ENFERMEDADES AUTOSOMICAS DOMINANTES

NEUROFIBROMATOSIS

También conocido con el epónimo “enfermedad de von Recklinghausen”, se presenta en todos los grupos étnicos y es relativamente frecuente (con un PROMEDIO DE 1 en 10 000 casos.

Se desarrollan tumores blandos que se originan en los tejidos de sostén del sistema nervioso.

Cuando son de localización superficial se tornan evidentes.

Mediante una palpación cuidadosa se pueden identificar neurofibromas más profundos que no son obvios a primera vista.

Otra característica primordial de esta enfermedad es la aparición de alteraciones en la pigmentación de la pielPresencia de manchas hipercrómicas, por lo general son de un color café con leche y pueden presentarse en cualquier región del cuerpo, aunque las manchas pueden ser de mucha importancia desde el punto de vista estético, no representan por sí mismas problema alguno. Casi todas las complicaciones de la NFVR se deben a la presencia misma del neurofibroma.

En regiones como el abdomen, no hay ninguna limitación para que continúen aumentando de volumen, lo cual puede suceder sin que se identifique.

Si tales tumores se desarrollan en alguna región del sistema nervioso confinada por alguna estructura ósea, la situación puede tornarse mucho más grave. Los neurofibromas alojados en la columna vertebral pueden comprimir la médula espinal y provocar alteraciones neurológicas regionales características, dentro del cráneo puede ocasionar hidrocefalia y daño localizado de estructuras cerebrales.

La NFVR se debe a alteraciones en el gen que produce la proteína “neurofibromina”, localizado en la posición cromosómica 17q 11. 2 . Este gen constituye alrededor de 350kb del DNA genómico y codifica una molécula de RNA mensajero de 11-13kb, contiene cuando menos 59 exones.

Los estudios moleculares de la neurofibromina muestran que está relacionada con las denominadas proteínas de activación de GTP-asa (GAP). Las GAP interactúan en proteínas como el producto del gen RAS cumpliendo una función de guardianes en la célula. El control de la división celular y otros procesos metabólicos depende de la relación entre las proteínas RAS y otras GTP. La hidrólisis de éste modifícalos procesos de regulación. En consecuencia, cualquier alteración de la función de la neurofibromina como activador de GTP-asa puede afectar considerablemente el metabolismo y crecimiento de la célula.

El diagnóstico de NFVR debe basarse fundamentalmente en características clínicas, la combinación pleitropica (que afecta a múltiples características fenotípicas) de:

Manchas café Neurofibromas Nevos axilares

Nódulos de Lisch en los ojos

Suele ser suficiente para establecer el diagnóstico. La identificación temprana de la anomalía hace posible efectuar un seguimiento más cuidadoso a largo plazo y así disminuir posibles complicaciones.No existe un tratamiento específico para las alteraciones del metabolismo celular en la NFVR. En la actualidad, la terapia es, en esencia, quirúrgica y está indicada la atención sintomática de los tumores y anormalidades del desarrollo conforme se presenten.

Las posibilidades a largo plazo de controlar la función guardiana de la proteína activadora de GT Pasa son muy estimulantes y sin duda serán motivo de muchos estudios en el futuro.

ACONDROPLASIALa acondroplasia es la forma mas común de enanismo con extremidades cortas y tiene rasgos muy peculiares que lo hacen inconfundible.

Los sujetos con acondroplasia alcanzan una estatura predecible En la etapa adulta con base en curvas de crecimiento establecidas. El acortamiento típico de los huesos largos da a los individuos afectados extremidades relativamente cortas en comparación con la longitud de su tronco.

La formación anormal de hueso endocondral le confiere un aspecto característico al cráneo en el que los huesos de la cara o condocraneo, son relativamente pequeños mientras los que de la calva o neurocraneo tiene un tamaño normal. Las personas con acondroplasia son pequeños al nacimiento ya menudo sufren anomalías clínicas y radiológicas que ayudan a determinar el diagnóstico cuando se observa por vez primera.

