tecnologías analíticas de proceso en la industria...

Consultora Silvia Colaiocco. Tecnologías Analíticas de Proceso. ISO 17025. 0414-332.7344. [email protected]

Tecnologías Analíticas de Procesoen la Industria Farmacéutica

Silvia R. Colaiocco MolinsConsultora Independiente

Postgrado Ingeniería Química UCV

Marzo 2.011XIV Jornada de Actualización Farmacéutica

Puerto La Cruz

Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


• Términos y Definiciones

• Tipos de Analizadores

• Iniciativas FDA y ASTM

• Ejemplos de Aplicaciones en Unidades de Operación de la Industria Farmacéutica

• Ventajas / Beneficios

• Retos

Contenido Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


Términos

TECNOLOGÍAS ANALÍTICAS DE PROCESO

PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGIES (PAT)

QUÍMICA ANALÍTICA DE PROCESOS

PROCESS ANALYTICAL CHEMISTRY (PAC)

ANALÍTICA DE PROCESOS

PROCESS ANALYTICS (PA)



Definiciones

F. McLennan, 1995

“LA APLICACIÓN DE LACIENCIA ANALÍTICA ALMONITOREO YCONTROL DE LOSPROCESOS EN LAINDUSTRIA QUÍMICA”

PAC

Bruce Kowalski, 1997

“EL DESARROLLO YDESCUBRIMIENTO DEMÉTODOS ANALÍTICOSNOVEDOSOS YSOFISTICADOS PARASER USADOS EN LÍNEACOMO PARTEINTEGRAL DE LOSPROCESOS QUÍMICOSAUTOMATIZADOS”



Definiciones

Ernest Baughman, 2005

“LA APLICACIÓN DE LAQUÍMICA ANALÍTICA YDE LA QUÍMICA DEPROCESOS CONHERRAMIENTASMULVARIADAS PARA ELENTEDIMIENTO DE LOSPROCESOS.

PAT

Robert Guenard yGert Thurau

“ANÁLISIS QUÍMICOS YFÍSICOS DE LOSMATERIALES ENCORRIENTES DEPROCESO MEDIANTEEL USO DEANALIZADORES ENLÍNEA”.



Definiciones

Robert Guenard y Gert Thurau

● “IDENTIFICACIÓN DE ATRIBUTOS CRÍTICOS PARA LA CALIDAD Y DE SUSRELACIÓN CON LA CALIDAD FINAL DEL PRODUCTO.

● DISEÑO DE UN PROCESO ROBUSTO PARA CONTROLAR LOSATRIBUTOS CRÍTICOS PARA LA CALIDAD.

● SENSORES SIMPLES Y ANALIZADORES DE PROCESO MÁSCOMPLEJOS.

● USO Y CORRELACIÓN DE TODA LA INFORMACIÓN RELEVANTE PARA ELPROCESO.

● MANEJO DE DATOS QUE PERMITAN DETECTAR TENDENCIAS EINTERACCIONES.

● SISTEMAS QUE PERMITAN PROCESAR LAS GRANDES CANTIDADES DEDATOS GENERADAS.”

PAT



Definiciones

ANÁLISIS EN EL PROCESO

ANÁLISIS DEL PROCESO / PRODUCTO

CONTROL / OPTIMACIÓNDEL PROCESO



Tipos de Analizadores

OFF-LINE / FUERA DE LÍNEA: El analizador está localizado en un

laboratorio.

AT–LINE / CERCA DE LA LÍNEA: Hay un analizador dedicado

para el análisis de las muestras del proceso de interés, en un área

cercana al punto de muestreo.

ON-LINE / EN LÍNEA: Existe un sistema automático de toma de

muestra que la lleva hasta el analizador.

IN-LINE / DENTRO DE LA LÍNEA: No se requiere la toma de

muestra, el análisis se realiza dentro de la corriente de proceso o reactor.



