T E R A P I A

BRONCODILATADORA

Dr. Gonzalo Ramírez

E F E D R A C I N I C A ( MA HUANG )

Arbusto , natural de Asia de 20-40 cm con flores amarillas .Toda la planta es venenosa a excepcìòn del fruto que rodea a las semillas. Contiene Alcaloides derivados de la FENIL-ETIL AMINAS ( 0,5-2% ) como EFEDRINA ( 40-90% de los alcaloides totales) y la PSEUDOEFEDRINA . En China se usa para resfrios , disneas, edemas y fiebres , es una de las 50 hierbas fundamentales de la Medicina tradicional China .Las plantas Europeas y americanas tienen menor contenido de alcaloides.

3000 AC

EFEDRA SINICA“Ma Huang “

EFEDRINA

1900

ISOPRENALINA

1940 Sintesis CORTISONA

B2 AC

CORTICOIDESInhalatorios

B2 AL

1970

1990 AntiLeucotrienos

B2 AUL

2010

HISTORIA DE LOS BRONCODILATADORES

MECANISMOS DE OBSTRUCCION BRONQUIAL

1) Contracciòn del mùsculo liso de vìas aereas : El màs importante , esta presente en todas las patologìas con obstrucciòn bronquial. Se debe a estimulaciòn colinèrgica (porAcetil-colina) o mediadores inflamatorios : Histamina, Leucotrienos y Protaglandinas. La obstrucciòn ligada al tabaquismo se le da mayor trascedencia al Sistema Colinèrgico.

2) Secreciones en el lumen son muy importantes en el asma y obstrucciòn de niños pe-queños.

3) Engrosamiento de la pared de vìas aereas por edema y fenòmenos inflamatorios , es-tos disminuyen el lumen y potencian la contractura del mùsculo liso. Mecanismo muy importante en el asma . Su control con tratamiento AI puede hacer innecesarios los BDen el Asma .En la obstrucciòn bronquial por tabaco es dudosa.

4) Fibrosis con disminuciòn del lumen . Mecanismo importante en obstrucciòn por taba- co y tambièn en Asma de larga data mal tratada.

5) Disminuciòn del soporte elàstico . Mecanismo importante en enfisema lo que es irre- versible. El aumento de volumen pulmonar es compensatorio al dilatar las vias aereas .( el decubito disminuye el volumen pulmonar por lo tanto agrava la obstrucciòn )

Los 3 primeros son potencialmente “reversibles “.

2 TIPOS DE MEDICAMENTOS EN ASMA

CONTROLADORES ALIVIADORES “ Logran y mantienen el control del asma” “ Tratan y alivian los sìntomas agudos “

- Corticoides : - B 2 agonistas acciòn corta . Inhalados - Agentes anticolinèrgicos . Sistèmicos - Teofilina AC : Aminofilina - Metilxantinas : Teofilina AL - Epinefrina /Adrenalina- Cromonas- Agentes B2 ag. acciòn larga .- Antileucotrienos. - Inmunomoduladores : Anti-IgE

CONTROLADORES- Los màs efectivos son aquellos que disminuyen el proceso inflamatorio subyacente del asma . - Disminuyen los marcadores inflamatorios de la vìa aerea .- Disminuyen la hiperreactividad de la vìa aerea . CORTICOIDES INHALADOS : - Son los màs potentes y efectivos como “ controladores” del asma ( Evid A)- La respuesta a CI es menor en fumadores . CORTICOIDES SISTEMICOS : - Sòlo usar en asma màs severo , de dìficil control .- Usar en exacerbaciones del Asma , moderada y severa. CROMONAS : CROMOGLICATO-NEDOCROMIL SODICO Son AI de baja potencia . “ Inhiben degranulaciòn Mastocitos evitando liberaciòn de mediadores pro-inflamatorios producidos en enfermedades alèrgicas “ Usadas en prevenciòn del Asma producidas por ejercicio . INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS : MONTELUKAST-ZAFIRLUKAST Mediadores inflamatorios importantes en Rinitis alèrgica y Asma infantil : Utiles en bronconcontricciòn por ejercicio, frio, alergenos y AAS. Son aditivos al efecto de los B2 agonistas. METILXANTINAS : TEOFILINAS Son inhibidores de la fosfodiesterasa . INMUNOMODULADORES ( anti Ig E ) : OMALIZUMAB Previene union de IgE a Mastocitos y Basòfilos lo que disminuye liberaciòn de media- dores ante la exposiciòn a alergenos . Uso desde los 12 años de edad .

