Revision

r: de

uera-

ta, Tort

icina, Va

Instituto de Patologa y Enfermedades Infecciosas, Ma

Historia del artculo:

Recibido el 19 de octubre de 2009

Aceptado el 28 de diciembre de 2009On-line el 20 de febrero de 2010

Palabras clave:

Matriz extracelular

Sistema basico de Pischinger

Tensegridad

Integrinas

egrity

tionalell as

stromal cells and the immune response, determines the morphology of the tumour and its classication as

ARTICLE IN PRESS

Rev Esp Patol. 2010;43(1):2432

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/12/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.well as its clinical aggressivity, prognosis and response to treatment.

Conclusions: Both in physiological and pathological conditions, the reciprocal communication betweenthe cells of the stroma and the parenchyma direct the genetic expression. The onocogenic capacity of thestroma depends not only on the broblasts associated with the tumour but also on the cellularity of

Autor para correspondencia.

Correo electronico: talvaro.ebre.ics@gencat.cat (T. Alvaro).1699-88

doi:10.1alterations in mechanical transduction. This loss also disrupts the immune response to pathogens, tumourcells and toxins.

The second part of our revision of the ECM considers tumours as interconnected, functional tissuesdependant on their microenvironment. The tumoural microenvironment, which is comprised of the ECM,Pischinger basic system

Tensegrity

Integrins

Desmoplasia

Cancer

medium for mechanical forces to the basal membrane through integrins that support the tenssystem, activating cellular epigenetic mechanisms.

Method and results: The review of the literature shows how the disruption of the ECM leads to a funcloss of nutrition, elimination, cell innervation, regenerative capacity and wound healing as wThe extracellular matrix: From the molecular mechanics to the tumoralmicroenvironment (part II)

Keywords:

Extracelular matrix

A B S T R A C T

Introduction: The extracellular matrix (ECM) is a three-dimensional network that envelopes all the organs,tissues and cells of the body. A biophysical lter that provides protection, nutrition and cell innervation, itis the site for the immune response, angiogenesis, brosis and tissue regeneration. It is also the transportDesmoplasia

Cancer55/$ - see front matter & 2009 SEAP y SEC. P

016/j.patol.2009.12.002Introduccion: La matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensional que engloba todos losorganos, tejidos y celulas del organismo. Constituye un ltro biofsico de proteccion, nutricion e inervacioncelular y el terreno para la respuesta inmune, angiogenesis, brosis y regeneracion tisular. Tambienrepresenta el medio de transmision de fuerzas mecanicas a la membrana basal, que a traves de lasintegrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigeneticos celulares.

Metodo y resultados: La revision de la literatura y actualizacion del tema muestran como la alteracion de laMEC supone la perdida de su funcion de ltro ecaz, nutricion, eliminacion, denervacion celular, perdidade la capacidad de regeneracion y cicatrizacion y alteracion de la transmision mecanica o mecanotrans-duccion. Tambien la perdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentes infecciosos,tumorales y toxicos.

Esta segunda parte de revision de la MEC considera los tumores como tejidos funcionales conectados ydependientes del microambiente. El microambiente tumoral, constituido por la MEC, celulas del estroma yla propia respuesta inmune son determinantes de la morfologa y clasicacion tumoral, agresividad clnica,pronostico y respuesta al tratamiento del tumor.

Conclusion: Tanto en condiciones siologicas como patologicas, la comunicacion recproca entre celulasdel estroma y el parenquima dirige la expresion genica. La capacidad oncogenica del estroma procede tantode los broblastos asociados al tumor como de la celularidad de la respuesta inmune y la alteracion de latensegridad por la MEC. La transicion epitelio-mesenquimal es el cambio que transforma una celula normalo )benigna* en )maligna*. El citoesqueleto pseudomesenquimal otorga las propiedades de migracion,invasion y diseminacion, y viceversa, el fenotipo maligno es reversible a traves de la correccion de lasclaves que facilita el microambiente tumoral.

& 2009 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E NLa matriz extracelulatumoral (parte II)

Tomas Alvaro a,, Rosa Noga Servicio de Patologa, Hospital Verge de la Cinb Departamento de Patologa, Facultad de Medcla mecanica molecular al microambiente

Salva b y Fernando Farinas-Guerrero c

osa, Tarragona, Espana

lencia, Espana

laga, Espana

www.elsevier.es/patologiaublicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

the immune response and the alteration in the tensegrity model of the ECM. The epithelial-mesenchymaltransition is the change which transforms a normal, or benign, cell into a malignant one. Thepseudomesenchymal cytoskeleton provides the properties of migration, invasion and dissemination,and vice-versa: the malignant phenotype is reversible by correction of the key factors that create thetumoural microenvironment.

& 2009 SEAP y SEC. Published by Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

En honor a Alfred Pischinger, padre de la histoqumica ycreador del concepto de sistema basico o tercer sistema, lugar deasiento de la funcion transmisora de materia, energa e informa-cion para todo el organismo (g. 1).