VENTAJAS DESVENTAJAS

OFF-LINE - Analistas expertos- Operación flexible- Ambiente Controlado- Bajo costo / ensayo

- Lento- Conflicto de prioridades- Costos administrativos adicionales

AT-LINE - Instrumento dedicado- Muestreo rápido- Control de prioridades- Producción es propietariade los resultados

- Baja utilización del equipo- El equipo debe ser robusto paraestar en el ambiente de producción

ON-LINEIN-LINE

- Rápido- Feedback automático- Analizador dedicado

- Largo y costoso desarrollo del método- Requiere disponibilidad de manteni-miento las 24 horas

Tipos de Analizadores Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


MUESTREO

TRANSPORTE

ANÁLISIS

COMUNICACIÓN

TOM

A D

E D

ECIS

IÓN

LABORATORIOOFF-LINE



SOLUCIÓN PAT

TOM

A D

E D

ECIS

IÓN

PROCESO



PAT

“Un sistema para diseñar, analizar y controlar los

procesos de manufactura mediante medidas realizadas

“a tiempo”, de la calidad crítica y de los atributos de

desempeño de la materia prima, los productos

intermedios y los productos finales, con el objetivo de

garantizar la calidad final del producto.”

Iniciativas FDA Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


● La óptima aplicación de herramientas de química

analítica de procesos (PAC)

● Estrategias de control de procesos por

retroalimentación (Feedback)

● Herramientas para el manejo o gerencia de la

información (Data Mining)

● Optimización de procesos/productos durante la

manufactura.



Iniciativas FDA

Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century:

A Risk-Based Approach

Department of Health and Human ServicesU.S. Food and Drug Administration

September 2004

CGMP: Current Good Manufacturing PracticeBuenas Prácticas de Manufactura Actuales



Iniciativas FDA

Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach

Objeto:

♦ Estimular la adopción temprana de nuevos avances tecnológicos en laIndustria Farmacéutica.

♦ Facilitar la aplicación en la industria de las técnicas modernas de gerencia dela calidad, que incluyan la implementación de sistemas de calidad en todos losaspectos de la producción y del aseguramiento de la calidad.

♦ Motivar la implementación de aproximaciones basadas en el riesgo quefocalicen tanto a la Industria como a la Agencia FDA en las áreas críticas.

♦ Asegurar que las políticas regulatorias de revisión, cumplimiento e inspecciónestén basadas en el estado del arte de las ciencias y la farmacia.

♦ Mejorar la consistencia y la coordinación de los Programas Regulatorios de laFDA.



Iniciativas FDA

Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach

Se busca asegurar que:

• Los conceptos más actualizados de sistemas de calidad y gestión del riesgose incorporen a los procesos de manufactura de la industria farmacéuticamanteniendo la calidad de los productos.

• La industria farmacéutica se sienta motivada a aplicar los más recientesavances científicos y tecnológicos.

• Las regulaciones y los estándares de manufactura se apliquenconsistentemente por la Agencia (FDA) y los fabricantes.

• La gerencia basada en el riesgo estimule la innovación en el sectorfarmacéutico.

• Los recursos de la Agencia (FDA) sean usados efectiva y eficientemente paraatender los riesgos de salud más importantes.



Iniciativas FDA

Guidance for Industry

PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,

Manufacturing, and Quality Assurance

U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Veterinary Medicine (CVM)

Office of Regulatory Affairs (ORA)

September 2004



Iniciativas FDA

PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,

Manufacturing, and Quality Assurance

Objeto:

Apoyar la innovación y la eficiencia en la manufactura farmacéutica, en eldesarrollo de nuevos productos y en el aseguramiento de la calidad.

Obtener un mejor entendimiento de los procesos para facilitar lasdecisiones tomadas en innovación por la Industria y la Agencia (FDA).

Dos componentes:

(1) Un conjunto de herramientas y principios científicos que soportan lainnovación

(2) Una estrategia para que la innovación se adecue a los aspectosregulatorios.



Entendimiento del Proceso

● Todas las fuentes de variabilidad críticas son identificadas y

explicadas.

● La variabilidad es manejada por el proceso.

● Los atributos de la calidad del producto pueden ser predichos con

exactitud y confiabilidad en el espacio de diseño establecido para

los materiales en uso, los parámetros del proceso de manufactura,

los aspectos ambientales y otras condiciones.



A mayor nivel de entendimiento del proceso, menor riesgo

de obtener un producto de baja calidad y mayor posibilidad

de aplicar la innovación.



Herramientas que Apoyan el Entendimiento del Proceso

1. Análisis y Calibración Multivariante.

2. Analizadores y Sensores de Proceso.

3. Monitoreo de puntos finales y control del proceso

4. Manejo de la información para la mejora continua.



El equipo PAT de la FDA junto con ASTM International

establecieron el Comité Técnico E55 en 2003.