BRONCODILATADORES

AGONISTAS B ADRENERGICOS

ANTICOLINERGICOS

TEOFILINA

NUEVOS BRONCODILATADORES

EFECTOS B ADRENERGICOS VIAS AEREAS

RELAJACION MUSCULO LISO

INHIBICION DEGRANULACION MASTOCITOS

INHIBICION EXUDACION PLASMA Y DEL EDEMA DE VIA AEREA

INCREMENTA LA LIMPIEZA MUCOCILIAR

INCREMENTA LA SECRECION DE MOCO

NO TIENE EFECTO EN LA INFLAMACION CRONICA

AGONISTAS B ADRENERGICOS

EPINEFRINA ( 1900 ) alfa y beta

ISOPROTENEROL ( 1940 ) beta

TERBULATINA y SALBUTAMOL ( 1960 ) beta 2

SALMETEROL y FORMOTEROL ( 1990 ) beta 2

AGONISTAS B 2 AC SALBUTAMOL : - El màs efectivo en el tto de crisis aguda. Uso a demanda . - No usar en forma regular (horario ) y a largo plazo ,(especialmente pacientes homo- cigotos en Gen receptor B2 Arginina/Arginina posicion 16 a diferencia de los Gli - cina/Glicina 16 y Arg/Glic 16 ) , como la declinaciòn de la funciòn pulmonar. - Su frecuencia de uso es un “ indicador” de la calidad del control inflamatorio

AGONISTAS B 2 AL FORMOTEROL y SALMETEROL :- Por no tener efecto AI no deben usarse como monoterapia en Asma . - Selectivos , potentes , màs lipofìlicos , tienen efecto mayor a 12 horas- Prevenciòn de los sìntomas cuando no se ha obtenido una respuesta satisfactoria a los Corticoides inhalados . - Administraciòn cada 12 horas con pocos efectos colaterales.- Control de los sìntomas nocturnos y broncoespasmo inducido por ejercicio. - No deben usarse de manera variable de acuerdo a los sìntomas- No usar en control de las crisis .- SALMETEROL es de inicio màs lento .- FORMOTEROL es de inicio màs ràpido similar al Salbutamol , podrìa ser usado de “ rescate “. Aprobado por FDA para tto largo plazo del EPOC - No disminuyen la respuesta a los B2 acciòn corta en las crisis .

RAM B AGONISTAS

· TEMBLOR MUSCULAR ( receptores B2 musculo esqueletico.)

· TAQUICARDIA ( receptores B2 corazòn )

· HIPOKALEMIA ( aumento captaciòn K por el mùsculo )

· HIPOXEMIA ( aumento cortocircuito por vasodilataciòn pul- monar ).

DIFERENCIAS DE LOS B2 AGONISTAS

SELECTIVIDAD POR RECEPTOR B 2 : ( Sin relevancia clìnica )

Salmeterol > Salbutamol > Formoterol

INICIO DE ACCION :

Salbutamol > Formoterol > Salmeterol

DURACION DE ACCION :

Formoterol = Salmeterol > Salbutamol

POTENCIA Y AFINIDAD :

Formoterol > Salbutamol > Salmeterol

LIPOFILIDAD :

Salbutamol : Hidrofìlico Formoterol : Lipofilico intermedio Salmeterol : Lipofilico

ANTI COLINERGICOS

ESTRAMONIO ( 1800 ) Antagonista muscarinico

( Hierba del diablo ; Hierba Hedionda ; “Revientavacas” )

ATROPINA ( 1900 ) Antagonista muscarinico BROMURO DE IPATROPIO Antagonista M1 M2 M3

