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ÍNDICE

RESUMEN..................................................................................................................3

INTRODUCCIÓN.........................................................................................................4

OBJETIVOS................................................................................................................8

PACIENTESYMÉTODOS.............................................................................................9

RESULTADOS...........................................................................................................11

1. Característicasdelospacientesydelosaislamientos………………………………….….11

2. Diferenciassegúnelgrupodeedad………………………………………………………….….….14

3. Diferenciassegúnelúltimotratamientorecibido……………………………………….…..16

4. Diferenciassegúnlalocalizacióndelainfección……………………………………….…….18

5. AntibioterapiaeinfecciónporE.cloacae………………………………………………....…….22

6. ResistenciasdelE.cloacae……………………………………………………………………..….……25

DISCUSIÓNDELOSRESULTADOS.............................................................................26

CONCLUSIONES.......................................................................................................28

BIBLIOGRAFÍA.........................................................................................................29

AGRADECIMIENTOS.................................................................................................31

ANEXOS...................................................................................................................32

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RESUMEN

Enterobactercloacaeesunabacteriaoportunistaymultirresistentequeenlasúltimasdécadasestáincrementandoelnúmerodeinfeccionesenhumanos.Sugrancapacidaddediseminaciónsedebealapresenciadecascadasreguladorasdelapermeabilidaddesu membrana y de la expresión en ella de enzimas detoxificantes quedegradan/inactivanlosantibióticos.

EsteestudiodecohortesretrospectivohasidodiseñadoparaconocerlascaracterísticasdelasinfeccionesporEnterobactercloacaeenlospacienteshematológicos.Paraello,sehananalizado163muestrasprocedentesde99pacienteshematológicosdelHospitalUniversitarioMarquésdeValdecilla(Santander,España)yquehansidorecogidasentrelosaños2005y2017.

El análisis de la infección se ha realizado desde diversas perspectivas como son enfunción de la edad, el tratamiento recibido para su enfermedad hematológica, sulocalización, infección nosocomial o en la comunidad, entre otros. Se ha prestadoespecial atención al abordaje del proceso infeccioso y del tratamiento antibióticoduranteelmesprevioalainfecciónconlafinalidaddeencontrarasociacionesconlasresistenciasquedesarrolla.Esunmicroorganismoqueseasociaconunaelevadatasademortalidad.

Palabrasclaves:Enterobacter,resistencia,infección,bacteriemia,antibiótico,inmunosupresión.

Enterobacter cloacae is anopportunistic andmultiresistant bacterium that in recentdecades is increasing its number of infections in humans, especially in hospitals. Itsability to spread is mainly due to the large number of cascades that regulate thepermeabilityofitsmembrane,ensuringitsprotectionandtheexpressionofdetoxifyingenzymesthatdegrade/inactivateantibiotics.This retrospective cohort study has been designed to know the characteristics ofEnterobactercloacaeinfectionsinhematologicpatients.Togetit,163samplesfrom99hematologicpatients fromtheMarquésdeValdecillaUniversityHospital (Santander,Spain)wereanalyzedandcollectedbetween2005and2017.Theanalysisoftheinfectionhasbeencarriedoutfromdifferentperspectivessuchasaccordingtoageofpatients,thetreatmentreceivedfortheirhematologicaldisease,itslocation,nosocomialinfectionorinthecommunity,amongothers.Specialattentionhasbeenpaidtotheapproachoftheinfectiousprocessandtheantibiotictreatmentduringamonthbeforetheinfection.Thepurposewasfindingassociationswiththeresistancesthatitgeneratesinordertofindassociationswiththeresistancethatdevelops.Itisamicroorganismthatisassociatedwithahighmortalityrate.

Keywords:Enterobacter,resistance,infection,bacteremia,antibiotic,immunosuppression

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INTRODUCCIÓN

LasbacteriasdelgéneroEnterobactersonbacilosgramnegativosanaerobiosfacultativosque pertenecen a la familia Enterobacteriaceae y se encuentran ampliamente en lanaturaleza. Estos microorganismos son saprófitos en el medio ambiente, ya que seencuentranenelsueloylasaguasresiduales,ytambiénsonpartedelafloraentéricacomensal del tracto gastrointestinal humano (1). Sus características generales son:catalasapositivas,oxidasayADNasanegativas,fermentativasynopigmentadas.

Los estudios bioquímicos y moleculares en E. cloacae ha mostrado heterogeneidadgenómica,quecomprendeseisespeciesqueensuconjuntoseconocecomoE.cloacaecomplex: Enterobacter cloacae, Enterobacter asburiae, Enterobacter hormaechei,Enterobacterkobei,EnterobacterludwigiiyEnterobacternimipressuralis.LamayoríadeellascompartenunarelacióndeADNconE.cloacaequevadel61al67%(2).E.cloacaeyE.hormaecheisonlasespeciesmásfrecuentementeaisladasencultivoshumano.

Epidemiología

EnlasúltimasdécadaseestáreportandounnúmerocrecientedebrotescausadosporE.cloacaecomplex.ElanálisisdedatosobtenidosporMLST(Multilocussequencetyping)y PFGE (Electroforesis en campopulsante) revelan la circulaciónde varios complejosclónicosepidémicos(3).

E. cloacae es un conocido patógeno nosocomial que contribuye a la bacteriemia,endocarditis,artritisséptica,osteomielitis,infeccionesdelapiel/partesblandas,tractorespiratorio inferior, urinario e infecciones intraabdominales. La piel y el tractogastrointestinalsonlossitiosmáscomunesparacontraerunainfecciónporE.cloacae(4). Losbrotesnosocomiales también sehanasociado con la colonizaciónde ciertosdispositivosquirúrgicos(catéteresintravenosos,endoscopias,entreotros)ysolucionesdelimpieza(5).

Diferentes factores están contribuyendo al incremento de estas infeccionesnosocomiales: uso cada vezmayor de técnicas diagnósticas y terapéuticas agresivas(catéteres intravenosos, endoscopias, intervenciones), empleo de potentesinmunosupresoresyestanciashospitalariasprolongadas.Todoello,sumadoasugrancapacidadparaadquirirresistencias, lohaconvertidoenunodelosmicroorganismosmásalarmantedelmomento.

Patogenia

ElposiblemecanismopatogénicodelEnterobactersppescomplejoymultifactorial,conla participación de varios factores de virulencia cuyo papel en el desarrollo de laenfermedadaúnnoestáclaro.

Después de la adhesión a las células epiteliales, los bacilos de Enterobacter spp.producen muchos factores potenciales de virulencia, incluyendo enterotoxinas,α-hemolisina y citotoxinas formadoras de poros activadas por el 2-mercaptoetanolsegúnBarneset.al(6).

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Envariasbacteriasgramnegativas,elsistemadesecrecióntipoIII(TTSS)hademostradoserunfactorimportanteenlainteracciónhuésped-patógeno.ElTTSSpermitesecretarproteínas efectoras dentro de las células eucariotasdel huésped, proporcionandofactores de virulencia, generalmente toxinas, favoreciendo el desarrollo de laenfermedad.Por lo tanto, lapresenciadelTTSS sepuedeutilizar comoun indicadorgeneraldelavirulenciabacteriana(7).

Enunestudiode2007,sedemostróquelosbacilosdelcomplejodeE.cloacaepuedeninducirapoptosisdecélulasHEp-2(8).Aldestruireltejido,sefavoreceunapropagaciónbacteriana y, como consecuencia, enfermedad invasiva o infección sistémica. Estosmecanismospuedenserconsideradoscomofactorescontribuyenteseneldesarrollodelaenfermedad.

Finalmente, algunos estudios han encontrado que la formación de biofilm y lacolonizacióndesuperficiesinertesporEnterobacteriaceaesedebenaunaclasedefibrasextracelulares proteicas, denominadas "curli fimbriae", que median la unión a unavariedaddeproteínasdelhuéspedylaadhesióneinvasióndecélulahospedadora(9,10).

