tipos de hormonas hormonas esteroideas - derivadas de colesterol- regulan metabolismo, balance de...
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Tipos de Hormonas • Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterol-
regulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual
• Hormonas Derivadas de Aminoácidos - epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis
• Hormonas Peptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas
Hormonas EsteroideasGlucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina
D y hormonas sexuales • Pueden actuar en el núcleo o en la membrana
plasmática• Esteroides son hidrofóbicos y no pueden
difundir libremente hacia el núcleo • Proteínas Receptoras llevan a los esteroideas
hacia el núcleo • Proteína receptoras de esteroides son
miembros de una superfamilia de genes y han evolucionado de un precursos ancestral común
Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitamina D, ecdisona, derivados de colesterol
Duración en torrente sanguíneo mayor: horas (esteroideas) o
días (tiroideas)Duración de respuesta: mayor tiempo
CortisolCortisol: corteza suprarenal; influye sobre metabolismo
Hormonas sexualesHormonas sexuales: testículos y ovarioscaracterísticas sexuales secundarias
Vitamina DVitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hígado, riñón)
regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino)Hormonas tiroideasHormonas tiroideas: cambios en tasa metabólica de varios tejidosRetinoidesRetinoides: a partir de Vitamina A
importantes durante desarrollo
Característica común de Receptores Nucleares
Unen secuencias de DNA
R-cortisol: localización citoplasmáticaentra a núcleo luego de unirse a Ligando
R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA aún sin Ligandoestá asociado con proteínas inhibitorias
Unión de Ligando: cambio conformacionalsale proteína inhibitoriase une a DNAse unen proteínas co-activadoras
Proteínas Receptoras de Esteroides
• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide
• Dominio hidrofílico central, se une a DNA• Dominios central de unión a DNA son
homólogos, con 9 residuos de Cys conservados• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia
Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn• Complejo receptor esteroideo puede unirse a
DNA o a factores de transcripción• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea
son similares
Proteínas Receptoras
• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide
• Dominio hidrofílico central, se une a DNA• Dominios central de unión a DNA son
homólogos, con 9 residuos de Cys conservados• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia
Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn• Complejo receptor esteroideo puede unirse a
DNA o a factores de transcripción• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea
son similares
Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptoresSecuencias de concenso en DNA para la unión de receptores(Response elements)(Response elements)
GRE: 5’ AGAACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides 3’ TCTTGT(N)3 ACAAGA 5’
ERE: 5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’ Estrógenos 3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’
VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’ Vitamina D3 3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’
TRE: 5’AGGTCA(N)4 AGGTCA 3’ Hormona tiroidea 3’ TCCAGT(N)4 AGGTCA 3’
RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’ Acido retinoico 3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’
1 553
1 946
1 777
1 408
1 432
Región variable Unión a DNA Unión a hormona (100-500 aa) ( 68 aa) ( 225-285 aa)
Receptorestrógeno
Receptorprogesterona
Receptorglucocortic.
ReceptorH. tiroidea
ReceptorA. retinoico
0 42-94% 15-57% (identidad de aa)
RNA polERH
mRNAtranscripción
MEMBRANA PLASMATICA
receptor
traducción en ribosomas
nueva proteína
F U N C I O NA L T E R A D A
NUCLEO
AD LBD
HSP
HSPDBD
H
AD DBD LBDH
AD DBD
LBDH
HSP
HSP
Estructura del Receptor para Glucocorticoides
Dominios de transactivación: AF1 (independiente de hormona) y AF2AF2 se uniría con co-activadores (hélice 11 del LBD)
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
Regulación de transcripción
SHRs interacción con complejo de iniciación de transcripción(TFIID TFIIB RNApol II+TFIIF TFIIE TFIIH)
RIP40: ER; TIF1: RXRs, ER, PGSUG1: componente de RNApol II
Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripción
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
Competición x : •sitio de unión a DNA•mediadores comunes del complejo iniciax•secuestro de factores de transcripx en forma inactiva
Modelos Knock-out de SHR
Sólo: Sindrome de insensibilidad a andrógenotación de gen para receptor de estrógeno(letalidad embrionaria?)
Receptor para Glucocorticoides:Metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidosMaduración de órganos: pulmón, glándula adrenalRatones deficientes: defectos en pulmón, muerte temprana
bajo surfactante, canal de Na inducible x gcAdrenales: no células cromafines (d13)
Receptor para Esteroides sexualesFalta de receptores: no letal, no efecto en determinación de sexoRaton sin R-prog: normal, pero homozigote infértil, desarrollo mamario def.
Receptor Estrógeno en humanos y ratones: no mutaciones tal vez letalRatones sin ER: viables; infértiles,
machos: testículos pequeños, túbulos seminíferos alteradoshembras: desarrollo folicular alterado, ovarios quísticos
SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES
Receptor inactivo unido a proteínas inhibitorias
Receptor unido a ligando
Receptores nucleares con factores de transcripción dependientes de ligando
C y E: DBD y LBDAF: dominiios de transactivación
Elementos (HRE)
Ligando:de fuera (HT)de dentrocomo Apo u hormona(ac. retinoico o PG)
Familia de Receptores nucleares No Esteroideos
Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)
Receptores Transmiten Mensaje de la Hormona
• Hormonas no-esteroideas se unen a membrana plasmática y activan una vía de transmisión de señales dentro de la célula
• Hormonas esteroideas pueden– Unirse a la membrana plasmática
o
– Entrar a la célula y viajar al núcleo