TIOTROPIO Antagonista muscarìnico

ANTICOLINERGICOS- Actuan a nivel de receptores muscarìnicos. ( M1, M2 , M3 )- El tono del mùsculo bronquial en reposo esta dado por impulsos vagales .- La vìa colinergica es seguramente la responsable de la hiperactividad bronquial.- Su efecto es aditivo a los B2 adrenèrgicos.- Son coayudantes en el manejo de las crisis . - Son de elecciòn cuando hay contraindicaciones a los B2 adrenèrgicos de acciòn corta . BROMURO DE IPRATROPIO

- El màs usado . Util en varias dosis junto a B2AC en tto de asma . Acciòn + larga que B2AC.- Son solubles en agua , pero no en lìpidos por lo que tienen mala absorciòn en la vìa aerea , pocos RAM , tiene una mayor actividad antinicotìnica . - Inicio acciòn es lento , màximo a los 30-60 min , puede durar 8 horas. Dosis : 40-80 mcg /dìa

BROMURO DE TIOTROPIO

- 10 veces màs potente que el Ipratropio. Efecto peack a las 3 horas.- Proteje contra broncocontricciòn mediada por Ach durante màs de 24 horas. ( se discocia ràpido de los M2 pero persiste su efecto en M1 y M3 hasta 32 hr)- Se absorbe muy poco , por lo que tiene efectos secundarios despreciables.- Provoca boca seca a alta dosis. - Sin aprobaciòn por la FDA para uso en Asma .- Sin taquifilaxis .

Mùsculo liso de via aerea

Receptores M3 (+)

Receptores M2 (-)

Acetilcolina

Receptores M1 ( + )

Receptores Nicotinicos ( + )

Nervio Preganglionar

Ganglio Parasimpàtico

Nervio Post ganglionar

M1 y M3 median el efecto broncocontrictor del vago (y mayor secreciòn traqueobronquial)M2 limitan la mayor produccion de AC por lo que protejen de la broncocontricciòn . “ todos los anticolinèrgicos actuales inhiben a los 3 tipos de receptores “

Muscarinicos

RAM ANTICOLINERGICOS

- Muy pocos clìnicamente significativos.

- Disminuciòn secreciòn de moco .

- Mal sabor bucal .

- Glaucoma por via nebulizada.( via directa )

- Broncocontricciòn paradojica.

METIlXANTINAS

- Pertenecen al grupo de los agentes “ controladores” , y por lo tanto :- No deben administrarse de manera variable de acuerdo a los sìntomas.- No deben utilizarse para el control de las crisis .- Su principal indicaciòn es el uso en el Asma nocturna .- Tienen dèbil a moderado efecto broncodilatador .- Tienen leve efecto antiinflamatorio.- Sus niveles sanguìneos terapeuticos son entre 5-15 mcgr / ml .- Muchos factores afectan su metabolismo .

TEOFILINA

MECANISMO DE ACCION : - “ Inhibiciòn no selectiva de la Fosfodiesterasa la cual desactiva al AMP cìclico (disminuye la inflamaciòn y produce relajaciòn del musculo liso ) “- Mejorarian la funciòn muscular diafragmàtica . - Aumento de secreciòn de Epinefrina .- Inhibiciòn de Prostaglandinas . - Estimularian el Centro respiratorio . - Reducirìan la presiòn de la arteria pulmonar . “ La gran limitante para su uso es el estrecho rango terapeùtico con toxicidad no despreciable “ ( sobre 20 mgr /ml )

FACTORES QUE AFECTAN ELIMINACION

LA AUMENTAN :

- Inducciòn enzimàtica ( Rifampicina , FNB , OH ) .- Cigarrilllo ( tabaco . Marihuana ).- Dieta rica en proteinas y baja en carbohidratos.- Carne de parrilla .

LA DISMINUYEN :

- Inhibiciòn enzimàtica ( Cimetidina , Eritromicina , Ciprofloxacino, Alopurinol )- ICC , Enf Hepàtica , Neumonia , Enf Viral .- Dieta rica en carbohidratos

RAM EFECTOS SECUNDARIOS

- Nàusea y vòmitos.- Malestar gastrico e intestinal.- Cefalea e inquietud.- Reflujo gastroesofàgico - Aumento de la diuresis.- Arritmias cardìacas- Convulsiones

CORTICOIDES INHALADOS- Son los “ Controladores” màs efectivos del asma persistente.- Pocos efectos colaterales : disfonia, candidiasis orofaringea, tos.- Efectos sistèmicos con dosis > de 1 mgr de Beclometasona .- Beneficio terapèutico es mayor que el riesgo de efectos colaterales .