Diagnóstico

Las especies del complejo de E. cloacae, especialmente E. cloacae, E. asburiae y E.hormaechei, están causando infecciones graves tanto nosocomiales como en lacomunidad. Por lo tanto, es importante identificarlos correctamente, porque unaidentificación errónea podría subestimar las infecciones causadas por estosmicroorganismos. Lamayoría de los laboratorios clínicos en países desarrollados losidentificanrutinariamentemediantemétodosfenotípicosqueempleankitsosistemassemiautomatizadosqueestánlimitadosaE.cloacaeyE.asburiae.Seríanecesarioparaunamayoridentificaciónydiscriminacióndelrestodeespeciesdeestegéneroelusodepruebasbioquímicasométodosmolecularestalescomo16SrRNA,rpoByhsp60(1).

Desde el punto de vista de la terapia con antibióticos, la identificación es menosimportanteporqueestasespeciesposeenpatronesdesusceptibilidadsimilares.

Resistencias

AdiferenciadelaescasainformaciónsobrelosfactoresdevirulenciadelE.cloacae,haynumerosaspublicaciones sobre las característicasde resistenciaa losantibióticosdeestemicroorganismo.

La mayoría de los aislamientos de E. cloacae complex son susceptibles a:fluoroquinolonas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, aminoglucósidos,tetraciclinas, piperacilina-tazobactam y carbapenems; mientras que sonintrínsecamente resistentes a: ampicilina, amoxicilina, amoxicilina-clavulánico,cefalosporinasdeprimerageneraciónycefoxitina(cefalosporinadesegundageneración)debidoalaproduccióndeAmpCß-lactamasa.

Laproduccióndeβ-lactamasaseselprincipalmecanismoresponsabledelaresistenciaa β-lactámicos en las especies del complejo de E. cloacae (1). Son capaces de

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sobreproducir AmpC ß-lactamasas por desrepresión 1 de un gen cromosómico omediante la adquisición de un gen ampC transferible en plásmidos que confierenresistenciaa losantibióticos.LascefalosporinasdecuartageneraciónmantienenunaactividadmoderadacontraestosbacilosdesreprimidosporAmpCß-lactamasas,perosiestostambiénsonproductoresdeβ-lactamasadeespectroextendido(BLEE),sevuelvenresistentesaestaclasedeantibióticos(11).

LasBLEEsonβ-lactamasascapacesdehidrolizarpenicilinas,cefalosporinasdeprimera,secundariasytercerageneraciónyaztreonam(peronocarbapenems),ysoninhibidosporlosinhibidoresdelaβ-lactamasa,comoelácidoclavulánico.Desdehace10años,haaumentado la prevalencia deproduccióndeBLEE en estas especies, lo que limita laelecciónde agentes antimicrobianos capacesde tratar las infecciones invasivas (12).Por otro lado, las BLEE y las cefalosporinasas de tipo AmpC que pueden hidrolizarcefalosporinas de tercera generación como la cefotaxima o la ceftazidima confierenresistenciaconmayor frecuenciaa lascepasdeE.cloacaeaisladasenpacientesquerecibieronpreviamenteestosantibióticos(4).

E. cloacae complex no sólo produce BLEE, sino también ß-lactamasas con actividadcarbapenemasasquetienenunaactividadderangomásamplio.Tienenlacapacidaddehidrolizar una amplia variedad de β-lactámicos, incluidos carbapenémicos, ygeneralmentesoninhibidosporclavulanatoytazobactam(13,14).

Los3gruposprincipalesdecarbapenemasas(KPC,NDMyOXA48)pertenecenatresclasesmolecularesdiferentes,definidasporlaClasificacióndeAmbler:

• Clase A: son las penicinilasas, enzimas del tipo KPC, capaces de conferirresistenciaatodoslosbetalactámicos,incluyendoloscarbapenem.

• Clase B: corresponde a lasmetalobetacarbapenemasas dependientes de zinccomo las enzimas NDM. Predominan en bacilos gram negativos nofermentadores como Pseudomonas, los cuales brindan resistencia contrapenicilinasycefalosporinasymuestranleveresistenciahaciacarbapenémicos.

• Clase D: son serinocarbapenemasas como la enzima OXA 48 presente enAcinetobacter, que son comparables con las enzimas de clase A y con lasbetalactamasasdeespectroextendido(BLEE),quelesproporcionanresistenciahacia los carbapenémicos, demostrando así su capacidad creciente dedesvanecerlasvíasterapéuticasdisponiblesypresentarcorresistenciaextensahaciaotrosantibióticoseinclusopanresistencia,contralocualseviveunfuturoapocalípticorespectoaestosmicroorganismos(15).

Acordecondichaclasificación,laenzimadeclaseAconmayorrelevanciaactualmentepor su actividad carbapenemasa es la KPC. Esta se encuentra principalmente enplásmidosdeK. pneumoniae, actualmentehaypocaevidenciade supresencia enE.cloacae(16,17).

1 Proceso que activa la expresión de un gen o conjunto de genes que anteriormente había estado reprimida.

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OtromecanismoderesistenciaacarbapenemobservadoenE.cloacaeeslaproducciónde metalo-β-lactamasa (MBL). Estas enzimas son capaces de hidrolizar todos los ß-lactámicos, excepto monobactámicos, y no son susceptibles a los inhibidoresterapéuticosde laβ-lactamasa, comoclavulanato, sulbactamy tazobactam. LasMBLpuedensercodificadascromosómicamenteomediadasporplásmidos,ylamayoríadeellasseinsertanenintegrones(18).

KPC-OXA-48, resistente a cualquier antibiótico conocido, ha sido identificada en E.cloacaeendiferentespaíses(19,20).

E.cloacaecomplextambiénhaadquiridoresistenciaaotrafamiliadeantibióticosmuyutilizada, las fluoroquinolonas, que se usan ampliamente en el tratamiento deinfeccionesporEnterobacteriaceae.Estosantibióticosintervieneninteractuandoconlastopoisomerasas tipo II (ADN girasa y topoisomerasa IV) (1). Desde el punto de vistaepidemiológico,enlosúltimosaños,laresistenciaaquinolonassehaincrementadoenaislamientosdeE.cloacaeentodoelmundo(21–23).Desafortunadamente,elaumentodelaresistenciainvitrodelosproductoresdeBLEEalasfluoroquinolonasestálimitandoelpapeldeestasimportantesclasesdeantibióticosparaelfuturo.

Actualmente, como terapia contra las enterobacterias resistentes a carbapenémicos(ERC),laúltimarevisiónbibliográficadelaAsociaciónAmericanadeMicrobiología(2018)planteadiversasalternativas:

Sesugierequelaterapiadecombinaciónpuedeserbeneficiosaparapacientesdealtoriesgo, dependiendo de la situación subyacente, fuente de infección y presencia deshockséptico;lamonoterapiapuedesersuficienteparapacientesdebajoriesgo(24).

SehadescubiertoquelaasociacióndeertapenemymeropenemessinérgicainvitrocontraEnterobacteriaceaeproductorasdecarbapenemasas(25).Perohastaquenosedisponga demás datos, esta combinación se considerará sólo cuando no haya otraalternativamásrazonable.

LaspolimixinassiguensiendoconfrecuenciaunfármacoclaveparaeltratamientodelasERC,perosueficaciarealydosificaciónóptimanoestánbiendefinidas; laterapiacombinada es probablemente beneficiosa para pacientes de alto riesgo (24). Otraopciónseríaeltratamientocontigeciclina.

Apesardequeserequieremásinformación,eltratamientoprincipaldelasinfeccionesporEnterobacteriaceaeproductorasdeKPCyOXA-48pareceserCeftazidima-Avibactam(24).

