareorganizaciónyelremodelamientotisularcomorespuestaaesedañoendotelial(26).Como ya se ha dicho, [YKL-40] se ve aumentada en los pacientes con DFT. El ratiosAPPβ/YKL-40esmásbajoenlaDFTqueenlospacientescontrol,yprácticamenteigualqueel de los pacientes que sufren ELA. Un nivel elevado de YKL-40 está asociado con unasupervivenciamenorenpacientesquesufrenDFT-ELA(23).
• Repeticionesdedipéptidos.LarepeticióndeexpansionesenelgenC9orf72sonunadelascausasmáscomunesdeDFTyde ELA. Estas expansiones provocan la producción anormal deDPR. Para detectar una deestasproteínas(polyGP)sehadesarrolladounsistemafiablededetección.LaspolyGPson
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detectablessoloenaquellosindividuosqueportenlamutación,especialmenteenaquellosque presenten sintomatología. Sin embargo, tienen una correlación limitadas con losbiomarcadoresdeneurodegeneración.polyGPen LCRpodríautilizarse comounmarcadorpara la comprobación de la terapia de silenciamiento de la mutación que provoca laproducciónpatológicadeDPR(20).
• sTREM2.TREM2esuninmunorreceptorinnatoexpresadoenlamicroglíaycélulasmieloidesfueradelcerebro.Seactivaconlaactivacióndelascélulasdelamicroglíayparticipaenprocesosdefagocitosis en lamisma, procesos de supervivencia y quimiotaxis en respuesta a un dañoneuronal. Algunas mutaciones en el gen que codifica para la proteína conducen a laenfermedad de Nasu-Hakola, que está asociada con un inicio temprano de la DFT, otrasmutaciones también generan síndromes similares a la DFT pero sin un componente óseo(20).TREM2 sufre una escisión de su ectodominio liberando una fracción soluble del receptor(sTREM2)alespacioextracelular(20).Nosehaencontradoespecialdiferenciaen[sTREM2]entrepacientesquetienenDFTyloscontrolessalvoenaquellosqueportanlamutaciónenel genGRN. Sin embargo, si se ha encontrado una elevación reseñable de los niveles desTREM2enpacientesconDFTasociadaaEA(27).Todosestosbiomarcadorestienentodavíamuchodesarrollopordelanteparapoderllegaraconstituir biomarcadores fiables, sobre todo en el pronóstico de la enfermedad. El quemayoresproblemastieneparallegaraserunbiomarcadorfiableesTDP-43.Suspatronesdeexpresiónubicuoshacenmuycomplicadoeldesarrollodeuntestbasadoenlosfluidosparadetectar patologías asociadas a esta proteína. Sin embargo, si sería útil el desarrollo desistemasfiablesyeficacesparadetectarlasinclusionesdeestaproteínayotras(comoFUS,que aparece en inclusiones proteicas en el interior de las células pero no aparece en losfluidos orgánicos) a nivel intracelular, pudiendo diagnosticar la enfermedad en el caso dequenopudierahacersemedianteelestudiodelLCR,delplasmaodelsuero(20).DFTymicroARNs.Recientemente se ha sugerido una relación entre el metabolismo del ARN y la DFT,másconcretamente, una relación entre la DFT y losmicroARNs. Problemas en la regulación ycontrol de los microARNs en distintas enfermedades, incluidas enfermedadesneurodegenerativas, así como la creciente importancia de los microARNs circulantes,sugieren la importancia de considerarlos un importante objetivo terapéutico para eltratamientoydiagnósticodelaDFT(28).El procesamientoaberrantedelARNpuede causarmultituddedañosneurodegenerativosmediantedistintosmecanismos.Alrededordeun5%delARNescodificanteparaproteínas,el95%restanteesARNnocodificante,ysehademostradosuimportanciaenprocesoscomolaexpresióndegenes,tantoenprocesosfisiológicoscomopatológicos(28).