Comité E55. Manufactura de Productos Farmacéuticos

E55.01 Gestión de Sistemas PATE55.02 Implementación de Sistemas PATE55.03 Estándares Farmacéuticos GeneralesE55.90 EjecutivoE55.91 TerminologíaE55.92 Reconocimientos

Iniciativas FDA / ASTM Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


E2475-10 “Standard Guide for Process Understanding Related to Pharmaceutical Manufacture and Control”

E2476-09 “Standard Guide for Risk Assessment and Risk Control as it Impacts the Design, Development, and Operation of PAT Processes for Pharmaceutical Manufacture”

WK12892 “Standard Guide for Process Sampling”

WK9192 “Application of Continuous Processing Technology to the Manufacture of Pharmaceutical Products”

Iniciativas FDA / ASTM

Comité E55.01. Gestión de Sistemas PAT



E2474-06 “Standard Practice for Pharmaceutical Process Design Utilizing Process Analytical Technology”

WK9182 “Standard Practice for Qualification of PAT Systems”

WK9191 “Standard Practices for Multivariate Analysis Related to Process Analytical Technology”

WK20498 “Practice for Multivariate Statistical Process Control for Manufacturing Processes”

WK16888 “Guide for Validation of PAT Methods”


Comité E55.02. Implementación de Sistemas PAT



E2363 - 06a “Standard Terminology Relating to Process Analytical Technology in the Pharmaceutical Industry”


Comité E55.91. Terminología



Parámetro crítico para la calidad

Información obtenida por PAT

Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica

Materia Prima

Análisis Cualitativo,Distribución de

Tamaño de Partículas

Identificación, Propiedades Físicas y

Químicas



Identificación de Materia Prima

Lector del código de barras de la

materia prima recibida en el almacén

Toma de espectros Raman o NIR a

través de la bolsa de polietileno para

confirmar la identidad del material sin

exponerlo al ambiente.

Thermo Scientific TruScan



Identificación de Materia Prima

Espectros de Reflectancia NIR de diferentes excipientes

● Identificación de materia prima

● Análisis Cualitativo






Materia Prima

Síntesis

Rendimiento, PurezaPunto final,

Productos secundarios



Síntesis

Perfil de Concentración del Anhídrido Trifluoroacéticoen la activación de Lactol (PLS)

Cameron, M., et. al. J. Pharm. Biomed. Anal. 2002, 28, 137–144.






Materia Prima

Síntesis

Cristalización

Formas Polimórficas,Velocidad de

Cristalización, Pureza, Tamaño de Partículas

Punto final, Progreso de la Cristalización, Condiciones

Operacionales, Grado de Cristalinidad



Dos formas polimórficas de una misma substancia

Espectros NIR

Cristalización / Formas Polimórficas

K. A. Bakeev. Spectroscopy 2003, 18 (11)



Forma I y II de la progesterona a 45 °C

Espectros Raman


Wang, F., et. al. Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 391–395.



Concentración relativa de la Forma I en una suspensión de progesterona en agua


Curva de Calibración



Perfiles de concentración on-line a 45 °C

Cristalización / Formas Polimórficas Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN





Materia Prima

Síntesis

Cristalización

MoliendaReducción de Tamaño de Partículas, Cambio

de Fase

Seguimiento del Tamaño de Partículas,

Transformaciones Polimórficas

MezcladoHomogeneidad

Uniformidad de la Mezcla en Tiempo Real, Punto Final

GranulaciónDistribución de Tamaño de Partículas

Tamaño de Partículas, Humedad, Punto Final



Representación de la dispersión de luz

Distribución de Tamaño de Partículas

Al inicio del proceso de Molienda En el punto final

Higgins, J.P. et. al. Anal. Chem. 2003, 75, 1777–1785.






Materia Prima

Síntesis

Cristalización

Molienda

Mezclado

Granulación

Secado

Desolvatación, Deshidratación

Pérdida de Humedad o de Solvente, Punto

Final



Secado / Contenido de Agua / Humedad

Espectros de Transmitancia NIR del Agua




Muestras con diferente contenido de Humedad

Espectros de Reflectancia NIR

Secado / Contenido de Agua / Humedad




Segunda derivada de Espectros NIR

Secado / Contenido de Agua enlazada y no enlazada

Agua superficial

Agua de hidratación

Agua (%p/p)

Zhou, G.X., et. al. J. Pharm. Sci. 2003, 92,

1058–1065.