Introduccion

La primera parte de este trabajo1 se ha dedicado al concepto dematriz extracelular (MEC) como red tridimensional que englobade una vez todos los organos, tejidos y celulas del organismo. LaMEC constituye un ltro biofsico, a traves del cual las celulas seprotegen, se nutren y se inervan. Estructurada sobre la base de uncolageno rme y una elastina exible, accesibles a estudio in vivomediante microscopa multifotonica, incluye entre sus multiplesfunciones la de servir de reservorio para diferentes moleculas dela informacion, como neurotransmisores, hormonas o citocinas.Constituye el lugar de encuentro para las diversas subpoblacionescelulares que constituyen la respuesta inmune, el proceso deangiogenesis, la brosis y la regeneracion tisular. Representa el

to de su funcion, con un potencial electrico de 240mV, oscilantecon el ritmo circadiano y que aumenta en la fase acida de unproceso inamatorio y tiende a disminuir en la fase alcalina. Laalteracion de la MEC supone en primer lugar la perdida de sufuncion de ltro ecaz, tanto de nutricion como de eliminacion,con las consiguientes repercusiones para las celulas parenquima-tosas. Asimismo, supone la denervacion celular, la perdida de lacapacidad de regeneracion y cicatrizacion y la alteracion de latransmision mecanica o mecanotransduccion. Tambien la perdidadel sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentesinfecciosos, tumorales y toxicos.

Esta segunda parte de revision de la MEC considera lostumores como tejidos funcionales conectados y dependientesdel microambiente (g. 2). Tanto en condiciones siologicas como

ARTICLE IN PRESS

Figura 1. Alfred Pischinger, padre de la histoqumicsistema basico o tercer sistema, lugar de asiento d

materia, energa e informacion para todo el organism

T. Alvaro et al / Rev Esp Patol. 2010;43(1):2432 25

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/12/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.Figura 2. A) Linfoma de Hodgkin, CD30. B) Linfoma folicular, CD3. Estos dossndromes linfoproliferativos constituyen buenos ejemplos que permiten consi-

derar a los tumores como tejidos funcionales conectados y dependientes delmedio de transmision de fuerzas mecanicas a la membrana basaly a todo el aparato de mecanotransduccion celular, que a travesdel sistema de las integrinas pone en marcha el sistema detensegridad y la activacion de los mecanismos epigeneticoscelulares. Finalmente, la MEC tiene unas caractersticas electro-magneticas cuyas propiedades resultan clave en el mantenimien-a y creador del concepto de

e la funcion transmisora de

o.microambiente. El microambiente tumoral esta constituido por la MEC, celulas del

estroma y la propia respuesta inmune, todos ellos determinantes de la morfologa

y clasicacion tumoral, agresividad clnica, pronostico y respuesta al tratamiento.

de plasticidad neural3, funcion de la celula de Schwann4 o el5

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Pa

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/12/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.patologicas, la comunicacion recproca entre celulas del estroma yel parenquima dirige la expresion genica. El microambientetumoral, constituido por la MEC, las celulas del estroma yla propia respuesta inmune son determinantes, no solo de lamorfologa y clasicacion tumoral, sino tambien de la agresividadclnica, el pronostico y la respuesta al tratamiento del tumor.La capacidad oncogenica del estroma procede tanto de losbroblastos asociados al tumor como de las celulas linfoides queconstituyen la respuesta inmune, y del estmulo mecanico detensegridad de la MEC. La evidencia de que la suerte de una celulano se decide por sus genes de manera lineal, en contra deldeterminismo genetico y la capacidad de considerar el conjuntode miles de moleculas, genes, protenas, iones, lpidos, etc.,

Figura 3. Carcinoma de cervix. La transicion epitelio-mesenquimal es el cambioque transforma una celula normal o )benigna* en )maligna*. El citoesqueletopseudomesenquimal otorga a la celula epitelial transformada las propiedades de

migracion, invasion y diseminacion, y viceversa, el fenotipo maligno puede ser

reversible a traves de la correccion de las claves que facilita el microambiente

tumoral.

T. Alvaro et al / Rev Esp26que conuyen para realizar una unica funcion celular o tisular,ha dado lugar al concepto de hiperestructuras y a la idea deatractores, sacada de las matematicas del caos y aplicadas ahora alcancer2.

La denicion de cancer como una enfermedad de la prolifera-cion celular esta en revision, ya que la desregulacion delcrecimiento celular no es suciente para hacer un tejido maligno,como ocurre en una simple verruga, o para constituir unaamenaza para la vida del paciente, como no es capaz de conseguirun carcinoma basocelular. El cambio que transforma una celulaproliferativa normal o )benigna* en )maligna* consiste en elcambio fenotpico de la transicion epitelio-mesenquimal (g. 3),fruto de cambiar el citoesqueleto epitelial por un fenotipopseudomesenquimal, que otorga las propiedades de migracion,invasion y diseminacion. La interaccion mesenquima-epitelio,inuenciada por senales reguladoras extracelulares que procedendel microambiente tumoral, conforman el marco epigenetico y laconsideracion de las celulas tumorales como atractores queconstituyen las bases no geneticas de la progresion tumoral. Lainduccion de cambios en la MEC es suciente para inducir elfenotipo tumoral, y viceversa, ciertos tumores pueden regresarrestaurando una MEC que permita una correcta interaccion entreel epitelio y el estroma. El hecho experimental que el fenotipomaligno es reversible a traves de la correccion de las claves quefacilita el microambiente tumoral abre las puertas a un nuevoenfoque para avanzar en un tratamiento del cancer, mas amigabley respetuoso con la consideracion del organismo como un todo.Asimismo, invita a considerar el cancer como una enfermedad delembarazo . En enfermedades autoinmunes podemos mencionar laglandula lacrimal y el aumento de la degradacion de la MEC enrelacion con el sndrome de Sjogren6. En enfermedad cardiovas-desarrollo, mas que como una enfermedad de la proliferacioncelular.