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OBJETIVOS

ElobjetivodeesteestudioesanalizarlascaracterísticasdelasinfeccionesporE.cloacaeenpacienteshematológicosyconocersiexistendiferenciasdepresentaciónyevoluciónentre los pacientes atendiendo a la edad (mayor o menor de 65 años), el tipo detratamientopreviorecibido(trasplanteautólogo,alogénicooquimioterapia)yelfocode infección (hematógenoourinario).Asimismo,seevalúansiexistendiferenciasencuantoalaevoluciónsegúnsihanrecibidoantibioterapiaenelmesprevioalainfecciónyaltratamientoinstauradoenelmomentodelainfección.

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PACIENTESYMÉTODOS

Estudio realizado en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (HUMV) en laprovinciadeSantander(Cantabria).Hospitaldotadocon850camasaproximadamente,dosserviciosdeurgencias,unidaddealtaresolucióndehospitalizacióny33quirófanosequipadosconlaúltimatecnología.

Elmétodoempleadohasidounestudiodecohortesretrospectivo,partiéndosedeunapoblaciónespecíficaconstituidapor99pacienteshematológicos(totaldemuestras:163)seguidosdurante17años(2005-2017),periodoenelquehandesarrolladoinfeccionesporEnterobactercloacae.

Comovariablesempleadassehanutilizado:

- Laedadysexodelospacientes.

- Elfocodeinfección(hematógeno,pulmonar,urinarioodigestivo).Cuantificandoloscasosquecursancondiarreaeinsuficienciarenalcrónica.

- Tipo de tratamiento previo recibido: trasplante autólogo/alogénico/quimioterapia.

- La enfermedad hematológica que presenta cada paciente, contrastando lasprevalencias.

- Datosdesepsis/shockséptico(SS)enlaformadepresentacióndelainfección.

- Lafrecuenciaytiposdeantibióticosquerecibenlospacientesduranteelmesprevioalainfección.

- Si el tratamiento antibiótico administrado ha sido el adecuado, valorando larespuestaclínicadelpaciente.

- ResistenciasdelE.cloacaeenelHospitalUniversitarioMarquésdeValdecilla.

- Estatus del paciente y en caso de fallecimiento, si este ha sido consecuenciadirectadelainfecciónporE.cloacae.

LosdatosmicrobiológicoshansidofacilitadosporelserviciodemicrobiologíadelHUMV,especificándoseenlabasededatos:númerodemuestra,lafechadeobtención,elorigendelamuestrayfinalmenteelmicroorganismoaisladoysuresistencia.

En la primera fase del estudio, el propósito inicial fue completar la base de datos,analizandoencadapacientecuálerasuenfermedaddebase,elúltimotratamientoquehabía recibido con su correspondiente fecha, si estaba ingresado, cuándopadeció lainfección, en caso de que así fuere, especificar la fecha del ingreso, antecedentespersonales de diabetesmellitus (DM), insuficiencia renal crónica (IRC), diarreas y sihabíaconsumidoantibióticoselúltimomes,especificandoelnúmerototalylafamilia.

Aldebutdelainfecciónhayquevalorarsielpacienteteníaneutropenia(<1000),criterioimportante,alrealizarelanálisisestadísticoseobjetivarálaaltaprevalenciadelamisma.Otros datos a registrar son: enfermedad injerto contra huésped aguda (EICHA),

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enfermedad injerto contra huésped crónica (EICHC), si recibe tratamiento coninhibidoresdecalcineurina(ciclosporina,tacrolimus,sirolimus…)y/ocorticoides.

Unodelosobjetivos,comocomentépreviamente,esvalorarlaactuaciónmédicaantela infección, registrando el antibiótico inicial, la fecha en la que se comienza(evidenciandoelgaptemporalentrelatomadelcultivoyeliniciodelaantibioterapia)ysieltratamientoeselcorrectoparaelmicroorganismoyresistencia.Enelcasodequeno sea así, se valorará si se hamodificado y se tendrá en cuenta la fecha de iniciocorrectodeltratamiento.

Porúltimoseanalizará,elestatusdelpaciente,laúltimafechadecontrolyenloscasosdeexitusseinvestigarásilacausafuelainfecciónporE.cloacae.

Definiciones

• Neutropenia:Reduccióndel recuentode losneutrófilos sanguíneos inferiora1000.Siesseveraaumentaelriesgoylagravedaddelasinfecciones.

• IRC: pérdida permanente e irreversible de la tasa de filtración glomerularexpresadaporunareduccióndelaclaramientodecreatininaestimadomenorde60ml/min/1,73m2.

• Bacteriemia:AislamientodeE.cloacaeenunoomáshemocultivos recogidosdurantelapresenciadesíntomasinfecciosos(fiebre>38ºColeucocitosis).

• Infección nosocomial: Aislamiento del E. cloacae tras 48 horas del ingresohospitalarioantelafaltadeevidenciadeinfecciónpordichomicroorganismoalingresar o que la infección haya sido adquirida en otro hospital antes de sertrasladadoaestecentro.

• Antibioterapia previa: Antibióticos administrados al paciente desde 48 horashastaunmesprevioalainfecciónporE.cloacae.

• Antibioterapia inapropiada: El E. cloacae no es sensible al antibióticoadministradoonorecibetratamientotrasobtenerselosresultadosdelcultivo.

• Tiempoderespuestamédica:Periododetiempoquetranscurredesdequesedocumentalainfecciónhastaquerecibeeltratamientoantibiótico.

• Criterios de inclusión:Pacientes con enfermedad hematológica diagnostica apriori,independientementedelaedadysexo,quehapadecidounainfecciónporE.cloacaesindiscriminarelfocodeinfección.

• Criteriosdeexclusión:PacientescolonizadosporE.cloacae,quecursenconunaneoplasia sólida o aislamiento del microorganismo en una autopsia ya queimpidelavaloracióndelaactuaciónmédica.

• Mortalidadporinfección:FallecimientosatribuidosainfecciónporE.cloacaeuotra complicación secundaria a la misma, descartando cualquier otra causaatribuible. Se tomó como referencia un periodo máximo de 30 días tras eldiagnóstico.

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RESULTADOS

1.Característicasdelospacientesydelosaislamientos

Analizandolos99pacientesquepresentaronalmenosunaislamientodeE.cloacae,lamediana de edad era de 59 años, siendo mayores de 65 años el 40,4%. Hay unadiferencia de género, predominando el masculino con un 61,6%. Respecto a laenfermedad hematológica de base, hay una gran variedad, predomina la LeucemiaMieloide Aguda (29,3%) y el Linfoma No Hodgkin (21,2%). Durante la infección 55pacientesestabanneutropénicos (55,6%) y34 teníanunaEICH: aguda18 (18,2%) ycrónica16(16,2%).Lamitaddelospacienteshabíanrecibidotratamientoantibióticoelúltimomesy55pacientes(55,6%)estabantomandocorticoidesenelmomentodelainfección.Latabla1recogetodaslascaracterísticasdelospacientes.

Tabla1.Característicasdelos99pacientes.