EFECTOS- Disminuyen la inflamaciòn .- Mejoran la funciòn pulmonar .- Disminuyen la hiperreactividad bronquial .- Disminuyen la mortalidad .- Mejoran la calidad de vida . LIMITACIONES DEMOSTRADAS PROBABLES- Candidiasis Orofaringea - Catarata- Retardo crecimiento - Glaucoma- Equimosis - Osteoporosis

RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR EFECTOS ADVERSOS- Utilizar los espaciadores o aerocàmaras .- Enjuagues despuès de la inhalaciòn .- Usar menor dosis efectiva posible . ( con B2 adren acciòn larga)- Control crecimiento niños.- Calcio en post menopausia.

TERAPIA EN AEROSOLCARACTERISTICAS : Aplica mayores dosis con menores efectos colaterales.· Aplicaciòn tòpica de drogas. Tamaño de la partìcula . - > 10 micras : boca y faringe - < 0,5 micras : permanece en suspenciòn aerea. - 1 – 5 micras : Es el tamaño òptimo para el depòsito en vìa aerea.

TIPOS DE APARATOS : · Nebulizaciòn de bajo volumen

· Inhalador de dosis medida

· Inhalador de polvo seco

· Nebulizador ultrasònico

-Produce gotas grandes- Poco eficiente , 50% queda en aparato y sòlo el 5-15% llega a los bronquios. - Requiere largo tiempo para administrarloy diluciòn del medicamento. - Alto flujo de aire y respiracìòn lenta y prof- Medicamento disuelto o suspendido en pro- pelente .- Produce aerosol de alta velocidad .- El propelente se evapora.-Produce partìculas de 3-5 micras.- No usa propelente.- Requiere alto fuljo inspiratorio .- Dificultad en la preparaciòn . - Son de mayor costo

VENTAJAS :

· Efecto ràpido y potente

· Evita efectos sistèmicos

· Evita tracto gastrointestinal .

DESVENTAJAS :

· Dificulta càlculo de la dosis real que llega al pulmòn .

· Dificìl preparaciòn de formulaciones ( costo )

· Requiere de tècnica por el paciente .

· Poco cumplimiento .

INICIO ACCION Y DURACION BRONCODILATADORES AEROSOL

INICIO EFECTO MAXIMO DURACION EFECTO (min) (horas) (horas)

SALBUTAMOL 3 – 5 1 – 1,5 3 – 6

SALMETEROL 45-60 2 – 4 11 – 12

FORMOTEROL 5 1 – 1,5 11 – 12

BROMURO IPATROPIO 3 – 15 1 – 2 4 - 8

COMPARACION INHALADORES POLVO SECO Y PRESURIZADOS

POLVO SECO PRESURIZAD OS

- No contiene Clorofluorocarbonos . - Contienen Clorofluorocarbonos

- Generaciòn del aerosol depende del flujo - Generaciòn de aerosol a velocidad elevada. inspiratorio .

- Escaso depòsito de medicamento en orofaringe. - Importante depòsito de medicamento en orofaringe.

- Requiere mìnima coordinaciòn entre inspiraciòn - Requiere de coordinaciòn para su uso. y aerosol.

- Liberaciòn del medicamento depende de facto – - Es independiente de factores externos. externos ( humedad ambiente , fuerza inspirato- ria , etc )

- De fàcil uso de diferente tipo de pacientes . - Alta frecuencia de uso inadecuado por ma-- la tècnica .