Fisiopatologa de la MEC

La MEC es responsable de determinar la especicidad tisular y,asimismo, se asocia de manera especca a todo tipo deenfermedades. Por ejemplo, en tejidos normales participa activa-mente en el desarrollo y la maduracion del SNC, su remodelacion,la gua axonal, la regeneracion tras lesion y la capacidad

Figura 4. En el corazon, la interaccion entre la MEC y los miocitos determina laremodelacion miocardica. Esta se acompana de alteraciones en la estructura y

la funcion, afectando la perfusion, el metabolismo cardaco y la comunicacion de

los miocitos. Las manifestaciones clnicas de estos cambios son la perdida de la

capacidad de reparacion, la disfuncion sistolica o diastolica y el fallo cardaco. Ello

hace de la MEC una potencial diana terapeutica en patologa cardaca.

tol. 2010;43(1):2432cular la MEC determina alteraciones cardacas como disfuncionsistolica o diastolica, la remodelacion y el fallo cardaco7 (g. 4) orenales como la glomeruloesclerosis8.

La MEC puede suponer tanto un estmulo de supervivenciapara la celula como afectar su viabilidad de manera negativa. Lasmoleculas de la MEC estan en relacion con los procesos de vida ymuerte celular, a traves del equilibrio entre las metaloproteinasasy sus inhibidores, y pueden jugar un importante papel en laprogresion tumoral, induciendo o suprimiendo la apoptosis9.Constituyen en la actualidad potenciales dianas terapeuticas enprocesos tan dispares como los inamatorios10 o la enfermedadneoplasica11. En el proceso de metastasis podemos mencionar elcancer de prostata y su estrecha asociacion con los cambios de laMEC12 (g. 5). Las alteraciones geneticas de las celulas tumoralesprostaticas no son sucientes para conferir el potencialmetastatico al hueso y otros organos, que el tumor obtiene delmicroambiente celular13. En la mama determina tanto lamorfologa como la funcion glandular a traves de la interaccionentre el epitelio ectodermico y el mesenquima mesodermico;ademas, su colaboracion es necesaria en la disrupcion de laorganizacion tisular para la progresion de los carcinomas de esteorgano14. Aqu, como en el melanoma15 y en tantos otros tumores,el estadiaje se elabora en base a como de alterada se encuentrala arquitectura del organo donde se desarrolla el tumor.En melanoma la degradacion de la membrana basal y laremodelacion de la MEC estan producidas tanto porlas metaloproteinasas como por sus inhibidores, los cuales son

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p Pa

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Sin embargo, la pregunta interesante y que a fecha de hoypermanece sin respuesta es si dichos cambios son causa o efecto,esto es: son las celulas tumorales las que sufren primero loscambios que las convierten en agentes de destruccion de laarquitectura tisular?, o bien esta alterada la arquitectura tisularantes de la aparicion de las celulas malignas? Si bien parece queambas cosas suceden, sorprendentemente para los supuestosmanejados de forma habitual hasta hoy, las evidencias disponiblesapuntan a que es la perdida tisular y de la arquitectura del organolo que convierte a la lesion en tumor maligno (g. 5). Lahomeostasis tisular depende del equilibrio entre las celulas delos tejidos y su microambiente estromal. Las celulas parenqui-matosas se anclan de forma tridimensional a traves de lasinteracciones con la MEC. Este contacto es esencial para lasupervivencia celular, hasta el punto de que cuando una celula sedespega de la red y queda sin referencias de localizacion, ello

la invasion de los lmites histologicos y anatomicos y 3) la

Figura 5. A) Carcinoma de prostata. B) Carcinoma de mama. La comunicacionrecproca entre celulas del estroma y el parenquima tisular dirige la expresion

genica. En estos tumores la capacidad oncogenica del estroma procede de los

broblastos asociados al tumor, de la respuesta inmune y de la alteracion de la

tensegridad. La perdida de la arquitectura tisular convierte a la lesion en un tumor

maligno y la rigidez de la MEC, la neoangiogenesis y la desmoplasia producen un

aumento de consistencia que permite la deteccion clnica del tumor. Existe una

estrecha asociacion entre los cambios de la MEC y el proceso de metastasis.metastasis a distancia. Esto es lo mismo que decir que el cancer esrealmente una enfermedad del desarrollo, cuyo crecimientoanomalo podra ser normalizado a traves del mesenquima, otrostejidos embrionarios o la propia MEC25, y viceversa: los cambiosen la MEC y la arquitectura normal del tejido son tan oncogenicoscomo la radiacion o los virus26.