Edad

• mediana(rango)

• ≥65añosn(%)

• 59(49;69)

• 40(40,4%)

Sexon(%)

• Hombres

• Mujeres

• 61(61,6%)

• 38(38,4%)

Últimotratamientorecibidon(%)

• Quimioterapia(QT)

• Trasplantealogénico

• Trasplanteautólogo

• Ningúntratamiento

• Radioterapia

• 42(42,4%)

• 36(36,4%)

• 16(16,2%)

• 4(4,0%)

• 1(1,0%)

Inhibidoresdecalcineurinan(%) 32(32,2%)

Corticoidesn(%) 55(55,6%)

Diabéticosn(%) 14(14,1%)

InsuficienciaRenalCrónica(IRC)n(%) 14(14,1%)

Diarrean(%) 22(22,2%)

Neutropenian(%) 55(55,6%)

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EICHAgudan(%) 18(18,2%)

EICHCrónican(%) 16(16,2%)

Tratamientoantibióticoelúltimomesn(%) 50(50,5%)

Númerodeantibióticoselúltimomesn(%)

• 1antibiótico

• 2antibióticos

• 3antibióticos

• 4omásantibióticos

• 15(15,2%)

• 15(15,2%)

• 6(6,1%)

• 9(9,1%)

Figura1.Distribucióndelasdiferentesenfermedadeshematológicas.

LMA: LeucemiaMieloblástica Aguda. LNH: Linfoma No Hodgkin. SMD: SíndromeMielodisplásico. LLA: LeucemiaLinfoblástica Aguda. LLC: Leucemia Linfática Crónica. LMC: Leucemia Mieloide Crónica. SMPc: SíndromeMieloproliferativoCrónico.

Enelmomentodelepisodioinfeccioso,el87,9%delospacientesestabaingresado.Lamedianadetiempotranscurridodesdeelingresohastalainfecciónesde13díasyeltiempoquetrascurredesdequeseobtieneelcultivohastaqueseiniciaeltratamientoesprácticamentenuloporqueenmuchospacientes se inicia antibioterapiaempíricaantesdeobtenerlosresultadosdelcultivo.Lamayoríadelosaislamientos(120;73,6%)provienendehemocultivosourocultivo(figura2).

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Lasinfeccionesquerecibieronuntratamientoadecuadodesdeelprimermomentofueel58,9%,enloscasosenlosqueestenoeraapropiado,enel27,6%deloscasossemodificó. Hay 22 casos perdidos (13,5%) en los que no se modificó el tratamientoantibiótico.Duranteelestudio,seobservóinfeccionesderepeticiónporE.cloacaeenel39,3%deloscasos,delascualescorrespondíanadosprocesosinfecciososel29,4%,siendo infrecuente encontrar pacientes con más de tres infecciones por dichomicroorganismo.Duranteelestudiohanfallecido57(57,6%)pacientes,deloscuales8(8,2%)sonsecundariosalainfecciónporE.clocace.

Figura2.LugardeaislamientodeE.cloacae.

HC:Hemocultivos.

Tabla2.CaracterísticasdelainfecciónydelosaislamientosdeE.cloacae(163muestras)

Ingresadosn(%) 87(87,9%)

Tiempo desde el ingreso hasta desarrollar lainfección(días)mediana(rango)

13(8;22)

Tiempodesdeobtencióndelcultivohasta iniciodeltratamientomediana(rango)

0(-1;0)

Casosenlosqueeltratamientonoesadecuadoysemodifican(%)

45(27,6%)

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Infeccionesderepeticiónn(%)

• DosinfeccionesporE.cloacae

• TresinfeccionesporE.cloacae

• CuatroomásinfeccionesporE.cloacae

64(39,3%)

• 48(29,4%)

• 11(6,8%)

• 5(3,1%)

Desarrollodesepsis/SSn(%) 28(17,2%)

Exitusn(%) 57(57,6%)

FallecimientoporE.cloacaen(%) 8(8,2%)

SS:Shockséptico

2.Diferenciassegúnelgrupodeedad

Enambosgruposnoseobservandiferenciasencuantoalaenfermedadhematológica(p=0,39),siendolaLeucemiaMieloideAgudalapatologíamásfrecuente(28,8%y30,0%).

Los pacientes mayores de 65 años son tratados principalmente con quimioterapia,mientras que en los menores de 65 años prevalece el trasplante alogénico. Estosresultados son estadísticamente significativos, lo que quiere decir que sí existe unarelaciónentrelaedaddelpacienteyeltratamientopautado.

Mientrasqueenlosmayoresde65añospredominanlasinfeccionesurinariasseguidadelasbacteriemias,adiferenciadelosmenoresde65añosenlosqueprevalecenlasbacteriemias por E. cloacae, siendo esta diferencia estadísticamente significativa(p=0,01).

Lasepsisesmásfrecuenteenpacientesmayoresde65años,aunqueestedatonoesestadísticamentesignificativo.Sinembargo,síhayunamayorrelaciónentrelaedadyelfallecimiento secundario a la infección (3,4% vs 15,0%, p=0,04). Asimismo, se hademostradosestadísticamente(p=0,002)quelaedadesunfactordeterminanteenlavariableexitus,fallecenprincipalmentelospacientesmayoresde65años.

Tabla3.Diferenciasentrepacientesmenoresymayoresde65años

<65Años ≥65Años Valorp

Enfermedadn(%)

0,39

Leucemiamieloideaguda 17(28,8%) 12(30,0%)

Leucemialinfoideaguda 7(11,9%) 2(5,0%)

LinfomanoHodgkin 12(20,3%) 9(22,5%)

Sd.Mielodisplásico 7(11,9%) 6(15,0%)

15

<65Años ≥65Años Valorp

Mielomamúltiple 3(5,1%) 7(17,5%)

LinfomadeHodgkin 3(5,1%) 0(0,0%)

Aplasiamedular 4(6,8%) 1(2,5%)

Leucemiamieloidecrónica 1(1,7%) 1(2,5%)

Histiocitosis 1(1,7%) 0(0,0%)

Leucemialinfoidecrónica 1(1,7%) 2(5,0%)

Últimotratamientorecibidon(%)

0,01

Quimioterapia 19(32,2%) 23(57,5%)

Trasplanteautólogo 11(18,6%) 5(12,5%)

Trasplantealogénico 28(47,5%) 8(20,0%)

Radioterapia 0(0,0%) 1(2,5%)

Localizaciónn(%)

0,01

Hemocultivo 55(57,3%) 23(34,3%)

Puntadecatéter/reservorio 14(14,6%) 2(3,0%)

Orina 18(18,8%) 24(35,8%)

Cutánea 6(6,3%) 6(9,0%)

Esputo 2(2,1%) 7(10,4%)

Otras 0(0,0%) 5(7,5%)

Desarrollodesepsis/SSn(%) 13(13,5%) 15(22,4%) 0,14

Exitusn(%) 26(45,5%) 31(54,4%) 0,00

ExitusporE.cloacaen(%) 2(3,4%) 6(15,0%) 0,04

Lospacientesmayoresde65añostienenunasupervivenciamenorconunamedianade5meses traseldiagnósticode la infecciónporE. cloacaemientrasque la individuosmenoresde65añostieneunamedianadesupervivenciade68meses.Estadísticamentesedemuestraquehaydiferenciasentrelaedaddelospacientesylasobrevidadelosmismos(figura3).

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Figura3.Supervivenciasegúnedad

3.Diferenciassegúnelúltimotratamientorecibido

LaLeucemiamieloideagudafuelapatologíamásfrecuenteentreaquellospacientesquerecibieronquimioterapiaountrasplantealogénico,mientrasqueellinfomanoHodgkineslapatologíamásfrecuenteenaquellospacientesquerecibenuntrasplanteautólogo,(p=0,01).

En todos los pacientes tratados por su enfermedad hematológica, ya sea conquimioterapia o trasplante, predominan las bacteriemias seguido de las infeccionesurinarias por E.cloacae. Las infecciones cutáneas son más frecuentes en pacientestratadosconquimioterapiaqueconuntrasplanteautólogooalogénico(8,2%vs.0%vs.3,1%) mientras que las infecciones en esputo son más comunes en pacientes contrasplante alogénico comparado con aquellos que reciben un trasplante autólogo oquimioterapia(10,8%vs.0%vs.3,3%).Estosresultadosquerelacionaneltratamientoconlalocalizacióndelainfecciónnosonestadísticamentesignificativosperotiendenaello.