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LosmicroARNspertenecenaestegrupodeARNnocodificante.Sufunciónesladesilenciar,medianteelacoplamientoconsusbasescomplementarias,alARNm.LosmicroARNsestáninvolucradoseneldesarrollodeprocesospatológicos relacionadoscon la transcripcióndelasproteínas(28).Los microARNs se forman mediante la acción de dos ARNasas: Drosha y Dicer.Primeramente, tras la transcripción, Drosha actúa generando un precursor de 60-100nucleótidos.Posteriormente,unaexportinasacaelprecursordelnúcleohaciaelcitoplasmay,unavezallí,actúaDicer,quegeneraelmicroARNmaduroquecontienealrededorde20basesnitrogenadas(28).LosmicroARNsestánrelacionadosconproteínasqueestáninvolucradasenlaDFTyqueyase han comentado anteriormente en esta revisión: TDP-43 ha sido descubierta formandoparte de la estructura de los complejos de Drosha y Dicer y participando en procesos deproduccióndepre-microARNs;FUS,otraproteínaqueparticipaenlaDFTyquetambiénhasidodescritaenestetrabajo,formapartedeDroshayparticipaenelprocesamientodelosmicroARNs(28).Sehadescubiertoque laexpresióndemicroARNses sensiblea lahaploinsuficienciaenelgenGRN.SehaestudiadoysehaobservadoqueseproduceunadiferenciaenlaexpresióndelosmicroARNsenlospacientesconDFT(28).LapatogeniadelosmicroARNsnoestáestudiadadeltodo.Sinembargo,seestáempezandoa tomar conciencia de la importancia que tienen en la DFT y en otras enfermedadesneurodegenerativas,yaqueserelacionancon loscaminosy la formaen laquediscurre laenfermedad. En el caso de la DFT, se relaciona los microARNs con la regulación de lascascadasdeeventosqueseproducenenlapatogeniadelaDFT(28).Marcadoresdeimagenmetabólicosmultivariantes.En este caso los marcadores de imagen metabólicos están destinadas para el estudio ydiagnósticodelavariablecomportamentaldelaDFT.Comoyasabemos,esteeselfenotipomáscomúnenlospacientesconlaDFT,ademásdeserelmásagresivo.AhoramismoseestávalorandoelusodeFDGPET(tomografíaporemisióndepositrones)enescánerescerebralesparaeldiagnósticodelaDFTyotrostiposdedemencia(comolaEA).Sinembargo,enelcasode la variante comportamental de la DFT, la considerable variabilidad individual entre losdistintos pacientes restringe bastante el uso de una aproximación analítica regional yunivariante para la detección precisa de este desorden. Por esta razón se necesita unaidentificaciónyestandarizacióndebiomarcadoresdeimagenmultivariantesycuantitativos(29).Ya se ha aplicado para otras enfermedades neurodegenerativas un enfoque de mapeocerebralmultivariado,conelfindeidentificarpatronesdecovarianzaespacialrelacionadosconlaenfermedad.Laexpresióndedichasfirmasmetabólicaspuedesercuantificadaenelescaneodedatosdecadasujeto,ayudandoauntempranodiagnósticodiferencial,predecirlaprogresióndelaenfermedadymonitorizarlarespuestaalaterapia(29).
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EnelcasodelavariantecomportamentaldelaDFT,sehadescubiertounareducciónenlaactividad metabólica en el córtex del cíngulo anterior, del prefrontal medio y delorbitofrontal;enlosgirosfrontales,medioseinferiores;enelgirosuperiortemporal;enlaínsulayeneltálamo.Porelcontrario,seconstataunaumentodelaactividadmetabólicaenelgirooccipitalmedioeinferior(29).EstepatrónsehausadocomométodoparaeldiagnósticodelaDFTyhademostradotenerunaaltasensibilidadyespecificidad(>90%).Laelevadaexpresióndeestepatrónmetabólicocovarianteen lospacientespermitesepararlosde los individuossanossinproblemasynosolo eso, tambiénpuede serútil a la horademonitorizar el desarrollode la enfermedad.También se puede utilizar para distinguir a los pacientes que muestran el fenotipocomportamentaldeaquellosquesufrenunavariedaddelaDFTrelacionadasconellenguajeconunasensibilidaddel71%yunaespecificidaddel86%(29).Se ha venido utilizando la escala que se usa en demencias como la EA para medir laprogresión de la DFT. Sin embargo, estas escalas no tienen una correlación real con laprogresión de la enfermedad y sus síntomas. Para intentar superar esta situación, se hautilizadoladuracióndelossíntomascomomedidaprincipalparaidentificaralossujetosenlosprimerosestadiosdelademencia.Esteenfoqueparecequepodríasermásútilalahoradepronosticarlaenfermedadyaque,comoyasehaapuntadoanteriormente,secarecedeuna escala útil y válida para poder determinar en que momento de la enfermedad seencuentraelpaciente.Apesarde losavancesconseguidos, todavíasiguesiendonecesarioprofundizarenestasinvestigacioneshastalograrunmétodoquepuedaseraplicadoanivelclínico(29).6.DIFICULTADASENCONTRADASENLOSESTUDIOSComo se ha podido observar durante todo el trabajo, la DFT es una enfermedad muycomplejayconmúltiplescausas.Nosoloestárelacionadaconmúltiplesenfermedadesmuydistintasensíntomasydesarrollo(comopuedeserlaELAolaEA),sinoqueademásdentrodel nombre de demencia frontotemporal se encuentran tres grandes fenotipos de laenfermedad,consíntomasy,enalgunoscasos,causasdistintas.Unadificultadimportanteenlosestudiosesladisponibilidaddelospacientes.LaDFTesunaenfermedad que generalmente se diagnóstica en estadios avanzados (en algunos casosconfundiéndoseconotrasenfermedades)yquesesueleconfirmarmedianteautopsia.Estodificulta considerablemente la disponibilidad de pacientes para la realización de ensayosclínicos,haciendonecesariaunacolaboraciónentredistintosgruposdeinvestigaciónanivelinternacionalparalograrreunirunacantidadsuficientedepacientes.Otra dificultad destacable es que no parece que sea posible encontrar un marcador (dediagnósticoodepronóstico)útilparatodoslospacientesdeDFT.Probablemente,lomejorseadividiryclasificarbienacadaindividuodentrodegruposmáspequeñosquecompartancaracterísticas comosíntomas, composiciónde las inclusionesenel interiorde las células,áreasdelcerebroafectadas,mutacionespresentes,etcétera.Siseconsiguedelimitaracadapacientedentrodegruposbiendelimitados,serámuchomásfácilencontrarbiomarcadoresfiablesydianasterapéuticasefectivas.