Igual que en condiciones siologicas, en los tumores elmicroambiente estromal que contribuye a la homeostasis tisularincluye una fraccion celular compuesta por broblastos, mio-broblastos, la celula glial, celulas de tejido adiposo, vascular,musculo liso y celulas inmunes, todas ellas dispuestas sobre unacompleja red de soporte formada por las protenas colagenas,lamininas, bronectina y proteoglicanos de la MEC27. La alteracionde la composicion de la MEC desencadena la aparicion de diversasconlleva un tipo particular de muerte celular programada llamadaanoikis17. Solo las celulas tumorales metastasicas escapan a estaley, que como veremos tiene repercusiones importantes enpatologa oncologica.

La mayora de los tumores malignos presentan un aumento deconsistencia que se debe a la rigidez de su MEC (g. 5). Laalteracion mecanica de la matriz activa las integrinas, que ademasde promover la proliferacion celular a traves de la va Ras y Erk,afecta la contractilidad celular a traves de Rho18, lo que conformauna pescadilla que se muerde la cola, en la que a mas rigidezmayor estmulo de las integrinas que, al activarse, acabanproduciendo mayor rigidez, lo que se concreta a la postre en elfenotipo maligno de los tumores epiteliales.

La MEC, nodriza del microambiente tumoral

Se conocen mas de 25 metaloproteinasas de la matrizextracelular (MMP)19, con un importante papel siopatologicoen diferentes situaciones clnicas que van desde enfermedadesautoinmunes hasta el cancer20. Del balance entre MMP y susinhibidores (MMPI), estos ultimos encargados de reducir laexcesiva actividad proteoltica en la MEC de los primeros,dependen diversos procesos siologicos y patologicos, incluyendocarcinogenesis, angiogenesis e implantacion embrionaria5.

La misma comunicacion recproca entre celulas del estroma yel epitelio que se encarga de dirigir la expresion genica ymantener la funcion normal de los organos actua en el cancer21.Ya son varias decadas en las que la mayora de estudios sobre elcancer estan centrados sobre las consecuencias de las mutacionesde diferentes genes crticos implicados en la proliferacion,apoptosis y diferenciacion celular tumoral, oncogenes y genessupresores de tumor. En la actualidad este determinismo geneticoesta ya en revision ante la evidencia de que los tumores sonentidades celulares heterogeneas, cuyo crecimiento depende de lainteraccion entre dichas celulas geneticamente alteradas y elmicroambiente tumoral en el que se desarrollan22. Dichomicroambiente esta constituido por la MEC, las celulas delestroma y la propia respuesta inmune, determinantes no solo dela morfologa y clasicacion del tumor, sino tambien de suagresividad clnica, su pronostico y su respuesta al tratamien-to23,24 (g. 2). Podra considerarse, pues, a un tumor como untejido funcional conectado y dependiente del microambiente quele enva senales y recoge las emitidas por el propio parenquimatumoral. No es posible seguir considerando un tejido cancerosobasicamente como un desorden de la proliferacion celular, ya quelo que verdaderamente conere el fenotipo tumoral maligno es:1) la destruccion de la integridad de la arquitectura tisular, 2)

tol. 2010;43(1):2432 27enfermedades, incluyendo el cancer, donde puede desencadenarun papel primordial. La capacidad oncogenica del estromaprocede del efecto tanto de los broblastos asociados al tumor,

y del estmulo mecanico de tensegridad de la MEC, incluyendo las

femenino, pancreas, esofago, glandula salival, linfomas, prostata,hgado, vescula biliar, estomago, ovario y, practicamente, cualquierotra localizacion del organismo disponen de sucientes evidenciascomo para acreditar, sin lugar a dudas, el papel de la inamacion enel desarrollo de tumores35 (g. 6). Los agentes etiologicos primariospueden ser tan variados como virus, bacterias, estmulos mecanicos,agentes toxicos, bras de asbesto o gusanos. El mnimo comundenominador de todos ellos es el estmulo inamatorio cronicosobre el tejido de asiento con la consiguiente alteracion de la MEC.Ello ha conducido a la propuesta de considerar muchos tumoressimplemente como parte de la respuesta normal del huesped a lainfeccion y la inamacion.

Inamacion y cancer comparten numerosos procesos y estanestrechamente relacionados. Especialmente polinucleares neutro-los, celulas dendrticas, macrofagos, celulas NK y mastocitosdesempenan un importante papel funcional en tejidos preneo-plasicos y ya tumorales. Cada estadio del desarrollo tumoralavanza de acuerdo a senales especcas, de tal forma que mientrasla activacion de la respuesta inmune en estadios avanzados puedeser beneciosa para el huesped, su activacion durante estadiostempranos puede alentar el desarrollo del tumor. El microam-biente tumoral esta constituido por una mezcla especca decelulas inmunes que expresan un perl caracterstico para cadatipo tumoral23 y del que se deriva la ecacia o inecacia de la

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Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/12/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.alteraciones de la membrana basal y la composicion de la matrizintersticial, junto con los elementos qumicos y citocinas, para losque sirve de reservorio.