Referentealasepsisyeltratamientoempleado,noexistesignificaciónestadísticaennuestroestudio.Paralelamente,tampocohaycorrelaciónentrelaprobabilidaddeexitusporE.cloacaeyeltratamientorecibido.Noobstante,sehaobservadoquelospacientesque fallecen han sido tratados con quimioterapia o transplante alogénico (50,0% y42,3%respectivamente).

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Tabla4.Diferenciasentrepacientesquehanrecibidoquimioterapia,trasplanteautólogooalogénico.

Quimioterapia Trasplanteautólogo

Trasplantealogénico ValorP

Enfermedadn(%)

0,01

Leucemiamieloideaguda 13(31,0%) 1(6,3%) 14(38,9%)

Leucemialinfoideaguda 5(11,9%) 0(0,0%) 4(11,1%)

LinfomanoNodgkin 9(21,4%) 10(62,5%) 0(0,0%)

Sd.Mielodisplásico 5(11,9%) 0(0,0%) 6(16,7%)

Mielomamúltiple 6(14,3%) 3(18,8%) 1(2,8%)

LinfomadeHodgkin 1(2,4%) 1(6,3%) 1(2,8%)

Aplasiamedular 1(2,4%) 0(0,0%) 4(11,1%)

Leucemiamieloidecrónica 0(0,0%) 0(0,0%) 2(5,6%)

Histiocitosis 1(2,4%) 0(0,0%) 0(0,0%)

Leucemialinfoidecrónica 1(2,4%) 0(0,0%) 2(5,6%)

Localizaciónn(%)

0,07

Hemocultivo 25(41%) 19(67,9%) 32(49,2%)

Puntadecatéter/reservorio 4(6,6%) 5(17,9%) 7(10,8%)

Orina 20(32,8%) 4(14,3%) 16(24,6)

Cutánea 5(8,2%) 0(0,0%) 2(3,1%)

Esputo 2(3,3%) 0(0,0%) 7(10,8%)

Otros 5(8,2%) 0(0,0%) 0(0,0%)

Sepsisn(%) 12(19,7%) 4(14,3%) 11(16,9%) 0,81

Exitusn(%) 26(50,0%) 4(7,7%) 22(42,3%) 0,07

Exituspore.cloacaen(%) 4(9,5%) 0(0,0%) 3(8,3%) 0,47*Enlatabla4noseincorporaeltratamientoconRTporquesóloexisteuncaso:pacienteconLNH.

18

Lospacientesconunamenorsupervivenciasonlosquerecibenquimioterapiaconunamedianade13meses,seguidode lospacientesconuntrasplantealogénicoconunamedianade16meses.Encambio,losquetienenunamayorsobrevidasonlospacientescontrasplanteautólogoyaquesuperanlamedianadesupervivencia.Estadísticamente,sí hay diferencias entre la supervivencia y el tratamiento que reciben los pacientes(p=0,05).

Figura4.Supervivenciasegúntratamientorecibido

4.Diferenciassegúnlalocalizacióndelainfección

Enlospacientesingresados(87casos)elprincipalfocodeinfeccióneselhematógenocon 39 casos (44,8%), siguiéndose del foco urinario con 22 casos (25,3%). En lospacientes ambulatorios (12 casos) la incidencia es idéntica tanto para bacteriemiascomoparainfeccionesurinariascon5casoscadauno(41,7%).Lasinfeccionescutáneasseproducentodasenpacientesingresados(8%).

Estadísticamente no se ha observado relación entre la localización de la infecciónrespectoaqueelpacientehayaestadoingresadoperolacorrelaciónentrelasvariablesespositiva.Paralelamente,tampocoexisteasociaciónentreellugardelainfecciónconqueelpacienteseadiabéticoocursecondiarreaduranteelprocesoinfeccioso.

Debido al escaso de aislamientos en otras localizaciones, nos hemos centrado en elanálisisdebacteriemiasydeinfeccionesurinarias.

19

LospacientesconinfecciónporE.cloacaeyaseafocohematógenoourinario,habíanestadodemediaconunantibióticoelúltimomes.Estadísticamente,nohayrelaciónentreelnúmerodeantibióticosquehabíaconsumidopreviamenteelpacienteconelfoco de infección. Los pacientes con bacteriemias predominó el uso durante elmespreviodequinolonas,piperacilina-tazobactamyglicopéptidosenlamismaproporción;mientrasqueenlospacientesconinfecciónurinariapredominóprincipalmenteelusodequinolonasseguidodeamoxicilina-clavulánicoycarbapenem.

Respectoa lospacientes conbacteriemiaporE. cloacae, el 62,1%estaba recibiendocorticoidesyel72,1%inhibidoresdecalcineurina.Encambio,estosporcentajesfueronmenoresenpacientesconinfeccionesurinarias.

En relación al último tratamiento recibido por su enfermedad hematológica,estadísticamentenoessignificativoperoseapreciaqueenpacientesconbacteriemiassehacenel82,6%delostrasplantesautólogosyel66,7%delostrasplantesalogénicos.Laquimioterapiatieneunafrecuenciasimilarenambosgrupos.

AcordealaEnfermedadInjertoContraHuésped(EICH),hayunpredominiodelacrónicaen pacientes con bacteriemias. Nuevamente, no es estadísticamente significativo,presuntamenteporeltamañomuestralreducido.

Nohaydiferenciasentreeltiempotranscurridodesdeelingresoalainfección,conunamediana de 13 días para pacientes con bacteriemias y 12 días para las infeccionesurinarias.

Tampoco existen diferencias estadísticamente significativas entre el tiempo quediscurredesdelainfecciónaliniciodeltratamientoantibiótico.Dehecho,lamedianaestratarse el mismo día que se aísla el microorganismo. Si se observa el rangointercuartílico, se puede interpretar que las bacteriemias son tratadas antes que lasinfecciones urinarias esto se debe a que reciben tratamiento antibiótico antes deobtenerlosresultadosdelcultivo.

Porotrolado,nosehaobservadoasociaciónentrelatasadeexitusyqueelpacientehaya estado en tratamiento con inhibidores de calcineurina. En cambio, aunquetampocosehayanobtenidodatosestadísticamentesignificativos,seanalizóqueen35casosdefallecimientosestabanrecibiendotratamientoconcorticoides(61,4%).

20

Tabla5.Diferenciasentrebacteriemiavs.infecciónurinariaporE.cloacae

Hemocultivo Infecciónurinaria ValorP

Nºantibióticosadministradoselúltimo

mesmedia±desviaciónstandard

0,9±0,2 1,2±0,2

0,35

Antibióticomásutilizadoelmesprevion(%)

Quinolona13(43,3%)Tazocel13(43,3%)Glicop.13(43,3%)

Quinolona8(38,1%)AMCLV6(28,6%)CBPM6(28,6%)

Usodecorticoidesn(%) 41(62,1%) 25(37,9%) 0,29

Usodeinhibidorescalcineurinan(%) 31(72,1%) 12(27,9%) 0,15

Quimioterapian(%) 25(55,6%) 20(44,4%) 0,08

Trasplanteautólogon(%) 19(82,6%) 4(17,4%) 0,08

Trasplantealogénicon(%) 32(66,7%) 16(33,3%) 0,08

EICHagudan(%) 15(57,7%) 11(42,3%) 0,25

EICHcrónican(%) 10(66,7%) 5(33,3%) 0,57

Tiempoentreingresoeinfección(días)mediana(rango)

13(10;21) 12(7;21)

0.99

Tiempoentreinfeccióneiniciottoatb(días)mediana(rango)

0(-1;0) 0(0;1) 0,06

EICH: Enfermedad Injerto Contra Huésped; Tazocel: Piperacilina-tazobactam;Clicop.:Glicopéptido;AMCLV:Amoxicilina-Clavulánico;CBPM:Carbapenem

Lospacientescon infeccioneshematógenas tienenunamedianasupervivenciade26meses,siendoestasuperioralconjuntodelrestodeinfeccionesquetienenunamedianade9meses.Estadísticamente,estosdatossonsignificativos,existiendodiferenciasenlasobrevidadelospacientesenfuncióndesitienenunabacteriemiaporE.cloacaeono(figura5).