BRONCODILATADORES EN CHILE

B2 Agonistas B2 + Corticoides Acciòn corta AL ULSalbutamol Fenoterol Clenbuterol Salmeterol Indacaterol Beclometasona+ Fluticasona+ Budesonida+ Salbutamol Salmeterol Formoterol 100 mc 100-200 mcg C: 20 mcg 25 mcg 150 mcg 50 / 100 mcg 125/25 mcg 80-160/ 4,5 5ml / 20 mcgAerolin ( Glaxo ) Serevent (glaxo Asmeren Berotec Onbrize Aeroplus (Andromaco) Aurituss (Recalcine) SymbicortBropil ( Recalcine ) ( Labomed ) ( Boeringer ) Belomed (Recalcine)

Brexotide (Etex) (Astra-Seneca)

Butotal ( Grunental ) Butotal-B (Grunental) Seretide (Glaxo)

Fesema ( Etex ) Herolan (Chile)

Salbutamol ( Chile ) Ventide (Glaxo)

Sinasmal ( Chile )

Anticolinergicos Anticolinergicos Corticoides + B2 Agonista Beclometasona Fluticasona BudesonidaIpratropio Tiotropio Ipratropio Ipratropio 50-250 mcg 50-125-250 200 mcg / fenoterol / Salbutamol 20 mcg 22,5 mcg 20/50 mcg 21/120 mcg Beclovent Brexovent Aerovial Atrovent Spiriva Berodual Comvibent (Glaxo) ( Etex ) (Lafi ))

Influmix. Flixotide Budasmal ( Glaxo ) (Chile ) (Glaxo) ( Chile )

Flusona Inflamide ( Recalcine )

TRATAMIENTO DEL ASMA

PASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5

Sòlo B2 AC PRN B2 AC PRN

Opciòn de medi- Seleccionar Seleccionar Agregar Agregarcaciòn una una una o màs una o ambasControladora Corticoide Corticoide Corticoide Corticoide inhalado inhalado inhalado oral dosis baja dosis baja d : ½ o alta d: la < posible + + B2 AL B2 AL Anti Corticoide I Anti Anti I g E Leucotrienos D:1/2 o alta Leucotrienos Corticoides I D : baja + Anti Leucot. Corticoides I Teofilina AL D : baja + Teofilina AL

TRATAMIENTO E P O C

1 ) Paciente poco sintomàtico : - B 2 AC : uso a demanda

2 ) Paciente sintomàtico : a ) Anticolinèrgico inhalado o B2 AL . b ) Combinaciòn de ambos . c ) Añadir Teofilina . d ) Valorar uso de Corticoides inhalados.

3 ) EPOC grave : - si no mejora con a , b y c añadir Corticoides inhalados .

- Ensayar Corticoides orales . Si mejora VEF 1 añadir dosis bajas de Corticoi- des orales ( < o = 10 mg Prednisona )

Uso de Corticoides en EPOC :- Su uso oral sòlo esta limitado a las exacerbaciones ( no mas de 2 semanas ) no crònica . - “ Test esteroidal “ actualmente no es justificado . (dosis no mantenibles por RAM )- Corticoides inhalados se ha asociado a mayores episodios de Neumonias .- Se benefician aquellos que tienen un componente asmàtico. ( 10 % ) - El GOLD de su uso es cuando VEF 1 cae del 50% o con exacerbaciones frecuentes .

NUEVOS BRONCODILATADORES

- B2 Agonistas acciòn ultralarga ( B2 LABA UL ) INDACATEROL ( ONBRIZE ) CARMOTEROL MILVETEROL

- Combinaciones de B2 LABA UL + Corticoides inhalados CICLESONIDA acciòn larga MOMETASONA

- Inhibiciòn de las Fosfodiesterasa 4 (2ª generaciòn ) ROFLUMILAST CILOMILAST Efectos broncodilatadores similares a la Aminofilina con efectos AI ( sobre neu- trofilos ), lo que serìa ùtil en EPOC pero , hay pocos ensayos , poco alivio sintomàti- co y no mejoran esperanza de vida .

- ACIDO RETINOICO Estudios de pruebas (animales ) muestran aumento del Nº de alveolos pulmo- nares , lo que serìa ùtil en Enfisema .

- Antagonistas de los receptores Dopaminergicos bronquiales : DOPAMINA inhalato- ria producirìa dilataciòn bronquial

F I N