Ya a nales del siglo XIX, Paget propuso que el crecimientotumoral dependa de la interaccion de las celulas tumorales con lascelulas del estroma. Los estudios actuales muestran que las celulasdel estroma tumoral derivan de progenitores de la medula osea, queson movilizados a traves de la circulacion hasta incorporarse almicroambiente tumoral28, donde se desarrollaran a traves dediferentes lneas celulares en endotelios, broblastos, histiocitoma-crofagos y constituiran el estroma tumoral. Dicho microambientetumoral esta implicado en la regulacion del crecimiento celulartumoral, congura el potencial metastasico del tumor y esdeterminante en la respuesta al tratamiento27. La colaboracion deuna de estas celulas en particular, los macrofagos, resulta impres-cindible en el proceso demigracion, invasion ymetastasis tumoral29,pero son las celulas madre mesenquimales residentes en el estromatumoral las que empujan a las celulas epiteliales del cancer demama a metastatizar30. Las celulas madre derivadas de la medulaosea son las precursoras de las metastasis en organos a distancia,siendo ellas las que se encargan de activar un microambienteadecuado, de preparar un nicho optimo para acoger a las celulas deltumor que mas tarde llegaran31,32. Los broblastos, potentesproductores de proteoglucanos y glucosaminoglucanos en cuestionde minutos, que duraran varios meses, son los principales tejedoresde la MEC. Su funcion se ve seriamente alterada cuando sonportadores de mutaciones congenitas, como ocurre en la poliposisjuvenil, o de mutaciones adquiridas, y entonces desempenan unpapel fundamental en la carcinogenesis33. Poseen la capacidad decambiar su fenotipo y su funcion tanto en un contexto siologicocomo patologico. En el contexto tumoral podemos encontrar losbroblastos como miobroblastos, broblastos peritumorales, celu-las estromales reactivas y broblastos asociados a carcinoma (CAF)(g. 5), que caractersticamente muestran un elevado ndiceproliferativo, actina-a y estan rodeados de abundantes brascolagenas, constituyendo el cuadro morfologico de la desmoplasia.Los broblastos constituyen una fuerza de primer orden a la hora depotenciar el desarrollo tumoral34, pudiendo constituir tanto unestmulo positivo como negativo y actuando tanto sobre las celulastumorales como sobre el resto del microambiente tumoral35.

Las celulas del estroma y sus productos poseen la capacidadde transformacion oncogenica de las celulas del organo dondeasientan36. Esto lo consiguen a traves de la alteracion de laregulacion homeostatica del tejido, que en condiciones normalesse encarga de mantener la arquitectura, la adhesion, lasindicaciones de muerte celular programada y la proliferacioncelular. Si las celulas del organo que sea dejan de recibir esainformacion procedente de la MEC, se alteraran la funcion, luegola estructura y nalmente se producira el cambio oncogenico. Lapropia progresion tumoral supone una interaccion continuadaentre las celulas del parenquima y del estroma, del que sederivaran las caractersticas histologicas y el comportamientoclnico del tumor23. La remodelacion del microambiente tumoralsupone la liberacion de factores de crecimiento asociados a la MECcon capacidad de estimular tanto a las celulas endoteliales como ala lnea celular del tumor. Finalmente el microambiente celulardeterminara tanto la respuesta al tratamiento citotoxico como elpronostico del tumor.

Respuesta inmune sobre el lecho tumoralcomo de las celulas linfoides que constituyen la respuesta inmune

T. Alvaro et al / Rev Esp28El papel de la respuesta inmune en la progresion tumoralabarca una gran cantidad de frentes, que incluyen: a) lacolaboracion de las celulas dendrticas que se encargan depresentar los antgenos procedentes de los primeros estadios deldesarrollo tumoral; b) la presencia constante de inamacioncronica, presente en mayor o menor grado en todos los tumores yfactor crtico que propicia el desarrollo tumoral; c) la modulacionde la expresion genica de las celulas tumorales a modo derespuesta epigenetica al estmulo de las celulas inmunes; d) laproduccion de mediadores proangiogenicos claves para el desa-rrollo de la vasculatura que permita el desarrollo tumoral, y e) laproduccion de proteasas celulares que permiten la remodelaciontisular en el avance del tumor, invasion y metastasis.