21

Figura5:Supervivenciasegúndesarrollodebacteriemia

Los pacientes con infecciones urinarias tienen unamediana de supervivencia de 7meses,lacualesinferioralrestodeinfeccionesquetienenunamedianade26meses.Estadísticamente,haydiferenciasenlasobrevidadelospacientesenfuncióndesielfocoinfecciosoesdeorigenurinarioono(figura6).

Figura6:Supervivenciasegúndesarrollodeinfecciónurinaria

22

5.AntibioterapiaeinfecciónporE.cloacae

Inicialmente seanalizóa los50pacientes (50,5%de los casosprimarios)quehabíanestado durante el mes previo a la infección con tratamiento antibiótico. Los másutilizados durante ese periodo de tiempo fueron las quinolonas, piperacilina-tazobactam y glicopéptidos (principalmente teicoplanina). Los carbapenem seemplearonenel24%deloscasos.Estosdatosseexponenenlatabla6.

Tabla6.Frecuenciasdeantibióticosenelmesprevioalainfección(casosprimarios)

Frecuenciadelantibióticomesprevion(%)

Quinolona 16(32%)

Piperacilina–tazobactam 16(32%)

Glicopéptido 16(32%)

Carbapenem 12(24%)

Amoxicilina-clavulánico 8(16%)

Cefalosporina 7(14%)

Amikacina 6(12%)

Daptomicina 3(6%)

Cloxacilina 3(6%)

Cotrimoxazol 2(4%)

Macrólido 2(4%)

Gentamicina 1(2%)

Tobramicina 1(2%)

Lasquinolonasfueronelantibióticomásempleadotantoenlasbacteriemiascomoenel foco urinario. En cambio, en la tabla 7 se podría interpretar que la piperacilina-tazobactam y cefalosporinas tienen relación con el desarrollo de bacteriemias y laamoxicilina-clavulánico con infecciones urinarias. Estadísticamente, esto no fuesignificativo.Noobstante,sehaobservadoquelapiperacilina-tazobactampuedeactuar

23

comounfactorprotectorparalasinfeccionesurinarias(p=0,05)yloscarbapenemcomoprotecciónparalasbacteriemias(p=0,01).

Nosehaobservadoque lasquinolonasseanunfactorprotectorpara las infeccionesurinariasperosiobservamosen latabla,el70,3%pacientesquerecibentratamientoconellanoladesarrollan.

Porotrolado,loscarbapenemfueronmenosutilizadosydebidoasuamplioespectrodeaccióndisminuyenelriesgodeinfecciónhematógenauurinaria.

Seanalizósiexistíaalgunacorrelaciónentrelospacientesinmunosuprimidos,yaseaporlatomadecorticoidesoinhibidoresdelacalcineurina,conlapautadeuncarbapenemelmesprevioyseobservóquesóloen17pacientesinmunosuprimidos(16,0%)habíanrecibido tratamiento inmunosupresor el mes previo. Estos datos no fueronestadísticamentesignificativos.

Tabla7.Tratamientoantibióticoenelmesprevioalainfección:bacteriemiaVSinfecciónurinariaporE.cloacae(todosloscasos)

Hemocultivo Infecciónurinaria

Si No Si No

Quinolona 13(48,2%) 14(51,9%) 8(29,6%) 19(70,4%)

Piperacilina–tazobactam 13(48,2%) 14(51,9%) 5(18,5%) 22(81,5%)

Glicopéptido 13(52,0%) 12(48,0%) 4(16,0%) 21(84,0%)

Carbapenem 5(22,7%) 17(77,3%) 6(27,3%) 16(72,7%)

Amoxicilina-Clavulánico 3(27,3%) 8(72,7%) 6(54,5%) 5(45,5%)

Cefalosporina 7(50,0%) 7(50,0%) 2(14,3%) 12(85,7%)

Amikacina 4(36,4) 7(63,6%) 4(36,4%) 7(63,6%)

Cloxacilina 2(100,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 1(100,0%)

Respecto al proceso infeccioso por E. cloacae el tratamiento antibiótico inicial másfrecuentefueelcarbapenem(24,5%)seguidodepiperacilina-tazobactam(22,7%).Loscarbapenemfueronempleadosenel72,4%deloscasosenpacientesconbacteriemias,tambiénseutilizóasociadoaamikacinaenpacientescondichofocoinfeccioso.Enlospacientesconinfeccionesurinariasseempleóprincipalmentepiperacilina-tazobactam.Estosresultadostiendenaserestadísticamentesignificativos(p=0,08)yseobservanenlatabla8y9.

24

Tabla8.Tratamientoantibióticoinicial

Tratamientoantibióticoinicialn(%)

Carbapenem 40(24,5%)

Piperacilina–tazobactam(PIP-TZB) 37(22,7%)

Carbapenem+amikacina 26(16,0%)

Quinolona 16(9,8%)

Cefalosporina 13(8,0%)

PIP-TZB+amikacina 6(3,7%)

Sintratamiento 6(3,7%)

Cefalosporina+amikacina 3(1,8%)

PIP-TZB+quinolona 1(0,6%)

Cefalosporina+quinolona 1(0,6%)

Tabla9.Tratamientoantibióticoinicial:bacteriemiavs.infecciónurinariaporE.cloacae

Hemocultivo Infecciónurinaria ValorP

Carbapenem 21(72,4%) 8(27,6%)

0,08

Piperacilina-tazobactam 17(54,8%) 14(45,2%)

Carbapenem+amikacina 20(95,2%) 1(4,8%)

Quinolona 3(25,0%) 9(75,0%)

Cefalosporina 7(70,0%) 3(20,0%)

PIP-TZB+amikacina 4(66,7%) 2(33,3%)

Cefalosporina+amikacina 2(100,0%) 0(0,0%)

PIP-TZB+quinolona 1(100,0%) 0(0,0%)

25

Enlospacientesenlosqueseiniciacorrectamenteeltratamientoantibióticofallecen28casos(48,3%)mientrasqueenlosquenoeseladecuadofallecen19(73,1%).Estosdatosnosonestadísticamentesignificativosperotiendenaello(p=0,06),posiblementeporelreducidotamañomuestral.Deestospacientesfallecidos,cuyomotivomotivofuelapropiainfecciónporelE.cloacae,3casoshabíanrecibidoeltratamientoadecuadoy5no.

Por otro lado, se analizó la relación entre los pacientes inmunosuprimidos con unainfecciónporE.cloacae (focohematógenoourinario)yel iniciodel tratamientoconcarbapenem.Losresultadosfueronqueen22casosdeinmusupresión(30,6%)seiniciócon carbapenem y en 14 casos (19,4%) se inició con la asociación carbapenem +amikacina.

6.ResistenciasdelE.cloacae

Estadísticamentesehaconfirmadoqueel78,6%delospacientesquehabíanrecibidocefalosporinasduranteelmesprevioalainfección,desarrollaronunainfecciónporunE.cloacaeBLEE(p=0,04).Encambio,nosehapodidodemostrarenesteestudioqueeluso previo de quinolonas o carbapenem contribuya a la producción de BLEE. Sinembargo, en los pacientes tratados con carbapenem se observó una tendencia a laproduccióndeBLEE(68,2%vs.31,8%).Estosresultadossemuestranenlatabla10.