El desarrollo neurológico normal. En los pacientes con acondroplasia es importante, toda vez que le ayuda a adaptarse a las dificultades esqueléticas y tener una vida más productiva. Sin embargo, existe la posibilidad de que desarrollen problemas esqueléticos que pueden afectar el sistema nervioso.

El tamaño pequeño del condrocráneo predispone a estos pacientes a un inadecuado drenaje del oído medio, el tratamiento radical es relevante para eliminar la posibilidad de pérdida permanente de la audición; con frecuencia se requiere drenaje externo y es útil.

La alineación inadecuada de las extremidades inferiores producen una combinación de varo y valgo que afecta principalmente la alienación femoral.

Todas las personas con acondroplasia estudiados hasta el momento sufren una situación de glicina por arginina en el codón N° 380 del gen receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGGR3) situado en el brazo largo del cromosoma 4

Casi todas estas mutaciones representan una transición G_A y pocos individuos muestran una transición G_A lo que hace que el nucleótido guanosina sea especialmente susceptible a sufrir mutación.

Es importante recordar que las mujeres con acondroplasia no tienen partos normales por las alteraciones de la estructura de la pelvis, por lo que requieren cesárea.

Puesto que el cuadro clínico de la acondroplasia es relativamente constante, se pueden tomar decisiones sobre su pronóstico y tratamiento con un margen desconfianza razonable.

Los sujetos afectados pueden vigilarse con cuidado para detectar y abatir las consecuencias de sus mal formaciones esqueléticas. Con dicha conducta, y las intervenciones necesarias, las personas con acondroplasia pueden tener una vida muy productiva y adaptarse a su situación.

SINDROME DE MARFÁN

El síndrome de Marfán se distingue por alteraciones del crecimiento de los huesos y tejidos de sostén

Talla alta. El crecimiento de los huesos largos y la presencia de dedos y ortejos largos,

afilados y con punta (aracnodactilia).

Signo de la muñeca o de Walker- Murdoch. Signo del pulgar de Steingberg. Torsión de la columna vertebral. Presencia de escoliosis. Notoria laxitud articular y de los tejidos de sostén, que causa inestabilidad

articular, luxaciones y debilidad. Complicaciones a nivel ocular (Ectopia Lentis) Complicaciones en los vasos sanguíneos. La expresividad variable produce diferentes grados de las manifestaciones de un

individuo a otro. Esta compleja situación se manifiesta en algunas ocasiones dentro de una misma descendencia.

Estas anormalidades genéticas se presentan en el gen encargado de la proteína fibrilina, que se encuentra en el cromosoma 15.La fibrilina, una glucoproteína de 350 kDa, es un componente estructural de las microfibrillas, es decir, la red de filamentos que sirven como matriz para el depósito de elastina. Debido a que la molécula de fibrilina interactúa con otras copias de la misma molécula durante la elastogénesis, la coexistencia de proteínas normales y anormales da lugar a la modificación de la integridad, longitud y propiedades físicas, o la combinación de éstas, de la elastina y, por tanto, de los tejidos de sostén.

Las personas con síndrome de Marfán deben tratarse mediante seguimiento a largo plazo y en la actualidad de cuenta con muchas técnicas para enfrentar cada una de las complicaciones.

Los ejercicios de fortaleza y reforzamiento son de utilidad para laxitud articular.La escoliosis puede tratarse mediante dispositivos de sostén.La ectopia lentis puede ameritar la remoción del cristalino ectópico y corrección de los problemas ópticos.Antes existía un importante riesgo de muerte por disección de la aorta, peo éste ha disminuido gracias a las medidas de prevención y las nuevas técnicas quirúrgicas.

DISTROFIA MIOTONICA

La distrofia miotónica es la forma más común de distrofia muscular del adulto que tiene una prevalencia cercana a 1 en 8 000 habitantes.

