PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRPICA Y VASOPRESORAJULIO CESAR GARCIA CASALLASMEDICINA INTERNAFARMACOLOGIA CLINICAUNIVESIDAD DE LA SABANAUNIVERSIDAD EL BOSQUE

GeneralidadesAproximadamente 20-40% de los pacientes en UCI60% terapia inapropiada80% combinaciones inapropiadasINOTRPICOS VASOACTIVOS, VASOPRESORES, VASODILATADORES

Receptores AdrenrgicosAlfa 1 VASOCONSTRICCIN ARTERIOLAR INOTRPICO (+), CRONOTRPICO (-)

1 FC , CONTRACTILIDAD MIOCRDICA, CONDUCCIN NODAL A-V2 VASODILATACIN RELAJACIN MSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, GASTROINTESTINAL LIPLISIS PROMUEVE GLUCOGENLISIS ENTRA K+ A LA CLULA LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULARDA1 VASODILATACIN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y MESENTRICA RTA NATRIURTICADA2 LIBERACIN DE NOREPINEFRINA INHIBE LIBERACIN PROLACTINA INDUCE VMITO, SUPRIME PERISTALTISMO

INOTRPICOS VASOACTIVOS

MECANISMO DE ACCION

Gs+ACGi-Gs+Gq-PLCNucleustranscriptionPKAPKC1-AR2-ARSarcolemmalCa2+ pumpNa+/H+exchanger Ca2+channelNa+/K+pumpNa+/Ca2+exchangerPIP3RSERCA2RYRFKBPPPPLBSRSarcomersK+PMITOPPATPcAMPPDAGIP3Ca2+CaMCaMKsMLCV2cTnlPRasRafMEKERKP-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTESLLCa2+Ca2+Ca2+Ca2+VDCC-ARKGRK2/3

1-AR AgonistAdenyl Cyclase (AC)Gs proteinGDPGTPsGTPATPcAMPPKAProtein kinase APKA phosphorylatesand activates severalcellular structuresVoltage dependent L type Ca2+channelNa+/H+ exchange channelsNa+/K+ pumpsCa2+ release channelsProtein Kinase A (PKA)activation byCyclic Adenosine Monophosphate(cAMP)AMPPDE

ACLACATPcAMPPKACaM-ARKGRK2/3P P PArrestinClathrinClathrinClathrinendosomeReceptor internalizationReceptorresensitizationReceptordegradationCa2+-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation In healthy human cardiomyocytes, 1-ARs constitute approximately 70 to 80% of the -ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), 1-Ars are downregulated. 2-ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of -ARK and Gi proteinsP

DOPAMINAAmina simpaticomimticaPrecursor qumico de la Norepinefrina (NE)Causa estimulacin DOSIS-DEPENDIENTE 1, A1, DASuprime Liberacin de NE endgena 1-2g/Kg/min:-Vasodilatacin arterial coronaria, renal, cerebral y mesentrica- GU **Mejora funcin renal*FC y PA usual/ no varan

2-10g/Kg/min:- Estimula 1- FC, Contractilidad Miocrdica y GC- Cambios mnimos en RVS2,5g/Kg/min: Efecto A. OJO!!-Venoconstriccin, incrementa PA pulmonar> 10g/Kg/min: Predominante/ A1-Constriccin arterial y venosa extensa>20g/Kg/min: Efectos hemodinmicos similares a los producidos por NE

EXCELENTE Inotrpico Vasopresor para pxs con oliguria, hipotensin (PAS

Uso IVEn 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalinoTasa infusin inicial 1-2 g/Kg/min, hasta 5-30 g/Kg/minRetiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda

EFECTOS ADVERSOS:-Puede inducir o exacerbar arritmias supra y ventriculares-Altas dosis: Consumo Miocrdico de O2 y la produccin de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR ISQUEMIA MIOCRDICA-Nauseas, vmito, Necrosis de piel

DURANTE EL SHOCK: -Tasa infusin inicial: 5-10 g/Kg/min, buscando efecto Inotrpico -10-20 g/Kg/min como vasoconstrictor-Bomba de infusin y monitorizacin