Ya Virchow anuncio que el cancer se origina en sitios deinamacion cronica. La cantidad de datos clnicos y experimentalesque relacionan inamacion y cancer es abrumadora. Tumores en elpulmon, mesotelioma, vejiga, colon, aparato genital masculino y

Figura 6. Estomago, linfoma tipo MALT. El crecimiento del linfoma gastricoasociado a las mucosas depende del estmulo que la clona B recibe de los linfocitos

T que responden a la infeccion por Helycobacter pylorii. El tratamiento antibiotico

elimina el H. pylorii, entonces la respuesta inamatoria y los linfocitos T

desaparecen, y sin ellos la clona tumoral B regresa.

tol. 2010;43(1):2432respuesta inmune ante el tumor. Aunque las celulas linfoides queinltran los tumores se suelen considerar como citotoxicas paralas celulas que constituyen el tumor, lo cierto es que con

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realizar una unica funcion tisular. Una lectura de nivel superior de estos miles de

p Pa

Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 26/12/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.frecuencia dichas celulas contribuyen al proceso oncogenico, alcrecimiento tumoral y a su diseminacion, ademas de desencade-nar una respuesta de inmunosupresion asociada al tumor.Algunas celulas concretas se encargan de activar procesosespeccos dentro del tejido tumoral, como es el caso de losmastocitos y la neovascularizacion tumoral. Asimismo, celulasdendrticas y macrofagos pueden aportar factores de crecimientoa las celulas malignas, a veces instigadas por secuencias viralesque solo afectan a estas celulas del estroma y no a las celulas

cambios la dan las llamadas hiperestructuras, que tratan de manejar la avalancha

de datos procedentes de los diversos campos de la genomica, la proteomica y toda

la siologa celular.Figura 7. Tumor maligno a pequeno aumento. Ni la suerte de una celula y muchomenos de un tumor se deciden por sus genes de manera lineal. En el seno del tejido

tumoral coinciden de forma simultanea miles de moleculas, genes activados,

anidades proteolipdicas, iones y muchos otros elementos que conuyen para

T. Alvaro et al / Rev Estumorales propiamente dichas. La misma celula, en microam-bientes distintos, actua de manera diferente37, como correspondea su facultad de dialogo y respuesta dinamica al estmuloprocedente del ambiente estromal.

Biologa del caos

Los mediadores derivados del proceso inamatorio concapacidad para favorecer la proliferacion celular, la inestabilidadgenomica y las metastasis son practicamente innumerables. Laliberacion de citocinas y quimocinas, la liberacion de mediadorescitotoxicos incluyendo especies de oxgeno reactivo, la secrecionde proteasasespecialmente metaloproteasas, mediadores so-lubles de muerte y proliferacion celular como TNF, interleucinas,interferones y un largo etcetera. Son tantos, y con tantas posiblesfunciones, que el estudio individualizado de cualquiera de esosagentes, en un mar de posibles inuencias, ha mostrado hasta almomento un alcance limitado. Ello invita a una lecturade un nivel superior, las llamadas hiperestructuras, que tratande manejar la avalancha de datos procedentes de los diversoscampos de la genomica, la proteomica y toda la siologa celular38

(g. 7). La idea es ser capaz de considerar el conjunto de miles demoleculas, genes, protenas, iones, lpidos, etc., que conuyen pararealizar una unica funcion celular o tisular, por ejemplo, lashiperestructuras responsables de la iniciacion de la replicacion deADN, o la idea de atractores, sacada de las matematicas del caos yaplicadas ahora al cancer en busca de nuevas respuestas, ante laevidencia de que la suerte de una celula no se decide por susgenes de manera lineal39,40.

(g. 5). Este efecto depende directamente de las senales alteradas

procedentes de las integrinas que a traves del proceso de ladesmoplasia promueve, asimismo, la transformacion de lascelulas tumorales en un circuito de retroalimentacion positiva.En condiciones de homeostasis, las brillas de colageno estansometidas a un escaso recambio, pero este se acelera de maneranotable bajo condiciones de remodelacion tisular y desarrollotumoral, tal y como se puede estudiar a traves de los nivelessericos de sus productos de degradacion, especialmente decolageno tipo I, el componente principal del estroma neoplasico.

La reaccion desmoplastica es de observacion comun ennumerosos tumores solidos, como la mama, la prostata, el colonEl mensaje, desde luego, es estimulante, porque suponecambiar la idea de cancer como proceso celular autonomo por lade cancer como una enfermedad del desarrollo, que incluye unaalteracion de la interaccion mesenquima-epitelio en el caso delcarcinoma (ver mas adelante). Esta interaccion esta inuenciadapor senales reguladoras extracelulares que proceden del mi-croambiente y de las celulas no neoplasicas del estroma tumoral.Todo ello compone un marco epigenetico y la consideracion de lascelulas tumorales como atractores que constituyen las bases nogeneticas de la progresion tumoral41.