Se caracteriza por debilidad muscular y en especial por el fenómeno de miotonía. Esta consiste en un estado de espasmo crónico del músculo que se asemeja a la rigidez y, aunque no es progresivo, suele reconocerse en una etapa relativamente temprana de la vida.Es notoria:

La presencia de cataratas. Caída temprana de cabello en la región frontal. Alteraciones electrocardiográficas. Un hipogonadismo relativo en ciertos individuos. La atrofia muscular es más común en el cuello y región temporal.

El fundamento biológico es la repetición (expansión) de una secuencia de tripletes nucleótidos (CTG) en el DNA del gen causante, 19q 13.3, en el cromosoma 19. Esta secuencia repetida se transcribe en la región sin traducir 3´del m RNA.

Los individuos sanos tienen 5 a 35 copias en tándem de la secuencia repetida, pero esta cadena se torna más larga. Después de cierta longitud crítica de la secuencia repetida,

aparecen los síntomas de la enfermedad.

El gen de la distrofia miotónica produce una proteína llamada “cinasa de la proteína miotonina”; ésta pertenece a la familia de las cinasas proteicas que fosforilan otras proteínas, pero su función exacta se desconoce.

ENFERMEDADES AUTOSOMICAS RECESIVAS

GLUCOGENÓSIS

ENFERMEDAD DE POMPE:

La glucogenósis tipo II o enfermedad de pompe , es una rara enfermedad de almacenamiento lisosómatico hereditaria autosómica recesiva, causada por una disfunción de la enzima Glucosil Transferasa α (1→4) ácida lisosómica, también denominada maltasa ácida. Provoca una acumulación creciente de glucógeno en el lisosoma, que afecta, principalmente, al tejido muscular. En niños destaca por producir insuficiencia cardíaca al acumularse en el músculo cardíaco causando cardiomegalia.

La enfermedad de pompe se da en todas las razas y, al ser una enfermedad autosómica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Se calcula que, tan sólo en los países desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000 enfermos vivos. Se han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo peces, aves y mamíferos.

Causas:Es un error congénito del metabolismo del glucógeno que afecta al gen encargado de dar la orden de síntesis de la enzima alfa-(1,4)-glucosidasa en los lisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q). Dependiendo del tipo de mutación en el gen, existirá una deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima en todas las células del organismo. Esta deficiencia puede tener consecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto más notable se produce en las células musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucógeno residual que es absorbido por los lisosomas para su transformación en glucosa. El depósito creciente de glucógeno en los lisosomas interfiere con la función celular y causa daños en las células.

TRATAMIENTOComplicaciones cardíacas y respiratorias son tratadas sintomáticamente. Terapias físicas y ocupacionales puede ser beneficiosa para algunos pacientes. Las alteraciones en la dieta

pueden proporcionar mejoras temporales pero no alteraran el curso de la enfermedad. El asesoramiento genético puede proveer alas familias la información con respecto al riesgo en los embarazos futuros.

ESFINGOLIPIDOSIS O GLICOLIPIDOSIS

Gangliosidosis:

Las gangliosidosis son un conjunto de enfermedades de almacenamiento lisosómico hereditarias debidas a un acúmulo de gangliósidos (un tipo de esfingolípidos), sobre todo en las neuronas. La causa es la disfunción de alguno de los enzimas lisosómicos de la ruta de degradación de los gangliósidos.

Gangliosidosis GM1. Gangliosidosis GM2.

GANGLIOSIDOSIS GM1Existe un acúmulo de gangliósido GM1 por déficit de ß-galactosidasa. Produce una enfermedad denominada gangliosidosis generalizada o pseudogargolismo que consiste en:

Trastornos neurológicos. Visceromegalia. Macroglosia. Retraso mental. Sordera. Enanismo. Hepatomegalia. Deformidades óseas. Abdomen prominente. Fascies característica. Los niños no llegan al año de vida. Dolicomegalocefa.