Análisis en Componentes Principales (PCA) del proceso de secado

Agua superficial y enlazada

6,5 %p/p Agua

Agua enlazada




Secado en Granuladora de lecho fluidizadoNIR vs Karl Fischer SEP = 0,5 %

Toma muestra

Punta NIR


Analizador

Frake, P., et. al. Int. J. Pharm. 1997, 151, 75–80.






Materia Prima

Síntesis

Cristalización

Molienda

Mezclado

Granulación

Secado

Compactación

Densidad Relativa, Presión de

Compactación

Propiedades Físicas, Uniformidad de

Contenido



Espectros NIR de tabletas de Mirtazapina compactadas a diferentes presiones

Compactación Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


Perfiles de disolución de comprimidos compactados a diferentes presiones

Compactación Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


Cada pixel contiene el espectro tomado en

una localización espacial Cada plano muestra la intensidad a

una determinada longitud de onda

Uniformidad de contenido

E. N. Lewis, et.al. Near-Infrared Chemical Imaging as a Process Analytical Tool. 2005

mayor intensidad = mayor brillo






Materia Prima

Síntesis

Cristalización

Molienda

Mezclado

Granulación

Secado

Compactación

RecubrimientoEspesor y Uniformidad del Recubrimiento

Uniformidad y Variaciones en el

Recubrimiento



Espesor de recubrimientos

µm

µm






Materia Prima

Síntesis

Cristalización

Molienda

Mezclado

Granulación

Secado

Compactación

Recubrimiento

EmpacadoDegradación del

Producto

Identificación, EstabilidadAlmacenado



Espectros azules: tabletas de veraEspectros rojos: tabletas placebo

Empacado / Análisis dentro de los blistersCortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN



Primera derivadaSavitsky-Golay

Empacado / Análisis dentro de los blisters




Empacado / Análisis dentro de los blistersCortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


Anticonceptivos

Imagen NIR PCA scores

Empacado / Análisis dentro de los blisters



Punta de Inmersión

Fibra Óptica

Ventanas

Paso Óptico



Puntas de Inmersión Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


Celda de Flujo Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


● Mejora en la calidad del producto por el cumplimiento de límites

de control más estrechos.

● Reducción del tiempo del ciclo de producción.

● Reducción de los costos de producción.

● Optimiza el uso de la energía y de los recursos.

● Aumento de la operatividad de la planta debido a los ajustes

posibles gracias a la información disponible en tiempo real.

● Disminución de los rechazos, desechos y re-proceso.

● Permite la toma de decisiones en tiempo real / automatizada.

● Aumenta la eficiencia y la capacidad.

Ventajas / Beneficios Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


● Operación más segura de las plantas.

- Mejora los aspectos de seguridad para los operadores

- Reduce los errores humanos.

● Reducción de los errores de muestreo.

● Disminución en la frecuencia de inspección.

● Procesos de manufactura más flexibles.

● Aplicación del estado de arte de la tecnología en la manufactura.

● Posibilidad de mayor gestión del conocimiento.

● Mejor entendimiento del proceso.

● Baches repetibles.

Ventajas / Beneficios Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


● Vencer las barreras que impone la resistencia al cambio.

● Falta de protocolos y guías escritas por la FDA para la

implementación de PAT.

● Posibles retraso en la producción durante la

implementación de PAT en actividades de desarrollo y

validación de productos.

● Aumento en la cantidad de datos generados y en el uso de

información multivariada.

Retos Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


● Requerimiento de personal con formación en nuevas

áreas

● Falta de soporte gerencial.

● Integración de grupos interdisciplinarios.

● Lograr mayor cooperación entre la academia y la

industria, entre los grupos de practicantes, de teóricos

y de reguladores.

Retos Cortesía de Silvia Colaiocco y FEFARVEN


Gracias



Tecnologías Analíticas de Procesoen la Industria Farmacéutica

Silvia R. Colaiocco MolinsConsultora Independiente

Postgrado Ingeniería Química UCV

Marzo 2.011XIV Jornadas de Actualización Farmacéutica

Puerto La Cruz



Silvia R. Colaiocco Molins

[email protected]

0414-332.7344


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