Tabla10.AsociaciónentretratamientoantibióticoprevioyE.cloacaeproductordeBLEE

ProduccióndeBetalactamasasdeespectroextendido(BLEE)

Si No ValorP

CARBAPENEM 15(68,2%) 7(31,8%) 0,11

QUINOLONAS 14(51,9%) 13(48,1%) 0,48

CEFALOSPORINAS 11(78,6%) 3(21,4%) 0,04

Enloscasosenlosquesemodificaeltratamientoantibiótico,en28(62,2%)setratabadeunainfecciónporunBLEE,cambiándoseauncarbapenem.

Porotrolado,delospacientesfallecidosporlainfección(8casos),en5deellos(62,5%)lainfeccióneraproducidaporunE.cloacaeBLEE.Estadísticamente,estosresultadosnohansidosignificativosprobablementeporelreducidotamañomuestral.

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DISCUSIÓNDELOSRESULTADOS

Enesteestudio,conuntotalde99casosprimarios, lamedianadeedaddenuestrospacienteshasidode59años,siendomayoresde65añosel40,4%.Haprevalecidoelgéneromasculinoconun61,6%yel87,9%de lospacientesestaba ingresado loqueindicaquesetrataprincipalmentedeunainfecciónnosocomial.

Aunquenohaydiferenciassignificativas,lasinfeccionesporE.cloacaeseobservanendosdelasneoplasiashematológicasmásfrecuentes,laleucemiamieloideaguda(29.3%)yelLinfomaNoHodgkin(21.2%).Probablementemuyenrelaciónconlaneutropeniaque puede aparecer con los tratamientos administrados. De hecho, el 55,6% de lospacientes estaban neutropénicos durante la infección. No se observaron diferenciassignificativasentrelaedadylaenfermedadqueteníanlospacientes.

Segúnlabibliografía,losfocosdeinfecciónmásfrecuentesparaelE.cloacaesonlapiely el tracto gastrointestinal (4) pero en nuestros pacientes han predominado lasbacteriemias(47,9%)einfeccionesurinarias(26,4%).Específicamente,enlosmenoresde65añoselfocoinfecciosopredominantefueelhematógeno(57,3%)mientrasqueenlos mayores de 65 años fueron las infecciones urinarias (34,3%) y las bacteriemias(35,8%) los focos infecciosos más frecuentes. De los 99 pacientes, 87 (87,9%)presentaron la infecciónporE. cloacaeduranteel ingreso siendoelprincipal focoelhematógeno (44,8%), seguidodel focourinario (25,3%). Noobservamosdiferenciassignificativasentreelfocodeinfecciónysielpacienteestabaingresadoenelmomentode aparición de la infección y tampoco se observaron diferencias entre el tiempotranscurridodesdeelingresoalaaparicióndelainfección,conunamedianade12o13díasparalasbacteriemiascomoinfeccionesurinarias,respectivamente.

Aunque el estudio no está dirigido específicamente a este aspecto, las causas quepuedenestarrelacionadasconeldesarrollodebacteriemiasporE.cloacaepuedenestarenrelaciónconunamayorinmunosupresión,el62,1%estabarecibiendocorticoidesyel 72,1% inhibidores de calcineurina, o previsiblemente rotura de barrera digestivadeterminadoporeltrasplanteautólogo.

LasinfeccionesderepeticiónporE.cloacaeseprodujeronenel39,3%deloscasos.Eneste contexto, lo más frecuente fue que presentasen un total de dos procesosinfecciosos(29,4%).

Delos99pacientes,fallecieron57(57,6%),sinembargo,ensolo8pacientes(8,2%)elexitus fue secundarioa la infección. Lospacientesmayoresde65años tuvieronunasupervivenciamenor(p<0,001),conunamedianade5mesestraseldiagnósticodelainfección por E. cloacae mientras que la individuos menores de 65 años tiene unamedianadesupervivenciade68meses.Estadiferenciapuedesersecundariaalapropiaintención del tratamiento administrado, curativo para los pacientes que reciben untrasplante,ylasexpectativasdevidadelpaciente,menoresparapacientesconedadesmás avanzadas, pero lo cierto es que se observó que tanto la sepsis como elfallecimiento por E.cloacae eran más frecuentes en pacientes mayores de 65 años(13,5% vs. 22,4%, p=0,14) y (3,4% vs. 15.0%, p=0,04). Por otro lado, no observamos

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relación entre la sepsis/exitus por E.cloacae y el tratamiento utilizado para suenfermedadhematológica.

Esbienconocidoquelaantibioterapiapreviapuedefavorecerestetipodeinfecciones(1,4,21-23).El50,5%delospacienteshabíanrecibidotratamientoantibióticoelúltimomes.TodoslospacientesconinfecciónporE.cloacaeyaseafocohematógenoourinario,habíanestadodemediaconunantibióticoelúltimomes.Noseobservarondiferenciasentreelnúmerodeantibióticosyelfocodeinfección.Losantibióticosmásempleadospreviosaldesarrollode la infección fueron lasquinolonas,piperacilina-tazobactamyglicopéptidos en lamismaproporción (32%). Es de destacar que los carbapenem, elgrupo antimicrobiano más potente por su amplio espectro de acción, habían sidoutilizadosantesdelainfecciónporE.cloacaesóloenel24%deloscasos.Estaesunadelas claves del éxito que tiene el servicio de Hematología del Hospital UniversitarioMarquésdeValdecillaenelabordajedelasinfeccionesporbacilosgramnegativos,yaque su uso se reserva para el tratamiento dirigido, sino hay alternativa, y de formaempíricaenpacientesconinestabilidadhemodinámicaoantecedentesdeinfecciónporbacteriasresistentes.Asimismo,destacarqueel78,6%delospacientesquerecibieroncefalosporinas el mes previo, padecieron una infección por un E. cloacaemultirresistente,algoyareportadopreviamente(4).

EltratamientoantibióticoinicialmásutilizadoenlasinfeccionesporE.cloacaesonloscarbapenem(24,5%)seguidodepiperacilina-tazobactam(22,7%).Acordecondiversosestudios,enunprincipiosetratadeunaactitudadecuadadadoquesonfármacosalosqueelE.cloacaecomplexessensible(1).Loscarbapenemsonempleadosenel72,4%de las bacteriemias y es frecuente su asociación a amikacina. En los pacientes coninfeccionesurinariasseempleaprincipalmentepiperacilina-tazobactam(45,2%).Noseobservaron diferencias estadísticamente significativas entre el tiempo que discurredesde la infección hasta el inicio del tratamiento antibiótico aunque se apreció unabordajemásrápidoenpacientesconbacteriemias.

Lospacientesquerecibieronuntratamientoadecuadodesdeelprimermomentofueel58,9%.Aunquelasdiferenciasnosonestadísticamentesignificativasposiblementeporelreducidotamañomuestral,enelgrupoquerecibiódeiniciountratamientocorrectoseobservóunporcentajedefallecimientoinferior,tantoporcausasrelacionadasonoporE. cloacae (48,3% vs. 70,7%, p=0,06) como las directamente relacionadas con lapropiainfección(5,2%vs.12,5%,p=0,17).

Laslimitacionesdeesteestudiosonvarias.Enprimerlugar,elestudioesretrospectivoy algunos de los datos no han podido ser recogidos. Por otro lado, el número depacientesespequeñoyalgunasdelasdiferenciasobservadasnosonsignificativasdesdeelpuntodevistaestadístico.

28

CONCLUSIONES

LamayoríadelospacientesconinfeccionesporE.cloacae,seencuentraningresadosypresentanneutropeniaenelmomentode la infección, sinobservarseunaneoplasiahematológicapredominante.