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AquellospacientesquesufrenDFTfamiliardebenserestudiadoscondetenimiento.Alsufriruna enfermedad de marcado carácter genético, podemos utilizar esos biomarcadoresgenéticos para detectar la enfermedad antes de que comiencen los síntomas, lo quesupondríaunavanceimportanteenlaluchacontralaenfermedad.Otro hito importante sería encontrar un biomarcador que sea fiable y que además seobtengadelaformamáscómodayseguraparaelpaciente(enlamedidadeloposible).Lamatriz ideal para obtener estas muestras sería la sangre, aunque parece más sencillo elanálisis de muestras obtenidas en el líquido cefalorraquídeo (según la bibliografíaconsultada,esfácildeobtenerytienepocosefectossecundarioscomopuedeserdolordecabezatransitorio)(20).Por eso, proteínas claves en la enfermedad como puede ser TDP-43, al ser complicadoestablecerunarelaciónentrelaconcentraciónenplasmaoenLCR,pierdenimportanciaalahoradevalorarloscomobiomarcadoresyaquelaúnicaformadeobtenermuestrasfiablessería a través de una biopsia, lo que sería un procedimiento invasivo, potencialmentepeligrosoparaelpacienteyque,portanto,nopodríarepetirserutinariamenteparapoderseguirlaevolucióndelpaciente.Unbiomarcadorquesípodríaserfiablesonlosneurofilamentos,debidoaqueseconstatasuelevaciónenLCRenlospacientesquesufrenDFT.Además,losneurofilamentosaparecenelevadostambiénensangre,por loquepodríanextraersede lamisma,siendounmétodomuyseguroymenosinvasivo.Sinembargo,senecesitacontinuarconlasinvestigacionesyaquelaelevacióndelosneurofilamentosensangreyLCRnoesalgoexclusivodelaDFTyseda en otras muchas enfermedades relacionadas con la neurodegeneración. Además, losneurofilamentossoloaparecenaumentadosenfasessintomáticasdelaenfermedad,siendopocoútilesparaeldiagnósticodelaDFTenfasestempranas.Otro grupo de biomarcadores que podría tener relevancia en un futuro cercano son losmicroARNs.Sinembargo,apenasseestáempezandoaconocercómoafectaaldesarrolloyprogresióndelaenfermedadperosurelaciónconproteínasqueparticipaneneldesarrollopatológicode laenfermedad (TDP-43yFUS) sugiereunautilidadparaeldiagnósticode laDFT.7.CONCLUSIONES
1. Actualmente,noexistediagnósticoalternativoaldiagnósticoclínicodelademenciafrontotemporalylaconfirmaciónmedianteautopsia.
2. Es una enfermedad compleja en sus causas y síntomas que precisa de unaclasificación más concreta para abordar la búsqueda de biomarcadores fiables yprecisos,cuyaobtenciónseaseguraypocoinvasivaparaelpaciente.
3. Es importante encontrar biomarcadores que nos sirvan tanto para diagnosticar laenfermedad(sobretodoenfasestempranas),comoparapoderpronosticarelcursoydesarrollodelamisma.Es
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4. Se han realizado estudios que sugieren que se podrían utilizar alguna muestraanalíticacomobiomarcadordelaenfermedadperotodavíaesnecesarioseguirconlainvestigaciónparasuperarlaslimitacionesexistentes.
5. Es una enfermedad que comparte muchas causas y características con otrasenfermedades asociadas a la neurodegeneración. Todos aquellos biomarcadoresutilizados en estas enfermedades son susceptibles de utilizarse en la demenciafrontotemporal.
8.ÍNDICEDESIGLAS:
• ADN:Ácidodesoxirribonucleico.• ARN:Ácidoribonucleico.• C9orf72:gensituadoenelcromosoma9,enelmarcoabiertodelecturanúmero72.• CBD:parálisissupranuclearprogresiva.• DFT:demenciafrontotemporal.• ELA:esclerosislateralamiotrófica.• EA:enfermedaddeAlzheimer.• FUS:proteínadelgendeuniónaARNFUS(fusionadoalsarcoma).• GRN:gendelprecursordegranulina.• MAPT:microtúbuloasociadoaproteínatau.• NfL:neurofilamentos.• PET:tomografíaporemisióndepositrones.• PSP:parálisissupranuclearprogresiva.• TDP-43:proteínaderespuestatransactivadeuniónalADN,de43kDa.• TREM2:receptordedesencadenamientoexpresadoencélulasmieloides2.• YKL-40:proteína1comolaquitinasa3.
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