*Algunos pxs responden a dosis >40 g/Kg/min, estas dosis tan altas pueden producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIN DE DEPSITOS ENDGENOS DE NE con la consecuente prdida de la rta vasopresora

CONTRAINDICACIONES -Absolutas: feocromocitoma (puede precipitar crisis hipertensiva)-Relativas: presencia de RVS, congestin pulmonar o precargaINTERACCIONES:-IMAO pueden potenciar sus efectos-Fenitona: hipotensin durante administracin concomitante

Meccanismo dazione degli inotropi positivi GsGibeta-receptorNa+/Ca2+ex.Na+/K+exchangerATPcAMP (active)AMP (inactive)PDErise in intracellular calciumCa2+Na+K+DobutamineMilrinonePDE III inhibitorDigoxinINOTROPESMECHANISMS OF ACTIONNa+risesCa2+

DOBUTAMINAAmina simpaticomimtica sintticaDos ismeros activos: EFECTOS:-Inotrpico (+) y aumenta el flujo coronario (impacto favorable en la demanda miocrdica de O2)- GC- Constriccin arterial y venosa sistmica a diferencia de NE y dopamina- Presin de cierre de Ar pulmonar- Flujo renal y mesentrico x aumento del GC-D: potente agonista -L: potente agonista alfa

Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIN VENTRICULAR IZQ , especial/ en pxs con elevadas presiones pulmonares y RVSOJO! No puede ser usada como agente vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock hipovolmico o con RVS disminuda.Dosis mxima 40 g/Kg/minEFECTOS ADVERSOS: taquicardia, arritmias y fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia miocrdica especial/ a dosis altas)-Cefalea, nauseas, temblor e hipoK

SHOCK CARDIOGNICO:Pxs con PAS >80mmHg-Dosis: 5-7,5g/kg/min. Debido a su efecto 1 agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido, Trabajo ventricular izq y derecho. Presin de fin de distole ventricular sin producir taquicardia excesiva ni hipotensin. Es un vasodilatador pulmonar.-Dosis mayores de 7,5g/kg/min tienen un efecto vasodilatador, por su efecto 2 agonista que puede disminuir la PAS**COMBINACIN CON DOPAMINA

ISOPROTERENOLAmina simpaticomimtica sintticaActividad adrenrgica PURAEfecto Inotrpico y Cronotrpico (+)Vasodilatacin arterial potente Demanda miocrdica de O2 + Presin de perfusin coronaria

INDICACIN: Tto inmediato y temporal de BRADICARDIA hemodinmica/ inestable refractaria a Atropina en un px con pulso Uso raro como inotrpico

Cuando es utilizado para elevar la FC:-DOSIS INICIAL 2 g/min (1mg de Isoproterenol diludo en 250mls de DAD 5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr aprox 60lat/min (+-10 g/min)

EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, taquicardia ventricular, fibrilacin. Puede exacerbar taquiarritmias causadas por toxicidad digitlica y puede precipitar hipok

AMRINONADerivado de la BiperidinaInhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc en la musculatura cardaca y vascularEfectos dosis dependientes INOTRPICOS, LUSITRPICOS VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD CRONOTRPICA AMPcMejora GC reduciendo la RVS

MILRINONADerivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona, difiere de esta en su potenciaHa reemplazado a Amrinona como el INODILATADOR de eleccin en el tto de sndromes con bajo gasto cardaco por:-Vida media mucho ms corta(2-3hrs)-Poca o nula incidencia de trombocitopenia -Arritmias (- frctes que Dobutamina)

Reduccin marcada de las presiones arteriales pulmonares : Eleccin en pxs con DISFUNCIN VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIN PULMONAR significativaIndicado ante sospecha o intolerancia a catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGNICO+Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por lo tanto mejora el efecto de Milrinona

DOSIS DE CARGA: 50g/kg . Si terapia concomitante no se utiliza dosis cargaTASA DE INFUSIN INICIAL:0,25g/kg/m

Eliminacin renal *reducir dosisNo aumenta la FC ni el consumo miocrdico de O2: EXCELENTE eleccin en pxs con FALLA CARDACA DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopata Isqumica