GANGLIOSIDOSIS GM2 La forma más común es el acúmulo de gangliósido GM2 por déficit de

hexosaminidasa- A; provoca la enfermedad de Tay-Sachs que afecta a las neuronas; el GM2 se acumula en gangliósido GM2 por déficit de hexosaminidasa ellas de forma precoz y severa produciendo trastornos

neurológicos. Cuando también se ve afectada la hexosaminidasa-B se acumula globósido, produciéndose una gangliosiosisGM2 generalizada o enfermedad de Sandhoff.

ENFERMEDAD DE GAUCHER La enfermedad de Gaucher es una enfermedad de almacenamiento lisosómico

hereditaria autosómica recesiva, debida a un acúmulo de glucocerebrósido (un tipo de esfingolípido) por déficit de la enzima glucocerebrosidasa. Esta considerada como una “enfermedad rara". Se incluye dentro del grupo de las lipidosis que son enfermedades producidas por almacenamiento de lípidos.

Se manifiesta por

Alteraciones hemáticas. Hepatomegalia. Esplenomegalia.

La enfermedad de Gaucher es hereditaria, o causada por genes mutantes y defectuosos que son transmitidos por los padres del individuo, ya sea porque sean portadores o porque ambos estén enfermos. Aunque esta enfermedad no está ligada al sexo, sus signos y síntomas pueden manifestarse en los individuos afectados a cualquier edad, aunque el Tipo II y III son más comúnmente diagnosticados en la niñez. Aunque individuos de cualquier grupo étnico o raza pueden desarrollar la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Gaucher Tipo I es más común entre los judíos de descendencia Ashkenazi (Europa Oriental).Dentro de este grupo, 1 de cada 450 personas nacidas vivas tienen la enfermedad de Gaucher.

Existen tres tipos de presentación de la enfermedad:

Tipo I, Tipo II y Tipo III.

Tipo I. No neuropática. Es la forma más común y afecta a 1 de cada40.000 a 60.000 niños nacidos vivos. La enfermedad Tipo I, no afecta el cerebro o al sistema nervioso central.

Tipo II. Neuropática aguda. La enfermedad de Gaucher Tipo II es más rara y poco frecuente por eso se presenta en menos de 1 en 100.000 niños nacidos vivos. Sin embargo, las personas con EG Tipo II sufren efectos más severos que las que presentan EG Tipo I, debido a que pueden sufrir grandes problemas neurológicos en conjunto con la anemia,trombocitopenia y fuertes dolores por

las crisis óseas características de la enfermedad, ocasionando que muchos de ellos no vivan pasados los dos años de edad.

Tipo III. Neuropática crónica. El Tipo III es también poco común y afecta amenos de 1 en 100.000 niños nacidos vivos. Esta forma de la enfermedad también puede causar signos y síntomas neurológicos, pero estos son menos severos que los de la EG Tipo II. Los signos y síntomas aparecen durante la infancia o niñez, y los pacientes con la enfermedad de GaucherTipo III pueden vivir pasada la edad adulta.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Es una enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria autosómica

recesiva, causada por mutaciones genéticas específicas, concretamente se trata de un déficit de la enzima esfingomielinasa, de la ruta de degradación de los esfingolípidos. Se incluye dentro del grupo de las lipidosis que son enfermedades por almacenamiento de lípidos.

Las cuatro formas de la enfermedad de Niemann-Pick se caracterizan por una acumulación de esfingomielina y colesterol en los lisosomas de las células, particularmente en las células de órganos importantes como el hígado y el bazo. Las tres formas más conocidas de la enfermedad son los tipos A, B y C.

El tipo A. Es poco frecuente, se caracteriza por su aparición temprana de la enfermedad, es muy severa, casi incompatibles con la vida, fallecen a los pocos meses y raramente sobreviven al primer año de vida.

El tipo B. Es otra manifestación de la enfermedad, el órgano afectado son los pulmones, son personas neurológicamente normales, suelen tener una longevidad aceptable.