De la transicion epitelio-mesenquimal a la desmoplasia

A nivel celular individual y como si se tratase de leucocitos enun proceso inamatorio, las celulas tumorales adherentes sufrendiapedesis, emitiendo pseudopodios que les permiten penetrarpor las uniones intercelulares de los endotelios, con los conse-cuentes ordenamientos brilares citoesqueleticos1. La invasion, elmarcador por excelencia de malignidad, supone la capacitacioncelular de inltrar los tejidos vecinos y penetrar el endoteliovascular, apareciendo elementos celulares independientes de lamasa proliferativa principal, al otro lado de la membrana basal;pero, que es lo que capacita a una de esas celulas o pequenogrupo de ellas para encontrarse aisladas dentro de la matrizintersticial estromal? Pues parece ser que ese cambio quetransforma una celula proliferativa normal o )benigna* en)maligna* consiste en un cambio fenotpico peculiar, que seconoce como transicion epitelio-mesenquimal42 (g. 3). Estecambio consiste en la adquisicion por parte de dicha celula de lacapacidad de romper el contacto con sus celulas hermanas yaumentar su motilidad, lo cual es el fruto de cambiar sucitoesqueleto epitelial con sus correspondientes propiedades porun fenotipo pseudomesenquimal, que le permite la migracion, lainvasion y la diseminacion43. Mientras que las celulas normales seadhieren a su entorno a traves de las integrinas y el cuerpo celularpresenta un grado de consistencia normal, las celulas tumoralespierden dicha consistencia y tensegridad, quedando como ele-mentos facilmente deformables (causa del pleomorsmo), conelevada elasticidad (facilitando la inltracion) y con un acentuadogrado de movilidad (permitiendo las metastasis)44. En lneascelulares de cancer de mama, es precisamente el perl genico deexpresion basal predominantemente mesenquimal el que pre-senta mayor capacidad invasiva45, en comparacion con los perlespredominantemente luminal y mixto basal/luminal.

En los linfomas, los reguladores de la MEC y muy especial-mente la matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) afectan la actividadangiogenica tanto a nivel local, de los tejidos inltrados por eltumor, como a distancia, de la medula osea46. La vasculaturaanomala en el estroma, as como la brosis y el aumento depresion intersticial, coneren la rigidez del tumor a la palpacion

tol. 2010;43(1):2432 29o el pulmon (g. 5). Esta reaccion supone un cambio fenotpicoparticular dependiente de un estroma funcional y estructural-mente alterado. En el se encuentran elevados niveles de TGF-b y

tensegridad celular y tisular, que se traducen en un cambio del

tumorales que han perdido su programa de funcion normal. El

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Entre las propiedades celulares crticas para el fenotipomaligno se encuentran la morfologa y estructura celular, lamotilidad, la capacidad de proliferacion y la disminucion de ladiferenciacion. Las alteraciones en la interaccion mecanica entrelas celulas y su microambiente contribuyen a la displasia celular.En el epitelio mamario in vitro, conforme aumenta la rigidez de lamembrana basal, se altera la expresion de integrinas, aumenta lafuerza de las adhesiones focales, se desorganiza la arquitecturaacinar y se produce la invasion de la MEC50,51. Y viceversa, laregulacion homeostatica de la fuerza tensional celular es capaz derevertir el fenotipo maligno50.

La emision de proyecciones similares a lopodios pero con unaelevada densidad de actina, conocidos como invadopodios, son lasproyecciones que la celula tumoral utiliza para facilitar ladigestion e invasion de la MEC, remodelando la matriz existentey estableciendo nuevas vas o caminos como rales en la MEC queserviran de soporte a la invasion celular tumoral52. En la accion lacelula tumoral sufrira importantes deformaciones citoplasmicas ynucleares, con los correspondientes cambios en la organizacionPDGF producidos por las celulas mesenquimales del estromatumoral e inductores de los cambios inmunofenotpicos. Estos sonobservables al MO con el estudio de actina-a, miosina, vimentina,desmina y la produccion alterada de varias protenas de la MEC,como la colagena, laminina, tenascina, MMP y sus inhibidores yvarios factores de crecimiento36. Curiosamente, dichos cambiospropios del estroma tumoral son tambien expresados de la mismamanera en respuesta a cambios inamatorios y de cicatrizacion.

El estudio de la MEC ha permitido dar todava un paso mas alla,al comprobar como los componentes del microambiente celulartumoral no solo son fundamentales en la regulacion de laprogresion tumoral35,47, sino que ya lo son antes de que el tumoraparezca. En efecto, las celulas estromales pueden producir latransformacion de las celulas adyacentes a traves de la alteracionde la regulacion homeostatica tisular que incluye el control de laarquitectura, la adhesion, la muerte celular y la proliferacion36. Lasobreexpresion de las propias moleculas de la MEC, que encondiciones siologicas promueven la supervivencia celular,puede tambien aumentar la proliferacion tumoral y conferirresistencia al tratamiento quimioterapico, como ocurre en elcarcinoma de celula pequena de pulmon. Ademas, el propio tumorpuede mostrar capacidad de sntesis de alguna de estas moleculasde la MEC. En el carcinoma escamoso de cabeza y cuello, uno delos tumores humanos con mayor capacidad de inltracion, es laMEC la que interviene ya sea acelerando o retardando eldesarrollo, y la progresion del tumor48.

