FILIACION DEL AUTOR DE TESIS DOCTORAL

NOMBRE: CABARCOS CAZON, ANTONIODIRECCION ACTUAL: SAN SEBASTIAN - 20013. Av. Navarra nº 32 - 8D.CENTRO DE TRABAJO: HOSPITAL DONOSTIA – SAN SEBASTIANTELEFONOS DE CONTACTO: 669383884 / 943007000E-MAIL: acc230350@telefonica.net

DATOS REFERENTES A LA TESIS DOCTORAL

TITULO DE TESIS DOCTORAL:" PAPEL DE LA INMUNIDAD CELULAR y HUMORAL EN EL CONDICIONAMIENTO EVOLUTIVO DE LA HEPATITIS B "

DIRECTOR DE TESIS DOCTORAL:PEREZ MIRANDA, MANUEL

UNIVERSIDAD, FACULTAD Y DEPARTAMENTO:FACULTAD DE MEDICINA - UNIVERSIDAD DE NAVARRA - PAMPLONADEPARTAMENTO DE INVESTIGACIONES MEDICAS. CENTRO COORDINADO DEL C.S.I.C.

TRIBUNAL DE TESIS DOCTORAL:ORTIZ DE LANDAZURI, EDUARDO / VELASCO ALONSO, RAMON / HERRANZ RODRIGUEZ, GONZALO / MARAÑON CABELLO, ANGEL / PRIETO VALTUEÑA, JESUS

FECHA DE LECTURA Y CALIFICACION DE LA TESIS DOCTORAL:5 de MARZO de 1977 . CALIFICACION: “SOBRESALIENTE CUM LAUDE"

FECHA DE EXPEDICION DEL TITULO DE DOCTOR: 29 de NOVIEMBRE de 1979

PAPEL DE LA INMUNIDAD HUMORAL Y CELULAR EN EL CONDICIONAMIENTO EVOLUTIVO DE LA HEPATITIS B

El descubrimiento en 1964, por Blumberg y cols. del llamado antígeno Australia nos ha dotado de un marcador antigénico con el que se ha podido profundizar en el estudio de la hepatitis por virus B.

Se han iniciado últimamente múltiples líneas de trabajo con objeto de conocer mejor tanto la epidemiología como los mecanismos patogenéticos de esta enfermedad. Sin embargo, la causa de la gran variedad de formas evolutivas que presentan los individuos en contacto con el HBAg. es desconocida.

En los trabajos iniciales, se estudió fundamentalmente el papel de la inmunidad humoral pensando que la hepatitis viral era una enfermedad por complejos inmunes. Posteriormente, la hipótesis de Fox, Dudley y cols., concede gran importancia a la respuesta inmune mediada por células como responsable de la evolución biológica de esta enfermedad.

Sin embargo, no se dispone, en el momento actual, de una interpretación patogenética satisfactoria que explique cual es la causa de la gran variabilidad de formas evolutivas que se derivan del contacto con el virus de la hepatitis B.

Con objeto de profundizar en los conocimientos sobre la inmunopatología de la hepatitis B se realiza el presente trabajo de investigación de tesis doctoral cuyo objetivo global era esclarecer el papel que desempeña la inmunidad en su doble vertiente celular y humoral, estudiando los factores inmunológicos que permiten la infección vírica y la influencia de dichos factores en las variadas formas evolutivas de la infección por virus de la hepatitis B.

Se efectúa, por tanto, un análisis inmunocelular e inmunohumoral en un total de 75 individuos antígeno Australia positivos, con diversas formas evolutivas (hepatitis agudas, hepatitis crónicas agresivas, hepatitis crónicas persistentes y portadores asintomáticos), comparando los resultados entre los distintos grupos y los obtenidos en 25 personas sanas utilizadas como control.

Para alcanzar este objetivo global, ha sido necesario ir cubriendo una serie de objetivos parciales que a continuación enumeramos:

1.- Análisis de pruebas analíticas y funcionales hepáticas.2 .-Determinación del antígeno Australia de superficie (HBsAg) y Antígeno “e”3 .-Influencia de la edad en la forma evolutiva de la hepatitis HBsAg positiva.4.- Valoración de la inmunidad humoral.5.- Concentración y purificación del antígeno Australia.6.- Estudio inmunocelular cuantitativo (valor porcentual de rosetas E) 7.- Estudio inmunecelular cualitativo, mediante el test de factor inhibidor de la migración frente al antigeno Australia concentrado y purificado (Test del M.I.F.) 8.- Estudio estadístico y correlación existente entre las alteraciones de la inmunidad humoral y las de la inmunidad celular y resto de parámetros.

Tras el análisis estadístico de los resultados obtenidos se obtienen las siguientes conclusiones:

1.- Consecución de antígeno Australia (HBsAg) purificado a una concentración 8 veces superior a la del suero normal.

2.- Comportamiento inmunohumoral diferente en cada forma de hepatitis.a) En las formas agudas, incremento inicial de las tres Inmunoglobulinas y recuperación completa con indicador más fiel en la tasa de IgM. b) La forma persistente se caracteriza por la falta de regresión del nivel de IgA.c) La tendencia agresiva es correlativa con un incremento prolongado de IgG.

3.- La edad avanzada y el sexo masculino predisponen claramente para la evoluci6n agresiva (79% de varones y promedio edad de 51).

4.- El test de Rosetas E evidenció en todas las hepatitis una inmunodeficiencia celular, más intensa en las formas crónicas que en las agudas. Los portadores asintomáticos mostraron aún mayor inmunodeficiencia T. Ello sugiere que una respuesta T integra es necesaria para el aclaramiento antigénico. Su deterioro mínimo posibilita una inflamación aguda, pero benigna. Una deficiencia intensa se asocia con una inflamación tórpida de evolución crónica.

6.- El test de la inhibición de la migración leucocitaria ha mostrado una adecuada respuesta celular específica frente al HBsAg en las hepatitis agudas. En las formas persistentes esta respuesta específica está profundamente deprimida. En las agresivas y en los portadores asintomáticos, la respuesta es nula.

7.- En el conjunto de la casuística se ha demostrado que existe correlación directa significativa entre la disminución de la respuesta específica y la del porcentaje de linfocitos T circulantes.

8.- En las hepatitis agudas se ha demostrado una correlación directa entre el porcentaje de rosetas E y el nivel de IgG. Ello indica que en estos casos benignos existe una adecuada cooperación T-B.

9.- Tanto en la hepatitis aguda como en la hepatitis crónica agresiva, hubo correlación significativa entre la tasa de IgG y el índice de migración, confirmándose la cooperación T-B. Ello reafirma el papel decisivo de la sinergia funcional entre la inmunidad celular y la humoral en el condicionamiento de la forma evolutiva de hepatitis B.

10.- En los casos de hepatitis crónicas agresivas existe una correlación directa entre el porcentaje de linfocitos T y la severidad de la alteración funcional hepática.