VASOPRESORES

NOREPINEFRINACatecolamina naturalAusencia de un grupo metilo en la amina terminalAgonista potente alfa, 1 . No efectos sobre 2INOTROPICO (+) (1)Vasoconstriccin arterial y venosa (alfa)

consumo O2 miocrdico , sin producir compensatorio en FSCUtilizada en el TTO hipotensin hemodinmica significativaCatter venoso central : minimiza el riesgo de extravasacinInfusin 2g/min DOSIS INICIAL *Bomba de infusionMANTENIMIENTO 6-12 g/min (adultos)

Medida temporal. Suspensin gradual para evitar hipotensin abrupta y severaMonitorizacin continuaCI: hipotensin secundaria a hipovolemia, (medida temporal para mantener la perfusin cerebral y coronaria)Puede precipitar arritmias Produce necrosis isqumica en el tejido en caso de extravasacin

EPINEFRINA Catecolamina endgenaAgonista alfa y RVS PASActividad elctrica del miocardioFlujo sanguneo coronario y cerebral Contraccin miocrdicaRequerimiento miocrdico de O2 AutomaticidadAccin DOSIS DEPENDIENTE

Dosis bajas: estimulacin 1 y 2Efectos alfa evidentes a dosis moderadas y segn dosisAGENTE INOTRPICO VASOACTIVO til en el manejo de shock circulatorio refractario- Presin de perfusin coronariaOJO!! Evitar su uso en shock circulatorio causado por bloqueo alfa adrenrgico porque la estimulacin 2 agrava la RVS

NE (grandes dosis)

DROGA DE ELECCIN en Shock anafilcticoSi es necesario el uso concomitante de Epinefrina para el manejo de Shock anafilctico en pxs con bloqueo alfa: FENILEFRINA (agonista a, no estimula )

Dosis inicial: 1 g/min (adultos)Puede precipitar o exacerbar Isquemia miocrdica (incluso dosis bajas), ectopia ventricular (digital)NO mezclar soluciones alcalinas

FENILEFRINAAgonista alfa adrenrgico PUROVASOCONSTRICCIN con actividad cardaca mnimaEfecto farmacodinmico primario: PAS-PAD (dosis depend) Postcarga y demanda miocrdica de O2, sin reducir el flujo coronario Flujo renal y mesentrico

TIL en pxs que requieren un aumento en la RVS pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad CardacaIV, acceso central, infusin continuaTASA INICIAL: 0,5g/kg/minShock Sptico: >9 g/kg/minBOLO 2-5mg : restaurar PA rpida/Medida temporal, debe ser suspendida lo ms pronto posibleSuspensin gradual (hipotensin severa)Necrosis isqumica

Actividad adrenrgica de las aminas simpaticomimticas

A1A212DOPADopamina1-2g/kg/min2-10 g/kg/min10-20 g/kg/min00+++000+++++++++000++++++++0Dobutamina2-10 g/kg/min>10 g/kg/min+++00++++++++++++00Epinefrina0.01-0.05 g/kg/min>0.05 g/kg/min++++0++++++++++++++00Norepinefrina0.5-3 g/kg/min+++++++++00Fenilefrina10-50 g/min++++0000Isoproterenol2-10 g/min00+++++++0

VASODILATADORES

NITROGLICERINAVasodilatador: RELAJACIN msculo liso vascular por medio de la formacin de cadenas disulfideSHOCK CARDIOGNICO:- Presin de llenado del ventrculo izq RVSRequerimiento miocrdico de O2 GC, Precarga, Postcarga

IV , infusin continua, bombaDOSIS INICIAL: 10-20g/min, incrementar 5-10 g/min c/5-10 minRta terapetica 80-200 g/min (300-500)Pxs euvolmicos (efecto x volumen IV)EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas, sncope, hipotensin (lquidos y dosis)Reduccin Resistencia Vascular Pulmonar alteracin ventilacin perfusin, cada PaO2

NITROPRUSIATO DE SODIOVasodilatador perifrico arterial y venosoMetabolismo heptico, eliminacin renal Resistencia arterial perifrica Capacitancia venosa , PrecargaSHOCK CARDIOGNICO: Impedancia vascularVolumen sistlicoPAGasto cardaco

Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento ActinTropomyosinTnITnTCa2+cTnCMyosin head (S1 fragment)ATP pocketRLCELCMECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phaseLEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility

Il meccanismo contrattile: fase di contrazione ActinActinTnTTnTcTnCTnITmTmTnIcTnCcTnCTnIcTnCTnITmTnTTmActinActinTmTmTnTMyosin headMyosin headCa2+Ca2+Ca2+Ca2+Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System,H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986 MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phaseLEVOSIMENDANCalcium sensitisation for enhanced cardiac contractilityCalcium sensitisation leads toenhanced systolic contractionof myofilaments, but allow normal diastolic relaxation(inotropic and lusitropic effect of Levosimendan)

Troponin CCalcium ionACTINMYOSINTropomyosin Tropomyosin Troponin CACTINMYOSINCalcium ionLEVOSIMENDANIn contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes.Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole

K+K+K+K+K+K+K+Levosimendan has also been shown to increase Coronary andSystemic Vasodilatation. This effect is mediated by the openingof Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channelsby the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supplyto the myocardium and renal blood flowLEVOSIMENDAN Potassium VASODILATATIONKATP channel

LEVOSIMENDANDerivado tipo piridazinonadinitrilo Accin inodilatadora Potencia la sensibilidad al Ca de protenas contrctiles del miocardio por unin a tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente.Abre los canales de K sensibles a ATP en el msculo liso vascular vasodilatacin

LEVOSIMENDANFC: [ ] mx aumenta linealmente con dosisUnin a protenas plasmticas (97-98%)Semivida 1 horaMetabolismo: por conjugacin Excrecin: orina y hecesDosis y duracin de la terapia -individual-

LEVOSIMENDANDosis carga: 12-24 g/Kg (10 mins)Infusin 0,1 g/Kg/min30 a 60 mins despus evaluar rta vel a 0,05 g/Kg/min 0,2 g/Kg/min Duracin recomendada 24 horas

LEVOSIMENDANEfectos adversos: vasodilatacin (dosis)Cefalea, nuseas, hipotensin, taquicardia o extrasstoles CI: Hipersensibilidad, obstruccin mecnica significativa, IR o heptica grave e hipotensin grave, < 18 aosEmbarazo lactanciaInteracciones: Mononitrato de isosorbida

LEVOSIMENDAN mortalidad respecto a placebo y dobutaminaShock (adrenalina). Mejora hemodinamica, dosis de noradrenalina, PNA y niveles de lactato.

Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared withDobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study):A randomized double blind trialF.Follath, JGF Cleland, H Just et alLancet 2002; 360:196-202MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutaminep=0.029

DAYSRISCHIO DI MORTALITA A 6 MESISimdax: Studio RUSSLANRUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY6 MONTHSSURVIVORSPatients with acute heart failure after an acute myocardial infarctionLevosimendan significantly lowered death rates by 40% during the first 14 days after treatment (p=0.036)Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432

NO MEDICAL TREATMENTACE INHIBITORS (AT1-RB)-BLOCKERSDIURETICSSPIRONOLACTONEDIGITALISANTICOAGULANTSLEVOSIMENDANHTxNYHA IVNYHA IIINYHA IINYHA I

Treatment algorithm of decompensated heart failureDecompensated HF patientOedema (+)Warm extremitiesSBP > 90mmHgDecompensatedHF patientOedema (+)Cold extremitiesSBP > 90mmHgDecompensatedHF patientOedema (-)Cold extremitiesSBP > 90mmHgDecompensated HF patientOedema(+) or (-)Cold extremitiesSBP < 90mmHgOptimisation of therapyIncrease ACE I doses IV diuretics Vasodilators (nitroprusside,nitroglycerin, neseritide)LEVOSIMENDANDobutamine DopamineNorepinephrine Inadequate response:Increasing BUN Persisting oedema Persisting dyspnoeaAdd Levosimendan

HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79.92 DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial venous oxygen) x 10

parameterNormal rangeChanges in severe sepsisHeart rate (HR)72-88 beats/minSinus tachycardiaMean arterial pressure (MAP)70-105mmHgHypotension

Gracias

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