Mecanica molecular

La transformacion maligna se acompana de una perdidaprogresiva de la homeostasis local y la alteracion de laarquitectura tisular. Este hecho culmina con la invasion celulartumoral y la produccion de metastasis a distancia. A lo largo detodo ese proceso, se producen una serie de cambios ligados a la

T. Alvaro et al / Rev Esp30del citoesqueleto, al atravesar un estroma que en el caso delcancer de mama es hasta 20 veces mas rgido que la MEC de laglandula normal. A su vez, la expansion tumoral comprime la MECproblema es que la radioterapia o la quimioterapia destruyentambien las celulas normales, y los propios oncologos explicanque estos tratamientos no curan56. Los agentes quimioterapicos amenudo basan su accion citotoxica en la modicacion de lasmembranas celulares y el citoesqueleto. Por ejemplo, la doxoru-bicina produce peroxidacion de las membranas celulares, el taxolincrementa la polimerizacion de la tubulina y la vincristinaimpide la adicion de monomeros a los microtubulos suprimiendoas la posibilidad de mitosis44. En linfoma folicular y linfomadifuso de celulas grandes, el tratamiento con lenalidomida afectalas sinapsis inmunes de los linfocitos T intratumorales57. Por lamisma razon, los agentes quimioterapicos alteran la mecanicaadyacente, con la consecuente obstruccion al ujo vascular,linfatico y del espacio intersticial. La expansion tumoral se asocia,por un lado, a un incremento del deposito de matriz ydensicacion de la MEC adyacente al tumor y, por otro, asecrecion masiva de MMP y digestion matricial peritumoral. Sibien no es este el lugar de profundizar en cada uno de estos pasos,si deseamos dejar constancia de este nuevo enfoque que auna loscampos de conocimiento y experimentacion de la biologa celular,la biofsica, la bioingeniera y la imagen, entre otros, dando lugaral naciente campo de estudio de lo que podramos llamar)mecanica molecular*.

Consecuencias terapeuticas de la regulacion del tercer sistema

En la primera parte de este trabajo1 hemos revisado laconstitucion de integrinas y moleculas de adhesion celular(CAM). Los defectos en la sntesis de integrinas pueden originargraves trastornos, como la deciencia de adhesion leucocitariatipo I, enfermedad autosomica recesiva que provoca un defecto enlas integrinas de tipo beta-2. Actualmente, se han aprobado 2farmacos que actuan sobre las interacciones de las integrinas,anticuerpos monoclonales humanizados, el efalizumab, queinteracciona con la integrina lymphocyte function-associatedantigen 1 (LFA-1) y se aplica en el tratamiento de las placascronicadas de enfermos con psoriasis, y el natalizumab, queinteracciona con VLA-4 y se emplea en el tratamiento de laesclerosis multiple.

Con respecto a las CAM, mas del 3% de los genes de losvertebrados codican moleculas de adhesion, cuyos cambios enestas moleculas tienen importantes consecuencias en el compor-tamiento celular. En los ultimos anos, gran cantidad de investi-gaciones otorgan a las CAM un papel relevante en patologa, comoel establecimiento de metastasis, la angiogenesis de tumores o lasenfermedades autoinmunes. Estos nuevos datos estan generandonumerosos proyectos para la investigacion de nuevas terapias quetienen a las CAM como dianas terapeuticas, generalmente, atraves de anticuerpos frente a CAM para modular su accion.

La perspectiva de la transicion epitelio-mesenquimal entumores epiteliales ha abierto la puerta a una lnea de tratamientoque considera los mecanismos geneticos y epigeneticos ligados ala resistencia a la quimioterapia53. En el cancer de mama, eltratamiento con doxorubicina produce un aumento de bulina-1,una protena de la MEC, as como sus protenas de union,bronectina y laminina-1, lo cual supone un motivo de quimio-rresistencia54. Los anticuerpos monoclonales contra bulina-1 soncapaces de revertir dicha quimioresistencia y la inhibicion de lametaloproteinasa parece tener efecto terapeutico55.

En cancer, la mayora de los tratamientos disponibles en laactualidad tienen como objetivo la eliminacion de las celulas

tol. 2010;43(1):2432celular, lo cual aumenta el riesgo de complicaciones vasculares,como ocurre en el tratamiento de las leucemias. En ellas, loslinfocitos tumorales tratados ven su rigidez incrementada debido

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Necesitamos un enfoque nuevo para avanzar en el tratamientodel cancer, mas amigable y respetuoso con el organismo global. Eldescubrimiento de que el fenotipo maligno es reversible a travesde la correccion de las claves que facilita el microambientetumoral25 abre una nueva va de conocimiento y experimentaciona un nuevo y diferente nivel que los tratamientos citoreductoresclasicos. Ciertamente, la induccion de cambios en la MEC, in vivo oin vitro, es suciente para inducir el fenotipo tumoral y existenevidencias experimentales de como el efecto hormonal cancer-geno sobre un epitelio ocurre a traves de la alteracion de lainteraccion estromal-epitelial. Sin embargo, lo que es masextraordinario es que lo contrario tambien es verdad: ciertostumores pueden regresar restaurando una MEC que permita unacorrecta interaccion entre el epitelio y el estroma22, es decir, eldescubrimiento de que muchos comportamientos celulares soncontrolados por interacciones puramente fsicas permiten el iniciode una nueva era que nos lleve a integrar los conocimientosactuales sobre la MEC y su funcion, la biotensegridad, meca-notransduccion, ujo energetico, respuesta inmune, transicionepitelio-mesenquimal, hiperestructuras y tantos otros avances dediversos campos que aportan una autentica vision integral delproceso neoplasico y su correspondiente abordaje terapeutico.

Agradecimientos

A Luca Alvaro, por su excelente colaboracion en la trans-cripcion del texto.

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