Lasdosformaspredominantesdeinfecciónenestospacientessonlabacteriemiaylasinfeccionesurinarias.Lasprimerassonmásfrecuentesenpacientesmenoresde65años,que en su mayoría están recibiendo un trasplante hematopoyético. Las infeccionesurinarias son, por el contrario, más frecuentes en pacientes mayores de 65 años yaquellosquerecibenquimioterapia.Esenestegrupodepacientesdemayoredadesdondelainfecciónesmásgrave,conmayorincidenciadesepsisyfallecimiento.

Lamitadde lospacienteshabíanrecibidoalmenosunantibióticoelmesprevioa lainfección.Aquellosquerecibieronunacefalosporinaprevia,presentaronunainfecciónporE.cloacaeconunmayorpatrónderesistencia.El tratamiento se inicia inmediatamente, siendo los carbapenem y la piperacilina-tazobactam losmás utilizados para el tratamiento de las bacteriemias e infeccionesurinarias, respectivamente. Los pacientes que recibieron un tratamiento adecuadodesdeelprimermomentopresentaronunamenormortalidad.

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24. Rodríguez-Baño J, Gutiérrez-Gutiérrez B, Machuca I, Pascual A. Treatment ofinfections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-, ampC-, andcarbapenemase-producing enterobacteriaceae. Vol. 31, Clinical MicrobiologyReviews.2018.

25. Fredborg M, Sondergaard TE, Wang M. Synergistic activities of meropenemdouble and triple combinations against carbapenemase-producingEnterobacteriaceae.DiagnMicrobiolInfectDis.2017;88(4):355–60.

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27. Iovleva A, Doi Y. Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. Vol. 37, Clinics inLaboratoryMedicine.2017.p.303–15.

31

AGRADECIMIENTOS

- AlServiciodeMicrobiologíadelHUMVporfacilitarlabasededatosconlosque

seinicióesteestudio.- AlServiciodeHematologíadelHUMVporfacilitarlosdispositivoselectrónicos

paracompletarlabasededatos.- Enespecial,alaDra.LucreciaYañezSanSegundo,porsudedicación,pacienciay

conocimientostransmitidosenesteproyecto.

32

ANEXOS

1. Operacionalizacióndevariables

VARIABLE DEFINICIÓN INDICADOR ESCALA

Paciente Identificaciónpersonal.

Inicialesdelnombreyapellidos 3-5letras

NºHistoriaClínica

Identificaciónenlabasededatos.

AportadoporelS.deMicrobiología. 4-6dígitos

Edad

Tiempoquehavividounapersonadesdesunacimientohastala

fechaderegistroenlahistoriaclínica.

Edadenañosregistradaenlahistoriaclínica.

0-3dígitos

Sexo

Característicasbiológicasque

determinanentrehombreymujer.

Sexoregistradoenlahistoriaclínica.

MasculinoFemenino

Enfermedad

Patologíahematologíaquetieneelpacientecuandodesarrollala

infección.

Patologíaquetieneelpaciente

registradaensuhistoriaclínica.

LMALLASMDLNHLMCLLC

MielomaE.HodgkinAplasia

HistiocitosisOtrosSMPc

Último

tratamiento

Ultimotratamientoqueelpacienteharecibidoporsuenfermedadhematológica.

Últimotratamientoqueelpaciente

tieneregistradoensuhistoriaclínica.

QTTrasplanteautólogoTrasplantealogénico

RT

Fechaúltimotratamiento

Fechaendía/mes/añoqueelpacienterecibiósuúltimotratamiento.

Fechadelúltimotratamiento

registradaenlahistoriaclínica.

Día/mes/año

Fechadelcultivo

Fechaendía/mes/añoenlaqueserecoge

muestra.

Fechadelcultivoregistradaenlahistoriaclínica(microbiología).

Día/mes/año

33

ResistenciasResistenciasa

antibióticosquetieneelE.cloacaeaislado.

Resistenciasobtenidasdelantibiograma.

BLEE

Restoderesistencias

Tipodemuestra Localizacióndedondeseobtienelamuestra.

Localizaciónindicadaenelinformede

microbiología.

HemocultivoPuntade

catéter/reservorioOrina

CutáneoEsputo

BiopsiapulmonarLq.PleuralLq.ascítico

Ingresado

Sidesarrollalainfeccióndurantesuestanciahospitalariao

no.

Valorarsitieneuningresoregistradoquecoincidaconlainfecciónenlahistoriaclínica.

SíNo

FechadeingresoFechaenlaqueel

pacienteingresaenelhospital.

Fechadeingresoregistradaenlahistoriaclínica.

Día/mes/año

DiabetesMellitus ElpacientetieneDM. APdelpaciente.SíNo

InsuficienciaRenalCrónica

ElpacientetieneunFG<60ml/min/1,73

m2.APdelpaciente.

SíNo

DiarreaElpacientecursacondiarreadurantela

infección.

Episodioactualdelpaciente.

SíNo

Neutropenia Pacientetiene<1000neutrófilos.

Hemogramaobtenidodurantela

infección.

SiNo

InhibidoresdeCalcineurina

Pacienteentratamientoconinhibidoresde

calcineurinadurantelainfección.

PEAdelpaciente.

SiNo

Corticoides

Pacienteentratamientocon

corticoidesdurantelainfección.

PEAdelpaciente.SiNo

Antibióticoselúltimomes

Elpacienteharecibidoatbdesde48horaspreviasalainfecciónhastaunmesantes.

PEAdelpaciente.SíNo

34

Cuántosantibióticos

Númerodeantibióticosqueha

tomadoelmesprevioalainfección.

PEAdelpaciente. 1-2dígitos

Tipodeantibióticoselúltimomes

Familiadeantibióticoquehatomadoelmesprevioalainfección.

PEAdelpaciente.

CBPMQuinolona

CefalosporinaAMCLVAmika

GlicopeptidoDaptomicinaCotrimoxazolPiperacilina-tazobactam

EICHAPacientecon

Enfermedadinjertocontrahuéspedaguda.

APoEpisodioactualdelpaciente.

SiNo

EICHC

PacienteconEnfermedadinjertocontrahuésped

crónica

APoEpisodioactualdelpaciente.

SiNo

SepsisPacienteque

desarrollaunasepsisporE.cloacae.

Episodioactualyevolutivos.

SiNo

Ttoantibióticoinicial

AntibióticosconelqueseiniciaeltratamientodelainfecciónporE.

cloacae.

PEAdelpaciente.

CBPMQuinolona

CefalosporinaAMCLVAmika

GlicopeptidoDaptomicinaCotrimoxazolPiperacilina-tazobactam

SintratamientoFechaantibiótico

deinicioFechaenlaqueseiniciaelantibiótico. PEAdelpaciente. Día/mes/año

Modificatratamientoantibiótico

Valorarsisehacambiadoel

tratamientoanteloscasosderesistencia.

PEAdelpaciente. SiNo

Fechaúltimocontrol

Últimafechadelaquesetienealgúnregistro

delpaciente.

HistoriaClínicadelpaciente. Día/mes/año

35

EstatusIdentificarsiel

pacientecontinuavivoohafallecido.

HistoriaClínicadelpaciente.

VivoExitus

ExitusporE.cloacae

FallecimientoatribuidoalainfecciónporE.cloacaeuotra

complicaciónsecundariaalamisma.

HistoriaClínicadelpaciente.

SíNo

Tiempoingreso-infección

Periododetiempodesdequeelpacienteingresahastaque

desarrollalainfección.

Fechadecultivo–fechadeingreso. Días

Tiempoinfección-iniciotratamientoantibiótico

Periododetiempoquetranscurredesdequesedocumentalainfecciónhastaquerecibeeltratamiento

antibiótico.

Fechaantibióticoinicio-fechade

cultivo.Días

CasoPrimario

PrimercasodeinfecciónporE.cloacaeenunpaciente.

Historiaclínicadelpaciente.

SíNo