El tipo C. Es de expresión neurológica y visceral. Se manifiesta con un marcado deterioro neurológico y en menor medida una afectación hepato-eplécnica. Tiene una forma de presentación infantil o precoz, con una esperanza de vida que no supera la primera década de vida. Y la presentación juvenil, con los mismos síntomas, pero con unas perspectivas de vida situada entre la segunda y tercera década de vida.

Esta enfermedad causa un progresivo deterioro en las funciones vitales, tales como: Pérdida de la capacidad de hablar. Pérdida paulatina de la habilidad de andar.

Dificultad en la actividad intelectual. Dificultades para tragar alimentos. Insuficiencia respiratoria. Desconexión progresiva del medio que les rodea.

ENFERMEDAD DE FABRY es una enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria ligada al

cromosoma X derivada de mutaciones en el gen que codifica la enzima α-galactosidasa. Se incluye dentro de las lipidosis o enfermedades por almacenamiento de lípidos. Afecta más a los hombres que a las mujeres: se calcula que 1 en 40.000 varones tienen la enfermedad de Fabry, mientras que la prevalencia en la población general es de 1 en 117,000 personas.

Clínicamente la enfermedad se manifiesta con lesiones cutáneas (angioqueratomas) disminución o ausencia de sudoración, opacidades en córnea y cristalino, dolor en las extremidades y enfermedades vasculares de cerebro, corazón y riñón. Las primeras manifestaciones, dolor y angioqueratomas, suelen aparecer en la infancia.

Episodios de dolor quemante o urente en manos y pies, conocido como acroparestesias. Puede presentarse dolor abdominal, que se confunde con apendicitis o cólicos renales.

Entre la segunda y cuarta décadas de la vida se presentan problemas renales y cardiacos.

Las manifestaciones aumentan en número y severidad con la edad. Los pacientes suelen morir debido a insuficiencia renal, insuficiencia B cardiaca o enfermedad cerebro vascular.

El tratamiento suele ser sintomático, utilizando carbamazepina y fenitoína para reducir el dolor. La insuficiencia renal se trata con diálisis o trasplante renal. El tratamiento sustitutivo con Agalsidase alpha (Replagal) y Algasidase beta (Fabrazyme) permite reemplazar a la α-galactosidasa. La terapia con enzima no escurativa, requiere la aplicación endovenosa dela enzima cada dos semanas.

MUCOPOLISACÁRIDOSIS Las personas que padecen de mucopolisacaridosis no producen suficientes

cantidades de una de las 11 enzimas requeridas para transformar estas cadenas de azúcar y proteínas en moléculas más sencillas, o producen enzimas que no funcionan correctamente. Al pasar el tiempo, estos glicosaminoglicanos

se acumulan en las células, la sangre y el tejido conectivo. Esto produce daños celulares permanentes y progresivos que afectan el aspecto y las capacidades físicas, los órganos y el funcionamiento del organismo del individuo y, en la mayoría de los casos, el desarrollo mental.

El acúmulo de mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos se produce en los lisosomas de las células de diferentes órganos como el hígado, bazo, vasos sanguíneos.

MUCOLIPIDOSIS

Las mucolipidosis (MLP) son un grupo de errores congénitos del metabolismo con acúmulo de mucopolisacáridos ácidos, esfingolípidos y glicolípidos en células mesenquimatosas y viscerales. Se clasifican en 4 grupos de acuerdo con el déficit enzimático que las determinan y el desarrollo clínico de la enfermedad, Suelen confundirse con las mucopolisacaridosis, de las cuales se diferencian por la ausencia de mucopolisacariduria.

Mucolipidosis tiene una herencia autosómica recesiva, es decir, que sólo se producen cuando un niño hereda dos copias del gen defectuoso, uno de cada padre. Cuando ambos padres portan un gen defectuoso, cada uno de sus hijos, se enfrenta a una de cuatro posibilidades de desarrollar uno de los niveles máximos.